MXPA05000962A - Nuevos benzodioxoles. - Google Patents

Nuevos benzodioxoles.

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MXPA05000962A
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MX
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fluoro
benzo
dioxol
methanone
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MXPA05000962A
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Dagmar Kuber
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuesto de formula (1) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y X son como se definen en la descripcion y reivindicaciones, y sales del mismo farmaceuticamente aceptable. Los compuestos se usan para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, las cuales se asocian con la modulacion de receptores BC1.

Description

NUEVOS BENZODIOXOLES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzodioxoi, a su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los principios activos de la presente invención son útiles pan tratar la obesidad y otros trastornos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) R" y R2 son independientemente fenilo sin sustituir o fenilo mono-, di-o trisustituido, independientemente por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perf luoro-alquilo inferior, per fluoro-alcoxi inferior, alcanoilo, ciano, nitro o halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto 10' , 11' -dihidro-2, 5' -[5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perf iuoro-alquilo inferior, alcanoilo o ciano; REF. : 161223 R5 es hidrógeno, alquilo inferior, (alquilo inferior) sulfonilo , (cicloalquil ) -alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior; R6 es Y-RB, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (alquilo inferior) aninocarboni 1 -alquilo inferior, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenil-alquilo inferior, en los que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre si, por alquilo infrior; alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; o R6 es hidrógeno cuando X es -C(0)- o -S02-; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico de 4 , 5, 6 ó 7 miembros o un anillo bicíclico de 8, 9, 10 ó 12 miembros, que puede llevar eventualmente uno o dos heteroátomos adicionales, elegidos con independencia entre si entre O, N y S, dicho anillo heterocíclico puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, (alcoxi inferior) carbonilo, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, di- (alquilo inferior) carbamoilo, carbamoilo, (alquilo inferior) carbonilamino, oxo, dioxo, alcanoilo, amino-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenil -alquilo inferior, en los que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di-o trisustituido , con independencia entre sí, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi , alcanoilo o ciano; 7 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R8 es fenilo, cicloalquilo, heterocicl ilo o heteroarilo ,· X es un enlace simple, -CH2-, C (0) - , -S02- o -S02 H-; Y es -CH2-, -C(0)-, - H- o-S02-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Se han aislado dos subtipos diferentes de receptores de cannabinoides {CB1 y CB2) y ambos pertenecen a la superfamilia de los receptores asociados a la proteína G. Se ha descrito además una forma empalmada alternativa de CBj , CB1A, pero no presenta propiedades diferentes en cuanto a fijación sobre ligandos y activación de receptores que el CBi (D. Shire, C. Carrillon, . Kaghad, B. Calandra, M . Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput , P. Ferrara, J. Biol . Chem. 270 (8) (1995) 3726-31) . El receptor 0?? está ubicado principalmente en el cerebro, mientras que el receptor CB2 se halla distribuido de forma predominante en la periferia, localizándose sobre todo en el bazo y en las células del sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365(1993) 61-61). Por consiguiente, para evitar efectos secundarios es deseable un compuesto selectivo de CBX . El As-tetrahidrocannabinol (?9-??? es el principal compuesto sicoactivo del cáñamo de los indios (Y. Gaoni , R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc, 86(1964) 1646), CannaJbis sativa (marijuana) , que se emplea en medicina desde hace mucho tiempo (R. Mechoulam (Ed.) en "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp . 1-20, CRC Press). El ñ9-THC es un agonista no selectivo de receptores CBi/2 y se comercializa en Estados Unidos en forma de dronabinol (marinol®) para aliviar el vómito (CIE) inducido por la quimioterapia aplicada a enfermos de cáncer y contrarrestar la pérdida reversible de peso corporal que sufren los pacientes de SIDA mediante la estimulación del apetito. En GB se utiliza la nabolinona (LY-109514, Cesamet®) , un análogo sintético del A9-THC, para aliviar el CIE (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60(6) (2000)1303-1314). La anandamida (araquidoniletanolamida) se ha identificado como ligando endógeno (agonista) del CBi (R.G. Pertwee, Curr . Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; .A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258(1992) 1946-9). La anandamida y la 2-araquidonoilglicerina (2-AG) modulan negativamente la adenilato-ciclasa en la terminal nerviosa presináptico y los canales de Ca2* sensibles al voltaje y activan el canal K+ que rectifica interiormente (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8) , afectando de este modo la segregación y/o acción de los neurotransmisores , lo cual se reduce en una reducción de la segregación de neurotransmisores (A. C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther . , 90 (1) (2001) 45-60) . En calidad de A3-THC, la anandamida aumenta también la alimentación medíante el mecanismo en el que intervienen los receptores CBi . Los antagonistas selectivos de CBx bloquean el aumento de alimentación que va asociado con la administración de anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C.C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. ackie, W. A. Devane, Proc. Nalt. Acad. Sci . U.S. A. 90 ( 16 ) ( 1993 ) 7655 - 60 ) y provocan la supresión de apetito y la pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Díaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117) . La leptina es la señal primaria que permite al hipotálamo captar el estado nutricional y modula la ingestión de comida y el equilibrio energético. A raíz de una restricción temporal de alimentos, los ratones "knockout" de receptores de CB1 comen menos que sus compañeros de carnada de tipo salvaje y el SR141716A antagonista de CB1 reduce la ingestión de comida en el tipo salvaje, pero no en los ratones "knockout" . Además, una señalización deficiente de leptina se asocia con niveles hipotalámicos elevados, pero no cerebelosos, de endocannabinoides ratones obesos db/db y ob/ob y en ratas de Zucker. Un tratamiento agudo con leptina en ratas normales y ratones ob/ob reduce la anandamida y la 2-araquidonoil-glicerina en el hipotálamo. Estos resultados indican que los endocannabinoides pueden activar tónicamente en el hipotálamo los receptores de CB1 para mantener la ingestión de comida y forman parte de los circuitos neutros regulados por la leptina (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. ang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410(6830) 822-825).
El SR-141716A, un antagonista selectivo/agonista inverso de CB1 está siendo objeto actualmente de ensayos clínicos de la fase II para el tratamiento de la obesidad. En un estudio controlado de doble placebo en blanco, en dosis diarias de 5, 10 y 20 mg, el SR 141716 reduce de modo significativo el peso corporal si se compara con el placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonísis : From research tools to potential new drug. " Resúmenes de ponencias, 222nd ACS National Meeting, Chicago, II, Estados Unidos, 26-30 de agosto de 2001) . Otros compuestos que se han propuesto como antagonistas de receptores CB1 así como agonistas inversos son los aminoalquilindoles ÍAAI; M. Pacheco, S. R. Childers, . Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol . Exp . Ther 257 (1) (1991) 170-183), por ejemplo la 6-bromo- (WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105(1991) 295-6) o la 6-yodopravadolina (AM630, . Hosohata, R. M. Quock, R. ; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Ya amura, Life Sci. 61 (1997)115 - 118; R. Pert ee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55) . Los arilbenzo [b] tiof eno y el benzo [b] f urano (LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, . Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, . Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1) (1998) 291-7) publicados en los documentos WO9602248, US5596106, las 3-alquil- (5, 5-difenil) imidazolidinadionas ( . Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Herttians, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999)2233 - 2236.) así como las 3-alquil-5-arilimidazolidinadionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt , B. Testa, D. M. Lambert , J. Med. Chem. 45(9) (2002)1748-1756) que son conocidas como antagonistas de receptores CBx o bien porque actúan como agonistas inversos del receptor hCBx. En los documentos WO0015609 (FR2783246-A1) , W00164634 (FR2805817-Al) , WO0228346, WO0164632 (FR2805818-A1) , WO0164633 (FR2805810-A1) se describen derivados sustituidos de 1-bis (aril) metil -azetidinas en calidad de antagonistas de CBj.. En el documento WO0170700 se describen derivados de , 5-dihidro-lH-pirazol en calidad de antagonistas de CBi . En diversas patentes se describen derivados eslabonados y no eslabonados de la 1, 5-difenil-3-pirazolcarboxamida como antagonistas/agonistas inversos de los CE¼ (WO0132663, WO0046209, WO9719063, EP658546, EP656354, US5624941, EP576357, US3940418) . En fechas más recientes se han publicado diversos grupos estructurales como moduladores de receptores CB (WO0158869, WO0224630) . Es un objeto de esta invención el proporcionar antagonistas o agonistas inversos que actúen de modo selectivo y directo contra los receptores CBl. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles en la terapia médica, en especial para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores CBl. A menos que se indique lo contrario, las definiciones siguientes se presentan para ilustrar y definir el significado y el alcance de varios términos que se emplean para describir esta invención. En esta descripción se emplea el término "inferior" para indicar un grupo que contiene de uno a seis, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. El término "halógeno" abarca al flúor, cloro, bromo y yodo, con preferencia al cloro, flúor y bromo y con preferencia especial al cloro y al flúor. El termino "alquilo" , solo o combinado con otros grupos, designa una porción de hidrocarburo alifático saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, que posee de uno a veinte átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" , solo o combinado con otros grupos, designa una porción alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que posee de uno a seis átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además con restos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2 -etilbutilo etcétera. El término "cicloalquilo" se refiere a una porción carbocíclico monovalente de tres a seis, con preferencia de tres a cinco átomos de carbono. Este término se ejemplifica también con restos tales como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo y cicloheptilo . El término "(alquilo inferior) sul for.ilo" designa un grupo R'-S02-, en el que R' es alquilo inferior. El término "(alquilo inferior) carbonilo" designa un grupo R'-CO-, en el que R' es alquilo inferior. El término "alcoxi" designa un grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. E] término "alcoxi inferior" designa un grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo preferido en especial el metoxi.
El término "(alcoxi inferior) carbonilo" designa un grupo R'-O-C(O)-, en el que R' es alquilo inferior. El termino "perfluoro-alquilo inferior" designa un grupo alquilo inferior en el que todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior se han sustituido o reemplazado por flúor. Entre los grupos perfluoro-alquilo inferior preferidos están el trifluorometilo, pentafluoroetilo y heptafluorcprqpilo, siendo preferido en especial el trifluorometilo. El término "alcanoilo" designa un grupo C(0)-R en el que R es hidrógeno o alquilo inferior. Son ejemplos de grupos alcanoilo el formilo, acetilo, propionilo, etcétera. El término "fenil-alquilo inferior" designa un grupo fenilo que está unido al resto de una molécula medíante un grupo alquileno inferior, por ejemplo el metileno, etileno propileno o butileno, con preferencia metileno y etileno. Los restos fenil-alquilo inferior preferidos son el bencilo y el 1 - feniletilo . El término "amino-alquilo inferior" designa una porción alquilo inferior sustituido por un grupo amino. El término "heterociclilo" designa una porción heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que lleva uno o dos heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos de restos heterociclilo el morfolino, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo y azepanilo.
El término "heteroarilo" designa una porción mono- o policarbocíclico monovalente aromático que tiene por lo menos un heteroatomo elegido entre N, C y S. Son ejemplos de grupos heteroarilo el piridinilo, pirazinilo y pirimidinilo . Tales restos heteroarilo pueden ser opcionalmente mono-, di- o trisustituidos, con independencia entre si, por alccxi inferior, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, ciano y alcanoilo, con preferencia por halógeno o perfluoro-alquilo inferior. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosuifónico, ácido salicílico, p-toluenosulfónico, etcétera, que no son tóxicas para los organismos vivos. Son sales de ácidos preferidas los formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y las sales del ácido metanosuifónico, siendo especialmente preferidos los clorhidratos. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) : en donde 1 y R2 independientemente son fenilo sin sustituir o fenilo mono-, di-o trisustituido, con independencia entre sí, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcanoilo, ciano o halógeno; R3 y R4 independientemente son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcanoilo o ciano; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 es fenilo o fenil-alquilo inferior, en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíel ico saturado o insaturado, monocíciieo de 5 , 6 ó 7 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros, que puede llevar eventualmente uno o dos heteroátomos más, elegidos con independencia entre sí entre O, N y S, dicho anillo heterocíel ico es opionalmente mono-, -di- o trisustituido, con independencia entre sí; por alquilo inferior, (alcoxi inferior ) carbonílo , hidroxi -alquilo inferior, alcanoilo, amino-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenil-alquilo inferior, en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-,., di- o trisustituido , con independencia entre sí, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano ; X es (CH2-, -C(0)- o -SO2-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad, R1 y R2 son fenilo sin sustituir.
En otra modalidad, R1 y R2 con independencia entre sí son fenilo que está mono-, di- o trisustituido, con preferencia mono- o disustituido, con independencia entre sí, por hidroxi, alquilo inferior, por ejemplo metilo, alcoxi inferior, por ejemplo metoxi , perfluoro-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo, perfluoro-alcoxi inferior, por ejemplo trifluorometoxi , alcanoilo, ciano, nitro o halógeno, por ejemplo cloro, flúor o bromo. En otra modalidad, R1 y R2 con independencia entre sí son fenilo sin sustituir o fenilo mono-, di- o trisustituido, con preferencia mono- o disustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, por ejemplo metilo, alcoxi inferior, por ejemplo metoxi, perfluoro-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo, perfluoro-alcoxi inferior, por ejemplo trifluorometoxi, ciano, nitro o halógeno, por ejemplo cloro, flúor o bromo.
En otra modalidad, la presente invención a un compuesto de la fórmula (I) ya definido anteriormente, en el que 1 y R2 con independencia entre sí son fenilo, mono-, di-o trisustituido, con independencia entre sí, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcanoilo, ciano o halógeno; los sustituyentes preferidos de los restos fenilo R1 y R2 son alquilo inferior, por ejemplo metilo, alcoxi inferior, por ejemplo metoxi, y halógeno, por ejemplo flúor y cloro. Con preferencia, R1 y R2 con independencia entre sí son fenilo mono- o disustituido, con independencia entre sí, por halógeno, con preferencia por flúor, cloro o bromo, con mayor preferencia flúor o cloro, o por alcoxi inferior, con preferencia metoxi. Los restos fenilo sustituido R1 y R2 están con preferencia sustituidos del modo descrito anteriormente en la posición orto y/o para, con mayor preferencia en posición para . En otra modalidad, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto 10 ' , 11 ' -dihidro-2,5'- [5H] dibenzo [a , d] ciclohepteno . En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcanoilo o ciano. Son restos halógeno R3 y R4 preferidos el flúor, cloro y bromo,, siendo especialmente preferido el flúor. Una porción alquilo inferior preferido de R3 y R4 es metilo. Una porción alcoxi inferior preferido de R3 y R4 es metoxi . Una porción perfluoro-alquilo inferior preferido de R3 y R4 es trifluorometilo . En otra forma preferida de ejecución, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi o halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo. Son sustituyentes preferidos R3 y R4 el hidrógeno y el flúor, siendo especialmente preferido el hidrógeno . En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un arillo heterocíclico, saturado o insaturado, monocíclico de 4 , 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8 , 9, 10 ó 12 miembros, que puede llevar eventualmente uno o dos heteroátomos más, elegidos con independencia entre sí entre O, N y S, dicho anillo heterocíclico puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido , con preferencia mono- o disustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, (alcoxi inferior) carbonilo, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilo inferior-carbamoilo, carbamoilo, (alquilo inferior) carbonil - amino, oxc, alcanoilo, amino-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenilalquilo inferior, en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con preferencia mono-o disustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, monociclico de 5 , 6 ó 7 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros, que puede llevar eventualmente uno o dos heteroátomos más, elegidos con independencia entre sí entre 0 y N, dicho anillo heterocíclico es opionalmente mono- o disustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, (alcoxi inferior) carbonilo, hidroxi-alquilo inferior, alcanoilo, hidroxi, o por fenilo o fenil -alquilo inferior, en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono- o disustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o perfluoro-alquilo inferio . En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado, monocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede llevar eventualmente otro heteroátomo, elegido entre 0 y S, dicho anillo heterocíclico es opionalmente mono- o disustituido, con independencia entre sí, por hidroxi o por halógeno, por ejemplo flúor. En una modalidad, los anillos heterocíclicos preferidos, formados por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son el piperazinilo, morfolino, piperidinilo, piperidin- -ona , pirrolidinilo, tiomorfolino, azepainilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, [1 , 4] -díazepanilo , l,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2,3,5, 6- te rahidro-[1 , 2 ' ] bipirazinil-4-ilo y 3 -hidroxi -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo, eventualmente sustituidos del modo indicado anteriormente, con preferencia mono-, di- o trisustituidos , con preferencia mono- o disustituidos, con independencia entre sí, por alquilo inferior, por ejemplo metilo e isopropilo; por (alcoxi inferior) carbonilo , por ejemplo etoxicarbonilo; por hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo hidroximetilo ; por alcoxi inferior- alquilo inferior, por ejemplo metoximetilo ,· por di-alquilo inferior-carbamoilo, por ejemplo dimetilcarbamoilo; por carbamoilo por (alquilo inferior) carbonil-amino, por ejemplo acetilamino ; por oxo; por dioxo; por alcanoilo, por ejemplo formilo; por hidroxi; por alcoxi inferior, por ejemplo metoxi y etoxi; por halógeno, por ejemplo flúor; por perfluoro-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo; por heteroarilo, por ejemplo pirazinilo sin sustituir, piridinilo sin sustituir, piridinilo disustituido por cloro y/o trifluorometilo ; o por fenilo o fenil-alquilo inferior, por ejemplo bencilo, en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido , con preferencia mono- o disustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, por ejemplo metilo, por alcoxi inferior, por ejemplo metoxi, por halógeno, por ejemplo cloro y flúor, o por perfluoro-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo . En otra modalidad, los anillos heterocíclicos preferidos, formados por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son el piperazinilo, morfolino, piperidinilo, piperidin-4-ona, pirrolidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, [1,4] -díazepanilo y 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [ .5] dec-8-ilo, siendo preferidos en especial el piperazinilo, morfolino y piperidinilo. En otra forma preferida de ejecución, el anillo heteroclcl ico formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es el piperidindo . Otros anillos heterocíclicos preferidos, formados por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son el piperidinilo, morfolino, tiomorfolino y pirrolidinilo, eventualmente sustituidos del modo indicado anteriormente, con preferencia eventualmente mono- o disustituidos, con independencia entre sí, por hidroxi o por halógeno, por ejemplo flúor. El anillo heterocíclico más especialmente preferido, formado por 5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, es el morfolino. En una modalidad, los anillos heterocíclicos, formados por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, están sin sustituir. En otra modalidad, los anillos heterocíclicos formados por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos están mono-, di- o trisustituidos , con preferencia mono- o disustituidos, con independencia entre sí, por alquilo inferior, por ejemplo metilo e isopropilo; por (alcoxi inferior) carbonilo, por ejemplo etoxicarbonilo; por hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo hidroximetilo por alcoxi inferior-alquilo inferior, por ejemplo metoximetilo; por di-alquilo inferior-carbarroilo, por ejemplo dimetilcarbamoilo por carbarroilo; por (alquilo inferior) carbonil-amino, por ejemplo acetilamino ; por oxo; por dioxo; por alcanoilo, por ejemplo formilo; por hidroxi; por alcoxi inferior, por ejemplo metoxi y etoxi; por halógeno, por ejemplo flúor; por perfluoro-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo; por heteroarilo, por ejemplo pirazinilo sin sustituir, piridinílo sin sustituir, piridinilo disustituido por cloro y/o trifluorometilo.; o por fenilo o fenil-alquilo inferior, por ejemplo bencilo, en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con preferencia mono- o disustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, por ejemplo metilo, por alcoxi inferior, por ejemplo metoxi, por halógeno, por ejemplo cloro y flúor, o por perfluoro-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo . En otra modalidad, los anillos heterocíel icos formados por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos están con preferencia mono- o disustituidos, con independencia entre sí, por metilo, propilo, etoxicarbonilo, hidroximetilo, formilo, hidroxi, pirazinilo sin sustituir, piridinilo sin sustituir, piridinilo disustituido por cloro y/o trifluorometilo; o por fenilo o fenil -metilo , en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono- o disustituido, con independencia entre sí, por metilo, metoxi, cloro, flúor y/o trifluorometilo . En una modalidad preferida, los anillos heterocíclicos formados por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos están eventualmente- mono- o disustituidos, con independencia entre sí, por hidroxi o por halógeno, por ejemplo flúor. Los anillos heterocíclicos de 6 miembros, sustituidos, formados por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, están sustituidos con preferencia en la posición 4 del anillo; los anillos de 5 miembros sustituidos están sustituidos con preferencia en la posición 3 del anillo. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilo, cicloalquil-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior. Son restos alquilo inferior R5 preferidos el metilo y etilo, siendo preferido en especial el metilo. Es una porción alquilo inferior-sulfonilo R5 preferido el n-butilsul fonilo . Es una porción cicloalquil-alquilo inferior R5 preferido el ciclopropilmetilo. Es una porción hidroxi-alquilo inferior R5 preferido el 2-nidroxietilo. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R6 es Y-R8, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior-carbamoil-alquilo inferior, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenil-alquilo inferior, en el que la porción- fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con preferencia mono- o disustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi , alcanoilo o ciano. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R6 es alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior-carbamoil -alquilo inferior, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenil -alquilo inferior, en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con preferencia mono- o disustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano. Los restos alquilo inferior R6 preferidos son el etilo, n-propilo y isopropilo. Son restos alcoxi inferior R6 preferidos el terc-butoxi y el metoxi La porción hidroxi-alquilo inferior R6 preferido es el 2-hidroxi-etilo. La porción alcoxi inferior-alquilo inferior R6 preferido es el metoxietilo . Los restos heterociclilo R6 preferidos son el morfolino, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo . Los restos heterociclilo R6, con preferencia la porción pirrolidinilo R6, pueden ser opcionalmente monosustituidos por alcoxi inferior-alquilo inferior, por ejemplo metoximetilo . Los restos cicloalquilo R6 preferidos son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y cicloheptilo . Los restos fenil-alquilo inferior R6 preferidos son el bencilo y feniletilo. Los restos fenilo de los restos fenil-alquilo inferior R6, con preferencia día porción feniletilo R6, pueden ser opcionalmente monosustituidos por alcoxi inferior, por ejemplo metoxi. La porción alquilo inferior-carbamoil-alquilo inferior R6 preferido es el 2 , 2 -dime il - 1 -met ilcarbamoil -propilo . En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R6 es Y-R8. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R6 es hidrógeno cuando X es -C(0)- o -S02-. En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R7 es hidrógeno, ciano, halógeno, por ejemplo flúor, o alquilo inferior, por ejemplo metilo. En otra modalidad, R7 es ciano, halógeno, por ejemplo flúor, o alquilo inferior, por ejemplo metilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Z) ya definida anteriormente, en la que R7 es hidrógeno. Con preferencia, R7 es halógeno, siendo especialmente preferido el flúor. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que R8 es fenilo, cicloalquilo , heterocicl ilo o heteroarilo . Es una porción cicloalquilo R8 preferido el ciclohexilo. Son restos alquilo inferior RB preferidos el n-propilo, por ejemplo cuando Y es -C(O)-, el metilo y n-butilo (por ejemplo cuando Y es -S02-). Son restos heterociclilo 6 preferidos el morfolino, piperidinilo y azepanilo. La porción heteroarilo R8 preferido es el piridinilo. En una modalidad preferida, R8 es un esto heterociclilo, por ejemplo morfolino, piperidinilo y azepanilo, siendo preferido en especial el piperidinilo. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que X es un enlace sencillo, -CH2-, -C(0)-, -S02- o ~S02NH- . En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que X es un enlace sencillo, R3, R4 y R7 son hidrógeno y R1, R2, R5 y R6 tienen el significado definido anteriormente. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que X es -C(O)- o -S02-, siendo especialmente preferido el -C(O)-. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que Y es -CH2-, -C(O)-, -NH- o -S02- . Con preferencia, Y es -CH2- o -NH- . En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) , en la que R1 y R2 con independencia entre si son fenilo mono- o disustituido, con independencia entre sí, por alcoxi inferior, por ejemplo metoxi o con preferencia por halógeno, por ejemplo, flúor, cloro o bromo; R3 y R4 son en cada caso hidrógeno; R5 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que puede llevar eventualmente otro heteroátomo elegido entre 0 y S, por ejemplo piperidinilo, morfolino, tiomorfolino y pirrolidinilo, dicho anillo heterociclico es opionalmente mono- o disustituido, con independencia entre sí, por hidroxi o por halógeno, por ejemplo flúor; R7 es halógeno, por ejemplo flúor; X es -C(O)-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son compuestos preferidos de la fórmula general (I) aquellos que se eligen entre el grupo siguiente: 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -piperidina, 1- (4-cloro-fenil) -4- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -piperazina, 1- (2,3-dimstil-fenil) -4- (2, 2-difenil-benzo [1,3] ]dioxol-5-sulfonil) -piperazina, 1- (2,4-dicloro-fenl) -4- (2, 2-difenil-benzo [1 , 3] dioxol-5-sulfonil) -piperazina, 1- (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonil) -4- (4-fluoro-fenil) -piperazina, 1- (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonil) -4- (3-cloro-fenil) -piperazina, 4- (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonil) -morfolina, 1- (2, 2-difeni1-benzo [1,3] dioxol -5-sulfañil) -4-feni1- _ piperazina, 1- (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonil) -pirrolidina, 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -4- (3-metoxi-fenil) -piperazina, 1- (2,2-difenil-benzo[l<3]dioxol-5-sulfonil) -4- (4-metoxi-fenil) -piperazina, 1- (2, 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil) 4- (2-metoxi-fenil) -piperazina, 1- {2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-B-sulfoniD -4- (2-cloro-fenil) -piperazina, 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -4- (2-fluoro-fenil) -piperazina, fenetil-amida del ácido 2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-sulfónico, 1-benzo [1,3] dioxol-5-il-4- (2 , 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -piperazina, 4-bencil-l- (2 , 2-difenil-benzo [1 , 3] dioxol-5-sulfonil) -piperidina, 2- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, bencil-metil-amida del ácido 2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfónico, bencilamida del ácido 2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-sulfónico, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1 , 3] dioxol-5-sulfonil) -4-metil-.. [l,4]d£azepan, 1- (3-cloro-5-trifluoronetil-piridin-2-il)4- (2,2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-aulfonil) - [1,4] díazepan, fenilamida del ácido 2, 2-difenil-benzo[l, 3]dioxol-5-sulfónico, [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido 2,2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-sulfónico, 1- (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonil) -4-metil-piperazina, 1- (2,2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) 4- (4-fluoro-fenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridina, 4- (4-cloro-fenil) -1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol- 5-sulfonil) -1,2,3,6-Cetrahidropiridina, 1- (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonil) -4-fenil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina ; 1- [2- (2-cloro-fenil) -2- (4-metoxi-fenil) -benzo [1 , 3] dioxol-5-sulfonil] -piperidina racémica, 1- [2- (2-cloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol - 5 - sul fonil] -piperidina racémica, 1- [2- (2-cloro-fenil) -2 -p-tolil -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -piperidina racémica, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2- (4-metoxi-fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5 -sul fonil] -piperidina racémica , 1- [2- (4-cloro-fenil) - 2 -p- tol il -benzo [1,3] dioxol -5- sulfonil] -piperidina racémica, 1- [2, 2-bis- (4 -cloro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5 -sulfonil] -piperidina, 1- [2- (4-fluoro-fenil) -2 - fenil -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil ] -piperidina racémica, 1 - [2 - (4 -metoxi - fenil ) -2 - fenil -benzo [1,3] dioxol - 5 -sulfonil] -piperidina racémica, 1- [2- (4 - cloro- fenil) -2-p-tolil-benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -4- (4 - luoro- fenil ) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina racémica, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -piperidina racémica, 1- [2- (2,4-dicloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5- sulfonil] - iperidina racémica , l-[2,2-bis- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -piperidina, 1- [2- (3-cloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -piperidina racémica , 1- [2- (4-cloro-fenil) -2- (2-cloro-fenil) -benzo [1 , 3] dioxol-5-sulfonil] -piperidina racémica. (2 , 2-difenil-benzo [1 , 3] dioxol -5- il) - (3 -hidroxi-pirrolidinl -il) -metanona racémica, 4 - (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol -5-carbonil) -piperazina- 1-carbaldehído, (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5-il) - (4 -hidroximetil - piperidin-l-il) -metanona, ( 1 , 4 -dioxa- 8 - aza-espiro [4.5] dec- 8 -il)-(2,2-difen-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -metanona, (2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol-5-il) -morfolin-4-il-metanona, (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-il) - (4-metil-piperazin 1-il) -metanona, (2 , 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) - (4-isopropil-piperaz n- 1-il ) -metanona, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5 - carbonil ) -piperidin-4 -ona, (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol -5-il) - (4-hidioxi-piperidin-l-il) -metanona, (2, -difenil -benzo [1,3] dioxol -5-il ) -pirrol idin- 1 - il -metanona, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol -5 -carbonil) -piperidina-3 -carboxilato de etilo racémico, [4- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] - (2,2-difenil -benzo [1,3] dioxol-5-il) -metanona, (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-il) - (4-m-tolil-piperazin-l-il) -metanona, (2, 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-il) -piperidin-l-il-metanona, (2 , 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol -5-il) - (4-o-tolil-piperazin-l-il) -metanona, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5 -carbonil ) - piperidina-2 -carboxilato de etilo racémico, [4 - (2 , 3 -dicloro- fenii ) -piperazin-l-il] - (2,2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5- il ) -metanona , [4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2,2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5-il ) -metanona , (2,2 -difenil -benzo [1,3] dioxol - 5-il ) - (3 -hidroximetil -piperidin- 1 - il ) -metanona racémica, (2, 2 -difenil -benzo [1 , 3 ] dioxol -5-il ) -(2,3,5,6-tetrahidro- [1,2'] bipirazinil -4 - il ) -metanona , (2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5-il) - (4 -piridin-2 - il -piperazin-l-il) -metanona, (4-fluoro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5-il) - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona, (4-fluoro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5-il) -morfolin-4 - il -metanona , (4-fluoro-2 , 2 -difenil -benzo [1, 3 ] dioxol - 5 - il ) -piperidin- 1-il -metanona, ( , 7 -dicloro- 2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3 ] dioxol - 5 - i 1 ) -piperidin- 1-il -metanona, (4 , 7 -dicloro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol- 5- il) -moifolin-4 - il -metanona , (4 , 7 -dicloro-2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3] dioxol-5-il) - (4 -metil-piperazin-l-il) -metanona, ( 7 -bromo-4 -cloro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol-5-il ) - (4 -metil-piperazin-1-il)metanona, (7-bromo-cloro-2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-il) -piperidin-1-il-metanona, (7-bromo-4-cloro-2,2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-il) -moifolin-4-il-metanona, (7-hidroxi-2, 2-difenil-benzo [1, 3jdioxol-5-il) -piperidm-l-il-metanona, (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-il) - [4- (4-fluoro-fenil) -3,6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona, 1- (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil) -4- (4-fiuor-fenil) - 1,2,3, 6-te rahidropiridina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son también compuestos preferidos de la fórmula general (I) aquellos que se eligen entre el grupo siguiente: N- (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-il) -bencenosulfonamida, ?,?-bis (metilsulfonil) -2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-5-amina, ?,?-bis (butilsulfonil) -2 , 2-difenil-l, 3-benzodioxol-5-amina, (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-il) -amida del ácido ciclohexanocarboxílico, (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-il) -amida del ácido butano-l-sulfónico, N- (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-il) -butiramida, (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxílico, (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-il) -amida del ácido piperidina-1-sulfónico, (2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-il) -amida del ácido piperidina-1-carboxilico; [2- (4-clorofenil) -2 (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -benzo [1 , 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, 4- [2- (4-cloro-fenil) -2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina, [2- (4-metoxi-fenil) -2- (3-nitro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin- -il-metanona, 4- [2- (4-metoxi-fenil) -2- (3-nitro-fenil) -benzo [1 , 3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina, 4- [2- (4-metoxi-fenil) -5- (morfolin-4-carbonil) -benzo [1,3] dioxol-2-il] -benzonitrilo, 4- [2- (4-metoxi-fenil) -5- (morfolin-4-sulfonil) -benzo [1, 3] dioxol-2-il] -benzonitrilo, [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, 4- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1 , 3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina, (6-fluoro-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -piperidin-l-il-metanona, [2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il] - piperidin- 1 - il -metanona , [2- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-mstoxi-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -piperidin- l-il -metanona, (6-fluoro-2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-il) -morfolin-4-il-metanona, [6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morf olin-4 - il -metanona , [2- (2-cloro-fenil) -4-fluoro-2- (4-metoxi-f enil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-mstanona, (6-fluoro-2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-il) - [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-benzo[l,3]dioxol-5-il] -[4- (4-f luoro-fenil) -piperarin-l-il] -metanona, [2- (2 -cloro- f enil) -6-fluoro-2- (4-metoxi-fenil) -benzo[l,3]dioxol-5-il] - [4- (4-f luoro-f enil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2, 4 -dicloro- f enil) -6-fluoro-2- (4-metoxi-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -pipridin-l-il -metanona, [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( -metoxi - f enil ) -benzo [1 , 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2 - (2 , 4-dicloro-f enil) -6-f luoro-2- (4 -metoxi - f enil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - [4- (4 -f luoro-f enil ) -piperazin- 1 - il] -metanona , [2- (2 , 4-dicloro-fenl) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5 -il ] -morf olin- 4 - il -metanona, (6-metil -2 , 2-dif enil -benzo [1 , 3 ] dioxol - 5 - il ) - piperidin- 1- il -metanona, [6- f luoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5- il] -morfolin-4-il -metanona, (6 -bromo- 2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol- 5 - il ) -piperidin-l-il-metanona, ( + } - [2 - (2,4 -dicloro -fenil ) -6 -fluoro-2 - (4 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4 - il -metanona , ( - ) - [2 - (2 , 4 -dicloro- fenil) -6-fluoro-2- (4 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3 ] dioxol-5-il] -morfolin-4 - il -metanona , [2- (2,4-dicloro-fenil) -2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1 , 3] dioxol-5-il] -morfol in-4 - il -metanona , [2- (2 , 4 -dicloro- fenil) -2- (4 - f luoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, ( 6 -cloro -2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol-5- il ) -piperidin-l-il-metanona, (6 -eloro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5- il ) -morfolin-4 - il -metanona , etil -metil -amida del ácido 2 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-f luoro-2- (4-f luoro-fenil) -benzo [1, 3] -dioxol-5-carboxílico, metil -propil - amida del ácido 2 - (2 , 4-dicloro-fenil ) - 6- fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] -dioxol -5 -carboxíl ico, [2 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) -6- fluoro-2 - (4 -f luoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (2 -metil -pirro-lidin- 1 -il ) -metanona, azepan- 1 - ilamida del ácido 2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2 - (4 - f luoro- fenil ) -benzo [1,3] -dioxol -5 -carboxíl ico, azetidin-l-il- [2- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6 - fluoro.- 2 - (4-fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5 - il] -metanona , azepan-l-il- [2- (2 , -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -metanona, (2, 2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil) -amida del ácido 2 - (2 , 4-dicloro-fenil ) -6- fluoro-2 - (4 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5-carboxílico , [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] - (2S-tTetoximetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [2- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol- 5- il] - ( 2R-hidroxi -met il -pirrcl idin- 1 - il ) -metanona , dimetilamida del cido 1 - [2 - (2 , -dicloro-fenil ) - 6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] -dioxol-5-carbonil] -pirrolidina-2R-carboxílico, ciclobutilamida del ácido 2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] -dioxol-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2- (2, 4-dicloro-fenil) -6 - fluoro-2 - (4 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] -dioxol -5-carboxílico, [2 - (2,4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2 - (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5- il] - (2,3,5, 6-tetrahidro [1,2'] bipirazinil -4 -il) -metanona, 1- [2- (2, 4-diclor-fenil) -6-fluoro- 2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-carbonil] -pirrolidina-2S-carboxamida, terc-butoxi -amida del ácido 2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6- fluoro-2 - (4 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] -dioxol -5 -carboxílico , ciclopentilamida del ácido 2 - ( 2 , 4 -dicloro- fenil ) - 6 -fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] -dioxol -5-carboxílico, (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (2,4-dicloro- fenil ) -6 -fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5 -carboxílico , [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] -dioxol - 5 - il] -1iomorfolin-4 - il -metanona , isopropilamida del ácido 2 - (2 , 4 -dicloro- fenil ) - 6 -fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol -5-carboxílico, pirrolidin- 1 - ilamida del ácido 2 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) - 6 -fluoro-2 - ( 4 - fluoro- fenil ) -benzo- [1,3] dioxol -5-carboxílico , metoxi-metil -amida del ácido 2- (2, 4-dicloro-fenil) -6 - fluoro-2 - (4 - fluoro- fenil ) -benzo- [1,3] dioxol -5 -carboxíl ico , [2 - (2 , 4-dicloro-fenil ) -6- fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (3R-hidroxi -pirrolidin- 1-il) -metanona, bis-ciclopropilmetil-amida del ácido 2 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico, [2 - (2,4 -dieloro- fenil ) -6 -fluoro-2 - (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - (4 - fluoro-piperidin- 1 - il ) -metanona, [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil) -benzo [1,3] dioxol -5- il ] - ( 1 , -dioxa- 8 -aza-espiro [4,5]dec-8-il) -metanona, [2 - (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6 -fluoro-2- (4 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5- il] - (4 -hidroximetil -piperidin- 1- il ) -metanona , [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 -il] - (4 -hidroxi-4-metil -piperidin- 1 -il ) -raetanona , [2- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -6 - fluoro- 2 - ( 4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] pirrolidin- 1-il -metanona, N-{l- [2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil] -pirrolidin-3S-il } -acetamida, cicloheptilamida del ácido 2 - (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6 -fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] -dioxol -5-carboxílico, N' -piridin-2 - il -hidrazida del ácido 2- ( , 4-dicloro-fenil ) -6 -fluoro-2 - (4-fluoro-fenil ) benzo [1,3] dioxol -5-carboxílico, (2S-metoximetil-pirrolidin-l-il) -amida del ácido 2-(2 , -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5 -carboxíl ico [2- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5- il] - (1 , 1-dioxo-tiomorfolin-4 -il ) -metanona , [2- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - ( 3 -hidroxi - 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il ) -metanona , [2 - (2 , 4-dicloro-feni] ) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (2R-me oximetil -pirrol idin- 1 - il ) - metanona, [2 - (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (3S-hidroxi -pirrolidin-l -il ) -metanona, N-{1- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol- 5 -carbonil] -pirrolidin-3R-il } acetamida , [2- (2 , 4 -dicloro- fenil) -6-fluoro-2 - (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - ( 2S-hidroximetil -pirrol idin- 1 - il ) -metanona , [2- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 -fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanotiona, [2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, 6- (Morfolin-4-carbonil) -2 , 2 -di fenil -benzo [1,3] dioxol-5-carbonitrilo, [2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin- 1 - il-metanona, [2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - il ] -pirrol idin- 1 - il -metanona , [2,2 -bis- (2 , 4 -difluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 - il -metanona , [2 , 2 -bis- (2 , 4 -difluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, [6-fluoro-2 , -bis- (4 - fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -pirrolidin- 1- il -metanona , [6 - fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro-fenil ) -benzo- [1, 3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2,2-bis- (4 -bromo-fenil ) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, 4-[2,2-bis- (4-ciano-fenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3 ] dioxol - 5-carbonil ] -morfolina , 4- [2- (4-bromo-fenii) -5-fluoro-6- (morfolin-4-carbonil) -benzo [1, 3] dioxol-2-il] -benzonitrilo, [2,2-bis- (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5- il ] -morfolin- - il -me anona, [2 , 2 -bis - (4 -cloro- fenil ) - 6 - fluoro-ber.zo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, [6-cloro-2 , 2 -bis- (2 , 4 -di fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2 ~ (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, [6 -fluoro-2 , 2 -bis- (2 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2, 2-bis- (2 , 4 -dicloro- fenil) -S-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona, 4- [2,2-bis- (2 , 4-difiuor-fenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3] dioxol - 5-sulfonil] -morfolina, 4- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina, [2- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro- fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5- il ] - (4 , 4 -difluoro-piperidin- 1 - il ) -metanona, [2- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2 - (4 -fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5- il] - ( 4 - trifluoromet il -piperidin- 1 - i 1 ) -metanona, [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol- 5 -il] - (3S-etoxi-pirrolidin-l-il) -metanona, ( IR- fenil -etil ) -amida del ácido 2 - (2 , -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo- [1,3] dioxol-5-carboxílico , [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol- 5- il] - ( 1 -oxo-tiomorfolin- - il ) -metanona, [2 , 2 -bis- (2 -cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, [6- fluoro-2 , 2 -bis- (4 -trifluorome i1 -fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -moffolin-4 - il -metanona , [6 - fluoro- , 2 -bis- (3 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4 - il -metanona , [2 , 2 -bis- (3 , 4 -difluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -piperidin-1 -il -metanona, [2 , 2 -bis- (3 , 4 -difluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2, 2 -bis- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5- il] - ( 3 -hidroxi -pirrolidin- 1- il ) -metanon , [2 , 2 -bis- (2 , 4 -dicloro- fenil) -6-fluorc-benzo [1, 3] dioxol-5-il] - (4 -hidroxi -piperidin- 1 -il ) -metanona, etil -metil -amida del ácido 2 , 2 -bis - (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 -carboxíl ico, bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 2 , 2 -bis- (2 , -dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] -dioxol-5-carboxíiico, [2 , 2 -bis- (4 -cloro-fenil ) - 6 - fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2 , 2 -bis- ( -cloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -pirrolidin-l-il-metanona, [2, 2 -bis- (2-cloro-4-fluoro- fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2 , 2 -bis- (3 , 4 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin- 4 -il -metanona, [2 , 2 -bis- (2, 5-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2 , 2 -bis- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2 , 2 -bis- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol- 5-il] -morfolin- -il -metanona, [6 -eloro-2 , 2 -bis- (2 - cloro-4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5- il] -morfolin-4 - il -metanona , 2- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6-fluoro-2 - (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1 , 3] dioxol - 5-carboxamida , [2 , 2 -bis- ( -bromo-2-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5-il ] -morfolin- - il -metanona , [2 - (2 , -dicloro-fenil) -6-fluoro-2 - (4 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - ( 3 , 4 -cis -dihidroxi -pirrolidin- 1 - il -metanona , [2 , 2 -bis- (2 , 3 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfol in-4 - il -metanona , [6 -fluoro- , -bis- (4 - trifluorometoxi - fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5- il ] -morfolin- -il -metanona, [2 , 2 -bis- (2 -cloro-4 , 5 -difluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin- 1 - il -metanona , 4- [2 , 2 -bis- (2 -cloro-4 - fluoro- fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 -sulfonil] -morfolina, [2, 2 -bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2, 2 -bis- (2, 4-difluoro-feni] ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] - (4 - fluoro-piperidin- 1 - il ) -metanona, [2,2-bis- (2,4-difluoro-feni] ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5- il ) - (4 , 4 -difluoro-piperidin- 1 - il ) -metanona, [2,2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] - (4 - tri fluorometil -piperidin- 1 - il ) -metanona, [2 , 2 -bis- (2 , 4 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3] dioxol-5-il] - (4-hidroxi-piperidin-l-il ) -metanona, [2 , 2 -bis- (2 , 4 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 -il] -tiomorfolin-4 - il -metanona , [2,2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -pirrolidin-l-il-metanona, [2 , 2 -bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5- il ] - (3S-hidroxi-pirrolidin- 1 - il ) -me anona, [2, 2-bis- (2,4 -difluoro- fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5- il] - ( 2S -hidroximetil -pirrol idin- 1 - il ) -metanona , [2 , 2 -bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3] dioxol-5-il] - (2S-metoximetil-pirroiidin-l-il) -metanona, (6-cloro-2 , 2 -di -p-tolil -benzo [1,3] dioxol-5- il ) -morfol in-4 - il -metanona , 4 - [ { 6 -cloro- 10 ' , 11 ' -dihidro-espiro [1,3 -benzodioxol -2,5'- [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il}carbonil] -morfolina, [6-fluoro-2, 2 -bis- (4 - fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (4-fluoro-piperidin-l-il) -metanona, (4 , 4 -difluoro-piperidin-l-il) - [6-fluoro-2 ,2-bis- (4-fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -metanona, [6- fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenii ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (4-trifluorometil-piperldin-l-il) -metanona, [6- fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -tiomorfolin-4-il-metanona, (3S-etoxi-pirrolidin-l-il) - (6-fluoro-2, 2-bis- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -metanona, [6-fluoro-2 , 2-bis- (4 - fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - [ (S) - (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) ] -metanona, [6- fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5-il] - [ (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il] -metanona, [6-fluoro-2 , 2-bis- (4 - fluoro-feni] ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - [ (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il] -metanona, [ 6 -fluoro-2 , 2 -bis- (4 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona, 4- [2, 2-bis- (2 -cloro-4 , 5 -di fluoro- fenil ) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol- 5- sulfonil] -morfolina, (2 , 2-di-p-tolil-benzo [1,3] dioxol -5-il) -piperidin- 1 -il -metanona, (2 , 2-di-p-tolil-benzo- [1 , 3] dioxol-5-il) -morfolin-4-il-metanona, 4 - [6-fluoro-2 , 2-bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina, 4- (6-fluoro-2, 2 -di -p-tolil -benzo [1 , 3] dioxol-5-sulfonil) -morfolina, 1- { 6-fluoro-10 ' , 11' -dihidroespiro [1, 3 -benzodioxol -2,5'- [5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno] -5-il}sulfonil] -piperidina, 4- {6-fluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3 -benzodioxol -2,5'- [5H] dibenzo [a,d] ciclohepteno] -5-il}sulfonil] -morfolina, 4 - [ { 10 ' , 11 ' -dihidro-espiro [1 , 3 -benzodioxol -2, 5' - [5?] dibenzo [a, d] ciclohepteno] -5- il } carbonil] -raorfolina, 1 - [ { 10 ' , 11 ' -dihidro-espiro [1 , 3 -benzodioxol -2 , 5- [5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno] -5-il } carbonil] -piperidina, [6- fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5-il] - (3 -metoxi-piperidin-l-il) -metanona, 1- [6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5-sulfon l ] -pi rolidina , 1- [6-fluoro-2 , 2-bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil ] -piperidina , 4- [6-fluoro-2 , 2-bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -tiomorfolina, 1- [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -piperidina, 1- [2, 2-bis- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3] dioxol - 5 - sulfonil ] -piperidina, 1- [2 , 2-bis- (2 , -difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -pirrolidina, l-[2,2-bis-(2, 4 -difluoro- fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - sulfonil ] 4 - fluoro-piperidina , 1- [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - sul fonil ] -4 , 4 -difluoro-piperidina , 1 - [2 , 2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - sulfonil] 4 - tri fluorometil -piperidina , 4- [2 , 2 -bis- (2 , 4-dif luoro-fenil) -6-fluoro -benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -tiomorfolina , l-[2,2-bis-(2, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol - 5 - sulfonil] -2S-metoximetil-pirrolidina, (2S -metoximenl -pirrolidin- 1 -il ) -amida del ácido 2,2-bis- (2,4 -difluoro- fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5 -sulfónico, {l-[2,2-bis-(2, 4 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5-sulfonil] -pirrolidin- 2S- il } -metanol , l[2,2-bis-(2,4 -difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5- sul fonil] -pirrolidin- 3S-ol , 1- [2,2-bis- (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxoi - 5- sul fonil] -piperidin4 -ol , 1- [2 , 2 -bis- (2-cloro-4 , 5 -difluoro- fenil) -6- fluoro -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -piperidina, 4 - [ { 6- fluoro- 10 ' , 11 ' -dihidro- espi o [1,3 -benzodioxol -2,5' - [5H] dibenzo [a , d] ciclohepten] - 5 -iil } -carbonil] -mo folina, (6-fluoro -2, 2-di-p-tolil-benzo [1,3] dioxol -5- il) -morfolin- - il -metanona , 1 - (6- fluoro- 2 , 2-di-p-tolil-benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil) -piperidina, [6 -f luoro -2 , 2 -bis- (2 - fluoro- fenil ) -benzo [1 , 31dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, [6-fluoro-2 , 2 -bis- ( 2 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (4 -hidroxi -piperidin-1- il ) metanona, 4-fluoro-1- [6-fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -piperidina, 4 , 4 -d fluoro- 1- [6-fluoro-2 , 2-bis- (4-fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] dioxol - 5 - sulfonil] -piperidina, 1- [6-fluoro-2,2-bis- ( 4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] 4-trifluorometil-pipendina, 1- [6-fluoro- , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 - sul fonil ] - 2 -metoximetil -pirrol idina , 1- [6-fluoro-2,2-bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5- sulfonil] -pirrol idin-3S-ol , 1- [6-fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] dioxol -5-sulfonil] -piperidin-4 -ol , [2, 2 -bis- (3 -cloro-fenil) -benzo [1,3] dioxol- 5 -il] -piperidin- 1 - il -metanona, [2 , 2-bis- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2, 2-bis- (3, 5-difluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2 , 2 -bis- (3 , 5-difluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, 6-fluoro- [2 , 2-bis- (2-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - [ (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) ] metanona, etil-metil -amida del ácido 6-fluoro-2, 2-bis- (2-fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico, (2-metoxi-etil) -metil-amida del ácido 6 -fluoro-2 , 2 - bis- (2-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico, [2 , 2 -bis- (3, 5 -dicloro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2,2-bis-(3, 5 -dicloro- fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 - il -metanona , [2 , 2 -bis- (3 -bromo- fenii ) - 6 - fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, [6 - fluoro-2 , 2 -bis- ( 3 -me oxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfol in-4 - il -metanona , [2 , 2 -bis- (3 -metoxi -fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin- 1- il -metanona , [2 , 2 -bis - (3 - cloro- fenil ) - 6 -fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) son aquellos que se eligen entre el grupo siguiente: [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin- 1 - il -metanona , [2 - (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2 - ( 4 -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin- 1 - il -metanona, [2 - (2,4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2 - (4 -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4 - il -metanona , [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 - il -metanona, (+) - [2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, (-) - [2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2- (2 , 4-dicloro-fenii ) -6-fluoro-2- (4 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -tiomorfolin-4-il -metanona, [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 -fluoro-fenil ) -benzo [1 , 3] dioxol-5-il] - (4-fluoro-piperidin- 1 - il ) -metanona, [2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4 - il -metanona , [2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5- il ] -piperidin-1 -il -metanona, [2- (4 - cloro- fenil) -2- (2 , 4 -dicloro- fenil ) - 6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -pirrolidin-l-il-metanona, [2,2-bis-(2, 4 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 -il -metanona , (2- ( , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5- il] - (4 , 4 -difluoro-piperidin- 1 - i 1 ) -me anona , [2 , 2 -bis- (4-cloro-fenil) - 6 - fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2,2-bis- (4 -cloro-fenil) - 6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -pirrolidin-l-il-metanona, [2, 2-bis- (4-bromo-2-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 -il -metanona, [2,2-bis- (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] - (4, 4-difluoro-piperidin-l-il) -metanona, [2, 2-bis- (2,4 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol - 5 - il ] - ( 4 -hidroxi -piperidin- 1 - il ) -metanona, [2 , 2 -bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5- il] - ( 3S -hidroxi -pirrolidin- 1-il ) -metanona , y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . La presente invención se refiere también a un proceso de fabricación de los compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) pueden fabricarse por métodos que se describen seguidamente, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones adecuadas para las distintas etapas de la reacción son conocidas por los expertos en la materia. Los materiales de partida son compuestos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos seguidamente o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) , en la que de R1 a R7 y X tienen los significados definidos anteriormente, pueden obtenerse aplicando los métodos generales representados en el esquema de reacción 1 que se describe seguidamente.
