CZ297667B6 - Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují - Google Patents

Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ297667B6
CZ297667B6 CZ20012697A CZ20012697A CZ297667B6 CZ 297667 B6 CZ297667 B6 CZ 297667B6 CZ 20012697 A CZ20012697 A CZ 20012697A CZ 20012697 A CZ20012697 A CZ 20012697A CZ 297667 B6 CZ297667 B6 CZ 297667B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dichlorophenyl
bromophenyl
ethylpyrazole
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
CZ20012697A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012697A3 (cs
Inventor
Camus@Philippe
Martinez@Serge
Rinaldi@Murielle
Barth@Francis
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9901201A external-priority patent/FR2789078B3/fr
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ20012697A3 publication Critical patent/CZ20012697A3/cs
Publication of CZ297667B6 publication Critical patent/CZ297667B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/78—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/80—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

N-Piperidino-5-(4-bromfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamid, jeho farmaceuticky prijatelné soli a jeho solváty, jehož príprava spocívá v reakci funkcního derivátu kyseliny 5-(4-bromfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové s 1-aminopiperidinem v organickém rozpouštedle a v prítomnosti báze, a prípadne v následujícím prevedení na sul ci solvát. Uvedené slouceniny jsou silnými antagonisty kanabinoidních receptoru CB.sub.1.n., a proto je možné je použít napr. pro lécení psychotických poruch, poruch chuti a obezity, poruch pameti a kognitivních poruch, závislosti na alkoholu a pri odnaucování kourení.

Description

Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahuji
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového pyrazolového derivátu, jeho solí a solvátů, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Patentová přihláška EP-A-576 357, EP-A-658 546 a WO-97/19063 popisuje pyrazolové deriváty s afinitou vůči kannabinoidním receptorům. Zejména, patentová přihláška EP-A-656 354 is popisuje jV-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, rovněž známý jako SR 141716, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, které mají velmi dobrou afinitu vůči centrálním kannabionoidním receptorům.
Sloučeniny podobné SR 141716 byly popsány v literatuře, zejména 7V-piperidino-5-(4-brom20 fenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, uváděný dále jako sloučenina A, kterou popsal B. F. Thomas a kol. v J. Pharm. Exp. Therap., 1998, 285, 285-292.
Účinky kannabinoidů vyplývají z interakce se specifickými receptory s vysokou afinitou, přítomnými na centrální (Devane a kol., Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613) a periferní (Nye a kol., 25 Pharmacol. and Experimental Ther., 1985, 234, 784-791; Kaminski a kol., 1992, Mol. Pharmacol., 42, 736-742; Munro a kol., Nátuře, 1993, 365, 61-65) úrovni.
Charakterizace těchto receptorů byla umožněna vývojem syntetických ligandů specifických pro kannabinoidní receptory, jako jsou agonisté WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, .50 1352-1363) nebo CP 55 940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051). Farmakologie kannabinoidních receptorových subtypů CB] a CB2 je popsána v Pharmacol. Ther., 1997, 74, 129-130.
Podstata vynálezu
Nyní byl nalezen nový ŤV-piperidino-3-pyrazolkarboxamidový derivát, který má velmi dobrou afinitu vůči CBj subtypu kannabinoidních receptorů (receptory CBJ, s dlouhodobým působením, který je účinný v terapeutických oblastech, ve kterých jsou kannabinoidy zahrnuty.
Podle jednoho z aspektů se předkládaný vynález týká ŤV-piperidino-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamidu vzorce
Cl jeho farmaceuticky přijatelných solí a jeho solvátů.
- 1 CZ 297667 B6
Podle dalšího z aspektů se předkládaný vynález týká způsobu přípravy sloučeniny I, jejích solí a jejích solvátů, vyznačující se tím, že se na funkční derivát 5-(4-bromfenylý-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny vzorce:
působí 1-aminopiperidinem v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a takto získaná sloučenina se případně převede na jednu ze svých solí nebo najeden ze svých solvátů.
Reakce se provádí v bazickém prostředí, například v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran.
Jako funkční derivát kyseliny vzorce II je možno použít chlorid kyseliny, anhydrid a směsný anhydrid, C1-C4 alkylester, kde alkyl je přímý nebo rozvětvený, aktivní ester, například p-nitrofenylester nebo vhodně aktivovanou volnou kyselinu, například aktivovanou s A/JV-dicyklohexylkarbodiimidem nebo s hexafluorfosfátem benzotriazol-jV-oxotris(dimethylamino)fosfonia (BOP).
Způsobem podle vynálezu je tak možno nechat reagovat chlorid kyseliny vzorce II, získaný reakcí thionylchloridu s kyselinou vzorce II v inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen nebo chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo amid (například A/JV-dimethylformamid) v inertní atmosféře, při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla.
Jedna z variant postupu spočívá v případě směsného anhydridu kyseliny vzorce II reakcí ethylchlorformiátu s kyselinou vzorce II v přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Kyselina vzorce II se může připravit podle reakčního schématu popsaném dále, kde:
LiHMDS = lithiumhexamethyldisilazid
NBS = JV-bromsukcinimid.
- 2 CZ 297667 B6
Schéma 1
(Π)
První stupeň se provede podle J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389. V předposledním stupni se provede konverze 4-brommethylového substituentu pyrazolu na 4-ethyl podle J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 5615.
1-Aminopiperidin se použije jako komerční produkt.
