PL187410B1 - Sposób wytwarzania 3-chlorowcoalkilo-1 H-pirazoli - Google Patents
Sposób wytwarzania 3-chlorowcoalkilo-1 H-pirazoliInfo
- Publication number
- PL187410B1 PL187410B1 PL96323492A PL32349296A PL187410B1 PL 187410 B1 PL187410 B1 PL 187410B1 PL 96323492 A PL96323492 A PL 96323492A PL 32349296 A PL32349296 A PL 32349296A PL 187410 B1 PL187410 B1 PL 187410B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- alkyl
- difluoromethyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- -1 haloalkyl ester Chemical class 0.000 claims description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide Chemical compound NNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 8
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 8
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 8
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 4'-Methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 5
- GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)F GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LQASUDVYVOFKNK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1F LQASUDVYVOFKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical group CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- DBOFMRQAMAZKQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F DBOFMRQAMAZKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)F VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSSYKHYGURSRAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)F CSSYKHYGURSRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)Cl AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- JVHJRIQPDBCRRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JVHJRIQPDBCRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NS(=O)(=O)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWDRSJRFMTIPQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)butane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 TVWDRSJRFMTIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- 241001490312 Lithops pseudotruncatella Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-1-olate Chemical compound [Li+].CCC[O-] MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania 3-chlorowcoalkilo-1 H-pirazoli o wzorze w którym R1 oznacza chlorowco (C 1 -6 ) alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spo- sród chlorowca, nitro, chlorowco (C1-6) alkilu (C1 -6 ) alkilu, hydroksylu, mono 1 di-(C1 - 6 ) alkiloaminy i (C1 -6 ) alkoksy, znamienny tym, ze dzialajac na keton o wzorze II w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, zasada i chlorowcoalkiloestrem o wzorze III w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza (C1 -6) alkil, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicz- nego PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-chlorowcoalkilo-lH-pirazoli. Pirazole zostały szeroko opisane jako farmaceutyczne środki terapeutyczne, w tym środki przeciwzapalne i przeciwdiabetyczne. Ostatnio został zidentyfikowany jako silny środek przeciwzapalny [3-chlorowcoalkilo-1H-pirez.olilo-1jSenzenosulfonamid, który nie daje skutków ubocznych, towarzyszących zwykle takim środkom przeciwzapalnym. Nie są znane sposoby wytwarzania tych związków, zwłaszcza jeśli chodzi o syntezy na skalę przemysłową prowadzone w jednym zbiorniku, do którego doprowadzone są surowce i reagenty.
Opisano wytwarzanie chlorowcowanych 1-arylobutano-1,3-dionów [K. Joshi i in., Pharmazie, 34, 68-9 (1979); K. Joshi i in. i in., J. Ind. Chem. Soc., 60, 1074-6 (1983); R. Yo i b. Livingstone, Aust. J.Chem., 21, 1781-7 (1968); CA 2,041,134, ZA 7,104,221 i DE 2,429,674],
Ponadto, opisano wytwarzanie pirazoli poprzez kondensację diketonów i hydrazyn [EP 418,845, EP 554,829, T. Nishiwaki, Buli. Chem. boc. Japan, 42, 3024-26 (1969); J. Wright i in., J. Med. Chem., 7, 102-5 (1963); i R. boliman i H. Feid-Allah, J. Pharm. bci., 70, 602-5 (1980)].
Jednakże, wytwarzanie takie nie było prowadzone na dużą przemysłową skalę. Ponadto, wymaga ono wyodrębniania przejściowych diketonów, co powoduje zwiększenie kosztów i stopnia komplikacji syntezy.
Sposób wytwarzania na skalę przemysłową 1,3,4,5-podstawionych pirazoli nie był wcześniej opisany. Wskazano, że takie pirazole mają działanie farmaceutyczne, w tym działanie hipoglikemiczne i przeciwzapalne.
Wynalazek dostarcza wydajnej syntezy 3-nhlorowcoalkilo-1H-pirazoli, odpowiedniej do dostosowania do bezpiecznego sposobu na dużą skalę, a zwłaszcza do syntezy prowadzonej w jednym zbiorniku, bez wyodrębniania i oczyszczania żadnego ze związków przejściowych.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 3-chlorowcoalkilo-1H-pirazoli obejmującego etap wytwarzania 4-chlorownofenylobutano-1,3-dionu (lub ich ketoenolowych tautomerów) i działanie na te diony benzenosulfonamidem z wytworzeniem [3-chlorowcoalkilo-1 H-pyrazolilo-1 jbenzenosulfonamidu.