Esquema de Reacción 1 : De acuerdo con el esquema de reacción 1 se puede cetalizar un producto intermedio de catecol de la fórmula A con un derivado de diclorometano disustituido de la fórmula B, en un disolvente inerte (por ejemplo, tolueno o piridina) o sin disolvente, con o sin la presencia de una base (por ejemplo, piridina) a temperatura elevada (por ejemplo >100°C) para obtener el producto I. Como alternativa se puede obtener un compuesto de la fórmula (I) por reacción del producto intermedio de catecol de la fórmula A con una cetona de la fórmula C a temperatura elevada (por ejemplo, >150°C) tal cual o en un disolvente inerte (por ejemplo, tolueno) con o sin eliminación del agua por destilación, destilación azeotrópica o adición de agentes deshidratantes (por ejemplo, tamices moleculares o 2, 2-dimetoxipropano) por métodos ya conocidos de la técnica (ver poir ejemplo, T. R. Kelly, A.
Szabados, Y.-J. Lee, J. Org. Chera. 62 ( 2 ) ( 1997 ) 428 ) .
Como alternativa se puede obtener un compuesto de la fórmula (I) por reacción del producto intermedio de catecol de la fórmula A con una tiocetona de la fórmula (C ) solo o en un disolvente inerte (por ejemplo, acetor.itrilo | con o sin la presencia de una base (por ejemplo, tr ietilamina ) con una sal de metal (por ejemplo, Cu1) por métodos ya conocidos de la técnica (ver por e emplo, I. Shibuya, E. Katoh, Y. Gama, A. Oishi, Y. Taguchi y Y. Tsuchiya, Heterocycl es , 43(1996) 851) . Pueden obtenerse también los compuestos de la fórmula (I) en la que X es -CH2-por reducción del correspondiente compuesto de la fórmula (I) en la que X es -CO- por métodos ya conocidos de la técnica. Esquema de Reacción 2 : B R1 — H + CCL Para R1 = R2 Los derivados de diclorometano disustituidos de la fórmula B pueden obtenerse fácilmente por métodos ya conocidos de la técnica partiendo de la cetona correspondiente por reacción con cloruro de tionilo en presencia de DMF o de otro agente N-formilado, por reacción con pentacloruro de fósforo a emperatura elevada (por ejemplo, >100°C) cono sin presencia de un disolvente idóneo (por ejemplo, oxicloruro de fósforo) , por sustitución electrof ílica aromática del derivado de t r i f 1 uoromet i 1 o E con un derivado de benceno de la fórmula D en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, tricloruro de aluminio) en un disolvente inerte (por ejemplo, 1 , 2 - di 1 oroe t ano ) (por ejemplo, R. K. Ramchandani , R. D. Wakharkar, A. Sudalai, Tetrahedron Lett. 37 ( 23 ) ( 1996 ) 4063 ) , por cloración de un derivado de bi sar i lmetano (por ejemplo, UU 5578737 o W. Deuschel, Helv. Chim. Acta 34 (1951)2403) o en caso de derivados de diclorometano disustituidos simétricamente de la fórmula B por sustitución electrof ílica aromática de un derivado de benceno con t e t ra c 1 oróme t ano en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, AlCl3) en un disolvente inerte (por ejemplo, 1 , 2 -dicloroetano) (ver por ejemplo, J . P. Picard, C. earns, Can. J. Res. 28(1950)56) .
Esquema de Reacción 3 : A' Los catecoles de la fórmula A pueden obtenerse fácil a partir de los correspondientes cetales protegidos con difenilmentileno de la fórmula (la) por tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético) en un disolvente inerte idóneo (por ejemplo, cloruro de metile o) o por tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético ) en presencia de un agente reductor idóneo (por ejemplo, trietilsilano) , tal cual o con un disolvente inerte idóneo (por ejemplo, cloruro de metileno). Como alternativa se puede obtener un catecol de la fórmula A partiendo del correspondiente catecol protegido con bis-bencilo de la fórmula (A' ) por reducción (por ejemplo, hidrogenación en presencia de un catalizador idóneo (por ejemplo, paladio sobre carbón)) por métodos ya conocidos de la técnica) . Como alternativa se puede adicionar un derivado de catecol de la fórmula F a una amina idónea en un disolvente inerte idóneo (por ejemplo, DMF, cloruro de metileno, piridina o THF) en presencia de una base (por ejemplo, trieti lamina ) . Para la preparación de catecoles de la fórmula A por métodos ya conocidos de la técnica se utilizan ya sea los correspondientes cloruros de ácido (X=CO, Z=C1) o bien los correspondientes cloruros de sulfonilo (X=SO , Z=C1), ya sea los correspondientes ácidos carboxilicos (X=CO, Z=OH) después de activarlos con un agente de adición idóneo (por ejemplo, carbonildiimidazol) . Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula (A) en la que X es -CH2- por reducción del correspondiente compuesto de la fórmula (A) en la que X es -C0- por métodos ya conocidos de la técnica. Esquema de Reacción 4: Los compuestos de la fórmula G pueden adicionarse sobre una amina idónea en un disolvente inerte idóneo (por ejemplo, DMF, cloruro de metileno, piridina o THF) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina ) para obtener benzodioxoles de la fórmula (I) . Para la preparación de benzodioxoles de la fórmula (I) por métodos ya conocidos de la técnica se pueden utilizar ya sea los correspondientes cloruros de ácido (X=CO, Z=C1) o bien los correspondientes cloruros de sulfonilo (X=S02, Z=C1) , ya sea los correspondientes ácidos carboxilicos (X=CO, Z=OH) después de activarlos con un agente de adición adecuado (por ejemplo, carbonildiimidazol) . Esquema de Reacción 5 : Pueden obtenerse también los benzodioxoles de la fórmula (I) en la que X es un enlace sencillo de acuerdo conl anterior esquema de reacción 5 por adición de una anilina de la fórmula J con un compuesto de la fórmula K en un disolvente inerte idóneo (por ejemplo, D F, cloruro de metileno, piridina o THF) en presencia de una base (por ejemplo, trietilanina) para obtener los benzodioxoles de la fórmula (la) . A continuación se pueden adicionar los benzodioxoles de la fórmula (la) a un compuesto de la fórmula K' en un disolvente inerte idóneo (por ejemplo, DMF, cloruro de metileno, piridina o THF) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) para obtener los benzodioxoles de la fórmula (Ib) . Los compuestos de la fórmulas K y K' pueden ser los correspondientes cloruros de ácido, o los correspondientes cloruros de sulfonilo, o los correspondientes cloruros de carbamoilo, o los correspondientes cloruros de sulfamoilo o bien los correspondientes ácidos carboxílicos de R5 y R5, respectivamente, después de activarlos con un agente de adición adecuado (por ejemplo, carbonildiimidazol) . La invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente, si se fabrican de acuerdo con un proceso ya definido anteriormente. Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros asimétricos y ser capaces por tanto de existir en más de una forma estequiométrica . Por consiguiente, la invención se refiere también a compuestos de forma isomérica sustancialmente pura en uno o varios centros asimétricos, así como a mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas. Tales isómeros pueden obtenerse por síntesis asimétrica, por ejemplo empleando productos intermedios quirales o mezclas que puedan resolverse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral)), o bien utilizando un agente que permita llevar a cabo dicha separación o resolución . Se comprenderá fácilmente que los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden ser derivados en sus grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de una conversión reversible que permite recuperar el compuesto original "in vivo" . Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utiliaarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CBl. Por consiguiente, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a compuestos ya definidos anteriormente para el uso en calidad de principios activos terapéuticos, en especial en calidad de principios activos terapéuticos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores CBl. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores CBl, dicho método consiste en administrar un compuesto definido anteriormente a un paciente humano o a un animal . La invención se refiere también al uso de compuestos definidos anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores CBl.
La invención se refiere además al uso _de los compuestos ya definidos anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores CB1. ¦ Tales medicamentos contienen un compuesto ya definido anteriormente . En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores CB1" significa enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse por modulación de receptores CB1. Tales enfermedades comprenden, pero no se limitan a los trastornos síquicos, en especial la ansiedad y los trastornos de ansiedad, la psicosis, la esquizofrenia, la depresión, los trastornos derivados del abuso de sustancias, incluido el abuso de sustancias sicotrópicas , por ejemplo el abuso y/o la dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina, las neuropatías, la migraña, el estrés, la epilepsia, las discinesias, la enfermedad de Parkinson, la amnesia, los trastornos de la memoria y de la razón, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de comida, la obesidad, la diabetes del tipo II o la diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , las enfermedades gastrointestinales, el vómito, la diarrea, los trastornos urinarios, los trastornos cardiovasculares, los trastornos de infertilidad, las inflamaciones, las infecciones, el cáncer, los trastornos derivados . de la desmielinización, la neuroinflaraación, en especial en la ateroesclerosis , o el síndrome de Guillain-Barré , la encefalitis vírica, los incidentes vasculares cerebrales y el trauma craneal. En un aspecto prefendo, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores CB1" se refiere a trastornos de comida, obesidad, diabetes del tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , neuroinflamación , diarrea, abuso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina. En un aspecto más preferible, dicha expresión se refiere a trastornos de comida, obesidad, diabetes del tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , abuso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina, siendo preferida en especial la obesidad. Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método de tratamiento o prevención de diabetes de tipo II diabetes (diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) ) en un paciente humano que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con formula (I) en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, en particular cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es también objeto de la invención el método descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto de acuerdo con formula (I) y de un innibidor de lipasa, en especial de la tetrahidrolipstatina . Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con fórmula (I) en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o de trastornos de comida, de modo que juntos proporcionan una liberación eficaz. Los fármacos adicionales idóneos incluyen, pero no se limitan a los agentes anoréxicos, inhibidores de lipasas e inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) ) . Las combinaciones o asociaciones de los agentes citados anteriormente pueden comprender una administración separada, sucesiva o simultánea. El inhibidor de lipasa preferido es la tetrahidrolipstatina . Los agentes anorécticos idóneos que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan al aminorex, anfecloral, anfetamina, benzofetanina , clorfentermina , clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina , dexfenfluramina, dextroanfetamina , dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina , fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina , pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina , picilorex y sibutramina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los nusmos. Los agentes anorécticos más prefendos son la sibutramina y la fentermina. Los inhibidores selectivos idóneos de la reabsorción de serotonina que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Puede realizarse la demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención medíante ensayos "in vitro" , "ex vivo" e "in vivo" , bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico en el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad, por ejemplo diabetes, síndrome X o enfermedad ateroesclerótica y enfermedades relacionadas, por ejemplo hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia , pueden realizarse los ensayos siguientes.
Método para medir los niveles de glucosa en sangre Se extrae sangre (ya sea por la vena del ojo o la vena de la cola) de ratones db/db (suministrados por Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, Estados Unidos) y se agrupa de acuerdo con los niveles medios equivalentes de glucosa en la sangre. Se dosifica a los ratones por vía oral (la dosis se administra en un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar una vez al día durante un período de 7 a 14 días. Después de ello se extrae de nuevo sangre de los ratones por la vena del ojo o la vena de la cola y se determinan los niveles de glucosa en sangre. Método para medir los niveles de triglicéridos Se extrae sangre (ya sea por la vena del ojo o la vena de la cola) de ratones hApoAl 20 (adquiridos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, Estados Unidos) y se agrupa de acuerdo con los niveles medios equivalentes de triglicéridos en el suero. Se dosifica a los ratones por vía oral (la dosis se administra en un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar una vez al día durante un período de 7 a 14 días. Después de ello se extrae de nuevo sangre de los ratones por la vena del ojo o la vena de la cola y se determinan los niveles de triglicéridos en suero. Método para medir los niveles de colesterol HDL Para determinar los niveles de colesterol HDL en plasma se extrae sangre de ratones hApoAl y se agrupa en niveles medios equivalentes de colesterol HDL en plasma. Se administra a los ratones por vía oral una dosis diaria con excipiente o con compuesto a ensayar durante un período de 7 a 14 días, se les vuelve a extraer sangre al día siguiente. Se analiza el nivel de colesterol HDL en plasma. Además, para poner de manifiesto las actividades de los compuestos de la presente invención sobre el SNC se efectúan los siguientes ensayos "in vivo" . Método para ensayar el aprendizaje de tareas y la memoria espacial Se emplea de forma habitual el laberinto acuático de Morris (Morris Water Maze) para evaluar el aprendizaje de tareas y la memoria espacial (Jaspers et al., Neurosci. Lett . 117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984) . En este ensayo se colocan los animales en una piscina que está dividida en cuadrantes. Hay una plataforma escondida en uno de los cuadrantes. Se introduce el animal en la piscina y se espera que localice la plataforma oculta en un tiempo determinado. Durante varios ensayos de entrenamiento, el animal aprende a localizar la plataforma y la salida de la piscina. Son múltiples los parámetros que pueden medirse en esta tarea que realiza el animal. De cada animal se anotan la distancia total que recorre, el número de intentos para localizar la plataforma, el período de latencia hasta encontrar la plataforma y el derrotero que sigue el animal en su nado. Se mide la aptitud de aprendizaje del animal por el tiempo invertido o por el número de intentos requeridos para encontrar la plataforma oculta. El déficit de memoria o la mejora se determinan por el número de intentos o por el período de latencia hasta encontrar la plataforma en un espacio de tiempo predeterminado después de la adaptación. El aprendizaje y la memoria pueden medirse por el número de veces que el animal cruza el cuadrante en el que se halla la plataforma durante la fase de adaptación. Método para ensayar la dependencia de fármacos La auto-administración en animales es un índice para predecir el abuso potencial que los humanos harán de un compuesto. Pueden introducirse también modificaciones a este procedimiento para identificar los compuestos que previenen o bloquean las propiedades reforzantes de los fármacos que poseen un potencial de abuso. Un compuesto que suprime la auto-administración de un fármaco puede prevenir el abuso de dicho fármaco o su dependencia (Ranaldi et al . , Psychopharmacol . 161:442-448, 2002; Campbell et al., Ex . Clin. Psychopharmcol . 8:312-25, 2000). En un ensayo de autoadministración se colocan los animales en los recintos experimentales en los que existen una palanca activa y otra inactiva. Cada accionamiento de la palanca activa produce la infusión ya sea del compuesto a ensayar, ya sea de un fármaco conocido que se auto-administra. Si se acciona la palanca inactiva no se produce efecto alguno, pero también queda registrado. Se entrenan los animales para que se auto-administren el compuesto/fármaco durante un período de tiempo determinado dándoles acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación de la lámpara del recinto indica el inicio de la sesión y la disponibilidad del compuesto/ fármaco . Cuando finaliza la sesión, la lámpara del recinto se apaga. Inicialmente tiene lugar una infusión de fármaco cada vez que se presiona la palanca activa. Una vez se ha establecido la conducta de presionar la palanca, aumenta el número de accionamientos para producir la infusión de fármaco. Una vez lograda una auto-administración estable de compuesto/fármnaco puede evaluarse el efecto de un segundo compuesto sobre la conducta reforzada por el fármaco. La administración de este segundo compuesto antes de cada sesión puede potenciar, suprimir o no producir cambio en la conducta de auto-administración. Los siguientes ensayos se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) . Se determina la afinidad de los compuestos de la invención para los receptores CB1 de cannabinoides empleando preparados de membrana de células de riñon embrionario humano (human embryonic kidney (HEK) ) en las que el receptor CB1 humano de cánnabis se transtecta provisionalmente empleando el sistema de virus de la fiebre del bosque Semliki (Semliki Forest Virus) junto con el [3H] - CP - 55 , 940 como radiol igando . Después de incubar un preparado reciente de membrana celular con el ligando [3H] , con o sin adición de compuestos de la invención, se lleva a cabo la separación del ligando fijado y el suelto por filtración a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radioactividad del filtro mediante la cuenta de centelleo líquido. Se determina la afinidad de los compuestos de la invención para los receptores CB2 de cannabinoide s empleando preparados de membrana de células de riñon embrionario humano (human embryonic kidney (HEK)) en las que el receptor CB2 humano de cánnabis se transfecta pro isionalmente empleando el sistema de virus del bosque Semliki junto con el [ 3 H] - CP - 55 , 940 como radiol igando . Después de incubar un preparado reciente de membrana celular con el ligando [3H] , con o sin adición de compuestos de la invención, se lleva a cabo la separación del ligando fijado y el suelto por filtración a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radioactividad del filtro medíante la cuenta de centelleo líquido. La actividad de compuestos de la invención, antagonista de CB1 de cannabinoides , se determina medíante estudios funcionales empleando células CHO en las ..que se expresan de forma estable los receptores CBl humanos de cannabinoides (ver M. Rinaldi -Carmena et . al., J. Pharmacol . Exp. Ther. 278 (1996)871) . La expresión estable de los receptores humanos de cannabinoides en sistemas celulares se describió por primera vez en Nature 1990, 345, 561-564 (CBl) y en Nature 1993, 365, 61-65 (CB2), respectivamente. Se estimula la adenilil -ciclasa empleando forscolina y se mide cuantif icando la cantidad de AMP cíclico acumulado. La activación concomitante de receptores CBl por parte de los agonistas de receptores CBl (por ejemplo, CP-55,940 o (R) - IN-55212-2) puede atenuar la acumulación de cAMP inducida por la forscolina, en un grado que depende de la concentración. Esta respuesta, mediada por los receptores CBl, puede ser antagonizada por los antagonistas de receptores CBl, por ejemplo los compuestos de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) muestran una excelente afinidad con el receptor CBl, que se determina en las condiciones experimentales descritas por Devane et al . , Mol. Pharmacol. 34(1988)605-613. Los compuestos de la presente invención o sus las sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas y selectivos de los receptores CBl con afinidades inferiores a IC50 = 2 uM, con preferencia de 1 nM a 100 nM. Muestran una selectividad por lo menos 10 veces mayor con respecto al receptor CB2.