Ester vzorce Vil a kyselina vzorce 11 se mohou připravit podle dalšího postupu, který tvoří další předmět předkládaného vynálezu.
Tento postup je ilustrován reakčním schématem uvedeným dále, kde Alk znamená alkylovou 15 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a znamená ethyl.
Schéma 2
(Π)
Tento postup se vyznačuje tím, že alkylester, výhodně ethylester 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny se připraví cyklizací alkylesteru, výhodně ethylesteru 3-(4-brombenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlorfenyl)-hydrazono)pentanové kyseliny IX.
Tato reakce se provádí v protickém rozpouštědle, jako je alkohol, například alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně ethanol, při teplotě mezi teplotou místnosti a 80 °C, výhodně při teplotě zpětného toku ethanolu.
Podle vynálezu se alkylester, výhodně ethylester 3-(4-brombenzoyI)-2-(2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazono)pentanové kyseliny připraví působením 2,4-dichlorfenylhydrazinové soli, výhodně hydrochloridu, na alkylester, výhodně ethylester 4-brombenzoyl-2-oxopentanové kyseliny VIII.
Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, například alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně ethanolu.
Podle vynálezu se alkylester, výhodně ethylester 4-brombenzoyl-2-oxopentanové kyseliny připraví působením LiHMDS a potom alkylesterem, výhodně ethylesterem 2-(l imidazolyl)-2oxooctové kyseliny na brombutyrofenon.
-4CZ 297667 B6
Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je aromatické rozpouštědlo například ether, výhodně methyl terc.butylether. První stupeň této reakce se provede při nízké teplotě, například při teplotě mezi 0 °C a -60 °C; druhý stupeň se provede při teplotě mezi teplotou místnosti a -20 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Podle schématu 2 se při přípravě alkylesteru 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny VII vychází z 4-brombenzoyl-2-oxopentanové kyseliny Vlil, na kterou se působí 2,4-dichlorfenylhydrazinovou solí a následuje cyklizace.
Brombutyrofenon je komerčně dostupný.
Ethylester 2-(l-imidazolyl)-2-oxooctové kyseliny je popsán a připraví se podle J. Org. Chem., 1981,46(1),211-213.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob přípravy alkylesteru, výhodně ethylesteru 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny z 4-brombenzoyl-2-oxopentanové kyseliny působením 2,4-dichlorfenylhydrazinové soli, výhodně hydrochloridu, v protickém rozpouštědle, například alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně ethanolu. Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a 80 °C, výhodně při teplotě zpětného toku ethanolu.
Sloučeniny obecného vzorce:
kde Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jsou nové sloučeniny a tvoří část vynálezu. Výhodně Alk znamená ethylovou skupinu.
Sloučenina vzorce I získaná postupem podle vynálezu se izoluje ve formě volné báze nebo soli nebo solvátu podle konvenčních technik.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, fumarát, 2-naftalensulfonát, glykonát, glukonát, citrát, isethionát,/Moluensulfonát a sukcinát.
Sloučenina vzorce I se může izolovat ve formě některé ze svých solí, například hydrochloridu nebo oxalátu; v tom případě je možno volnou bázi připravit neutralizací této soli anorganickou nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid amonný, triethylamin nebo alkalic
-5CZ 297667 B6 ký uhličitan nebo hydrogenuhličitan, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný a převést ji najinou sůl, jako je methansulfonát, fumarát nebo 2-naftalensulfonát.
Jestliže se sloučenina vzorce I získá ve formě volné báze, provádí se vysolení působením zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Zpracováním volné báze, rozpuštěné například v etheru, jako je diethylether nebo aceton, roztokem kyseliny ve stejném rozpouštědle se získá odpovídající sůl, která se izoluje klasickými technikami.
Sloučeniny vzorce I mají za experimentálních podmínek popsaných Devanem a kol. v Mol. io Pharmacol,, 1988, 34, 605-613, velmi dobrou afinitu in vitro pro kannabinoidní receptory CB].
Sloučenina podle vynálezu má velmi silnou afinitu pro lidské kannabinoidní receptory CB] (Ki = 5,4 nM), která je výhodnější než u SR 141716 pro stejné receptory, stanovená za stejných podmínek (Ki = 34 nM).
Sloučenina podle vynálezu byla také porovnávána s A-piperidino-5-(4-bromfeny 1)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidem (sloučenina A). Afinita této sloučeniny pro lidské kannabinoidní receptory CB|, měřená za stejných podmínek ukazuje na hodnotu Ki rovnou 8nM.
Dále byla porovnána doba trvání zadržení receptorů CB) přítomných v mozku třemi sloučeninami uvedenými dále:
- sloučenina vzorce I podle vynálezu,
-SR 141716,
- sloučenina A.
Studie byly provedeny in vivo u myší po orálním podání každé sloučeniny v dávce lOmg/kg podle technik, které popsal M. Rinaldi-Carmona a kol., Life Science, 1995, 56, 1941-1947. 30 Získané výsledky jsou porovnány v tabulce dále.
Tabulka 1
% zadržení receptorů
1 hodina 24 hodin
Sloučenina vzorce I 82% 44%
SR 141716 69% 4%
Sloučenina A 89% 4%
S překvapením bylo zjištěno, že sloučenina vzorce I podle vynálezu je jediná sloučenina, která vykazuje znatelné zadržení (44 %) 24 hodin po jejím podání.