Wynalazek dotyczy zwłaszcza sposobu wytwarzania związków o wzorze I
I
187 410 w którym Ri oznacza chlorowco(Ci.6)alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród chlorowca, nitro, chlorowco(C1-6)alkilu, (C1 -;)alkilu, hydroksylu, mono i di-(C16)alkiloaminy i (Ci-())alkoksy, polegający na tym, że działając na keton o wzorze II
O
II w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, zasadą i chlorowcoalkiloestrem o wzorze III
O
I
III w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza (C1-6)alkil, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, otrzymuje się diketon o wzorze IV
w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, i traktuje się go 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyną lub jej solą, w obecności rozpuszczalnika organicznego zawierającego wodny roztwór mieszaniny niższych alkoholi i kwasów organicznych.
Korzystnie stosuje się sól chlorowodorkową 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyny.
Chlorowcoalkiloester o wzorze III korzystnie wybrany jest spośród etylotrifluorooctanu, metylotrifluorooctanu, metylodifluorooctanu, etylodifluorooctanu, etylopentafluoropropionianu, etyloheptafluorobutyranianu i 2-chloro-2,2-difluorooctanu metylu.
Jako zasadę korzystnie stosuje się alkoholan metalu alkalicznego, zwłaszcza metanolan sodu.
Korzystnie stosuje się substraty, w których R1 wybrany jest spośród fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluoroetylu, heptafluoropropylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu i dichloropropylu; R3 wybrany jest spośród fenylu, ewentualnie podstawionego 1-5 grupami wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, metylu, etylu, propylu, izopropylu, tert-butylu, izobutylu, heksylu, fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluoroetylu, heptafluoropropylu, bromodifluorometylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu, dichloropropylu, hydroksylu, metoksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, aminowej, N-metyloammowej, N-etyloaminowej, N-etylo-N-metyloaminowej, N,N-dimetyloaminowej, N,N-dietyloaminowej, i nitro, a R5 wybrany jest spośród metylu i etylu, a zwłaszcza R1 wybrany jest spośród trifluorometylu, difluorometylu, pentafluorometylu i heptafluoropropylu, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, metylu, etylu, metoksy, etoksy i hydroksylu, najkorzystniej R1 oznacza grupę trifluorome187 410 •Ί 1 Τ tyłową i R oznacza grupę 4-metylofenylową lub R i oznacza grupę difluorometylową, a R grupę 3-fluoro-4-metoksyfenylową.
Korzystnie rozpuszczalnik wybrany jest spośród eterów, alkoholi i ich mieszaniny, jeszcze korzystniej rozpuszczalnikiem jest mieszanina eteru metylo-tert-butylowego i wodnego roztworu etanolu.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze I
R'Ν' /R'
In so2nh2
I w którym Rl wybrany jest spośród trifluorometylu, difluorometylu, pentafluorometylu i heptafluoropropylu, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród fluoro, chloro, bromo, metylu, etylu, metoksy, etoksy i hydroksylu; polegającego na tym, że miesza się w eterze metylo-tert-butylowym, acetofenon o wzorze II
O
R.
II w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, chlorowcooctan alkilowy o wzorze III O
III w którym R5 oznacza etyl, metanolanu sodu, i działa się na tę mieszaninę wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, etanolem i 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyną, lub jej solą.
Korzystnie podstawiony acetofenon wybrany jest spośród 4,-chloroacetoferoru, 4-metyloacetoferonu, 3'-fluoro-4'-metoksyacetoferoru i 4'-fluoroacetofenonu, a w chlorowcooctanie alkilu o wzorze III R1 oznacza trifluorometyl lub difluorometyl.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze I
so2nh2
187 410 w którym R1 oznacza chlorowco(C1-6)alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród chlorowca, nitro, chlorowco(C1-6)alkilu, (C1_ć)alkilu, hydroksylu, mono i di-(C1_6)alkiloaminowymi, (Cfyalkoksy, polegającego na tym, że działając na keton o wzorze II
O
II zasadą i chlorowcoalkiloestrem o wzorze III
R, OR5
III w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza niższy alkil, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, otrzymuje się diketon o wzorze IV
w którym R ii R3 mają wyżej podane znaczenie, doprowadza się pH roztworu diketonu i rozpuszczalnika zawierającego wodny roztwór alkoholu do pH poniżej 7, i traktuje się roztwór 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyną lub jej solą.
Korzystnie stosuje się sól chlorowodorkową 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyny. Korzystnie chlorowcoalkiloester wybrany jest spośród etylotrifluorooctanu, metylotrifluorooctanu, metylodifluorooctanu, etylodifluorooctanu, etylopentafluoropropionianu, etyloheptafluorobutyranianu i 2-chloro-2,2-difluorooctanu metylu.