Compuesto del IC50 [uM] E emplo 39 <2 µ? 46 <2 µ? 18 <2 µ? 65 <2 µ? 4 <2 µ? 20 <2 µ? 22 <2 µ? 75 <2 µ 108 <2 µ? 164 <2 µ? 234 <2 µ? 271 <2 µ? Efecto del antagonista/agonista inverso del receptor CB1 sobre la hipotermia inducida por CF 55,940 en ratones NMRI Animales En este estudio se emplean ratones machos NMRI, facilitados por la empresa Research Consulting Company Ltd (RCC; de Füllinsdorf (Suiza) . En el estudio se emplean ratones que pesan 30-31 g. La temperatura ambiente es de aproximadamente 20-21°C y la humedad relativa del 55-65%. En los recintos se aplica un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas, realizándose todos los ensayos en la fase de luz. El acceso al agua potable y al alimento es discrecional. Método Se efectúan todas las mediciones entre las 12:00 horas (12:00 a.m.) y las 17:00 horas (5:00 p.m. ) . Se introducen los ratones en este ambiente y se adaptan por lo menos durante dos horas antes del inicio del ensayo. Siempre disponen de acceso libre al alimento y al agua. Se utilizan 8 ratones para cada una de las dosis. Se registran las mediciones de temperatura corporal rectal medíante una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y un termómetro digital (Digi-sense n°8528-20 de Colé Parmer, Chicago, EE.UU.) . La sonda se inserta en cada ratón a una profúndidad de aproximadamente 3.5 cm. Se registra la temperatura corporal 15 minutos antes de la administración ya sea del vehículo o excipiente, ya sea del antagonista/agonista inverso del receptor CB1. Pasados 30 ó 90 minutos de la administración i.p. o p.o. de este compuesto, respectivamente, se registra la temperatura corporal rectal con el fin de evaluar cualquier influencia del compuesto propiamente dicho. Se administra inmediatamente el agonista CP 55,940 (0.3 mg(kg) del receptor CB por vía intravenosa y pasados 20 min de la administración i.v. del CP 55,940 se realiza una nueva medición de la temperatura corporal . Se evalúa la actividad "in vivo" de los compuestos de la fórmula (I) por su capacidad de regular la conducta de alimentación medíante el registro del consumo de alimento en animales privados de comida.
Se entrenan las ratas a tener acceso a la. comida durante 2 horas al día y se mantienen privados de comida durante 22 horas. Una vez entrenados a este régimen, se observa que la cantidad de alimento ingerido cada día durante estas sesiones de 2 horas de comida se mantiene estable (consistente) a lo largo del tiempo. Para comprobar la capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para disminuir la ingestión de comida se utilizan 8 animales para un ensayo comparativo cruzado. Se alojan las ratas de modo individual en jaulas de plexiglás con una rejilla en el suelo y se coloca un papel debajo de la base de la jaula para recoger cualquier derrame. Se les presenta durante 2 horas un dispensador de alimento, que contiene una cantidad de alimento pesada previamente. Al término de la sesión de toma de alimento, las ratas regresan a su jaula inicial. Se pesa cada rata antes de iniciar el ensayo y se registra la cantidad de alimento consumida durante esta sesión de 2 horas de comida. 60 minutos antes de iniciar esta sesión de 2 horas de ingestión de alimento se administra por vía oral ya sean varias dosis del compuesto a ensayar, ya sean del vehículo o excipiente. En el experimento se incluye un control positivo de Rimonabant (SR141716). Se utiliza un análisis Anova con mediciones repetidas, seguido de un ensayo posterior de Student Neumann-Keuls . * P < 0.05 comparado con las ratas tratadas con solución salina.
La utilidad de los compuestos de la fórmula.. (1) en enfermedades o trastornos puede ponerse también de manifiesto en modelos patológicos animales, que se han publicado en artículos técnicos. Son ejemplos de tales modelos patológicos animales los siguientes: a) reducción de la ingestión de alimento dulce en titís (Behavioural Pharm, 1998, 9,179-181); b) reducción de la ingestión de sucrosa y etanol en ratones (Psychopharm. 1997, 132, 104 106); c) aumento de la actividad motora y acondicionamiento local en ratas (Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30); d) actividad locomotora espontánea en ratones (J. Pharm. Exp Ther. 1996, 277, 586-594); e) reducción de la auto-administración de opiáceos en ratones (Sci. 1999, 283, 401-404); Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparados farmacéuticos para una administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas; tabletas lacadas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables o de soluciones para infisión, o por vía tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La fabricación de las preparaciones farmacéuticas puede realizarse de una manera que ya es conocida por cualquier entendido en la materia, medíante la introducción de los compuestos descritos de la fórmula (I) y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables, eventualmente en combinación con otras sustancias valiosas terapénticamente, en una forma de administración galénica junto con materiales soporte (excipientes) sólidos o líquidos idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, sí se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales. Son materiales soporte (excipientes) idóneos no solamente los materiales inorgánicos, sino también los orgánicos. Por lo tanto, para tabletas, tabletas lacadas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como excipientes, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maiz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales. Para las cápsulas de gelatina blanda son materiales idóneos de soporte, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos o líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo puede que no sea necesario el uso de soporte, como ocurre en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales de soporte idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido, etcétera. Los materiales soporte idóneos para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales de soporte idóneos para preparados tópicos son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes usuales, los conservantes, los humectantes y los emulsionantes, los agentes que mejoran la consistencia, los saborizantes , las sales que varían la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes , los colorantes, los agentes enmascarantes y los ant ióxidantes . La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede vanar dentro de amplios márgenes en función de la enfermedad que se quiere tratar, la edad y el estado físico del paciente así como el modo de administración y deberá ajustarse, como es obvio, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 100 mg . Según la gravedad de la enfermedad y el perfil farmacocinético exacto, el compuesto podrá administrarse en una o varias dosis diarias, por ejemplo de 1 a 3 dosis. Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 1 a 500 mg, con preferencia de 1 a 100 mg de un compuesto de la fórmula (I) . Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle. Sin embargo, no limitan su alcance en modo alguno . Ejemplos EM = espectrometría de masas, ISP = ion spray ( = proyección de iones) (ion positivo), p.f = punte de fusión, DMSO = sulfóxido de dimetilo, RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear, EDCI = clorhidrato de N-(3-dimet ilaminopropi 1 ) - ' -et ilearbodiimida , CLAR = cromatografía liquida de alta resolución. Ejemplo 1 Preparación de 1- ( 2 , 2-di feni 1-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-sulfonil) -piperidina Se disuelve el cloruro de 2,2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonilo (3.36 g, 9 mmol) en cloruro de metileno (135 mi) . Se añaden a temperatura ambiente piperidina (1.33 mi, 13.5 mmol) y etildiisopropilamina (2.3 mi, 13.5 mmol) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se lava dos veces con una solución acuosa 1N de HC1 , dos veces con una solución acuosa 1N de NaOH y una vez con salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico y se filtra. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna (eluyente: 4/1 hexano/acetato d& etilo) . Se suspende el producto en éter-de dietilo y se filtra, obteniéndose un sólido blanco cristalino (1.98 g, 52 %) , p.f: 163-164°C. Preparación del cloruro de 2,2-difenil-benzo [1,3] dioxol -5 -sul foni lo : El derivado cloruro de sulfonilo se prepara de acuerdo con procedimientos de la bibliografía técnica (W09218490, EP544166) . Método A El método A es un método general para la preparación de 2 , 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol - 5 - sul fonamidas partiendo de aminas comerciales: Se disuelve el cloruro de 2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonilo (93 mg, 0.25 mmol) en piridina (1 mi) . Se añade la amina adecuada (0.25 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 60 °C durante una noche. Se añade agua y se separan los sólidos o aceites. Se decanta la fase acuosa y se agita el residuo con acetonitrilo . Precipita un sólido, que se separa por filtración, se lava con un poco de acetonitrilo y se seca con alto vacio, obteniéndose el producto . Los productos de los ejemplos siguientes se preparan aplicando el método general ?: Ejemplo 2 Preparación de 1- ( 4 -cloro-fenil ) -4- (2, 2-diíenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol- 5- sulfonil ) -piperazina Empleando como amina la 4- ( 4-clorofenil ) piperazina {49.2 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (27 mg, 20 %) . EM (ISP) : 533.2 (M+H+, 100). FM (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.44-7.56 (ir., 10H) , 7.41 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.26 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 3.16-3.19 (m, 4H), 2.98-3.02 (m, 4H) . Ejemplo 3 Preparación de 1- (2 , 3-dimeti 1-fenil ) -4- (2 , 2-difenl-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonil) -piperazina Empleando como amina el clorhidrato de 4 - í 2 , 3 — dimetifenillpiperazina (56.7 mg, 0.25 mmcl) , se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (8 mg, 6%) . EM (ISP) : 527.2 ( M+H* , 100) . RMN (300 MHz, DMSO-de) ppm: 7.45-7.60 (m, 5H) , 7.47-7.55 (m, 5H) , 7.46 (s, 1 H ) , 7.38 (d, 1H) , 7.31 (d, 1 H ) , 7.01 ( t , 1H) , S.89 (m, 2H) , 3.00-3.12 (m, 4H), 2.82-2.88 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.02 (sr 3H) . Ejemplo 4 Preparación de 1- (2, 4-dicloro-fer.il ) -4- (2, 2-difenil-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-sulfonil i -pipera zina Empleando como amina el clorhidrato de 4-(2,4-ciclcrofenil ) piperazina (66.9 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo (32 mg, 23%¡ . ?? (ISP) : 567.1 (M+H*, 100) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.45-7.60 (m, 10H) , 7.42 (s, 1H) , 7.34-7.39 (m, 4H) , 7.31 (d, 1H), 7.16 (d, 1H) , 3.0-3.08 (m, 8H) .
Ejemplo 5 Preparación de 1- ( 2 , 2-difenl-benzo [ 1 , 3 ] dioxol - 5 sulfonil) -4- ( -fluoro-fenil ) -piperazina Empleando como amina la 4- ( -fluorofenil ) piperazina (45.1 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo (66.4 mg, 51 %) . EM (ISP) : 517.2 {M+H+, 100). RMN (300MHz, DMSO-d6) ppm: 7.51-7.56 (m, 4H) , 7.45-7.49 (m, 6H), 7.41 (s, 1H) , 7.37 id, 1K), 7.29 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H» , 3.11 (m, 4H) , 3.01 (m, 4H) . Ejemplo 6 Preparación de 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -4- (3-cloro-fenil) -piperazina Empleando como amina la 4- (3-clorofenil ) piperazina (49.2 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo (91.4 mg, 68 %) . EM (ISP) : 533.2 (M+H", 100) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.48-7.56 (m, 4H) , 7.44-7.48 (m, 6H), 7.41 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 1H) , 7.19 (t, 1H) , 6.91 (s, 1H), 6.82 !d, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 3.23 (m, 4H) , 3.00 (m, 4H). Ejemplo 7 Preparación de 4- ( 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5- s'jlfonil) -morfolina Empleando como amina la morfolina (21.8 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (51.1 mg 48%) . EM (IS?) : 424.4 (M+H\ 100) . RMN (300 ??? , DMSO~d6) ppm: 7.52-7.57 (m, 4H) , 7.46-7.49 (m, 6H) , 7.37 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H), 7.29 (d, 1K) , 3.61 (m, 4H) , 2.86 (m, 4H) . Ejemplo 8 Preparación de 1- (2, 2-difenil-benzo [ 1 , 3] dioxol-5- sulfonilj -4-fenil-piperazina Empleando como amina la 4-fenilpiperazina (40.6 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo (78.7 mg, 63 %¡ . EM (ISP) : 499.3 (M+H\ 100). R (300 MHz, DMSO-de) ppm: 7.52-7.56 (m, 4H) , 7.44-7.48 (m, 6H) , 7.41 (s, 1H;, 7.35 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.19 (t, 2H) 6.89 (d, 2K) 6.77 (t, 5 1H) , 3.17 ¡m, 4K) , 3.02 (m, 4H) . Ejemplo 9 Preparación de 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5- sulfonil! -pirrolidina Empleando como amina la pirrolidina (17.8 mg, 0.25 mmol!, se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido 5 blanco (67.8 mg, 67 %) . EM (ISP) : 408.3 (M+H+, 100) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.53-7.57 (m, 4H) , 7.43-7.49 (ir,, 7H) , 7.39 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H), 3.12 ím, 4K) , 1.64 (m, 4H) . Ejemplo 10 0 Preparación de 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5- sulfonil) -4- (3-metoxi-fenil) -piperazina Empleando como anima el diclorhidrato de. 4 — ; 3 — metoxifenil ) piperazina (66.3 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco (75.9 mg, 58 EM (ISP) : 529.3 (M+H , 100). RMN (300 MHz, DKSO-d6) ppm: 7.52-7.56 (m, 4H) , 7.44-7.48 (ra, 6H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (t, 1H) , 6.48 (d, IH) , 6.42 (s, 1H! , 6.38 (d, 1H), 3.68 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H) , 3.01 (m, 4H) . Ejemplo 11 Preparación de 1- (2 , 2-difeni 1-benzo [ 1 , 3 ) dioxol-5-sulfonil)-4- ( 4-metoxi-fenil ) -piperazina Empleando como amina el diclorhidrato de 4- (4-metoxifenil ) piperazina (66.3 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón (78.9 mg, 60%) . EM (ISP) : 529.2 (M+H\ 100). RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.52-7.57 (m, 4H) , 7.45-7.48 (m, 6H) , 7.38 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 6.85 (d, 2H), 6.78 (d, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.03 (m, 8H) .
Ejemplo 12 Preparación de 1- ( 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol -5-sulfonil) -4- (2-metoxi-fenil) -piperazina Empleando como amina la 4- (2-metoxifenil ! iperazina (48.1 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo (66.3 mg, 50 %) . EM (IS?) : 529.2 (M+H*, 100). RMN (300 Hz, DMSO-d6) ppm; 7.54-7.58 (m, 4H) , 7.45-7.49 (m, 6H) , 7.41 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H), 6.85-6.94 (m, 4H) , 3.70 (s, 3H) , 3.01 (m, 8H) . Ejemplo 13 Preparación de 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -4- (2-cloro-fenil) -piperazina Empleando como anima el clorhidrato de 4- (2-clorofenil) piperazina (58.3 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo (80.4 mg, 60 %) . EM (ISP) 533.2 (M+H% 100). RMN (300MHz, DMSO-dg) ppm: 7.54-7,58 (m, 4H), 7.45-7.49 (m, 7H) , 7.43 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H), 7.30 ¡t, 1H), 7.15 (d, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 3.04 (m, 8H) . Ejemplo 14 Preparación de 1- (2, 2-difenil-benzo [ 1, 3] dioxol-5-sulfonil) -4- ( 2 - fluor-fenil ) -piperazina Empleando como amina la 4- (2-fluorfenil) piperazina (45.1 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (92.8 mg, 72 ) . EM (ISP) : 547.2 (M+H+, 100). RMN (300 MHZ, DMSO-d6) ppm: 7.54-7.57 (m, 4H) , 7.45-7.49 (m, 6H) , 7.42 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H), 6.96-7.17 (m, 4H) , 3.05 (m, 8H) . Ejemplo 15 Preparación de la fenetil-amida del ácido 2,2-difenil-benzo [1,3] dioxol- 5-sul fónico Empleando como amina la feniletilamina (30.3 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco (46.0 mg, 40 %) . EM (ISP) : 455.4 (M+H+, 100), 475.3 (M+NH , 45) . RMN (300MHz, DMSO-d6) ppm: 7.44-7.56 (m, 11H) , 7.33-7.21 (re, 2H) , 7.10-7.21 (m, 6H) 2.95 (q, 2H) , 2.64 (t, 2H) . Ejemplo 16 Preparación de 1-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-4- ( 2 , 2-difenil-benzo [l,3]dioxol-5-sulfonil) -pipera zina Empleando como amina el clorhidrato de 4- (3, 4-dioximetilfenofenil) piperazina (64.7 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido de color marrón (46.6 mg, 42%) . EM (ISP) : 543.2 (M+H+, 100). RMN (300MHz, DMSO-d6) ppm: 7.42-7.56 (1H, 10H) , 7.41 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H), 6.74 (d, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.30 (d, 1H), 5.90 (s, 2H) , 3.02 (m, SH) . Ejemplo 17 Preparación de 4 -bencil-1- ( 2 , 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonii) -piperidina Empleando como amina la 4-bencilpiperidina (43.8 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (37.6 mg, 29 %) . E (ISP) : 512.3 (M+H*, 100). N (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.52-7.56 (m, 4H) , 7.45-7.48 (m, 6H) , 7.C8-7.32 (m, 8H) , 3.58 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 1.58 (m, 3H) , 1.15 (m, 1H) .
Método B El método B es un método general para la preparación de 2 , 2 -dif enil -benzo [1 , 3 ] dioxol -5 -sulf onamidas partiendo de aminas comerciales: Se disuelve el cloruro de 2,2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol - 5 - sul foni lo (93 mg , 0.25 mmol) en piridina (1 mi) . Se añade la amina apropiada (0.25 mmol) y se calienta la mezcla- de reacción a 60°C durante una noche. Se añade agua y se separan los sólidos o aceites. Se decanta la fase acuosa y se agita el residuo con acetonitrilo. Se prepara una solución, que se somete a cromatografía preparativa de fase inversa (se utiliza como eluyente un gradiente de acetonitri lo/agua que lleva un 0.1 % de ácido fórmico) , se evapora el eluyente y se seca, obteniéndose el producto. Los productos de los ejemplos siguientes se preparan aplicando el método general B: Ejemplo 18 Preparación de 2- ( 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxcl-5-sulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Empleando como amina la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (33.3 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo (35 mg, 30%) . EM (ISP) : 470.3 (M+H\ 100) RMN (300 MHz, DMS0-d6) ppm: 7.40-7.54 (m, 12H) , 7.24 (d, 1H) , 7.05-7.13 (m, 4H) , 4.19 (s, 2H1), 3.30 (t, 2H) , 2.82 (m, 2H) .
Ejemplo 19 Preparación de la bencil-metil-amida del cido 2,2-difenil-benzo[l, 3] dioxol-5-sulfónico Empleando como amina la N-metilbencilamina (30.3 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo (48.3 mg, 42 %) .
EM (ISP): 458.4 (M+K+, 100). RM (300 MHz, LMSO-d6} ppm: 7.43-7.58 (m, 12H) , 7.27-7.33 (m, 6H) 4.13 (s, 2H) , 2.53 (s, 3H) . Ejemplo 20 Preparación de la bencilamida del ácido 2,2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfónico Empleando como amina la bencilamina (26.8 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (25.1 mg, 22 %). EM (ISN) : 442.2 (M-H+, 100), 502.1 (M+OAc", 20). RMN (300 MHz, D S0-d6) ppm: 8.06 (t, 1H, NH) , 7.46-7.56 (m, 11H) , 7.36 (d, 1H), 7.32 (s, 1H) , 7.14-7.18 (m, 5H) , 3.97 (d, 2H) . Ejemplo 21 Preparación de 1- (2, 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil ) -4-metil- [1,4] diazepan Empleando como amina la N-metilhomopiperazina (28.5 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marren (23.6 mg, 21 %).
EM (ISP): 451.4 (M+H+r 100). RMM (300 MHz , DMSO-d6) ppm: 7.45-7.56 (m, 10H) , 7.41 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 3.22-3.39 (m, 4H), 2.50 (m, 4H, debajo del pico del DMSO) , 2.20 (s, 3H) , 1.68-1.74 (m, 2H) . Ejemplo 22 Preparación de 1- (3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il) -4- (2, 2-difenil-benzo [1, 3 ] dioxol-5-sulfonil ) -[1,4] diazepan Empleando como amina la 1- (3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il) -homopiperazina (69.8 mg, 0.25 mmol) , se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo (76.9 mg, 52%). EM (ISP): 616.1 (M+H+, 100). RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) , 7.44-7.55 (m, 10H), 7.41 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H), 7.15 (s, 1H) , 3.84 (t, 2H) , 3.76 (t, 2H) , 3.44 (t, 2H), 3.28 (t, 2H) 1.89 (m, 2H) . Ejemplo 23 Preparación de la fenilamida del ácido 2,2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sul fónico Empleando como anima la anilina [23.3 q, 0.25 mmol) , se prepara el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (18.2 mg, 17 %) . EM (ISN) : 428.3 (M-H+, 100) . RMN (300 MHz, DMSO-de) ppm: 10.19 (s, 1H, N H ) , 7.43-7.52 (m, 10H) , 7.32-7.35 (m, 2H) , 7.14-7.21 (m, 3H) , 6.98-7.09 (m, 3H) . Ejemplo 24 Preparación de la [2 - (4-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido 2 , 2 - d i f en i 1 -b e n z o [ 1 , 3 ] di o xo 1 - 5 -sulfónico Empleando como anima la 2- (4-metoxifenil) etilamina (37.8 mg, C.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (67.1 mg, 55 %). EM (ISN) : 486.2 (M-H+, 100), 546.1 (M+OAc"; 35) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.44-7.58 (m, 11H), 7.34-7.37 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.03 (d, 2H) , 6.79 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.89 (q, 2H) , 2.58 (t, 2H) .