Dále antagonistická povaha sloučeniny vzorce I byla demonstrována výsledky získanými 40 v modelech inhibice adenylátcykláza jak popsal M. Rinaldi-Carmona a kol., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1996, 278, 871-878.
Zejména sloučenina podle vynálezu ve své přirozené formě nebo ve formě jedné ze svých farmaceuticky přijatelných solí je silný a selektivní antagonist kannabinoidních receptorů CBlt
Antagonistická povaha sloučeniny podle vynálezu a rovněž její dobrá penetrace do centrálního nervového systému jsou potvrzeny výsledky získanými v modelu antagonismu hypotermie vyvolané agonistem receptorů kannabinoidu. Sloučenina podle vynálezu antagonizuje hypotermii indukovanou WIN 55212-2 u myší s orální ED50 0,3 mg/kg v testu popsaném Pertweem R. G. a
-6CZ 297667 B6 kol. v Marijuana, 84, Ed. Harvey, D. Y. Oxford 1RL Press, 1985, 263-277. V tomto testu se porovnávala aktivita a doba trvání působení 3 sloučenin. Získané výsledky jsou znázorněny v tabulce uvedené dále:
Tabulka 2
Antagonizmus indukované hypotermie
Doba působení
orální ED5o orální dávka 24 hodin
Sloučenina vzorce I 0,3 mg/kg 1 mg/kg aktivní
SR 141716 0,4 mg/kg 1 mg/kg 10 mg/kg neaktivní aktivní
Sloučenina A 0,3 mg/kg 1 mg/kg 10 mg/kg neaktivní aktivní
Bylo nalezeno, že sloučenina podle vynálezu má hodnotu ED5o srovnatelnou se sloučeninami známými ve stavu techniky, ale doba jejího trvání je podstatně delší.
Tak zatímco 24 hodin po podání jsou SR 141716 a sloučenina A aktivní pouze v dávce 10 mg/kg/p.o., sloučenina vzorce I podle vynálezu je aktivní 24 hodin po podání v dávce 1 Okřát menší (1 mg/kg/p.o.).
Dlouhodobé působení sloučeniny vzorce I je pozoruhodné a představuje důležitou výhodu pro použití v lékařském produktu.
Toxicita sloučeniny I je kompatibilní s jejím použitím jako lékařských produktů.
Podle dalšího ze svých aspektů předkládaný vynález zahrnuje použití sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, pro přípravu lékařských produktů zamýšlených pro léčení nemocí týkajících se kannabinoidních receptorů CB;.
Například, nikoliv však s omezením, je sloučenina vzorce I užitečná jako psychotropní lékařský produkt, zejména pro léčbu úzkostných poruch, poruch nálady, delirických poruch, psychotických poruch obecně, pro léčbu schizofrenie a deprese a rovněž pro léčbu chorob spojených s použitím psychotropních látek, zejména v případě zneužití látek a nebo závislosti na látkách, včetně závislosti na alkoholu a na nikotinu.
Sloučenina I podle vynálezu se může použít jako lékařský produkt pro léčbu neuropatií, migrény, stresu, nemocí psychosomatického původu, epilepsie, pohybových chorob, zejména dyskinesií nebo Parkinsonovy nemoci.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se také může použít jako lékařský produkt pro léčbu poruch paměti, kognitivních chorob, zejména pro léčbu senilní demence a Alzheimerovy nemoci a rovněž v léčbě poruch soustředění a opatrnosti. Dále sloučenina vzorce 1 může být užitečná jako neuroprotektivní činidlo při léčbě neurodegenerativních nemocí.
Sloučenina vzorce I se také může použít jako lékařský produkt při léčbě poruch chuti, žádostivosti (na cukry, karbohydráty, léčiva, alkohol nebo jakékoliv jiné látky zlepšujících chuť) a/nebo poruch spojeným s jídlem, zejména jako anorexigenní činidlo pro léčbu obezity nebo bulimie a rovněž pro léčbu diabetů typu II nebo diabetů závislých na jiné látce než inzulínu. Dále, sloučenina vzorce I podle vynálezu se může použít jako léčivo v léčbě gastrointestinálních chorob, diarhoických chorob, vředů, zvracení, urinámích chorob a chorob močového měchýře, kardiovas kulámích chorob, poruch s plodností, zánětlivého fenoménu, infekčních nemocí a jako léčiva při protirakovinné terapii.
Podle vynálezu, je sloučenina vzorce 1 nej užitečnější při léčbě psychotických poruch, zejména schizofrenie; pro léčbu poruch chuti a obezity, pro léčbu poruch paměti a kognitivních chorob; pro léčbu závislosti na alkoholu nebo nikotinu, tj. při odvykání na alkohol a tabák.
Podle jednoho ze svých aspektů se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce I, jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, pro použití při léčení poruch a chorob uvedených shora.
Podle dalšího ze svých aspektů se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce I, v její přirozené formě nebo v radiologicky značené formě, jako farmakologického nástroje u lidí nebo zvířat, pro detekci a značení receptorů CB|.
Sloučenina podle vynálezu se obvykle podává jako dávková jednotka.
Uvedené dávkové jednotky se výhodně formulují do farmaceutických prostředků, kde se aktivní sloučenina smísí s farmaceutickým excipientem.
Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku, obsahujícího jako aktivní sloučeninu vzorce 1, jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo solvát.