Korzystnie zasadą jest alkoholan metalu alkalicznego, zwłaszcza metanolan sodu. Korzystnie stosuje się substraty, w których R1 wybrany jest spośród fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluoroetylu, heptafluoropropylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu, i dichloropropylu; r3 wybrany jest spośród fenylu, ewentualnie podstawionego 1-5 grupami wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, metylu, etylu, propylu, izopropylu, tert-butylu, izobutylu, heksylu, fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu. chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluoroetylu, heptafluoropropylu, bromodifluorometylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu, dichloropropylu, hydroksylu, metoksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, aminową, N-metyloaminową, N-etyloaminową, N-etylo-N-metyloaminową, N,N-dimetyloamiową i N,N-dietyloaminową, a R wybrany jest spośród metylu i etylu, jeszcze korzystniej R1 wybrany jest spośród trifluorometylu, difluorometylu, pentafluorometylu i heptafluoropropylu; a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, metylu, etylu, metoksy, etoksy i hydroksylu, najkorzystniej R oznacza grupę 4-metylofenylową, a R1 grupę trifluorometylową lub R3 oznacza grupę 3-fluoro-4-metoksyfenylową, a R1 grupę difluorometylową.
Korzystnie jako wodny roztwór alkoholu stosuje się wodny roztwór etanolu.
187 410
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o wzorze I
I w którym R1 oznacza chlorowco(C1-6)alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród chlorowca, nitro, chlorowco(C1-6)alkilu, (C1_6)alkilu, hydroksylu, mono i di-(C1-6)alkiloaminy i (C^alkoksy, polegający na tym, że doprowadza się roztwór zawierający alkohol i diketon o wzorze IV
w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, do pH poniżej 7, i traktuje się roztwór 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyną lub jej solą.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze I
so2nh2
I w którym R1 oznacza trifluorometyl, difluorometyl, pentafluorometyl i heptafluoropropyl, aR3, oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1-5 podstawników wybranych z atomu fluoru, chloru, bromu, metylu, etylu, metoksy, etoksy i hydroksylu, polegającego na tym, że miesza się, w eterze metylowo-tert-butylowym, acetofenon o wzorze II
O i|
II
187 410 w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, chlorowcooctan alkilu o wzorze III O
R, OR5
III w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza metyl i metanolan sodu, dodaje się wodny roztwór etanolu, doprowadza się pH do poniżej 7 i traktuje się 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyną lub jej solą.
Korzystnie acetofenon wybiera się spośród 4'-chloroacetofenonu, 4-metyloacetofenonu, 3'-fluo:^o--4'^]meitoksyaiceitofenonu i 4'-fluoroacetofenonu, a w chlorowcooctanie alkilu o wzorze III R1 oznacza trifluorometyl lub difluorometyl.
Schemat ogólny wytwarzania przeciwzapalnych pirazoli o wzorze I przedstawiony jest na następującym schemacie, w którym R1 r3 i r5 są takie jak wyżej określono.
1) zasada, MTBE
R3·
R1
OR5 /“t °
2) V ^-NH2-HCL
O alkohol, kwas
3)
nh2
Schemat syntezy pokazuje sposób wytwarzania 4-[3-chlor0wcoalkilo-lH-pirazolilci-1] berzen0sulfonamidów. W etapie pierwszym wytwarza się diketon 3, za pomocą działania na keton 5 zasadą i estrem 2 w odpowiednim rozpuszczalniku. Diketon 3 kondensuje się, bez wyodrębniania lub dalszego oczyszczania, z hydrazyną z wytworzeniem pirazolu 6.
Odpowiednimi zasadami są alkoholany metali alkalicznych.
Przykładami takich alkoholanów metali alkalicznych są metanolan litu, metanolan sodu, metanolan potasu, etanolan litu, etanolan sodu, etanolan potasu i propanolan litu. Korzystnie stosuje się metanolan sodu.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla etapu tworzenia się diketonu są rozpuszczalniki organiczne, które są obojętne w warunkach reakcji, na przykład etery. Przykładami takich eterów są eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter dibutylowy, eter etyleroglikolodimetylowy', eter dietylerowoglikolodimetylowy, dioksan, tetrahydrofuran, tetrahydropiran i eter metylowo-tert-butylowy (MTBE). Najkorzystniejszymi są etery cykliczne i etery liniowe o wysokiej liczbie cząsteczkowej, a najkorzystniejszym jest MtbE. Mogą być również stosowane mieszaniny tych rozpuszczalników. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla etapu tworzenia się pirazoli są rozpuszczalniki mieszające się z wodą, takie jak alkohole i kwasy organiczne. Przykładami takich alkoholi są etanol i izopropar0l.
Można stosować nadmiar reagentów, zwłaszcza estru i arylowej hydrazyny, chociaż najkorzystniejsza jest ilość równomolowa.