Ejemplo 25 Preparación de 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -4-metil-piperazina Empleando como amina la N-metilpiperazina (25.0 mg, 0.25 mmol) , se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (11 mg, 10 ) . EM (ISP): 437.4 (M+H+, 100). RM (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.53-7.57 (m, 4H) , 7.45-7.49 (m, 6H) , 7.36 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H), 2.87 (m, 4H) , 2.33 (m, 4H) , 2.11 (s, 3H) . Ejemplo 26 Preparación de 1- (2, 2-difeni] -benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil)-4-(4-fluor-fe il)-l,2,3, 6-tetrahidropiridina Se suspende el clorhidrato de 4 - ( 4 - fluorfenil ) -1, 2, 3, 4 -tetrahidropiridina (2.56 g, 12 mmol) en cloruro de metileno (150 mi). Se añade la etildiisopropilamina (4.2 mi, 25 mmol) y se agita la solución durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añade cloruro de 2, 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-sulfonilo (3.72 g, 10 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (100 g, eluyente: diclorometano) . Se agita el producto con n-hexano, se filtra y se seca, obteniéndose la sulfonamida en forma de cristales blancos (3.86 g, 75 ). EM (ISP): 514.3 (M+H+, 100). RMN (300 MHz , DMSO-d6) ppm: 7.5C-7.54 (m, 4H) , 7.44-7.48 (m, 7H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.26 (d, 1H) , 7.09 (t, 2H) , 6.03 (m, 1H) , 3.68 (m, 2H) , 3.23 (t, 2H), 2.50 (s, 2H, debajo del pico del DMSO). Ejemplo 27 Preparación de 4- (4-cloro-fenil) -1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3]dioxol-5-sulfonil)-l,2,3, 6-tetrahidropiridina Se suspende el clorhidrato de 4- (4-clorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidropiridina (19.37 mg, 0.10 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) . Se añade la etildiisopropilamina (0.035 mi, 0.20 mmol) y se agita la solución durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añade cloruro de 2,2-difenil-benzo [ 1, 3] dioxol-5-sulfonilo (37.28 mg, 0.10 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añade HC1 acuoso (0.1 N, 1.0 mi' y se agita la mezcla durante 30 minutos, se elimina la capa acuosa, se concentra, se concentra la fase orgánica y se purifica por CLAR preparativa en fase inversa (YMC, relleno ODS-AQ; 20%?95% CH3CN/H2O) , obteniéndose la sulfonamida (2.6 mg, 5 %) . EM (ISP) : 530.2 (M+H\ 100). RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.31-7.56 (m, 16H) , 7.25 (d, 1H) , 6.10 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H, debajo del pico del DMSO) . Ejemplo 28 Preparación de 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil)-4-fenil-l,2,3, 6-tetrahidropiridina Se suspende el clorhidrato de 4-fen l-i, 2, 3, 4-tetrahidropiridina (15.92 mg, 0.10 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) . Se añade la etildiisopropilamina (0.035 mi, 0.20 mmol) y se agita la solución durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añade cloruro de 2, 2-difenil-benzo [1, 3]dioxol-5-sulfonilo (37.28 mg, 0.10 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añade HC1 acuoso (0.1 N, 1.0 mi) y se agita la mezcla durante 30 minutos, se elimina la capa acuosa se elimina y se concentra la fase orgánica y se purifica por CLAR preparativa en fase inversa (YMC, relleno ODS-AQ; 20%?95% CH3CN/H2O), obteniéndose la sulfonamida (23.6 mg, 48%). EM (ISP) : 596.2 (M+H+, 100). RMN (5C0 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.22-7.55 (m, 17H) , 6.06 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H), 3.24 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H, debajo del pico del DMSO). Ejemplo 29 Preparación de la 1- [2- ( 2-cloro-fenil ) -2- (4-metoxi-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil ] piperidina racémica Método C Se mantienen en ebullición a reflujo el 4-{piperidina-l-sulfonil) -benceno-1, 2-diol (60 mg, 0.2 mmol) y el (4-metoxífenilj - (2-clorofenil) -diclorometano (51 mg, 0.2 mmol) durante una noche en tolueno (2 mi). Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se evapora el disolvente. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno y se purifica por cromatografía de columna (eiuyente: cloruro de metileno) a través de gel de sílice, obteniéndose el producto en forma de sólido incoloro (42 mg, 39 %). EM (ISP): 486.3 (M+H+, 100). RMN (300 MHz, CDC13) ppm: 7.80-7.90 (m, 1H) , 7.30-7.43 (m, 8H) , 6.97 (d, 1H) , 6.89 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (m, 4H) , 1.60-1.70 (m, 4H) , 1.40-1.50 (m, 2H) .
Los productos de los ejemplos siguientes se preparan de conformidad con el método C: Ejemplo 30 Preparación de la 1- [2- (2-cloro-f enil ) -2- ( 4-f luor-f enil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-sulf onil ] -piperidina racémica Empleando como material de partida el 4-f luorfenil-2-clorofenil-diclorometano (57 mg, 0.2 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de espuma incolora (68 mg, 71%) . Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g, eiuyente: cloruro de metileno) . EM (ISP): 474.2 (M+H+, 100). RMN (300 MHz, CDC13) ppm: 7.84 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 6H) , 7.27 (d, 1H) , 7.08 (t, 2H) , 6.99 (d, 1H) , 2.95-3.01 (m, 4H) , 1.60-1.68 (m, 4H) , 1.42-1.47 (ra, 2H) . Ejemplo 31 Preparación de la 1- [2- ( 2-cloro-f enil ) -2-p-tolil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-sulf onil ] -piperidina racémica Empleando como material de partida el 4-metilfenil-2-clorofenil-diclorometano (57 mg, 0.2 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de espuma ligeramente amarilla (46 mg, 44 %) . Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g, eluyente: cloruro de metileno) . EM (ISP) : 470.2 (M+f-T, 100). RMN (300 MHz , CDC13) ppm: 7.83 (m, 1H) , 7.31-7.42 (m, 7H) , 7.20 (dr 2H) , 6.97 (d, 1H), 2.96-3.02 (m, 4H) , 1.60-1.68 (m, 4H) , 1.42-1.46 (m, 2H) . Ejemplo 32 Preparación de la 1- [2- (4-cloro-fenil) -2- (4-metoxi-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -piperidina racémica Empleando como material de partida el 4-metoxifenil- -clorofenil-diclorometano (60 mg, 0.2 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido de color ligeramente rojo (35 mg, 36 %). Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g, eluyente: cloruro de metileno) . EM (El): 485.2 (M\ 65), 374.2 ([M-PhCl]+, 100). RMN (300 MHz, CDCI3) ppm: 7.49 (d, 2H) , 7.42 (d, 2H), 7.32 (d, 2H) , 7.22 (s, 1?), 6.94 (d, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 2.95-2, 99 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 4H) , 1.4C-1.44 (m, 2H) . Ejemplo 33 Preparación de la 1- [2- (4-cloro-fenil) -2-p-tolil-benzo [ 1, 3] dioxol-5-sulfonil] -piperidina racémica Empleando como material de partida el 4-me t i 1 feni 1 - 4 - c 1 oro feni 1- di c 1 o rome taño (85 mg, 0.3 mmol) , se prepara el compuesto del titulo en forma de espuma incolora (138 mg , 97 %) . Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g , eluyente : 4/1 hexa no/acetato de etilo) . EM (ISP) : 470.2 (M+, 100) . RMN (300 MHz, C DC 1 ) pp : 7.49 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 2.95-2.99 (m, 4K) , 1.60-1.68 (m, 4H) , 1.39-1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 34 Preparación de 1- [2, 2 -bis- ( 4 -cloro- fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil ] -piperidina Empleando como material de partida el bis- (4-c lo o f en i 1 ) - d i c 1 o r orne t ano (61 mg, 0.2 mmol) , se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro (77 mg, 78%) . Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g, eluyente: cloruro de metileno) . EM (El) : 489.1 (M+, 30), 378.1 ([ -PhCl]+, 30), 231.1 (70), 84.3 (100) . RMN (300 MHz, CDC13) ppm: 7.47 (d, 4H) , 7.37 (d, 4H), 7.33 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 2.95-3.00 (m, 4H) , 1.60-1.58 (m, 4H) , 1.40-1.46 (m, 2H) . Ejemplo 35 Preparación de la 1- [2- ( -fluor-fenil) -2-fenil-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil ] -piperidina racémica F Empleando como material de partida el 4-fluqrfenii-fenil-diclorometano (51 mg, 0.2 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco cristalino (56 mg, 75 %) después de agitar el producto en bruto en éter de dietilo, se filtra y seca, p.f: 125-126°C. Ejemplo 36 Preparación de la 1- [ 2- ( 4-metoxi-fenil ) -2-fenii-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-sulfonil ] -piperidina racémica Empleando como material de partida el 4-metoxífenil-fenil-diclorometano (53 mg, 0.2 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (56 mg, 62 %) . Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g, eiuyente: 4/1 hexano/acetato de etilo) . EM (ISP) : 452.4 (M+, 100) . RMN (300 MHz, CDC13) ppm: 7.41-7.54 (m, 7H), 7.33 (s, 1H) , 7.31 (d, 4H) , 7.23 (d, 1H) , 7.00 (d, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.87 (m, 4H) , 1.53 (m, 4H) , 1.35 (m, 2H) .
Ejemplo 37 Preparación de la 1- [2- (4-cloro-fenil) -2-p-toliI-benzo [l,3]dioxol-5-sulfonil]-4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina racémica Empleando como material de partida el 4-clorofenil- 4-metilfenil-diclorometano (57 mg, 0.2 rnmol) y 4- [4- (4-fluor-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridina-l-sulfonil] -benceno-1, 2-diol ¡69 mg, 0.2 mmol) , se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido cristalino de color blanco mate (90 mg, 80 %) después de recoger el residuo en hexano/acetato de etilo (4/1), se agita durante 10 minutos, se filtra el sólido y se seca. EM (El): 561.2 (M\ 10), 176.2 (100), 149.2 (50). RMK (300 MHz, CDC13) ppm: 7.47 (d, 2H) , 7.18-7.40 (m, 9H) , 6.99 (d, 2H), 6.96 (d, 2H) , 5.89 (m, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 3.32 (t, 2H), 2.57 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) . Preparación del 4- [4- (4-fluor-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridina-l-sulfonil] -benceno-1 , 2-diol Se disuelve la 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil)-4- ( 4-fluor-fenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina (3.2 g, 6.2 mnol) en cloruro de metileno (100 mi) . Se añade por goteo ácido trifluoracético (50 mi) y se agita la mezcla de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (100 g, eluyente: cloruro de metileno y después acetato de etilo) . Se cristalizó el producto en éter/hexano, obteniéndose un sólido blanco (2.1 g, 96%) . E (ISN) : 348.2 (M-H+, 100). RMN (300 MHz , D SO-d6) ppm: 10.0 (br s, 1H, OH), 9.80 (br s, 1H, OH), 7.44 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.08-7.19 (m, 4H) , 6.92 (d, 1H) , 6.C7 (br s, 1H) , 3.59 (br s, 2H) 3.13 (m, 2H) 2.51 (m, 2H, debajo del pico del DMSO) . Ejemplo 38 Preparación de la 1- [ 2- ( 4 -cloro-fenil ) -2- ( 4-fluor- fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-sulfonil ] -piperidina racémica Empleando como material de partida el 4-clorofenil- 4-fluorfenil-diclorometano (57 mg, 0.2 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de espuma incolora (77 mg, 81%) . Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g, eluyente: 4/1 hexano/acetato de etilo) .
E (El) : 473.2 (M+, 30), 215.2 (40), 84.3 (10.0) . RMN (300 Hz, CDC13) ppm: 7.46-7.53 (m, 4H) , 7.32-7.39 (m, 3H) , 7.24 (s, 1H), 7.09 (t, 2H) , 6.96 (d, 1H) , 2.96-3.00 (m, 4H) , 1.60-1.68 (m, 4H) , 1.40-1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 39 Preparación de la 1- [ 2 - (2, 4-dicloro-i enil) -2- ( 4-fluor-fenil) -benzo [1,3] dioxol- 5-sulfonil ] -piperidina racémica Empleando como material de partida el 2,4-diclorofenil-4-fluorfenil-diclorometano (65 mg, 0.2 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de espuma incolora (81 mg, 80%) . Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g, eluyente: 4/1 hexano/acetato de etilo) . EM (ISP) : 508.2 (M+H+, 100). RMN (300 MHz, CDC13) ppm: 7.78 (d, 1H) , 7.32-7.47 (m, 3H) , 7.32-7.37 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H), 7.08 (t, 2H) , 6.99 (d, 1H) , 2.97-3.00 (m, 4H) , 1.61-1.68 (m, 4H), 1.40-1.47 (m, 2H) .
Ejemplo 40 Preparación de 1- [2, 2-bis- (4-fluor-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-sulfonil] -piperidina Empleando como material de partida el bis- (4-fluorfenil } -diclorometano (55 mg, 0.2 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de espuma incolora (75 mg, 82%). Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g, eluyente: 4/1 bexano/acetato de etilo), p.f: 148-149°C. Ejemplo 41 Preparación de la 1- [2- ( 3-cloro-fenil ) -2- (4-fluor-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil ] -piperidina racémica Empleando como material de partida el 3-clorofenil-4-fluorfenil-diclorometano (58 mg, 0.2 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de aceite incoloro y viscoso (82 mg, 86%). Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g, eluyente: 4/1 hexano/acetato de etilo) . EM (ISP): 474.2 (M+H+, 100) . RMN (300 MHz, CDC13) ppm: 7.49-7.55 (m, 3H) , 7.33-7.44 (m, 4H) , 7.26 (s, 1H) , 7.09 (t, 2H), 6.97 (d, 1H) , 2.96-3.00 (m, 4H) , 1.60-1.68 (m, 4H) , 1.40-1.46 (m, 2.H) . Ejemplo 42 Preparación de la 1- [2- ( -cloro-fenil ) -2- (2-cloro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol- 5-sulfonil ] -piperidina racémica Empleando como material de partida el 2-clorofenil-4-clcrofenil-diclorometano (51 mg, 0.2 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido incoloro (40 mg, 41%) . Se realiza una cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g, eluyente: diclorometano) . EM (El) : 489.1 (M+, 30), 378.1 (35), 231.1 (60), 84.2 (100) . RMN (300 MHz, CDC13) ppm: 7.42-7.86 (m, 1H) , 7.33-7.44 (m, 8H), 7.27 (d, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 2.96-3.00 (m, 4H) , 1.60-1.68 (m, 4H), 1.42-1.47 (m, 2H) . Método D Los derivados bisaril-diclorometano requeridos para la preparación de los compuestos descritos en los ejemplos anteriores se preparan de conformidad con el siguiente, método D según un procedimiento de la bibliografía técnica (R. K. Ramchandani , R. D. Wakharkar, A. Sudalai, Tetrahedron Lett . 37 (23) (1996) 4063-4064) . Preparación del ( 4 -metoxifenil ) ( 2 - clorofenil ) -diclorometano : Se suspende el tricloruro de aluminio (400 mg, 3 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (1.4 mi) . A 0°C y en atmósfera de argón se añade 2-clorobenzctrifluoruro (180 mg, 1 mmol) . Se forma una solución de color rojo intenso, a la que se añade anisol (108 mg, 1 mmol) . Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 3 horas. Se vierte sobre hielo, se agita durante 5 minutos y se extrae dos veces con cloruro de metileno. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se evapora el disolvente, quedando el producto en forma de aceite viscoso de color rojo oscuro (416 mg, 138%), que se usa sin purificación en la etapa siguiente. Bisaril -diclorometanos conocidos que se preparan por este método: 4 -metilfenil -4 -clorofenil -diclorometano, bis- (4-clorofenil) -diclorometano, 2 -clorofenil -4 -clorofenil -diclorometano, (4-metoxifenil) (2 -clorofenl ) -diclorometano, Los siguientes derivados bisaril -diclorometano no son conocidos por la bibliografía técnica y se preparan de conformidad con el itétodo D partiendo de materiales comerciales . Los compuestos no se purifican, porque algunos de ellos son inestables en la cromatografía de columna, sino que se utilizan sin purificación, en forma de productos en bruto, en la etapa siguiente: Preparación del 4-f luorf enil-2-clorof enil -diclorometano: A partir del 2 -clorobenzotrif luoruro (180 mg, 1 rrmol) , A1C13 (400 mg, 3 mmol) y fluorbenceno (96 mg, 1 mmol) , aceite ligeramente amarillo (380 mg, 131% en bruto) . Preparación del 4 -metilfenil -2 -clorof enil -diclorometano: A partir del 2 -clorobenzotri fluoruro (180 mg, 1 mmol), A1C13 (400 mg, 3 mmol) y tolueno (92 mg, 1 nmol) , aceite ligeramente amarillo (345 mg, 120% en bruto) . Preparación del 4-metoxifenil-4-clorofenil-diclorometano : A partir del 4 -clorobenzotrif luoruro (180 mg, 1 mmol) , A1C13 (400 mg, 1 mmol) y anisol (108 mg, 1 mmol) , sólido rojo (345 mg, 120% en bruto) , contiene benzofenona (aprox. un 30%) . Preparación del 4-clorofenil-4-f luorf enil-diclorometano : A partir del 4 -clorobenzotrif luoruro (180 mg, 1 mmol) , A1C13 (400 mg, 3 mmol) y fluorbenceno (96 mg, 1 mmol) , aceite ligeramente amarillo (382 mg, 131 % en bruto) .
Preparación del 2, 4-diclorofenil-4-f luorfenil -diclorometano: A partir del 2 , 4 -diclorobenzotrif luoruro (215 mg, 1 mmol) , A1C13 (400 mg, 3 nmol) y fluorbenceno (96 mg, 1 mmol) , . aceite ligeramente amarillo (382 mg, 118 % en bruto) . Preparación del 3-clorofenil-4-f luorf enil -diclorometano: A partir del 3 -clorobenzotrif luoruro (180 mg, 1 mmol) , A1C13 (400 mg, 3 mmol) y fluorbenceno (96 mg, 1 mmol) , aceite ligeramente amarillo (384 rrg, 132 % en bruto) . Preparación del 4-fluorfenil-fenil-diclorometano: A partir del benzotri fluoruro (146 rrg, 1 rrmol) , A1C13 (400 rrg, 3 mmol) y fluorbenceno (96 rrg, 1 mmol), aceite ligeramente amarillo (335 mg, 131 % en bruto) . Los siguientes bisaril-diclorometanos son conocidos por la bibliografía técnica, pero no se ha descrito su síntesis. Estos compuestos se preparan de conformidad con el método D: Preparación del bis- (4-f luorfenil) -diclorometano (EP96008) .
A partir del 4 - fluorbenzotrif luoruro (164 mg, 1 mmol) , AICI3 (400 mg, 3 mmol) y fluorbenceno (96 mg, 1 mmol) , aceite ligeramente amarillo (377 mg, 138% en bruto) . Preparación del 4-metoxif enil-f enil -diclorometano (R. Laatikainen, V. Kral, J. Chem. Soc . , Perkin Trans. 2(8) (1985)1091-1100; US 3824310) . A partir del benzotrif luoruro (146 mg, 1 mmol) , AICI3 (400 mg , 3 mmol) y anisol (108 mg, 1 mmol) , aceite viscoso de color rojo oscuro (352 mg, 132% en bruto) .
Preparación del 4 - (piperidina- 1 -sul fonil ) -benceno- 1, 2-diol : Se disuelve la 1- (2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3] dioxol - 5 -sulfonil ) -piperidina (1.92 g, 4.5 mmol) en cloruro de metileno (69 mi) . Se le añaden a temperatura ambiente ácido trifluoracético (20.7 mi) y agua (8 gotas) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evapora el disolvente y se recoge el residuo tres veces en n-pentano y se concentra de nuevo por evaporación con el fin de eliminar el ácido trifluoracético . Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (100 g, eluyente: cloruro de metileno, después 1/19 metanol /cloruro de metileno) . Se precipita el producto en éter de diet i lo/n-pentano . Se evapora el disolvente y se agita el residuo con n-pentano. Se filtra el sólido y se seca, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco cristalino (1.13 g, 97%) . EM (ISN) : 256.0 ( -H+, 100) . RMN (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 9.98 (s, 1H, OH), 9.69 (s, 1H, OH) , 7.05 (dd, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 2.78-2.83 (m, 4H) , 1.50-1.68 (m, 4H) 1.30-1.40 (m, 2H) . Método E Se disuelven el , 2-difenil-benzo [1 , 3] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol) , la amina apropiada (22 mg, 0.25 mmol) y la etildiisopropilanima (32 mg, 0.25 mmol) en acetonitrilo (2 ml ) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade agua (20 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separa lo precipitado por filtración, se lava con agua y se seca con alto vacio, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco cristalino. La preparación del éster activado, el 2,2-difenil-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo, se ha descrito en la bibliografía técnica (EP544166). Los productos de los ejemplos siguientes se preparan de conformidad con el método E: Ejemplo 43 Preparación de la (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-i 1 ) - (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona racémica A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol) y 3-pirrolidinol (22 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco cristalino (73 mg, 94%), p.f.: 106-107°C.
Ejemplo 44 Preparación del 4- (2, 2-difenil-benzo [1, 3j dioxol-5-carbonil) -pipera zina-l-carbaldehido A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol) y formil-piperazina (32 mg, pureza del 90%, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco cristalino (73 mg, 88%), p.f. 176-177°C.
Ejemplo 45 Preparación de la (2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) - (4-hidroximetil-piperidin-l-il) -me anona A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol) y 4-(hidroximetil ) -piperidina (29 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco cristalino (76 mg, 91%), p.f. 197-198°C.
Ejemplo 46 Preparación de la ( 1 , 4 -dioxa-8 -aza-espi ro [ 4.5 ] dec-8 -il ) - ( 2 , 2-difenil-benzo [1, 3]dioxol-5-il) -metanona carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol) y 1,4-dioxa-8-azaespiro í 4 , 5 ) decano (36 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco cristalino (74 mg, 83%) , p. f . 150-151°C.
Ejemplo 47 Preparación de la (2, 2-dlfenil-benzo [1, 3] dioxol -morfolin-4-il-metanona A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol) y morfolina (22 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco cristalino (64 mg, 82%), p.f. 149-150°C.