Sloučenina vzorce 1 uvedená shora a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty se mohou používat v denních dávkách od okolo 0,01 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti savce který se má léčit, výhodně v denních dávkách od 0,02 do 50 mg/kg. U člověka se může pohybovat výhodně v rozsahu od 0,05 do 4000 mg denně, výhodněji od 0,1 do 1000 mg denně, v závislosti na věku jednotlivce, který se má ošetřit nebo typu ošetření, tj. profylaktického nebo kurativního. Ačkoliv tyto dávky jsou příklady průměrných situací, je možné podávat ve speciálních případech vyšší dávky nebo nižší dávky a takové dávky rovněž patří do rozsahu vynálezu. Podle obvyklé praxe, dávku pro každého pacienta stanoví lékař s ohledem na způsob podání, věk, tělesnou hmotnost a odezvu uvedeného pacienta.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu k orální, sublingvální, inhalační, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální nebo lokální nebo rektální aplikaci může být účinná látka podávána ve formě jednotkové dávky ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům i lidem. Vhodné jednotkové formy podání zahrnují formy pro orální podání, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro sublingvální a bukální podávání, aerosoly, formy pro topické podávání, implantáty, formy pro subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranazální nebo intraokulámí podání a formy pro rektální podání.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu je účinná látka obvykle formulována v jednotkových dávkách, obsahujících od 0,05 do 1000 mg, výhodně od 0,1 do 500 mg a výhodněji od 1 do 200 mg uvedené účinné složky na jednotkovou dávku pro každodenní aplikaci.
Jestliže se připraví pevný prostředek ve formě tablety, je možné k mikronizované nebo nemikronizované účinné látce přidat smáčedlo, jako je laurylsulfát sodný a pak vše smísit s farmaceutickým vehikulem, jako je silika, želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma nebo podobně. Tablety je možné povlékat sacharózou, různými polymery nebo jinými vhodnými látkami neboje zpracovávat tak, aby měly prolongovanou nebo retardovanou účinnost a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovení množství aktivní látky.
Přípravek ve formě gelové kapsle se získá smísením účinné látky s ředidlem, jako je glykol nebo glycerolether a zabudováním získané směsi do měkkých nebo tvrdých gelových kapslí.
-8CZ 297667 B6
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku ve spojení se sladidlem, přednostně nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptikem, stejně jako s prostředkem dodávajícím chuť a vhodným barvivém.
Prášky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergátory, smáčedly nebo suspenzačními činidly, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně jako se sladidly nebo chuťovými korigencii.
Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý tajícími při teplotě rekta, například s kakaovým máslem nebo s polyethylenglykoly.
K. parenterálnímu, intranasálnímu nebo inhalačnímu podávání se používají vodné suspenze, solné isotonické roztoky nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergátory a/nebo solubilizační prostředky, například propylenglykol nebo polyethylenglykol.
K přípravě vodného injekčního roztoku k intravenózní aplikaci lze také jako spolurozpouštědlo použít alkohol, jako je ethanol, glykol, jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol, a hydrofilní povrchově aktivní prostředek, jako je TweenR 80. K. přípravě olejového injekčního roztoku k intramuskulámí aplikaci je možno účinnou látku solubilizovat triglyceridem nebo esterem glycerolu.
Pro lokální podávání se mohou použít krémy, masti nebo gely.
K transdermální aplikaci je možno používat náplasti, tvořené několika vrstvami, nebo zásobníky, v nichž je účinná látka ve formě alkoholického roztoku.
Pro podání inhalací se použije aerosol, obsahující například sorbitan trioleát nebo kyselinu olejovou, rovněž trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo kterýkoliv biologicky přijatelný hnací plyn; je také možné použít systém obsahující aktivní látku samotnou nebo v kombinaci s excipientem v práškové formě.
Účinná látka může být rovněž formulována do mikrokapslí nebo mikrosfér, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.
Účinná látka může mít rovněž formu komplexu s cyklodextrinem, například α-, β- nebo γcyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinem nebo methyl-p-cyklodextrinem.
Jako formy s prodlouženým uvolňováním, používanými v léčbě chronických případů, je možno používat implantáty. Mohou být připravovány ve formě olejové suspenze nebo ve formě suspenze nebo mikrosfér v isotonickém médiu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat, společně se sloučeninou vzorce I nebo její solí nebo solvátem, další aktivní sloučeniny, které mohou být užitečné při léčbě poruch nebo chorob indikovaných shora.
V předkládaném popise se používají následující zkratky:
DCM: dichlormethan
LiHMDS: lithium hexamethyldisilazid
TMSCI: chlortrimethylsilan
PTSA: kyselina paratoluensulfonová
NBS: N-bromsukcinimid
-9CZ 297667 B6
MTBE: methylterc.butylether
t.t.: teplota tání
TLC: chromatografíe v tenké vrstvě
NMR: nukleární magnetická rezonance. NMR spektra se zapisují při 200 MHz v DMSO-dé s: singlet; d: dublet; t: triplet; q: kvadruplet; m: široký vrchol nebo multiplet; dd: dvojitý dublet.