187 410
Reakcja przebiega w stosunkowo niskiej temperaturze. Na przykład, diketon może tworzyć się w temperaturze w zakresie od około 15 do około 70°C. Korzystnie tworzy się on w temperaturze od około 20 do około 60°C. Pirazole korzystnie tworzą się w temperaturze refluksu. Jeszcze korzystniej tworzy się on w temperaturze około 50 do około 60°C.
Korzystnie, pH mieszaniny reakcyjnej przed dodaniem hydrazyny wynosi poniżej 7. Jeszcze korzystniej, przed dodaniem hydrazyny dodaje się wodny HCl.
Kolejną korzyścią sposobu według wynalazku jest to, że surowce w tych etapach mogą być wprowadzane bez oczyszczania związków przejściowych. Jednakże, gdy oczyszczanie jest pożądane, związki przejściowe mogą być wyodrębniane.
Poniższe przykłady zawierają szczegółowy opis sposobu wytwarzania pirazoli o wzorze I. Te szczegółowe opisy mieszczą się w zakresie i służą do unaocznienia wyżej podanych ogólnych sposobów syntezy, który jest częścią wynalazku. Wszystkie części są wagowe, a temperatura w stopniach Celsjusza, jeśli nie podano inaczej.
Przykład 1
4-[5-(4-metylofenylo)-3-trifluorometylo-1 H-pirazolilo- 1]benzenosulfonamid
Do roztworu trifluorooctanu etylu (1,90 ml, 16,0 mmoli) w 7 ml MTBE dodano 25% NaOMe (3,62 ml, 16,8 mmoli). Następnie dodano 4'-chloroacetofenon (2,08 ml, 16,0 mmoli) w 2 ml MTBE. Mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze otoczenia. Do powyższego roztworu dodano 100 ml 90% EtOH, a następnie 4N HCl (4,0 ml, 16 mmoli) i chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (3,58 g, 16 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zatężono. Gdy dodano 30 ml wody wytworzyło się ciało stałe. Ciało stałe przefiltrowano i przemyto 20 ml 60% EtOH uzyskując 4,50 g białego ciała stałego. Filtrat odparowano i umieszczono w octanie etylu (100 ml), przemyto nasyconym NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Dodano heptan w punkcie wrzenia mieszaniny. Po schłodzeniu do 0°C, uzyskano dalsze 1,01 g produktu. Połączona wydajność dwu pierwszych uzysków wynosiła 86%.
Przykład 2
4-[5-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)-3-dinuorometylo-1H-pirazolilo-1]benzenosulfbnamid.
Do roztworu 4'-metoksy-3'-fluoroacetofenonu (21,5 g, 128 mmoli) w 137 ml eteru metylo-t-butylowego (MTBE) dodano difluorooctan etylu (16,6 ml, 166 mmoli) w 25°C. Dodano metanolan sodu (25% wagowych) w metanolu (35,0 ml, 154 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną (zbiornik osiągnął temperaturę 54°C po 15 minutach). Przygotowano zawiesinę chlorowodorku 4-sulfonamidofenylbhydrazyny (28,6 g, 128 mmoli) w 200 ml EtOH. Do powyższego roztworu dodano wodę (246 ml), 37% HCl (12,8 ml, 154 mmoli) i chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (3,58 g, 16 mmoli) w 200 ml EtOH. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną (zbiornik osiągnął temperaturę 62°C). Roztwór ochłodzono do 5±5°C z wytrąceniem produktu, który został przefiltrowany i przemyty wodą. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu i wody uzyskując białe ciało stałe (39,95 g, t.t. 162-163°C). Wyliczona wydajność procesu wyniosła 79%.
Wydajność w obu przykładach była wyższa niż wydajność procesu znanego ze stanu techniki, na przykład, wytwarzania l-(sulfamylofenylo)-3-metylo-5-fenylbpirazblu, która wynosiła 75% (Journal Pharmaceutical Sciences t. 70 (1981) str. 602-605).
187 410
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.
Claims (26)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 3-chlorowcoalkilo-1H-pirazoli o wzorze so2nh2I w którym R1 oznacza chlorowco(Ci-6)alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród chlorowca, nitro, chlorowco(^1-ć)alkiiu, (C ^alkilu, hydroksylu, mono i di-(Ci-5)alkiloaminy i (Ci-ć)alkoksy, znamienny tym, że działając na keton o wzorze IIOII w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, zasadą i chlorowcoaikiloestrem o wzorze III ORf OR5III w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza (Ci_6)alkil, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, otrzymuje się diketon o wzorze IVIV187 410 w którym Ri i R3 mają wyżej podane znaczenie, i traktuje się go 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyną lub jej solą, w obecności rozpuszczalnika organicznego zawierającego wodny roztwór mieszaniny niższych alkoholi i kwasów organicznych.