Ejemplo 48 Preparación de la ( 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol- ( 4-metil-piperazin-l-il) -metanona A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol) y 1-metilpipera zma (25 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco cristalino (72 mg, 90%), p.f. 115-116°C. Ejemplo 49 Preparación de (2 , 2-difenil -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-i 1 ) -(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona A partir del 2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol) y 1- (2-propil ) -piperazina (32 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de espuma incolora (84 mg, 98%) . Purificación: se añade agua (20 mi) y se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade cloruro de metileno y se agita la mezcla durante 10 minutos. Se separa la capa orgánica, se lava con agua y se seca con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se seca el residuo con alto vacio, obteniéndose el producto. EM (ISP) : 429.6 (M+H+, 100). RMN (300 MHz , DMSO-D6) ppm: 7.51-7.56 (m, 4H) , 7.43-7.47 (m, 6H) , 7.08 (d, 1H) , 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, 1H) , 3.3-3.6 (br m, 4H) , 2.65 (sept, 1H) , 2.38-2.42 (br ??, 4H) , 0.95 (d, 6H) . Ejemplo 50 Preparación de la 1- (2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carbonil )-piperidin-4-ona A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol), clorhidrato de 4-piperidona monohidratado (39 mg, 0.25 mmol) y etildiisopropilamina (58 mg, 0.45 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de espuma ligeramente amarilla (75 mg, 94%) . Purificación: se añade agua (20 mi) y se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade cloruro de metileno y la mezcla se agita 10 minutos. Se separa la capa orgánica, se lava con agua y se seca con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se seca el residuo 1 con alto vacío, obteniéndose el producto. EM (ISP): 400.5 (M+H+, 100), 417.3 (M+NH4*, 40), 799.3 (2M+H\ 20) . R N (300 MHz , DMSO-D6) ppm: 7.47-7.57 (m, 4H), 7.44-7.47 (m, 6H) , 7.17 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 3.62-3.82 (br m, 4H), 2.39-2.44 (br m, 4H) . Ejemplo 51 Preparación de la ( 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol), clorhidrato de 4 -hidroxipiperidina (34 mg, 0.25 mmol) y etildiisopropilamina (58 mg, 0.45 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de espuma incolora (73 mg, 91%) . Purificación: se añade agua (20 mi) y se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade cloruro de metileno y la mezcla se agita 10 minutos. Se separa la capa orgánica, se lava con agua y se seca con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose el producto.
?? (ISP) : 402.5 (?+?+, 100). RMN ¡300 ???, DMSO-D6) ppm: 7.51-7.56 (m, 4H) , 7.43-7.49 (m, 6H) , 7.07 (d, 1H) , 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.76 (d, 1H, OH) , 3.70 (m, 1H) , 3.11-3.18 (m, 2H), 2.51 (m, 2H debajo del pico del DMSO) , 1.63-1.79 (m, 2H), 1.25-1.39 (m, 2H). Ejemplo 52 Preparación de la ( 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) -pirrclidin-l-il-metanona A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol), pirrolidina (18 mg, 0.25 mmol) y etildiisopropilamina {32 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de espuma ligeramente amarilla (75 mg, 91%). Purificación: se añade agua (20 mi) y se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade cloruro de metileno y la mezcla se agita 10 minutos. Se separa la capa orgánica, se lava con agua y se seca con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose el producto. EM (ISP): 372.3 (M+H+, 100), 743.3 (2M+H+, 80). RMN (300 MHz , DM30-D6) ppm: 7.48-7.56 (m, 4H) , 7.43-7.48 im, 6H) , 7.18 (s, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 3.35-3.42 (m, 4H) , 1.77-1.84 (m, 4H) . Ejemplo 53 Preparación de 1- ( , 2-difenil -benzo [ 1 , 3 ] dioxol- 5-carbonil ) -piperidina-3-carboxiiato de etilo racémico Método F Se disuelven el 2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol), el (rae) -nipecotato de etilo (36 mg, 0.25 mmol) y la etildiisopropilamina (32 mg, 0.25 mmol) en acetonitrilo (1 mi) y se agita a temperatura ambiente durante una noebe. Se purifica la mezcla de reacción por CLAR preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua con un 0.1% de ácido fórmico) , obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (24.8 mg, 27 %) . EM (ISP) : 458.4 (M+H+, 100) . RMN (300 MHz, DMS0-d6) ppm: 7.52-7.56 (m, 4H) , 7.43-7.46 (m, 6H) , 7.08 (d, 1H) , 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H, debajo del pico del DMSO) , 1.92 (m, 1H) , 1.63 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 1.12 (m, 3H) . Los productos de los ejemplos siguientes se preparan de conformidad con el método F recién descrito. Ejemplo 54 Preparación de la [ 4 - ( 5-cloro-2-metoxi-fenii ) - piperazin-l-il] - (2, 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-il) -metanona A partir del 2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5- carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol), clorhidrato de 1- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) piperazina (66 mg, 0.25 mmol) y etildiisopropilamina (64 mg, 0.50 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (42.7 mg , 1%) . EM (ISP): 527.1 (M+H+, 100) . RMN (300 MHz, DMS0-d6) ppm: 7.44-7.60 (m, 10H), 6.87-7.01 (m, 6H) , 3.78 (s, 3H) , 3.06 (br m, 4H) , 2.97 (br m, 4H) .
Ejemplo 55 Preparación de la (2, 2-difenil-benzc [ 1, 3] dioxol-5- il) - ( 4-m-tolil-piperazin-l-il ) -metanona A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5- carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol), diclorhidrato de 1- ( 3-tolil ) piperazina (62 mg, 0.25 mmol) y etildiisopropilamina (96 mg, 0.75 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo (1 .0 mg, 15%) . EM (ISP) : 477.3 (M+H+, 100). RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.53-7.57 (m, 4H) , 7.44-7.48 (m, 6H), 7.09-7.13 (m, 3H) , 6.99 (d, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 6.62 (d, 1H), 3.60 (br m, 4H) , 3.12 (br m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . Ejemplo 56 Preparación de la (2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5- il ) -piperidin-l-metanona Método G Se disuelven el 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol- 5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (217 mg, 0.5 mmoi), la piperidina (46 mg, 0.55 mmol) y la etildiiscpropilamina (0.1 mi, 0.6 mmol) en cloruro de metileno (10 mi). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 4 horas y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (20 g, eluyente: acetato de etilo), obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (135 mg, 70%) . m (ISP) : 386.4 (M+H+, 100), 771.3 (2M+H+, 25). BMN (300 MHz, EMSO-de) ppm: 7.52-7.56 (m, 4H) , 7.43-7.48 (m, 6H) , 7.07 (d, 1H) , 7.04 (s, ÍH), 6.90 (d, 1H) , 3.40 (br m, 2H) , 1.58 (br m, 2H) , 1.48 (br m, 6H) . Los productos de los ejemplos siguientes se preparan de conformidad con el método G: Ejemplo 57 Preparación de la ( 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3j dioxol-5-il) - (4-o-tolil-piperazin-l-il) -metanona A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol), diclorhidrato de 1- ( 2-tolil ) piperazina (62 mg, 0.25 mmol) y etildiisopropilamina (96 mg, 0.75 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (1.1 mg, 1%) . EM (ISP) : 477.3 (M+H+, 100). RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.53-7.57 (m, 4H) , 7.44-7.47 (m, 6H) , 7.09-7.14 (m, 4H) , 6.91-7.03 (m, 3H) , 3.61 (br m, 4H) , 2.82 (br m, 4H), 2.26 (s, 3H) . Ejemplo 58 Preparación de 1- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) -piperidina-2-carboxilato de etilo racémico A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol), pipecolinato de etilo racémico (39 mg, 0.25 mmol) y etildiisopropilamina (32 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco (22.6 mg, 24%) . EM (ISP): 458.4 (M+H+, 100). RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.53-7.56 (m, 4H) , 7.43-7.49 (m, 6H) , 7.09 (d, 1H) , 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.14 (br m, 1H) , 4.16 (br q, 2H) , 3.58 (br m, 1H), 3.12 (br m, 1H) 2.11 (br m, 1H) , 1.18-1.63 (m, 9H) .
Ejemplo 59 Preparación de la [ 4 - ( 2 , 3-dicloro-fenil ) -pipera zin-i-il] - (2, 2-difenil-benzo [1,3] dioxol- 5-il) -metanona A partir del 2 , 2-difenil -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol), clorhidrato de i- ( 2 , 3-diclorofenil ) piperazina (66.9 mg, 0.25 mmol) y etildiisopropilamina (64 mg, 0.50 mmol), se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo (58.3 mg, 55%) . EM (ISP) : 531.1 (M+H+, 100) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.53-7.57 ¡m, 4H) , 7.44-7.48 (m, 6H) 7.31-7.33 (m, 2H) , 7.11-7.14 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (d, 1H) 3.63 (br m, 4H¡ , 2.98 (br n, 4H¡ . Ejemplo 60 Preparación de la [4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenil) piperazin-l-il] - (2, 2-difenil-ber.zo [1, 3] dioxol-5-il ) -metanona A partir del 2 , 2 -difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol -5- carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmoi)t. l-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil ¡ piperazina (66.2 mg, 0.25 mmol) y etildiisopropilamina (32 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco (35.8 mg, 30%) . EM (ISP) : 565.2 (M+H\ 100). RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.52-7.58 ¡m, 4H) , 7.44-7.49 {m, 7H) , 7.27 (s, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H) , 3.60 (br m, 4H) , 3.28 (br m, 4H) . Ejemplo 61 Preparación de la (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il ) - ( 3-hidroximetil-piperidin-l-il ) -metanona racémica A partir del 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxiiato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mol), la 3-hidroximetilpiperidina racémica (28.8 mg, 0.25 mmol) y la etildiisopropilamina (32 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco (6.0 mg, 7%) .
EM (ISP) : 416.4 (M+H+, 100) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.52-7.58 (m, 4H), 7.43-7.46 (m, 6H) , 7.06 (d, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 4.50 (br s, 1H, OH), 3.32 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H), 1.10-1.78 (m, 7H) .
Ejemplo 62 aración de la (2, 2-dif enil-benzo [1, 3] dioxc tetrahidro- [1,2' ] bÍDÍrazinil-4-il) -metanor.a A partir del 2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilato de ber.zotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmoi) , 1- (2-pirazinii) piperazina (41.1 mg, 0.25 mmcl) y etildiisopropilamina (32 mg, 0.25 mmol) , se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco (19.0 mg, 20%). EM (ISP) : 465.3 (M+H+, 100). RMN (300 MHz, CMSO-d6) ppm: 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) , 7.53-7.57 (m, 4H) , 7.44-7.48 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 3.61 (br m, 8H) . Ejemplo 63 Preparación de la (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) - ( 4 -piridin-2-il-piperazin-l-il ) -metanona A partir del 2 , 2-dif enil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de benzotriazol-l-ilo (87 mg, 0.2 mmol), l-(2-piridil) piperazina (40.8 mg, 0.25 mmol) y etildiisopropilamina (32 mg, 0.25 mmol), se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco {53.2 mg, 57%). EM (ISP) : 464.3 (M+H\ 100). RMN (300 MHz, MSO-d5) ppm: 8.11 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 4H) , 7.44-7.48 (m, IR), 7.13 (s, 1H) 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (d, 1H) , 6.64 (dd, 1H) , 3.53 (br m, 8H) . Ejemplo 64 Preparación de la ( -fluor-2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3]dioxol-5-il) - ( -metil-piperazin- 1-il ) -metanona Método H Se disuelve el ácido 4-fluor-2, 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol- 5-carboxí lico (336 mg, 1 mmol) en diclorometano (15 mi) EDCI (210 mg, 1,1 mmol), se le añade la 1-rnetil-piperazina (220 mg, 2.2 mmol) y se agita la solución durante 5 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (20 g, eluyente: metanol al 5 % en diclorometano) , obteniéndose el producto en forma de cristales blancos (150 mg, 37%) . EM (ISP) : 419.4 (M+H+, 100), 460.5 (M+MeCN+H+, 70), 837.4 (2M+H+, 50) . RMN (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 7.52-7.58 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 6H) , 7.01 (d, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 3.60 (m, 2K), 3.22 (m, 2H), 2.32 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) , 2.18 (5 3H) .
Preparación del ácido 4 - f luor-2 , 2 -dif enil -benzo [1,3] dioxol - 5 -carboxílico : Se disuelve el 4 -f luor-2 , 2 -dif enil -benzo [1 , 3 ] dioxol (5.8 g, 20 mmol) en THF (40 mi) . Se enfría la mezcla de reacción a -78°C en atmósfera de argón. Se añade por goteo 1MEDA (2.9 mi, 20 mmol) y después n-butil-litio (12.5 mi, 1.6 N en hexano) . Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 2 horas. A esta temperatura se añade dióxido de carbono (20 g) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 0°C y se vierte sobre agua (80 mi) . Se extrae la mezcla de reacción dos veces con acetato de etilo. Se neutraliza la capa acuosa con una solución acuosa 1N de HCl y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se filtra. Se evapora el disolvente y suspende el residuo en n-hexano, se agita durante 10 minutos y se separa el producto por filtración, obteniéndose el ácido en forma de sólido blanco (4.0 g, 60%) , p.f. : 189-191°C. Preparación del 4-fluor-2,2-difenil-benzo[l,3]dioxol: Se disuelven el 3-fluorcatecol (12.81 g, 100 mmol) y el diclorodifenilmetano (23.71 g, 100 mol) en tolueno (250 mi) y se calientan a reflujo durante una noche, Se evapora el disolvente y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (200 g, eluyente: 1/1 diclorometano/n-hexano) , obteniéndose el cetal en forma de sólido blanco cristalino (26.74 g, 91%) , p.f.: 65-67°C. Los productos de los -ejmplos siguientes se preparan de conformidad con el método H: Ejemplo 65 Preparación de la (4-fluor-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -morfolin-4-il-metanona A partir del ácido 4-fluor-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico (336 mg, 1 mmol), EDCI (210 mg, 1.1 mmol) y morfolina (190 mg, 2.2 mmol) se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (183 mg, 46%) . Se efectúa la cromatografía a través de gel de sílice (20 g, eluyente: metanol al 5 % en diclorometano) . EM (ISP) : 406.4 (M+H+, 100), 811.2 (2M+H+, 25). RM (300 MHz CMSO-D6) ppm; 7.54-7.58 (m, 4H) , 7.46-7.50 (m, 6H) , 7.01 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 3.63 (m, 4H) , 3.52 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) . Ejemplo 66 Preparación de la (4-fluor-2, 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -piperidin-l-il-metanona A partir del ácido 4-fluor-2 , 2 -difenil- benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxí Ico (336 mg, 1 mmol), EDCI (.210 mg, 1.1 mmol) y piperidina (187 mg, 2.2 mmol) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (103 mg, 26%) . Se efectúa la cromatografía a través de gel de sílice (20 g, eluyente: metanol al 5 % en diclorometano) . EM (ISP) : 404.5 (M+H+, 100), 807.4 (2M+H+, 30) . RMN (300 Hz, DMSO-D6) ppm: 7.48-7.56 (m, 4H) , 7.42-7.48 (m, 6H), 6.93 (d, 1H), 6.89 (d, 1H) , 3.58 (m, 2H), 3.20 (m, 2H) , 1.46-1.62 (m, 4H), 1.38-1.46 (m, 2H) . Ejemplo 67 Preparación de la ( 4 , 7-dicloro-2 , 2-difenil-benzo[l,3]dioxol-5-il) -piperidin-l-il -me anona A partir del ácido 4 , 7 -dicloro-2 , 2-di feni 1-benzo [ 1, 3] dioxol-5-carboxílico (154 mg, 0.4 mmol), EDCI (84 mg, 0.44 mmol) y piperidins (75 mg, 0.88 mmol) se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco (27 mg, 15%) . Se efectúa la cromatografía a través de gel de sílice (20 g, eluyente: acetato de etilo). EM (ISP) : 454.4 (M+H+, 100) . RMN (300 MHz, DMSO-De) ppm: 7.48-7.55 (m, 10H) , 7.09 (s, 1H) , 3.58 ¡ir., 2H), 3.14 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 4H), 1.38-1.48 (m, 2H).
Preparación del ácido 4 , 7-dicloro-2 , 2-dí fenil- ber zo [ 1 , 3 ] dioxol -5-carboxílico : Se disuelven el ácido 2, 5-diclorc-3, 4-dihidroxibenzoico (1 g, 4.48 mmol) y el diclorod fenilmetano (2.12 g, 9.96 mmol) en tolueno (40 mi) y se calientan a reflujo durante 24 horas. Se enfria, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (100 g, eluyente: diclorometano y después metanol al 5% en diclorometano) , obteniéndose el ácido en forma de cristales blancos (490 mg, 28 %) . EK (ISK) : 385.0 (M-H+, 100) . R N (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 13.4"? (br s, 1H, OH), 7.59 (s, 1H) , 7.54 (br m, 10H) . La preparación del ácido 2, 5-dicloro-3, -dihidroxibenzoico se describe en la bibliografía técnica (EP416410) . Ejemplo 68 Preparación de la (4, 7-dicloro-2, 2-difenil-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il) -morfolin-4-il-metanona A partir del ácido 4 , 7-dicloro-2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico (154 mg, 0.4 mmol), EDCI (84 mg, 0.44 mmol) y morfolina (77 mg, 0.88 mmol) se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco (88 mg, 49%) . Se efectúa la cromatografía a través de gel de sílice (20 g, eluyente: acetato de etilo) .
EM (ISP) : 456.4 (M+H+, 100). RMN (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 7.52 (m, 10H), 7.15 (s, 1H) , 3.45-3.72 (m, 6H) , 3.20 (m, 2H) . Ejemplo 69 Preparación de la (4, 7-dicloro-2, 2-difer.il-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) - ( 4-metil-piperazin-l-il ) -metanona A partindel ácido 4, 7-dicloro-2, 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilico (115 mg, 0.3 mmmol), EDCI (63 mg, 0.33 mmol) y N-metilpiperazina (66 mg, 0,66 mmol) se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (28 mg, 20%) . Se efectúa la cromatografía a través de gel de sílice (20 g, eluyente: metanol al 5 % en diclorometano) . EM (ISP) : 469.1 (M+H% 100). RMN (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 7.52 ( , 10H) , 7.10 (a, 1H) , 3.44-3.68 (m, 2H), 3.18 (m, 2H) , 2.20-2.40 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) . Ejemplo 70 Preparación de la (7-bromo-4-cloro-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) - ( -met i1-pipera zin-l-il ) -metanona A partir del ácido 7 -bromo-4 -cloro-2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3] dioxol-5-carboxílico (100 mg, 0.23 mmol), EDCI (49 mg, 0.25 mmol) y N-metilpiperazina (50 mg, 0.50 mmol) se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco (9 mg, 8%) . Se efectúa la cromatografía a través de gel de sílice (20 g, eluyente: metanol al 5% en diclorometano) . EM (ISP) 513.1 (M+H+, 100). RMN (300 Hz, DMSO-D6) ppm: 7.52 (m, 10H) , 7.18 (s, 1H) , 3.44-3.68 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.20-2.40 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) . Preparación del ácido 7 -bromo-4 -cloro- 2 , 2 - difenil -benzo [1,3] dioxol - 5 - carboxílico : Se disuelve el 7-brorno-4-cloro-2 , 2-difenil-benzo [1 , 3] dioxol - 5 - carboxilato de metilo (520 mg, 1.16 mmol) en THF (6 mi) . Se añade hidróxido de litio hidratado (190 mg, 4.64 mmol) en agua (6 mi) . Se añade metanol (2 mi) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 5 horas. Se enfría, se evaporan los disolventes orgánicos y se diluye la mezcla de reacción con agua, se acidifica con una solución acuosa 1N de HC1 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se evapora el disolvente con vacío. Se agita el residuo con n-hexano. El producto precipita en forma de sólido blanco (350 mg, 70%), que se filtra y se seca. EM (ISP): 429.1 (M+H+, 100). RMN (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 13.45 (br s, 1H, OH), 7.68 (s, 1H) , 7.52 (m, 10H) .
La preparación del 7-brcmo-4-cloro-2 , 2-diíenil-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-carboxilato de metilo se describe en la bibliografía técnica (EP 0 544 156) . Ejemplo 71 Preparación de la (7-brcmo-4-cloro-2, 2-dif enil-ber.zo [1, 3]dioxol-5-il) -piperidin-l-il-metanona A partir del ácido 7-bromo-4-cloro-2, 2-difenil-benzo[l, 3] dioxol-5-carboxílico (100 mg, 0.23 mmol) , EDCI (49 mg, 0.25 mmol) y piperídina (50 mg, 0.50 nttiol) se prepara el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (7 mg, 7%) . Se efectúa la cromatografía a través de gel de sílice (20 g, eluyente: acetato de etilo) . EM (IS?) : 498.1 (M+H+, 100) . RMN(3C0 MHz, DMSO-D6) ppm: 7.52 (m, 10H) , 7.17 (s, 1H) , 3.56 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 1.48-1.60 (m, 4H) , 1.40-1.482, 09 (m, 2H) . Ejemplo 72 Preparación de la { 7-bromo- -cloro-2 , 2-di f enil-be zo [1, 3] dioxol-5-il) -morf olin-4-il-metanona Apartir del ácido 7-bromo-4-cloro-2 , 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-carboxíli (1100 mg, 0.23 mmol), EDCI (49 mg, 0.25 mmol) y morfolina (44 mg, 0.50 mmol) se prepara el compuesto del título en forma de sólido blanco (47 mg, 39%) . Se efectúa la cromatografía a través de gel de sílice (20 g, eluyente: acetato de etilo). EM (ISP) : 500.1 (M+H~, 100). RMN (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 7.52 (m, 10H) , 7.23 (s, 1H), 3.42-3.70 (m, 6H) , 3.19 (m, 2H) . Ejemplo 73 Preparación de la ( -hidroxi-2 , 2 -difenil-benzo [l,3]dioxol-5-il) -piperidin-l-il-metanona Se disuelven la piperidina (0.3 mi, 2 mmol) y la etiidiisopropilamina (0.5 mi, 3 mmol) en cloruro de metileno (10 mi). Se disuelve el cloruro de 7-hidroxi-2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] -dioxol-5-carbonilo (353 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) y se añade por goteo a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evapora el disolvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se extrae la capa orgánica con solución acuosa 1N de HC1, salmuera, se seca con sulfato sódico y se filtra. Se evapora el disolvente y el residuo se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (20 g, eluyente: metanol al 5 % en dielorómetano) , obteniéndose el fenol en forma de sólido blanco (180 mg, 45%) . EM (ISP) : 400.3 (M+H+, 100). R (300 MHz , DMSO-D6) ppm; 10.08 (s, 1H, OH), 7.52-7.55 (m, 4H) , 7.41-7.48 (m, 6H) , 6.52 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 3.38 (br m, 4H) , 1.59 (br m, 2H) , 1.09 (br m, 4H) . La preparación del ácido 7-hidroxi-2 , 2-difenil-benzo [1 , 3] dioxol -5-carboxílico se describe en la bibliografía técnica (K. S. Feldman, S. M . Ensel, J. Am. Chem Soc . 115 (3) (1993) 1162-3) . Preparación del cloruro de 7-hidroxi -2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3] dioxol -5-carbonilo : Se disuelve el ácido 7-hidroxi -2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3] dioxol - 5 -carboxíl ico (334 mg, 1 mmol) en cloroformo (5 mi) . Se añade una gota de trietilamina . Entre 45 y 50°C se añade cloruro de tionilo (0.33 mi, 4.5 mmol) en 30 minutos. A continuación se agita la solución durante 6 horas a 70°C. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por evaporación. Se utiliza el cloruro de 7-hidroxi -2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3 ] dioxol -5-carbonilo en bruto sin más purificación en la etapa siguiente .