Příprava 1
Ethyl 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylát
A) Lithium ethyl 4-(4-bromfenyl)-3-methyM-oxid-2-oxobutenoát
21,6 g LiHMDS se přidá do 340 ml bezvodého etheru pod dusíkem a roztok se ochladí na -60 °C, následuje přidání 4 g brompropiofenonu rozpuštěném ve 150 ml bezvodého etheru. Tato směs se nechá ohřát na -30 °C, poté se přidá 17,53 ml ethyloxalátu. Po celonočním míchání při pokojové teplotě se utvořená sraženina filtruje a poté promyje etherem a vysuší ve vakuu. Získá se 21,8 g žádané sloučeniny.
B) Ethyl 4-(4-bromfenyl)-2-[(2,4-dichlorfenyI)hydrazon]-3-methyl-4-oxobutyrát
16.8 g sloučeniny připravené při výše uvedeném postupu a 12,5 g 2,4-dichlorfenylhydrazin hydrochloridu ve 150 ml ethanolu se smíchá a nechá míchat dvě a půl hodiny. Utvořená sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a poté vysuší ve vakuu. Získá se 16,24 žádané sloučeniny.
C) Ethyl 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylát
16,24 g sloučeniny získané výše uvedeným postupem se zahřívají 24 hodin ve 200 ml kyseliny octové a reakční směs se poté nalije do 1 litru ledové vody, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 12,8 g žádané sloučeniny a tento produkt se překrystalizuje z methylcyklohexanu, t.t. = 133 °C.
D) Ethyl 4-brommethyl-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxylát
12.8 g esteru získaného výše uvedeným postupem se přidá do 130 ml chloridu uhličitého, a přidá se 5,27 g jV-bromsukcinimidu, a poté 24 mg benzoylperoxidu. Směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny a poté se filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém, eluuje se toluen/ethylacetátovou směsí (97/3; objem/objem). Získá se 7,24 g žádané sloučeniny, t.t. = 116 °C.
E) Ethyl 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylát
2,26 g CuBr se vnese jako suspenze do 100 ml etheru, pod argonem, následně se po kapkách přidává -20 °C roztok obsahující 20 ml 1,6 M methyllithia v etheru zředěný ve 20 ml etheru. Po desetiminutovém míchání při -20 °C se suspenze odbarvuje a poté se stává čirou. Výsledná směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se přidá 7 g sloučeniny připravené podle shora popsaného postupu jako roztok ve 100 ml etheru, a poté se směs zahřeje na teplotu místnosti. Po dvouhodinovém míchání se směs hydrolyzuje přidáním roztoku nasyceného chloridu sodného. Výsledná směs se extrahuje s etherem a promyje se vodou, a poté nasyceným roztokem NaCl. Tento roztok se suší nad MgSO4 a pak se odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém, eluováním toluen/ethylacetátovou směsí (96/4; objem/objem). Získá se 3,7 g žádané sloučeniny, t.t. = 108 °C.
- 10CZ 297667 B6
NMR: 1,05 ppm: t: 3H; 1,30 ppm: t: 3H; 2,60 ppm: q: 2H; 4,30 ppm: q: 2H; 7,15 ppm: d: 2H; 7,50 - 7,75 ppm: m: 5H.
Příprava 2
5-(4-Bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxyIová kyselina (II).
3,6 g esteru získaných v přípravě 1 se přidají do 54 ml MeOH a přidá se roztok obsahující 1,08 g KOH v 6,85 ml vody. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se sebere do ledové vody, okyselí se na pH = 1 s 1 N HC1 a poté se extrahuje s DCM. Získají se 3,3 g žádané sloučeniny, t.t. = 218 °C.
NMR: 1,10 ppm: t: 3H; 2,70 ppm: q: 2H; 7,25 ppm: d: 2H; 7,60 - 7,85 ppm: m: 5H.
Příprava 3
Ethyl 3-(4-brombenzoyl)-2-oxopentanoát
Roztok 247 g 4-brombutyrofenonu v 1500 ml MTBE se přidá do roztoku 210 g LiMHDS v 2500 ml MTBE, přičemž se udržuje teplota na -20 °C. Po tříhodinovém míchání při této teplotě se během 1 hodiny přidá při 10 °C 210 g ethyl 2-(l-imidazolyl)-2-oxoacetátu v 1000 ml MTBE a směs se poté míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Vzniklá litiová sůl se odfiltruje a poté suspenduje v 800 ml MTBE. Do suspenze se přidá 800 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Poté co se usazením oddělí fáze, etherová fáze se čtyřikrát promyje 1000 ml vody a poté se za sníženého tlaku koncentruje. Žádaná sloučenina se izoluje (263 g). Z analýzy NMR vyplývá, že se jedná o směs obsahující 8 % 4-brombutyrofenonového výchozího materiálu.
NMR: 0,86 ppm: t: 3H; 1,10 ppm: t: 3H; 1,83 ppm: mt: 2H; 4,15 ppm: q: 2H; 5,19 ppm: t: 1H; 7,70 ppm: d: 2H; 7,98 ppm: d: 2H.
Příprava 4
Ethyl 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylát
A) Ethyl 3-(4-brombenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazon)pentanoát
Připraví se suspenze 155g hydrochloridu 2,4-dichlorfenylhydrazinu v 1200 ml ethanolu a při pokojové teplotě se přidají 263 g sloučeniny z přípravy 3 v 1000 ml ethanolu.
Malé množství vzniklého meziproduktu se izoluje filtrací a charakterizuje se.