- 2. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że stosuje się sól chlorowodorkową 4-(aminosulfonylo)fenyloh.ydrazyny.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowany chlorowcoalkiloester o wzorze III wybrany jest spośród etylotrifluorooctanu, metylotrifluorooctanu, metylodifluorooctanu, etylodifluorooctanu, etylopentafluoropropionianu, etyloheptafluorobutyranianu i 2-chloro-2,2-difluorooctanu metylu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadąjest alkoholan metalu alkalicznego.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że zasadąjest metanolan sodu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substraty, w których Ri wybrany jest spośród fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluoroetylu, heptafluoropropylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu i dichloropropylu; R3 wybrany jest spośród fenylu, ewentualnie podstawionego 1-5 grupami wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, metylu, etylu, propylu, izopropylu, tert-butylu, izobutylu, heksylu, fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluoroetylu, heptafluoropropylu, bromodifluorometylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu, dichloropropylu, hydroksylu, metoksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, aminowej, N-metyloaminowej, N-etyloaminowej, N-etylo-N-metyloaminowej, N,N-dimetyloaminowej, N,N-dietyloaminowej i nitro, a R5 wybrany jest spośród metylu i etylu.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się chlorowcoalkiloester o wzorze III, w którym R1 * wybrany jest spośród trifluorometylu, difluorometylu, pentafluorometylu i heptafluoropropylu, i keton o wzorze II, w którym R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, metylu, etylu, metoksy, etoksy i hydroksylu.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się chlorowcoalkiloester o wzorze III, w którym R3 oznacza grupę trifluorometylową i keton o wzorze II, w którym r3 oznacza grupę 4-metylofenylową.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się substraty, w których R3 oznacza grupę 3-fluoro-4-metoksyfenylową, a Iv grupę difluorometylową.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybrany jest spośród eterów, alkoholi i ich mieszaniny.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest mieszanina eteru metylo-tert-butylowego i wodnego roztworu etanolu.
- 12. Sposób wytwarzania związków o wzorze ISO2NH2I w którym R1 wybrany jest spośród trifluorometylu, difluorometylu, pentafluorometylu i heptafluoropropylu, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród fluoro, chloro, bromo, metylu, etylu, metoksy, etosy i hydroksylu; znamienny tym, ze miesza się w eterze metylo-tert-butylowym, acetofenon o wzorze II187 410 '3 w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, chlorowcooctan alkilowy o wzorze IIIOIII or5 w którym R5 oznacza etyl, metonolanu sodu, i działa się na tę mieszaninę wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, etanolem i 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyną, lub jej solą.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że podstawiony acetofenon wybrany jest spośród 4'-chloroacetofenonu, 4-metyloacetofenonu, 3'-fluoro-4'-metoksyacetofenonu i 4'-fluoroacetofenonu, a w chlorowcooctanie alkilu o wzorze III R1 oznącza trifluorometyl lub difluorometyl.
- 14. Sposób wytwarzania związków o wzorze I w którym R1 oznacza chlorowco(Cn5)alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród chlorowca, nitro, chlorowco(C1-,)alkilu, (C^alkilu, hydroksylu, mono i di-(C1-6)alkiloaminy, (CAalkoksy, znamienny tym, że działając na keton o wzorze IIO zasadą i chlorowcoalkiloestrem o wzorze III187 410Ο or5III w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza niższy alkil, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, otrzymuje się diketon o wzorze IVR.IV w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, doprowadza się pH roztworu diketonu i rozpuszczalnika zawierającego wodny roztwór alkoholu do pH poniżej 7, i traktuje się roztwór 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazynąlubjej solą.
- 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, ze stosuje się sól chlorowodorkową 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyny.
- 16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że chlorowcoalkiloester wybrany jest spośród etylotrifluorooctanu, metylotrifluorooctanu, metylodifluorooctanu, etylodifluorooctanu, etylopentafluoropropionianu, etyloheptafiuorobutyranianu i 2-chloro-2,2-difluorooctanu metylu.
- 17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że zasadą jest alkoholan metalu alkalicznego.
- 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że zasadą jest metanolan sodu.
- 19. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się substraty, w których R1 wybrany jest spośród fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluoroetylu, heptafluoropropylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu, i dichloropropylu; R3 wybrany jest spośród fenylu, ewentualnie podstawionego 1-5 grupami wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, metylu, etylu, propylu, izopropylu, tert-butylu, izobutylu, heksylu, fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluoroetylu, heptafluoropropylu, bromodifluorometylu, difiuorochiorometyiu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu, dichloropropylu, hydroksylu, metoksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, aminowej, N-metyloaminowej, N-etyloaminowej, N-etylo-N-metyloaminowej, N,N-dimetyloaminowej, i N,N-dietyloaminowej, a R5 wybrany jest spośród metylu i etylu.