Ejemplo 74 Preparación de la 1- (2, 2-difenil-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il) -carbonil-4- (4-fluor-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina Se suspende el clorhidrato de 4- (4-fluorfenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropiridina (106 mg, 0.5 mmol) en cloruro de metileno (10 mi ¡ . Se añade etildiisopropilamina (150 mg, 1.2 mmol) y después 2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de ber.zotriazol-l-ilo (150 mg, 0.5 mmol) . Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (20 g, eluyente: acetato de etilo) . Se prepara la amida en forma de cristales blancos (177 mg, 75%) . EM (ISP) : 478.4 (M+H+, 100) . RMN (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 7.53-7.57 (m, 4H) , 7.44-7.50 (m, (H), 7.17 (t, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H¡ , 7.01 (d, 1H) , 6.15 (br s, 1H) , 4.15 (br s, CH2), 3.62 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H debajo del pico del DMSO) .
Ejemplo 75 Preparación de la 1- ( 2 , 2-di fenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-metil) -4- (4-fluor-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina Se suspende el hidruro de litio y aluminio (13 mg, 0.35 mmol) en THF (10 mi) . A temperatura ambiente se añade por goteo en atmósfera de argón la (2, 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) - [ 4- (4-fluor-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona (104 mg, 0.22 mmol) disuelta en THF {1.5 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se añade hidruro de litio y aluminio (50 mg) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante una noche en atmósfera de argón. Se añade una solución de hidruro de litio y aluminio (0.3 mi, 1M solución en THF) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas. Se enfria la mezcla de reacción (baño de hielo) y se añade lentamente en atmósfera de argón una mezcla de agua (0.4 mi) y THF (1.5 mi) . Se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos y se añade carbonato potásico sólido (2 g) . Se filtra la mezcla de reacción y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se seca la solución orgánica con sulfato sódico, se filtra y se evapora el disolvente, obteniéndose el producto en forma de . aceite viscoso blanco incoloro (85 mg, 85 %) EM (ISF) : 464.4 (M+H\ 100}. RMN (300 MHz, DKSO-Ds) ppm: 7.52-7.56 (m, 4H), 7.42-7.53 (m, 7K) , 7.14 (t, 2K) , 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 5.09 (br s, 1H) , 3.48 (s, CH2) , 3.01 (m, 2H) , 2.59 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) . Ejemplo 76 Preparación de la N- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -bencenosulfonamida Se disuelve la 2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-5-amina en diclorometano (5 mi) . Se le añaden N-etildiisopropilamina (0.1 mi. 0.6 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (88 mg, 0.5 mmol) . Se agita la mezcla de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Se lava la mezcla de reacción con HC1 1N acuoso frío, con NaOH 1N acuoso y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico, se filtra y se evapora el disolvente con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía de columna utilizando como eluyente el diclorometano. Se cristaliza el producto en hexano, obteniéndose dicho producto en forma de cristales blancos (12 mg, 6 %) .
EM 428.3 ( [M-HD . RMN (300MHz, DMSO-d6) ppm: 10.05 (br, 1H, NK), 7.69 (d, 2H) , 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 2H) , 7.50-7.38 (m, 10H) , 5.87 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.50 (d, 1H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos 77-84 (excepto el ejemplo 80) se sintétizan de conformidad con el método describe para la preparación del compuesto del ejemplo 76: Ejemplo 77 Preparación de la N, -bis (met ilsul foni i ) -2 , 2-difenil-1 , 3-berizodioxol-5-amina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 76 partiendo de la 2,2-difenil-1 , 3-benzodioxol-5-amina y cloruro de metanosulfonilo . Sólido blanco mate. EM: m/e = 446.4 ( [M+H]*) RMN (300MHz, DMSO-e) ppm: 7.44-7.58 (m, 10H), 7.28 (s, 1H) 7.13 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 3.49 (s, 6H) .
Ejemplo 78 Preparación de la N, N-bis (butilsulfonil ) -2,2-difenil- 1 , 3-benzodioxol-5-amina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 76 partiendo de la 2,2-difenil-1, 3-benzodioxol-5-anina y cloruro de butanosulfoniio . EM: m/e = 530.4 ( [?+?? . RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.44-7.58 (m, 10H) , 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 3.62 (br, 4H), 1.71 (m, 4H) , 1.40 (m, 4H) , 0.88 (t, 6H) .
Ejemplo 79 Preparación de la (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -amida del ácido ciclohexanocarboxilico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 76 partiendo de la 2,2-difenil-1 , 3-benzodioxol-5-amina y cloruro del ácido ciclohexanocarboxílico . EM: m/e = 400.5 ( [M+H]+) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 9.71 (br, 1H, NH) , 7.41-7.56 (m, 11H), 6.97 (d, 1K) , 6.92 (d, 1H) , 2.23 (br, 1H) , 1.60-1.80 (m, 10H) , 1.18-1.42 (m, 10H) . Ejemplo 80 Preparación de la ( 2 , 2 -difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) -amida del ácido butan-l-sulfónico Se disuelve la N, N-Bis (butilsulfonil) -2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-5-amina (ejemplo 78, 79 mg, 0.15 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) . Se añade por goteo a temperatura ambiente una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1M, 0.16 mL, 0.16 mmol) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 30 minutos, se vierte sobre agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico, se filtran y se evapora el disolvente con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía de columna utilizando diclorometano como eluyente. La cristalización en hexano proporciona el producto en forma de cristales blancos (45 mg, 74%) . E -ISN: m/e = 408.2 ([M+H]+, 100) . RMN (300 MHz , DMSO-d6) ppm: 9.53 (br, 1H, KH), 7.55-7.42 (ra, 10H), 6.98 (d, 1H) , 6.90 (s, 1K) , 6.69 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.59 (m, 2H) , 0.804 (t, 3HÍ .
Ejemplo 81 Preparación de la N- ( 2 , 2-difer.il-benzo [ 1 , 3 ] dioxol -butiramida Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 76 partiendo de 2,2-dif enil-1 , 3-benzodioxol-5-amina y clorure del ácido butanoico . EM: m/e = 360.3 ( (M+H]+. RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 9.78 (br, 1H, NH) , 7.41- 7.55 (m, 11H) , 6.94 (m, 2H) , 2.22 (t, 2H) , 1.59 !m, 2H) , 0.89 (t, 3H) .
Ejemplo 82 Preparación de la ( 2 , 2-dif enil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 76 partiendo de la 2, 2-dif enil-1, 3-benzodioxcl-5-amina y cloruro de 4-morfolincarbonilo. EM: m/e = 403.4 ( [M+H] +) . RMN (300 MHz , DMSO-d6) ppm: 8.41 (br, 1H, NR) , 7.40-7.55 (m, 10H), 7.21 (s, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 3.58 (m, 4H) , 3.37 (m, 4H) . Ejemplo 83 Preparación de la ( 2 , 2-dif enil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) -amida del ácido piperidin-l-sulf ónico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 76 partiendo de la 2, 2-dif enil-1, 3-benzodioxol-5-amina y cloruro de piperidina-l-sulf onilo . EM: m/e = 435.3 ( [M+H] +) .
RMN (300 MHz , DKSO-dg) ppm: 9.62 (br, 1H, R)_( 7.41-7.55 (m, 10H) , 6.97 (d, 1H) , 6.87 (s, 1H), 6.68 (d, 1H) , 3.C4 (m, 4H) , 1.37 (m, 6H) . Ejemplo 84 Preparación de la ( 2 , 2-dif enil-benzo [ 1 , 3 ] dicxol- 5-il) -amida del ácido piperidin-l-carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 76 partiendo de la 2, 2-dif enil-1, 3-benzodioxol-5-amina y cloruro de piperidincarbonilo . EM: m/e = 401.4 ( [M+H]*) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.30 (br, 1H, NH) , 7.40-7.55 (m, 10H), 7.22 (d, 1H), 6.84 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) 1.45-1.56 (m, 6H) . Ejemplo 85 Preparación de la [2- ( 4-ctoro-f enil ) -2- (2-f luor-4-metoxi-f enil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -mor folin-4 -il-met anona a) Preparación de la (2 , 2 - difenil -benzo [1 , 3 ] dioxol -5-il) -morfolin-4-il-metanona A una mezcla de 2 , 2 -difenil -1 , 3 -benzodioxol - 5 -carboxilato de lH-benzotriazol-l-ilo (300 mg, 0.689 mmol ) en acetonitrilo (2.0 mi) se le añade morfolina (100 mg, 1.15 mmol, 1.67 eq . ) a 0°C. Pasados 10 min, se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción durante 3 h a 20 °C. Se reparte la mezcla de reacción entre agua y diclorometano . Se extrae la capa acuosa con diclorometano . Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera y agua y después se secan con vacío, proporcionando el compuesto del título (267 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco . EM: m/e= 388.4 ( [M+H] *) . Se prepara el 2 , 2-difenil-l, 3-benzodioxol-5-carboxilato de lH-benzotriazol-l-ilo de conformidad con los procedimientos de la bibliografía técnica (EP 544166) . b) Preparación de la (3 , 4 -dihidroxi- fenil) -morfolin-4 - il -metanona A una solución de (2 , 2 -difenil -benzo [ 1 , 3 ] dioxol - 5 -il) -morfolin-4-il-metanona (270 mg, 0.7 mmol) en ácido trifluoracético (4 mL) , enfriada (0°C) , se le añade trietilsilano (160 mg, 1.38 mmol, 1.96 eq.). Se agita la mezcla de reacción 20 min a 0°C. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción durante 4 h a TA. Se concentra la mezcla de reacción por evaporación. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (147 mg, 95%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 220.3 ( [M-H] ") . 5 c) Preparación de la (4 -cloro- fenil )- (2 -f luor-4 - metoxi-fenil) -metanona Se añade tricloruro de aluminio (144 g, 1.08 mol) a una solución enfriada (0°C) de nitrobenceno (450 rr.L) . Se añade lentamente una solución de cloruro de 4-clorobenzoilo (128.5 0 mL, 1 mol) en nitrobenceno (200 mL) . Se añade lentamente el 3- fluoranisol (108.5 mL, 0.95 mol). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a 20°C, se reparte entre agua-hielo y acetato de etilo. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato 5 sódico, se filtran y se concentran en vacío. Se vierte la solución caliente sobre ciclohexano. Se filtra el sólido, se lava con ciclohexano y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto del título (104.5 g, 41%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 254 ( [M] +) 0 d) Preparación del 4 - cloro- 2 '- flúor- ' -metoxi - diclorodifenilmetano Se añade la N, -dimetilformamida (0.031 mL, 0.4 mmol . 1 eq.) a una solución de (4 - cloro- fenil )- (2 - fluor-4 - metoxi - fenil ) -metanona (106 mg, 0.4 mmol, 1 eq.) en cloruro 5 de tionilo (0.6 mL) . Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h y se eliminan los componentes volátiles en vacio, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite de color anaranjado (135 mg, 87%) . RMN (300 MHz, CDC13) ppm: 7.82 (dd, 1H) , 7.56 (d, 2H) , 7.32 (dd, 2H), 6.73 (dd, 1H) , 6.63 (dd, 1H) , 3,83 (s, 3K) . e) Preparación de la [2- ( 4 -cloro-f enil) -2- (2-f luor-4-metoxi-f enil ) -benzo [1, 3]dioxol-5-il] -mo f olin— 4-il-me anona Se calienta a reflujo durante 42 h una solución de (3,4-dihidroxi-f enil ) -piperidin-l-il-metanona (37.7 mg, 0.169 mmol) y 2-f luor-4-metoxi-4' -clorodifenildiclorometano (67.5 mg, 0.175 mmol) en tolueno (1.7 mL) Se enfria la mezcla de reacción y se adsorbe en gel de sílice. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (46 mg, 58%) en forma de semisólido amarillo. EM: m/e = 470.2 ( [M+H]+) . Ejemplo 86 Preparación de la 4- [ 2- ( 4-cloro-f enil ) -2- (2-f luor-4- metoxi-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-sulf onil ] -morf olina a) Preparación de la 4- (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxcl-5-sulf onil ) -morfolina A una solución de cloruro de [3,4- [ (difenilmetilen) dioxi] fenil] sulfonilo (202 mg, 0.54 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se le añaden morfolina (52 mg, 0.596 mmol , 1.1 eq.) y terc-butóxido potásico (73 mg, 0.55 mmol, 1.2 eq.) . Se agita la mezcla de reacción 48 horas a 20 °C y se reparte entre una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N) y diclorometano . Se extrae la fase acuosa con diclorometano . Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con soluciones acuosas de bicarbonato y de salmuera. Se purifica per cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (179 mg, 78%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 424.5 ( [M+H] +) . Se prepara el cloruro de [3,4- [ (difenilmetilen) dioxi] fenil] sulfonico con arreglo a procedimientos de la bibliografía técnica (EP 544166 y WO 9218490) . b) Preparación del 4 - (morfol in-4 - sul fonil ) -benceno- 1 , 2 -diol Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 85b partiendo de la 4- (2,2-difenil -benzo [1 , 3] dioxol-5-sulfonil) -morfolina (ejemplo 86a). Sólido blanco mate. EM: m/e = 257.9 ( [M-H] ) . e) Preparación de 4- [2- (4 -cloro- fenil ) -2- (2-fluor-4-metoxi- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 85e partiendo del 4- (morfolin-4-sulfonil) -benceno-l, 2-diol (ejemplo 86b) y 2-fluor-4-metoxi-4' -clorodifenildiclorometano (ejemplo 85d) . Sólido blanco. EM m/e = 506.9 ( [M+H] *) . E emplo 87 Preparación de la [2- ( -metoxi-fenil ) -2- (3-nitro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona a) Preparación de la ( 4-metoxi fenil ) - ( 3-nitrofenil) -metanona A una mezcla fría (0°C) de anisol (17.7 mL, 0.162 mol, 1.0 eq.) y tricloruro de aluminio {26.9 g, 0.202 mol, 1.25 eq. ) en 1 , 2-dicloroetano (140 mL) se le añade lentamente el cloruro de 3-nitrobenzoilo (30 g, 0.162 mol). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción 2 h a 20°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua-hielo. Se añade ácido clorhídrico concentrado (5 mL) . Se extrae la capa acuosa con diclorometano (2 veces) . Se reúnen las capas orgánicas, se secan con suifato sódico, se filtran y se eliminan los compuestos volátiles con vacío. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (35.1 g, 84%) en forma de sólido de color anaranjado, p.f: 88-89°C. 1 b) Preparación del 4 -metoxi-3 -nit rediclorodifeni lmetaño Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 85d partiendo de la (4-metoxifenil) - ( 3-nitrofenil) -metanona (Ejemplo 87a). Aceite amarillo. RMN (300 MHz, CDC13) ppm: 8.53-8.52 (m, 1H) , 8.23 (dd, 1H) , 7.95 (dd, 1H¡ , 7.59-7.50 (m, 3H) , 6.89 (d, 2H) , 3.85 (s, 3K) . c) Preparación de la [2- (4-metoxi-fenil) -2- (3-nitro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 85e partiendo de la (3, -dihidroxi-fenil ) -morfolin-l-il-metanona (ejemplo 85b) y 4-metoxi-3' -nitro-diclorodifenilmetano (ejemplo 87b). Espuma blanca. EM m/e = 463.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 88 Preparación de la [4- [2- ( 4-metoxi-fenil ) -2- (3-nitro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-sulfonil] -morfolina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 4- (morfolin-4-sulfonii ) -benceno-1, 2-diol (ejemplo 86b) y 4-metoxi-3' -nitro-diclorodifenilmetano (ejemplo 87b) . Aceite ligeramente amarillo.
EM: m/e =499 ( [M+H] *) . Ejemplo 89 Preparación del [4- [2- (4-metoxi-fenil) -5- (morfolin- -carbonil ) -benzo [ 1.31 dioxol-2-il 1 -benzonitrilo a) Preparación del 4- (4-metoxi-benzoil) -benzonitrilo Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 85d partiendo de 4- (4-metcxi-benzoil ) -benzonitrilo . Aceite amarillo. RMN (300 MHz, CDC13) ppm: 7.70-7.60 (m, 4H) , 7.43 (d, 2H) , 6.82 (d, 2H), 3.77 (s, 3H) . b) Preparación del 4-ciano-4-metoxi-diclorodifenilmetano Se prepara el compuesto epigrafiado de conformidad con el método general del ejemplo 85d partiendo de 4-(4-metoxi-benzoil) -benzonitrilo (ejemplo 89a) . Aceite amarillo. EM: m/e = 443.4 ( [M+H] +) . c) Preparación del 4- [2- (4-metoxi-fenil) -5- (morfolin- -carbonil ) -benzo [l,3]dioxol-2-il] -benzonitrilo Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 85e partiendo de (3, 4-dihidroxi-fenil) -morfolin-l-il-metanona (ejemplo 85b) y 4-ciano-4-metoxi-diclorodifenilmetano (ejemplo 88b). Aceite amarillo.
EM: ra/e = 443.4 ( [M+H] ? . Ejemplo 90 Preparación del 4 - [ 2 - { -metoxi-fenil ¡ -5- (morfolin-4 -sulfor.il ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-2-il ] -benzonitrilo Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 86c partiendo del 4- (morfolin-4-sulfonil) -bencen-1, 2-diol (ejemplo 86b) y del 4-ciano-4-metoxi-diclorodifenilmetano {ejemplo 89b) . Espuma blanca mate. EM: m/e =479.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 91 Preparación de la [ 2- ( 2 -fluoro- 4 -metoxi - fenil ) -2 - ( -fluoro-fenil) -benzo [1, 3jdioxol-5-il] -morfolin- -il-metanona a) Preparación de la (2-fluoro-4-metoxi-fenil ) - ( 4-fluoro-feni 1 ) -me anona A una mezcla fría (5°C) de tricloruro de aluminio (144 q, 1.08 mol, 1.13 eq. ) en nitrobenceno (450 mL) se le añade lentamente una solución de cloruro de 4-fluorbenzoilo (120 mL, 1 mol, 1.05 eq.) en nitrobenceno (200 triL) . Se añade lentamente 3- fluoroanisol (108.5 mL, 0.95 mol) a la mezcla de reacción. Se retira el baño de enfriamiento, se agita la mezcla de reacción durante 3 h a 20°C y se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la capa acuosa con 5 diclorometano (2 veces) . Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y los componentes volátiles se eliminan con vacío. Se cristaliza la mezcla en bruto en ciclohexano, se filtra y el sólido se lava con ciclohexano. Se seca el sólido con vacío, proporcionando el compuesto del 0 título (57.78 g, 25 %) en forma de sólido blanco, p.f 89.7-90.1°C. b) Preparación del 2 - f luoro-4 -metoxi -4 '- fluoro- diclorodif enilmetano Se prepara el compuesto del título de conformidad 5 con el método general del ejemplo 85d partiendo de (2-fluoro- -metoxi -fenil ) - (4-f luoro-fenil) -metanona (ejemplo 91a) .
Semisólido amarillo. EM: m/e =304.2 ( [M+H] *) . c) Preparación de la [2 -( 2 - f luoro-4 -metoxi - fenil )- 2 -( 4 - fluoro-0 fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin- - il -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 85e partiendo de (3,4-dihidroxi- fenil) -morfolin-l-íl-metanona (ejemplo 85b) y 2 - luoro-4 -metoxi-4 ' - f luoro-diclorodifenilmetano (ejemplo 91b) . Aceite marrón. EM: m/e = 454.5 ( [M+H] +) . 1 Ejemplo 92 Preparación de la 4- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2- (4-f luoro-fenil) - benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 86c partiendo de 4- (morfolin-4-sulfonil) -0 benceno-1, 2-diol (ejemplo 86b) y 2-fluoro-4-metcxi-4' -fluoro- diclorodifenilmetano (ejemplo 91b) . Espuma blanca. EM: m/e = 490.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 93 Preparación de la ( 6-f luoro-2 , 2-difeni 1-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-5 il ) -piperidin-l-il-metanona 0 a) Preparación del 2-f luoro-4 , 5-dihidroxi-benzaldehído A una solución enfriada (a -78°C) de 6- f luoroveratraldehído (2 g, 10.9 mmol) en diclorometano (40 mL) se le añade una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1M, 44 mL, 44 mmol, 4.0 eq.) . Se deja que la 5 mezcla de reacción vuelva a alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se reparte la mezcla de reacción entre agua-hielo y éter de dietilo. Se extrae la capa acuosa con éter de dietilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (1.71 rag, rendimiento cuantitati o) en forma de sólido oscuro. EM : m/e= 156.0 ( [M] ") . b) Preparación del 4 , 5 - bi s -benc i 1 oxi - 2 - f luoro -benzaldehí do A una solución de 2 - f luoro - 4 , 5 - dihidroxi -benzaldehído (44.0 g, 282 mmol) en acetona (1 L) se le añade carbonato potásico (39.0 g, 0.282 mmol, 1.0 eq.) y bromuro de bencilo (33.5 mL, 0.282 mmol, 1.0 eq.) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche a 20°C. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Dicalite. Se concentra por evaporación y se purifica por cromatografa instantánea, obteniéndose el compuesto del título (5.34 g, 6%) en forma de sólido blanco. EM : m/e= 336.1 ( [ M ] ) . c) Preparación del ácido 4 , 5 - b i s - benc i 1 oxi - 2 - f luoro -benzoico A una solución fría (0°C) de 4,5-bis- benc i loxi - 2 - f luoro -benzaldehí do (2.15 g, 6.39 mmol) en acetona (86.0 mL) se le añade lentamente el reactivo de Jones (4.3 mL) . Se agita la mezcla de reacción durante 19 h a 0°C. Se añade propanol (0.43 mL) y se agita la mezcla de reacción durante 40 min a 20°C. Se filtra la mezcla en bruto, se lava con acetona y se viene sobre agua (50 mi) . Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto del título (1.82 g, 81%) en forma de sólido blanco . E : m/e = 351.1 ( [M-H] ~) . Reactivo de Jones: a una solución fría (0°C) de óxido de cromo (826 mg , 8.3 mmol) en agua (1.3 mL ) se le añade lentamente ácido sulfúrico concentrado (0.86 mL) . Se diluye la solución con agua (2.15 mL) . d) Preparación de la ( 4 , 5 - bi s - benc i 1 oxi - 2 -fluoro-fenil) -piperidin-l-il - met anona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 4 , 5 - b i s - benc i 1 oxi - 2 - f 1 uoro -benzoico (ejemplo 93c) y piperidína. Sólido blanco. EM : m/e = 420.5 ( [M+H] +) . e) Preparación de la ( 2 - f 1 uor - , 5 - dih i d oxi -fenil) - piperi d i n - 1 - i 1 - me t anona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 85b partiendo de la (4, 5-bis-benciloxi-2-fluoro-fenilpiperidin-1-il-metanona (ejemplo 93d) . Semisólido incoloro. EM: m/e= 240.2 ( [M+H]+) . f) Preparación de la ( 6-fluoro-2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-il) -piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil) -piperidin-l-il-metanona (ejemplo 93e) y diclorodifenilmetano . Semisólido incoloro. EM: m/e= 404.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 94 Preparación de la [ 2- ( 2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- ( 4 - fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il ] -piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro-4 , 5-dihidroxi-fenil ) -piperidin-l-il-metanona (ej emplo 93e) y 2, 4-dicloro-4' -fluoro-clorodifenildiclorometano (ejemplo 106b) . Sólido blanco. EM: ra/e = 404.3 ( [M-C5Hi0N* ] +) .