NMR: 0,92 ppm: t: 3H; 1,04 ppm: t: 3H; 1,89 ppm: mt: 2H; 4,16 ppm: q: 2H; 4,76 ppm: t: 1H; 7,42 ppm: mt: 2H; 7,60 ppm: s: 1H; 7,75 ppm: d: 2H; 7,93 ppm: d: 2H; 12,31 ppm: s: 1H.
B) Ethyl 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylát
Získaná suspenze se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku a pak se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Vzniklý produkt se odfiltruje a poté vysuší ve vakuu při 50 °C, a získá se žádaná sloučenina (247 g), t.t. = 108 °C.
- 11 CZ 297667 B6
NMR: 1,07 ppm: t: 3H; 1,28 ppm: t: 3H; 2,58 ppm: q: 2H; 4,32 ppm: q: 2H; 7,16 ppm: d: 2H; 7,53 ppm: dd: 1H; 7,59 ppm: d: 2H; 7,73 ppm: d + malé d: 2H.
Příklad 1
A-Piperidin-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamid
A) Chlorid 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny
3,2 g kyseliny získané při výše uvedeném postupu se přidají v suspenzi do 32 ml toluenu, přidá se 1,6 ml thionylchloridu a poté se směs zahřívá 3 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a poté se sebere v toluenu. Proces se několikrát opakuje. Získají se 3,3 g žádané sloučeniny.
B) Piperidin-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamid
Pod dusíkem se připraví roztok 0,23 ml N-aminopiperidinu a 0,29 ml triethylaminu ve 20 ml DCM, a ochladí se na teplotu od 0 do 5 °C. Přidá se 0,8 g chloridu kyseliny získaných při výše uvedeném postupu ve 20 ml DCM. Roztok se nechá přes noc při pokojové teplotě, výsledná směs se nalije na ledovou vodu a fáze se oddělí usazením. Organická fáze se extrahuje DCM a poté se promyje vodou s 5% roztokem Na^COi a nasyceným roztokem NaCl. Výsledný roztok se odpaří do sucha a zbytek se poté chromatografuje na oxidu křemičitém se směsí toluenu a EtOAc (80/20; objem/objem). Získá se 0,52 g žádané sloučeniny, t.t. = 113 °C.
NMR: 1,05 ppm: t: 3H; 1,25 - 1,65 ppm: m: 6H; 2,65 ppm: q: 2H; 2,80 ppm: m: 4H; 7,15 ppm: d: 2H; 7,50- 7,80 ppm: m: 5H; 9,10 ppm: s: 1H.
Příklad 2
A-Piperidin-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)—4-ethylpyrazol-3-karboxamid
A) Chlorid 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny
Připraví se směs obsahující 97 g thionylchloridu a 118 g sloučeniny z přípravy 4 v 1200 ml toluenu a postupně se zahřívá k zpětnému toku a poté se při zpětném toku udržuje 3 hodiny. Reakční směs se koncentruje.
B) ŤV-Piperidin-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamid
Vzniklý chlorid kyseliny se přenese do 380 ml methylcyklohexanu a přidá se 2,8 g triethylaminu v 218 ml THF. Směs se udržuje při 50 °C.
Připraví se roztok 30 g Λ-aminpiperidinu a 28 g triethylaminu ve 34 ml methylcyklohexanu a ochladí na 10 °C, a pomalu se přidá směs obsahující chlorid kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny při 10 °C, vzniklý produkt se odfiltruje, sebere v 2000 ml DCM a promyje dvakrát 2000 ml vody. Produkt se rekrystalizuje ze 4500 ml methylcyklohexanu a poté se odfiltruje a suší. Získá se 125 g žádané sloučeniny.

Claims (12)

1. A-Piperidino-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamid vzorce jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho solváty.
2. Způsob přípravy ALpiperidino-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3karboxamidu, jeho solí a jeho solvátů, vyznačující se tím, že se na funkční derivát kyseliny 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové vzorce (II) působí l-aminopiperidinem v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a takto získaná sloučenina se případně převede na jednu ze svých solí nebo najeden ze svých solvátů.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako uvedený funkční derivát kyseliny 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4—dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové použije alkylester kyseliny 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, připravený cyklizací alkylesteru kyseliny 3-(4-brombenzoyl)-2 (2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazono)pentanové, obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, vzorce IX
- 13 CZ 297667 B6 (ix), ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.
4. Způsob podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se t í m , že se uvedený alky lester kyseliny 3(4-brombenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazono)pentanové, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, vzorce IX připraví působením soli 2,4-dichlorfenylhydrazinu naalkylester kyseliny 4-brombenzoyl-2-oxopentanové, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, vzorce VIII (VIII), ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvedený alkylester kyseliny 4brombenzoyl-2-oxopentanové, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, vzorce VIII připraví působením lithiumhexamethyldisilazidu a poté alkylesterem kyseliny 2-(l-imidazolyl)2-oxooctové, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, na brombutyrofenon.
6. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako uvedený funkční derivát kyseliny 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové použije alkylester kyseliny 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichIorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, připravený z kyseliny 4-brombenzoyl-2-oxopentanové působením soli 2,4-dichlorfenylhydrazinu, následovaným cyklizací.
7. Sloučenina vzorce VIII ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.
- 14CZ 297667 B6
8. Sloučenina vzorce IX (IX) , ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje, jako účinnou látku, sloučeninu podle nároku 1.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,1 do 1000 mg účinné látky v jednotkové dávkové formě, kde je účinná látka smíchána s alespoň jedním farmaceutickým excipientem.
11. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu medicinálních produktů určených pro léčbu nemocí, jichž se účastní kanaboidní receptory CB|.
12. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při léčení psychotických poruch, při léčení poruch chuti a obezity, při léčení poruch paměti a kognitivních poruch, při léčení závislosti na alkoholu a při odnaučování kouření.
CZ20012697A 1999-02-01 2000-01-28 Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují CZ297667B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9901201A FR2789078B3 (fr) 1999-02-01 1999-02-01 Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR9910166A FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 1999-08-02 Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012697A3 CZ20012697A3 (cs) 2001-10-17
CZ297667B6 true CZ297667B6 (cs) 2007-02-28

Family

ID=26234792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012697A CZ297667B6 (cs) 1999-02-01 2000-01-28 Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6432984B1 (cs)
EP (1) EP1150961B1 (cs)
JP (1) JP3794925B2 (cs)
KR (1) KR100425405B1 (cs)
CN (1) CN1146544C (cs)
AR (1) AR020558A1 (cs)
AT (1) ATE252562T1 (cs)
AU (1) AU754771B2 (cs)
BG (1) BG65193B1 (cs)
BR (1) BR0007895A (cs)
CA (1) CA2358885C (cs)
CO (1) CO5160257A1 (cs)
CZ (1) CZ297667B6 (cs)
DE (1) DE60006070T2 (cs)
DK (1) DK1150961T3 (cs)
EE (1) EE04343B1 (cs)
ES (1) ES2208267T3 (cs)
FR (1) FR2789079B3 (cs)
HR (1) HRP20010564B1 (cs)
HU (1) HUP0201278A3 (cs)
ID (1) ID29534A (cs)
IL (2) IL144198A0 (cs)
IS (1) IS2448B (cs)
ME (2) MEP11408A (cs)
NO (1) NO319824B1 (cs)
NZ (1) NZ512886A (cs)
PE (1) PE20001493A1 (cs)
PL (1) PL198422B1 (cs)
PT (1) PT1150961E (cs)
RS (1) RS50209B (cs)
RU (1) RU2216542C2 (cs)
SK (1) SK284203B6 (cs)
TR (1) TR200102054T2 (cs)
TW (1) TW581764B (cs)
UA (1) UA66900C2 (cs)
WO (1) WO2000046209A1 (cs)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
PT1416917E (pt) * 2001-08-06 2007-08-16 Astrazeneca Ab ''dispersão aquosa compreendendo nanopartículas estáveis de um triglicérido de cadeia média (mct) activo insolúvel em água e um do tipo excipiente''
HUP0402113A3 (en) * 2001-09-21 2012-05-29 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity, preparation and use thereof
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
HRP20040085A2 (en) 2001-09-21 2004-08-31 Solvay Pharm Bv Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb-1 agonistic activity
EP1487436A4 (en) 2002-03-08 2009-06-03 Signal Pharm Inc POLYTHERAPY FOR TREATING, PREVENTING OR MANAGING PROLIFERATIVE DISORDERS AND CANCERS
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
JP2005531520A (ja) * 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US6972291B2 (en) * 2002-07-02 2005-12-06 Bernstein Richard K Method for reducing food intake
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
MXPA05000962A (es) * 2002-07-29 2005-05-16 Hoffmann La Roche Nuevos benzodioxoles.
HRP20050053A2 (en) * 2002-09-19 2005-04-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1 h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2849032B1 (fr) * 2002-12-23 2006-04-28 Sanofi Synthelabo Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n -(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation, son application en therapeuthique
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2003293968A1 (en) 2003-01-02 2004-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptor inverse agonists
AU2003298227A1 (en) 2003-01-02 2004-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004078261A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 The University Court Of The University Of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0410289A (pt) * 2003-05-07 2006-05-16 Pfizer Prod Inc ligantes do receptor de canabinóides e suas utilizações
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20060135523A1 (en) * 2003-06-18 2006-06-22 Astrazeneca Ab 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
MXPA05013733A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
US7517900B2 (en) 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
WO2005058887A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
PL380887A1 (pl) * 2003-12-29 2007-04-02 Sepracor Inc. Pirolowe i pirazolowe inhibitory DAAO
RU2360909C2 (ru) 2004-01-28 2009-07-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые спиропентациклические соединения
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
FR2866340B1 (fr) 2004-02-13 2006-11-24 Sanofi Synthelabo Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
RU2375349C2 (ru) * 2004-02-20 2009-12-10 Астразенека Аб Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
FR2867685B1 (fr) * 2004-03-17 2008-05-23 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive
CA2564986A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
NZ552670A (en) 2004-07-12 2010-02-26 Cadila Healthcare Ltd Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
JP2008517959A (ja) 2004-10-27 2008-05-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なインドール又はベンゾイミダゾール誘導体
JP4675969B2 (ja) 2004-11-09 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジベンゾスベロン誘導体
US7700597B2 (en) 2004-12-03 2010-04-20 Schering Corporation Substituted piperazines as CB1 antagonists
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
US20080146614A1 (en) * 2004-12-23 2008-06-19 Leifeng Cheng Therapeutic Agents
US8084451B2 (en) * 2005-01-10 2011-12-27 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882261B1 (fr) * 2005-02-21 2009-02-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2
CA2597245A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-24 Sanofi-Aventis Utilisation du rimonabant pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2