- 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się substraty, w których Ri wybrany jest spośród trifluorometylu, difluorometylu, pentafluorometylu i heptafluoropropylu; a Rroznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, metylu, etylu, metoksy, etoksy i hydroksylu.
- 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, ze stosuje się substraty, w których R3 oznacza grupę 4-metylofenylową, a R1 grupę trifluorometylową.
- 22. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, ze stosuje się substraty, w których R3 oznacza grupę 3-fluoro-4-metoksyfenylową, a R 1 grupę difluorometylową.
- 23. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, ze jako wodny roztwór alkoholu stosuje się wodny roztwór etanolu.
- 24. Sposób wytwarzania związków o wzorze I187 410S02NH2 iw którym Ri oznacza chlorowco(Ci-6)alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 grupami wybranymi spośród chlorowca, nitro, chlorowco(C1_6)alkilu, (C1 .-,)alkilu, hydroksylu, mono i di-(C1_6)alkiloaminy i (C^alkoksy, znamienny tym, że doprowadza się roztwór zawierający alkohol i diketon o wzorze IV w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, do pH poniżej 7, i traktuje się roztwór 4-(aminosulfonylo)lenylohydrazyną lub jej solą.
- 25. Sposób wytwarzania związków o wzorze II w którym R1 oznacza trifluorometyl, difluorometyl, pentafluorometyl i heptafluoropropyl, aR3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1-5 podstawników wybranych z atomu fluoru, chloru, bromu, metylu, etylu, metoksy, etoksy i hydroksylu, znamienny tym, że miesza się, w eterze metylowo-tert-butylowym, acetofenon o wzorze IIOII w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, chlorowcooctan alkilu o wzorze IIIO Ri or5III187 410 w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza metyl i metanolan sodu, dodaje się wodny roztwór etanolu, doprowadza się pH do poniżej 7 i traktuje się 4-(aminosulfonylo)fenylohydrazyną lub jej solą.
- 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że acetofenon wybiera sie spośród 4'-chloroacetofenonu, 4-metyloacetofenonu, 3'-fluoro-4'-metoksyacetofenonu i 4'-fluoroacetofenonu, a w chlorowcooctanie alkilu o wzorze III Ri oznacza trifluorometyl lub difluorometyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44997595A | 1995-05-25 | 1995-05-25 | |
| PCT/US1996/007506 WO1996037476A1 (en) | 1995-05-25 | 1996-05-23 | Method of preparing 3-haloalkyl-1h-pyrazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323492A1 PL323492A1 (en) | 1998-03-30 |
| PL187410B1 true PL187410B1 (pl) | 2004-07-30 |
Family
ID=23786237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323492A PL187410B1 (pl) | 1995-05-25 | 1996-05-23 | Sposób wytwarzania 3-chlorowcoalkilo-1 H-pirazoli |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5892053A (pl) |
| EP (1) | EP0828717B1 (pl) |
| JP (1) | JP3996638B2 (pl) |
| KR (1) | KR100444802B1 (pl) |
| CN (1) | CN1174970C (pl) |
| AT (1) | ATE223383T1 (pl) |
| AU (1) | AU708964B2 (pl) |
| BR (1) | BR9609043A (pl) |
| CA (1) | CA2222138C (pl) |
| CZ (1) | CZ292320B6 (pl) |
| DE (1) | DE69623460T2 (pl) |
| DK (1) | DK0828717T3 (pl) |
| ES (1) | ES2182991T3 (pl) |
| NO (1) | NO311130B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ308875A (pl) |
| PL (1) | PL187410B1 (pl) |
| PT (1) | PT828717E (pl) |
| RO (1) | RO118200B1 (pl) |
| RU (2) | RU2251543C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996037476A1 (pl) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716991B1 (en) * | 1993-11-30 | 2004-04-06 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation |
| US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| US6492411B1 (en) * | 1993-11-30 | 2002-12-10 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
| US6525053B1 (en) | 1997-08-22 | 2003-02-25 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
| US6307047B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-10-23 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
| ES2137138B1 (es) * | 1998-05-29 | 2000-09-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| US6727238B2 (en) * | 1998-06-11 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| US6294558B1 (en) | 1999-05-31 | 2001-09-25 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| WO2000042021A1 (en) * | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Merck Frosst Canada & Co. | Synthesis of 4-[(5-substituted or unsubstituted phenyl) -3-substituted -1h-pyrazol -1-yl] benzenesulfonamides |
| ES2299441T3 (es) * | 1999-12-08 | 2008-06-01 | Pharmacia Corporation | Forma en estado solido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada. |
| CO5261556A1 (es) * | 1999-12-08 | 2003-03-31 | Pharmacia Corp | Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico |
| AR035642A1 (es) | 2000-05-26 | 2004-06-23 | Pharmacia Corp | Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor |
| TR200001872A2 (tr) | 2000-06-26 | 2002-01-21 | Fako �La�Lari A.� | 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem. |
| PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| CA2414674A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Pharmacia Corporation | Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders |
| US20030219461A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-11-27 | Britten Nancy J. | Parenteral combination therapy for infective conditions |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| MY137736A (en) | 2001-04-03 | 2009-03-31 | Pharmacia Corp | Reconstitutable parenteral composition |
| CA2448627A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Pharmacia Corporation | Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| AU2002251330A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-10 | Generics (Uk) Limited | Celecoxib forms |
| EP1505987A2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-02-16 | Pharmacia Corporation | Stable amorphous celecoxib composite and process therefor |
| KR20050013553A (ko) * | 2002-05-24 | 2005-02-04 | 파마시아 코포레이션 | 디아릴 피라졸의 합성 |
| JP2004115436A (ja) * | 2002-09-26 | 2004-04-15 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ピラゾール誘導体の製造方法 |
| US20080153894A1 (en) * | 2002-12-19 | 2008-06-26 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
| US20040214753A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-28 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
| KR100717433B1 (ko) * | 2003-03-20 | 2007-05-14 | 파마시아 코포레이션 | 소염제의 분산성 배합물 |
| US20050009931A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-13 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
| US20050004098A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-06 | Britten Nancy Jean | Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent |
| ES2257929B1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-05-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos. |
| WO2006056770A1 (en) | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Extended release pharmaceutical composition of celecoxib |
| WO2010095024A2 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of celecoxib |
| WO2011055233A2 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing celecoxib polymorph |
| US20110213159A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-01 | Vamsee Krishna Muppidi | Process for preparation of celecoxib crystalline form |
| US9238634B2 (en) | 2010-08-19 | 2016-01-19 | The University Of Tokyo | Anti-inflammatory metabolite derived from omega-3-type fatty acid |
| CN102746231A (zh) * | 2011-04-20 | 2012-10-24 | 天津药物研究院 | 塞来昔布制备工艺 |
| CN103980201B (zh) * | 2014-05-23 | 2016-02-10 | 苏州大学 | 一种含砜基的全取代吡唑的制备方法 |
| CN110407683A (zh) * | 2019-04-03 | 2019-11-05 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种塞来昔布二酮中间体的制备方法 |
| CN114292235B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-04-14 | 江苏天和制药有限公司 | 一种地拉考昔的制备和提纯方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA714221B (en) * | 1970-07-10 | 1972-03-29 | Astra Ab | Insecticides |
| US3946057A (en) * | 1972-05-03 | 1976-03-23 | Union Carbide Corporation | Preparation of metal complexes of 1,3-diketones |
| DE2429674A1 (de) * | 1974-06-20 | 1976-01-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung aromatischer 1,3-diketone |
| IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Alkenyl or arylmethylene-substituted beta-diketones their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PH27357A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| KR0168056B1 (ko) * | 1990-04-26 | 1999-03-20 | 베르너 발데크 | 선형 1,3-디케톤의 제조방법 |
| US5344992A (en) * | 1990-04-26 | 1994-09-06 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of linear 1,3-diketones |
| IL104311A (en) * | 1992-02-05 | 1997-07-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2701024B1 (fr) * | 1993-02-01 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Chimie | Composant bétadicétonique pour additifs PVC, additif et PVC contenant ledit additif. |
| US5466823A (en) * | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| RU2139281C1 (ru) * | 1993-11-30 | 1999-10-10 | Джи Ди Сирл энд Компани | Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания |
-
1996
- 1996-05-23 WO PCT/US1996/007506 patent/WO1996037476A1/en not_active Ceased
- 1996-05-23 RO RO97-02168A patent/RO118200B1/ro unknown
- 1996-05-23 JP JP53585896A patent/JP3996638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 BR BR9609043A patent/BR9609043A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-23 AT AT96920420T patent/ATE223383T1/de active
- 1996-05-23 NZ NZ308875A patent/NZ308875A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 DE DE69623460T patent/DE69623460T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 RU RU2001115829/04A patent/RU2251543C2/ru active
- 1996-05-23 PL PL96323492A patent/PL187410B1/pl unknown
- 1996-05-23 KR KR1019970708441A patent/KR100444802B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 PT PT96920420T patent/PT828717E/pt unknown
- 1996-05-23 RU RU97121308/04A patent/RU2169143C2/ru active
- 1996-05-23 CN CNB961955147A patent/CN1174970C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 ES ES96920420T patent/ES2182991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 CA CA002222138A patent/CA2222138C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 EP EP96920420A patent/EP0828717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 CZ CZ19973689A patent/CZ292320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 DK DK96920420T patent/DK0828717T3/da active
- 1996-05-23 AU AU58736/96A patent/AU708964B2/en not_active Expired
-
1997
- 1997-06-03 US US08/867,754 patent/US5892053A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 NO NO19975387A patent/NO311130B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-14 US US09/172,540 patent/US5910597A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ368997A3 (cs) | 1998-03-18 |
| NO975387L (no) | 1997-12-17 |
| AU5873696A (en) | 1996-12-11 |
| JPH11505848A (ja) | 1999-05-25 |
| DE69623460T2 (de) | 2003-02-27 |
| MX9709065A (es) | 1998-03-31 |
| NO311130B1 (no) | 2001-10-15 |
| BR9609043A (pt) | 1999-02-23 |
| CZ292320B6 (cs) | 2003-09-17 |
| DE69623460D1 (de) | 2002-10-10 |
| DK0828717T3 (da) | 2003-01-06 |
| CN1174970C (zh) | 2004-11-10 |
| RU2251543C2 (ru) | 2005-05-10 |
| AU708964B2 (en) | 1999-08-19 |
| ATE223383T1 (de) | 2002-09-15 |
| CN1190960A (zh) | 1998-08-19 |
| ES2182991T3 (es) | 2003-03-16 |
| RU2169143C2 (ru) | 2001-06-20 |
| EP0828717A1 (en) | 1998-03-18 |
| WO1996037476A1 (en) | 1996-11-28 |
| PT828717E (pt) | 2002-12-31 |
| KR19990021966A (ko) | 1999-03-25 |
| NO975387D0 (no) | 1997-11-24 |
| KR100444802B1 (ko) | 2004-12-17 |
| US5910597A (en) | 1999-06-08 |
| CA2222138A1 (en) | 1996-11-28 |
| RO118200B1 (ro) | 2003-03-28 |
| US5892053A (en) | 1999-04-06 |
| JP3996638B2 (ja) | 2007-10-24 |
| EP0828717B1 (en) | 2002-09-04 |
| NZ308875A (en) | 1999-08-30 |
| CA2222138C (en) | 2008-10-14 |
| PL323492A1 (en) | 1998-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187410B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3-chlorowcoalkilo-1 H-pirazoli | |
| Bonacorso et al. | Trifluoroacetylation of unsymmetrical ketone acetals. A convenient route to obtain alkyl side chain trifluoromethylated heterocycles | |
| Herbst et al. | Studies on the formation of 4-aminotriazole derivatives from acyl hydrazides | |
| JP4772248B2 (ja) | 抗真菌活性を有するピリミドン誘導体の製造方法 | |
| CN108884051A (zh) | 卤素取代的二酮化合物、吡唑化合物及用于制造吡唑化合物的方法 | |
| EP1990336B1 (en) | Process for production of 5-alkoxy-4-hydroxymethylpyrazole compound | |
| Lebedev et al. | Synthesis of 3-substituted arylpyrazole-4-carboxylic acids | |
| CA2351370C (en) | Method for producing 1-substituted 5- or 3-hydroxypyrazoles | |
| EP2025665B1 (en) | Process for producing substituted aniline compound | |
| JPS61167639A (ja) | アミノアクリル酸誘導体類 | |
| Hovakimyan et al. | Synthesis of pyridazinone derivatives | |
| MXPA04011458A (es) | Procedimiento para la obtencion de 1, 2, 4-triazolilmetil-oxiranos. | |
| Juršić et al. | The selective methylation of 4-ethoxycarbonyl-3-methylpyrazolin-5-one with dimethyl sulfate | |
| US6329530B1 (en) | Method for the production of 1-substituted 5-hydroxypyrazoles | |
| Kasimogullari et al. | Synthesis of new derivatives of 1-(3-amino-phenyl)-4-benzoyl-5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid | |
| Takagi et al. | Reactions of triacetylmethane with monosubstituted hydrazines and amidine analogues. Syntheses of 4‐acetyl‐3, 5‐dimethylpyrazole amidinohydrazone and 1, 3, 5‐triazine derivatives | |
| WO1999044997A1 (en) | 6-(α-FLUOROALKYL)-4-PYRIMIDONES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| US4895957A (en) | Process for the preparation of 4-substituted 3-methyl-1-aryl-5-amino-pyrazoles | |
| JP4126944B2 (ja) | ５−アミノ−４−ニトロソピラゾール化合物の製法 | |
| FI77655B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4-difenyl-3-pyrazolaettiksyraderivat. | |
| AlDifar et al. | Synthesis and Characterization of Pyrazole Heterocyclic Derivatives via Vilsmeier-Haack-Reaction and Its Schiffs Bases | |
| JPS5982366A (ja) | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 | |
| JPH01190668A (ja) | ５−アミノ−１−フエニル−４−ニトロピラゾールの製造法 | |
| JPH04275277A (ja) | ５−アミノピラゾール類の製造方法 | |
| CS219280B2 (en) | Method of making the pyrazol derivatives |