FR2882264A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882263B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882931B1 (fr) * 2005-03-14 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique
PT1868999E (pt) 2005-04-06 2009-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de piridino-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2007015162A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
CA2518579A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-05 University Technologies International Inc. Method for appetite suppression
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100999517B (zh) * 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
CA2637565A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
US8138188B2 (en) * 2006-02-23 2012-03-20 Pfizer Inc. Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
WO2007106721A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
EP1999132B1 (en) 2006-03-30 2012-07-18 Irm Llc Azolopyrimidines as inhibitors of cannabinoid 1 activity
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
WO2007121687A1 (fr) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
USD549085S1 (en) * 2006-04-28 2007-08-21 Mevissen Steven H Sheetrock lifting and retaining apparatus
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
JP2010502670A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 真性糖尿病のための組合せ治療
WO2008032330A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Hetero Drugs Limited Improved process for rimonabant
US7781593B2 (en) * 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
US7875647B2 (en) 2006-09-29 2011-01-25 Green Cross Corporation Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
KR20090064478A (ko) 2006-11-13 2009-06-18 화이자 프로덕츠 인크. 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2094643B1 (en) 2006-12-01 2012-02-29 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
CA2673359A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 7Tm Pharma A/S Cb1 receptor modulators
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
WO2008102367A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
SI2152663T1 (sl) 2007-06-04 2014-08-29 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-arilne spojine in sestavki, ki vsebujejo isto
EP2170847A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
KR20100051625A (ko) * 2007-06-28 2010-05-17 인터벳 인터내셔널 비.브이. Ｃｂ1 길항제로서의 치환된 피페라진
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US8133904B2 (en) * 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
EP2309858A4 (en) 2008-07-31 2011-09-14 Dekel Pharmaceuticals Ltd COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
US8592403B2 (en) * 2008-08-06 2013-11-26 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists
WO2010079241A1 (es) * 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
WO2013068371A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Intervet International B.V. Soft chewable dosage form compositions of cannabinoid receptor type 1 (cb-1) antagonists
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0576357A1 (fr) * 1992-06-23 1993-12-29 Sanofi Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0656354A1 (fr) * 1993-12-02 1995-06-07 Sanofi N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0576357A1 (fr) * 1992-06-23 1993-12-29 Sanofi Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0656354A1 (fr) * 1993-12-02 1995-06-07 Sanofi N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué

Also Published As

Publication number Publication date
PL198422B1 (pl) 2008-06-30
SK10872001A3 (sk) 2001-12-03
PL350030A1 (en) 2002-10-21
JP2002536366A (ja) 2002-10-29
NZ512886A (en) 2002-10-25
HRP20010564B1 (en) 2004-08-31
PT1150961E (pt) 2004-02-27
NO319824B1 (no) 2005-09-19
SK284203B6 (sk) 2004-10-05
DE60006070T2 (de) 2004-07-22
HRP20010564A2 (en) 2002-08-31
AR020558A1 (es) 2002-05-15
DK1150961T3 (da) 2004-03-01
EP1150961A1 (fr) 2001-11-07
IL144198A (en) 2006-09-05
HK1039329A1 (en) 2002-04-19
IS6002A (is) 2001-07-13
HUP0201278A2 (hu) 2002-12-28
CA2358885A1 (en) 2000-08-10
FR2789079B3 (fr) 2001-03-02
FR2789079A1 (fr) 2000-08-04
HUP0201278A3 (en) 2003-02-28
CN1146544C (zh) 2004-04-21
CO5160257A1 (es) 2002-05-30
CA2358885C (en) 2007-04-17
WO2000046209A1 (fr) 2000-08-10
NO20013736D0 (no) 2001-07-30
EP1150961B1 (fr) 2003-10-22
ME00052B (me) 2010-10-10
ATE252562T1 (de) 2003-11-15
ID29534A (id) 2001-09-06
TW581764B (en) 2004-04-01
CN1346349A (zh) 2002-04-24
US6645985B2 (en) 2003-11-11
AU2298900A (en) 2000-08-25
BG65193B1 (bg) 2007-06-29
EE200100399A (et) 2002-10-15
ES2208267T3 (es) 2004-06-16
DE60006070D1 (de) 2003-11-27
BR0007895A (pt) 2001-10-30
YU53901A (sh) 2004-07-15
IS2448B (is) 2008-11-15
CZ20012697A3 (cs) 2001-10-17
AU754771B2 (en) 2002-11-21
US6432984B1 (en) 2002-08-13
RU2216542C2 (ru) 2003-11-20
MEP11408A (en) 2010-06-10
UA66900C2 (uk) 2004-06-15
EE04343B1 (et) 2004-08-16
US20040039024A1 (en) 2004-02-26
BG105749A (en) 2002-02-28
KR100425405B1 (ko) 2004-03-31
US20020188007A1 (en) 2002-12-12
JP3794925B2 (ja) 2006-07-12
TR200102054T2 (tr) 2002-05-21
PE20001493A1 (es) 2001-03-04
KR20010101868A (ko) 2001-11-15
RS50209B (sr) 2009-07-15
NO20013736L (no) 2001-09-28
IL144198A0 (en) 2002-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297667B6 (cs) Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují
US6906080B1 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JP3137222B2 (ja) 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド
FR2742148A1 (fr) Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU225156B1 (en) Tricyclic 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives, preparation of the compounds, their use and pharmaceutical compositions containing them
ZA200105739B (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them.
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
HK1039329B (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140128