Ejemplo 95 Preparación de la [ 6-fluoro-2- ( 4-fluoro-fenil ) -2-fenil- benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-i-il-metanona a) Preparación del 4-fluorodifenildiclorometano Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106b partiendo de benzotrifluoruro y fluorobenceno . Aceite amarillo. RMN (300 MHz , CDC13) ppm: 7.63-7.57 (m, 4H) , 7.38-7.35 (m, 3H) , 7.06-7.00 (m, 2H) . b) Preparación de la [ 6-f luoro-2- ( -f luoro-fenil ) -2-fenil-ber. zo[l,3]dioxol-5-il] -piperidin- 1-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro- , 5-dihidroxi-fenil ) -piperidin- 1-il-metanona (ej emplo 93e) y del 4-fluorodifenildiclorometano (ejemplo 95a) . Sólido blanco . E : m/e =422.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 96 Preparación de la [2- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-metoxi fenil)-benzo[l,3] dioxol-5-il ] -piperidin-l-il-raetanona a) Preparación del 2-cloro-4' -metoxi-difenildiclorome ano Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106b partiendo del 2-clorcbenzotri fluoruro y del anisol. Aceite marrón. P.MN (300MHz, CDC13) ppm: 7.46-7.35 (m, 6H), 6.85 [d, 2H) , 3,83 (s, 3H) b) Preparación de la [2- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-2- ( 4-metoxi-fenil ) -benzo [l,3]dioxol-5-il]-piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la [2-(2-cloro-fenil) -6-fiuoro-2- ( 4-metoxi-fenil ) -benzc [1, 3] dioxol-5-il ] -piperidin-l-il-metanona (ejemplo 93e) y del 2-cloro-4'-metoxi-difenildiclorometano (ejemplo 96a) . Sólido blanco. EM: m/e= 468.1 ( [M+K] +) .
Ejemplo 97 Preparación de la (ß-fluoro-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5- il) -morfolin-4-il-raetanona a) Preparación de la ( , 5-bis-benciloxi-2-fluoro-fenil ) -morfolin-4-il -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 4 , 5-bis-benciloxi-2-fluoro-benzoico (ejemplo 93c} y morfolina. Sólido blanco. EM: m/e=421.1 ( [M+H] +) . b) Preparación de la ( 2 - fluoro-4 , 5-dihidroxi-fenil ) -morfolin- -il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 85b partiendo de la (4,5-bis-benciloxi-2-fluoro-fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 97a) . Sólido blanco. EM: m/e = 242.2 ( [M+H] +) . c) Preparación de la (6-fluoro-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2- fluoro-4 , 5-dihidroxi-fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ej emplo 97b)) y diclorodifenilmetano . Sólido blanco. EM: m/e =406.2 ( [M+H] +) . Ejemplo 98 Preparación de la [ 6-fluoro-2- ( 4-fluoro-fenil ) -2-fenil- benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-met anona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro- , 5-dihidroxi-fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ej em lo 97b) y 4-fluorodifenildiclorometano (ejemplo 95a) . Sólido blanco . EM: m/e=424.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 99 Preparación de la [2- (2-cloro-fer.il) -6-fluoro-2- (4-metoxi- fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la..{2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil) -morfoiin-4 -il-metanona ( el emplo 97b) y del 2-cloro-4 ' -metoxi-difenildiclorometano (ejemplo 96a) Sólido blanco. ??: m/e =42 .3 (M+H] +) . Ejemplo 100 Preparación de la (6-fluoro-2, 2-difenil-benzc [1, 3] dioxol-5- 11 ) - [ - ( 4 -fluoro-fenil ) -pipera zin- 1 -il ] metanona a) Preparación de la ( 4 , 5-bis-benciloxi-2-fluoro-fenil )-[ 4-( 4-fluoro-fenil ) -piperazin-l-il ] -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 4 , 5-bis-benciloxi-2-fluoro-benzoico (ejemplo 93c) y la l-(4-fluorofenil ) piperazina . Sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 514.6 ( [M+H] +) . b) Preparación de la ( 2-fluoro- , 5-di idroxi-fenil ) - [ - ( 4-fluoro-fenil) -pipera zin- 1-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 85b partiendo de la (4,5-bis-benciloxi-2-fluoro-fenil) - [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin- 1-il ] -metanona (ejemplo 100a) . Sólido blanco. EM: m/e = 335.2 ( [M+H] + ¡ . c) Preparación de la ( 6-fluoro-2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il ) -[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil ) - [4- (4-fluoro-fenil) -pipera zin-1-ii] -metanona (ejemplo 100b) y diclorodifenilmetano . Sólido ligeramente marrón EM: m/e= 499.2 ( [M+H]+) . Ejemplo 101 Preparación de la [ 6-fluoro-2 -( 4 -fluoro-fenil ) -2-fenil- benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il- metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil ) -[4- (4-fluoro-fenil) -pipera zin-1-il] -metanona (ejemplo 100b) y del 4-fluorodifenildiclorometano (ejemplo 95a) . Sólido gris. EM: m/e = 517.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 102 Preparación de la [ 2- ( 2-cloro-fenil ) -6-fluoro-2 ( 4 -metoxi- fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] - [4- ( 4 -fluoro-fenil ) -pipera z i n- 1-il] -metanona Se prepara el conpuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil) - [4- ( 4 -fluoro-fenil ) -piperazin-1-il] -metanona (ejemplo 100b) y del 2-cloro-4 ' -metoxi-difenildiclorometano (ejemplo 96a) Sólido anaranjado. EM: m/e = 563.2 ( [M] +) . Ejemplo 103 Preparación de la [ 2- ( 2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- ( 4 - metoxi-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il -metanona a) Preparación del 2 , -dicloro- ' -metoxi-difenildiclorometano Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106b 10 partiendo del 2,4-diclorobenzotrifluoruo y anisol. Aceite rojo RMN (300 MHz; CDC13) ppm: 8.22 (d, 1H), 7.43-7.29 (m, 4H) , 6.85 (d, 2H) , 3.73 (s, 3H) . b) Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenii ) -6-fluoro-2- { -metoxi-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il ] -piperidin-1-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro-4,5-dihidroxi-fenil) -piperidin-l-il-metanona (ej emplo 93e) y del 2 , 4-dicloro- ' -metoxi-difenildiclorometano (ejemplo 103 a) . Aceite anaranjado. EM: m/e =502.3 ( [ +H] +) . Ejemplo 104 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- (4- metoxi-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il ] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106 partiendo de la (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil) -morfolin- -il-metanona (ejemplo 97b) y del 2, -dicloro-4' -metoxi-difenildiclorometano (ejemplo 103a) . Aceite amarillo. EM: m/e= 504.3 { [M+H] +) .
Ejemplo 105 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-metoxi- fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] - [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-il] - metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil ) - [4- ( 4-fluoro-fenil ) -pipera zin-1-il] -metanona (ejemplo 100b) y del 2, 4-dicloro- ' -metoxi-di fenildiclorometano (ejemplo 103a) . Aceite marrón. ??: m/e = 597.2 ( [M] *) . E emplo 106 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4- fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona a) Preparación del 4-bromo-5-fluoro-benceno- 1 2-diol A una solución enfriada (a -78°C) de 4-fluoroveratrol (5.0 g, 32 mraol) en diclorometano (106 mL) se le añade lentamente una solución de tribromoborano en diclorometano (1M, 96 mL, 96 mmol, 3,0 eq.) . Se calienta la mezcla de reacción a 20°C y se agita durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua-hiele, se extrae con acetato de etilo (3 veces). Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico y se filtra. Los componentes volátiles se eliminan con vacío. Se diluye el sólido marrón con cloroformo (50 mL) y diclorometano (10 mL) . Se le añade lentamente una solución de bromo en tetracloruro de carbono (5 mi) . Pasadas 3 horas se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (6.51 g, 98%) en forma de sólido de color marrón. EM: m/e= 207.9 ( [M+H] +) . b) Preparación del 2 , 4 -dicloro-4 ' - fluoro-difenildiclorometano A una suspensión enfriada (0°C) de tricloruro de aluminio (2.02 g, 15 mmol, 3.0 eq. ) en 1 , 2 -dicloroetano (7 mL) se le añade lentamente 2 , 4 -diclorobenzotri fluoruro (1.1 g, 5 mmol) y después fluorobenceno (0.483 g, 5 mmol, 1.0 eq . ) . Se agita la mezcla de reacción a 0-5°C durante 5h, después se vierte sobre hielo y se extrae con diclorometano. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se filtran. Los componentes volátiles se eliminan con vacío, obteniéndose el compuesto del título (1.63 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite amarillo. EM: m/e= 325.0 ( [M+H] +) . c) Preparación del 5-bromo-2 - (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6 - fluoro-2 - (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol Se calienta a 180°C con agitación durante 20 min una mezcla de 4-bromo-5-fluoro-benceno- 1 , 2-diol (6.43 g, 31.1 mmol) y 2 , 4-dicloro-4 ' -fluoro-clorodifenildiclorometano (10.07 g, 31.1 mmol, 1.0 eq.). Se enfria la mezcla de reacción a 20°C, se diluye con diclorometano y se adsorbe sobre gel de sílice. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (9.98 g, 70%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e= 457.9 ( [M+H] +) . d) Preparación del ácido [2 - (2 , 4 -dicloro- fenil ) - 6 -fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico A una solución enfriada (-78°C) de 5 -bromo-2 - (2 , 4 -dicloro- fenil ) - 6 - fluoro-2 - (4 - fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol (16.5 g, 36.0 mmnol) en éter de dietilo (250 mL) se le añade lentamente una solución de n-butil - 1 itio en hexano (1.6M, 23 mL, 36.0 mmol, 1.0 eq.) . Pasada lh a -78°C, se añade a dicha solución dióxido de carbono sólido (50 g aprox.) y se deja calentar la mezcla de reacción hasta 20°C. Pasadas 16h a 20°C se reparte la mezcla de reacción entre agua (150 mL) , acetato de etilo (1.5 L) y ácido clorhídrico (1N, 150 mL) . Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo, se reúnen las capas orgánicas y se lavan con agua. Los componentes volátiles se eliminan con vacío. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (10.73 g, 69%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e= 422.3 ( [M+H] +) . e) Preparación de la [2 - ( 2 , 4 -dicloro- fenil ) - 6 - fluoro-2 - (4 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona A una solución de ácido [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro- - (4 -fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5 -carboxílico (380 mg, 0.898 mmol) en N, N-dimetil formamida (7 mL) se le añade carbonil -diimidazol (189 mg, 1.17 mmol, 1.3 eq.) . Se agita la mezcla de reacción 16h a 20°C. Se añade morfolina (196 mg, 2.24 mmol, 2.5 eq . ) y se agita la mezcla de reacción durante 8h a 90°C. Se reparte la mezcla de reacción entre ácido clorhídrico (1N) y acetato de etilo. Se lava ia capa orgánica con salmuera y agua; los componentes volátiles se eliminan con vacío. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (367 mg; 83%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 493.43 ([M+H]+).
Ejemplo 107 Preparación de la ( 6-metil-2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5- il) -piperidin-l-il-metanona a) Preparación del 4 -bromo-5-metilpirocatecol A una solución de homoveratrol {136.4 g, 1.1 mol) en cloroformo (1.2 L) y diclorometano (300 mL) se le añade lentamente una solución de bromo (66 mL, 1.28 mol, 1.2 eq. ) en tetracloruro de carbono (250 mi) . Pasadas 5 horas se neutraliza la mezcla de reacción a pH 7 con una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrae la capa acuosa con cloroformo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y los componentes volátiles se eliminan con vacio, proporcionando el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente marrón, p.f: 92-98°C. b) Preparación del 5-bromo-6-metil-2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol Se prepara el compuesto del titulo de conformidad ccn el método general del ejemplo 106c partiendo del 4-bromo-5-metilpirocatecol y difenildiclorometano . Sólido blanco. EM: m/e =368.0 ( [M+H] +) . c) Preparación del 6 -met il -2 , 2 -difeni ] - 1 , 3 -benzodioxol-5-carboxilato de litio A una solución enfriada (-70°C) de 5-bromo-6-metil-2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3] dioxol (ejemplo 107b, 91.8 g, 250 mmol) en tetrahidrofurano (140 L) se le añade lentamente una solución de n-butil-litio en hexano (170 mL, 1.6 M, 1.1 eq.) y tetrahidrofurano (100 mLJ . Pasados 15 min, se añade un exceso de dióxido de carbono sólido. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente. Se filtra el sólido y se seca con vacío, proporcionando el compuesto del título (79.4 g, 77%) en forma de sólido blanco. EM: m/e= 345.2 ( [M+2LÍ] ) . d) Preparación de la (6-metil -2 , 2 -difeníl -benzo [1 , 3 ] dioxol - 5-il) -piperidin-l-il-metanona A una solución de 6 -metil -2 , 2 -difenil-1 , 3 -benzodioxol - 5 - carboxilato de litio (101.5 mg, 0.3 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 mL) se le añade hexaf luorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (lH-benzotriazol-l-il) -uronio (114 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) . Se agita la mezcla de reacción durante lh a 20°C. Se añade piperidina (26 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) y se agita la mezcla de reacción durante 20h a 20°C. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con agua, salmuera y después se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran por evaporación.
Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose compuesto del título (73 mg, 61%) en forma de sóli ligeramente amarillo. EM: m/e = 400.2 Ejemplo 108 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- (4-fluoro-fenil) - benzo [1, 3J dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona a) Preparación del , 4 ' -difluoro-difenildiclorometano Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 86d partiendo de la 4,4'-cifluorobenzofenona . Aceite amarillo. EM: m/e= 272 ( [M-H] +) b) Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4 - fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (3,4-dihidroxi-fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 85b) y del 4 , ' -difluoro-difenildiclorometano (ejemplo 108a). Espuma blanca . EM: m/e= 442.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 109 Preparación de la ( 6-bromo-2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol- piperidin-l-il-metanona a) Preparación del ácido 6-brorno-2 , 2 -di feni 1- benzo [ 1 , ] dioxol-5-carboxílico A una solución de 5-bromo-6-metil-2 , 2-difenil- benzo [ 1 , 3 ] dioxol (5.20 g, 14.1 mmol, ejemplo 107b) en piridina (52 mL,) y agua (26 mL) se le añade permanganato potásico (6.71 g, 42.5 mmol, 3.0 eq.) a temperatura ambiente. Pasadas 3 horas se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1N) . Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se concentra por evaporacián y se adsorbe el residuo sobre gel de sílice. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (4.656 g, 83%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e= 395.0 ( [M+H]+) . b) Preparación de la (6-bromo-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5- il) -piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo de ácido 6-bromo-2, 2-difenil- benzo [1, 3]dioxol-5-carboxílico (ejemplo 109a) y piperidina. Sólido blanco.
EM: m/e= 464.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 110 Preparación de la ( + ) - [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluorc—2- (4- f luoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo por CLAR quiral preparativa (ChiralPak AD) partiendo de la [2- (2, -dicloro-fenii) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona racémica (ejemplo 106e) . Sólido blanco. EM: m/e= 493.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 111 Preparación de la (-)- [2- ( 2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4- fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il) -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo por CLAR quiral preparativa (ChiralPak AD) partiendo de la [2- (2, 4-dicloro-fenil) - 6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona racémica (ejemplo 106e) . Sólido blanco. EM: m/e= 493.3 ( [M+H] *) . Ejemplo 112 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenil ) -2- (4-f luoro-fenil) - benzo [1, 3]dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad 17 con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2,4-dicloro-4 ' -fluoro-difenildiclorometano (ejemplo 106b) y de la (3, 4-dihidroxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 85b) . Goma ligeramente amarilla. EM: m/e= 474.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 113 Preparación de la [2- (2 , 4-dicloro-fenil ) -2- ( 4-fluoro-fenil ) - benzo [ 1 , 3]dioxol-5-il] -piperidin-l-i i -meta ona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2, 4-dicloro-4'-fluoro-dife ildiclorometano (ejemplo 106b) y de la (3, 4-dihidroxi-fenil) -piperidin-4-il-metanona . Goma ligeramente amarilla. EM: m/e= 472.2 ( [M+H] +) . Ejemplo 114 Preparación de ( 6-cloro-2 , 2-difenil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) - piperidin-l-i 1-metanóna 1 a) Preparación de la ( 6 -cloro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol - 5 - i 1 ) -piperidin-4 - il -me anona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 215c partiendo del ácido 6-cloro- 1 , 3-benzodioxol-5-carboxílico y piperidina. Sólido incoloro, p.f: 138-139°C. EM: m/e= 267.9 ( [M+H] +) . b) Preparación de la ( 2 - cloro-4 , 5 -dihidroxi - fenil ) -piperidin-4 - il -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 215b partiendo de la (6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-il) -piperidin-4 -il -metanona (ejemplo 114a) . Sólido ligeramente gris. EM: m/e= 256.1 ( [M+H] +) . c) Preparación de la ( 6 - cloro- 2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3] dioxol-5-il) -piperidin- 1 - il -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del a,a-difenidiclorometano y de la (2 -cloro-4 , 5-dihidroxi - fenil ) -piperidin-4-il-metanona (ejemplo 114b). Sólido incoloro. EM: m/e= 418.1 ( [M] +) .
Ejemplo 115 Preparación de la (6-cloro-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) - morfoiin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el rr.étodo general del ejemplo 106c partiendo del a,a- difenidiclorometano y de la (2-cloro- , 5-dihidroxi-fenil ) - morfolin-4-il metanona (ejemplo 215b) Sólido blanco. EM: m/e= 422.0 ( [M+H] +) . Ejemplo 116 Preparación de la etil-metil-amida del ácido 2- ( 2 , 4 -dicloro- fenil)-6-fluoro-2-( 4 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5- carboxí lico ? una solución de ácido [2- (2, -dicloro-fenil ) -6- fluor-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol- 5-carboxílico (ejemplo 106d, 220 mg; 0.52 mmol; 1 eq. ) en N,N- dimetilformamida (5 mL) se le añade carbonildiimidazol (110 mg; 0.68 mmol; 1.3 eq.) y la mezcla se agita durante 2h a 20°C Se añade una solución de etilmetilamina en N,N-dimetilformamida (1M, 1 mL; 1.3 mmol; 2.5 eq.) y se agita la mezcla de reacción durante 4 días a 20°C. Se purifica por CLAR preparativa (YMC pro C18), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de una solución patrón 10 mM en DMSC. EM: m/e= 464.2 ( [M] +) Ejemplo 117 Preparación de la metil-propil-amida del ácido 2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) benzo [1, 3] dioxol-5- carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-{2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( 4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y metil-propi lamina . EM: m/e= 478.2 ( [M] +) .
Ejemplo 118 Preparación de la [ 2- ( 2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-fluorc-2- ( - fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il3 - (2-metil-pirrolidin-l- il l -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-(2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de la 2-metil-pirrolidina. EM: m/e = 490.2 ( [M]+) . Ejemplo 119 Preparación de la azepan-l-ilamida del ácido 2- ( 2 , -dicloro- fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [l,3]dioxol-5- carboxilico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-(2, 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) - benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de . la 1-aminohomcpiper idina . EM: m/e = 519.3 ( [M] +) . Ejemplo 120 Preparación de la azet idin-l-il- [ 2 - ( 2 , 4 -dicloro-feni 1 ) -6- fluoro-2 - (4-fluoro-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -met anona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-¡2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxí lico (ejemplo 106d) y azetidina EM: m/e= 462.2 ( ÍM]+) . Ejemplo 121 Preparación de la azepan-l-il- [2- (2 , 4-dicloro-fenil ) -6- fluoro-2 - (4-fluoro-fenil) -benzo [l,3]dioxol-5-il] -meta ona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-(2, -dicloro-feni i ) -6-fluoro-2- ( -fluoro-fenil ) - benzo [ 1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y. del azacicloheptano. EM: m/e= 504.2 ( [M] +) . Ejemplo 122 Preparación de la ( 2 , 2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil ¡ -amida del ácido 2- ( 2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-fluoro-2 -( 4-fluoro-fenil ! - benzo [ 1, 3] dioxol-5-carboxilico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, -dicloro-fenii) -6-fluoro-2- ¡4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 136d) y de la N-metilamida de la L-terc-leucina. EM: m/e= 549.4 ( [ ] "*) . Ejemplo 123 Preparación de la [ 2- (2, -dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- ( 4- fluoro-fenil)-benzo[l,3] dioxol-5-il ] - (2S-netoximetil- pirrolidin-l-il ) -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( -fluoro-fenil ) - benzo [ 1 , 31 dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la 2S- metoximetil-pirrolidina . EM : m/e= 520.4 ( [M] +) .
Ejemplo 124 Preparación de la [2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4- fluo o-fenil ) -be zo [1,3] dioxol-5-il ] - (2R-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( 4-fluoro-fenil) - benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de la 2R- hidroximetil-pirrolidina . EM: m/e= 506.2 ( [M] +) .
Ejemplo 125 Preparación de la dimetilamida del ácido 1- [2- (2, 4-dicloro- fenil)-6-fluoro-2-(4-fluoro-fenil) -benzo [l,3]dioxol-5- carbonil ] -pirrolidina-2R-carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-f luoro-feni] ) -benzo [1, 3]dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y dimetilamina-pirrolidina del ácido 2R-carboxilico. EM: m/e = 547.3 ( [M] +) . Ejemplo 126 Preparación de la ciclobutilamida del ácido 2- ¡2, 4-dicloro- fer.il) - 6-fluoro-2 - ( 4 -f luoro-f enil ) -benzo [ 1, 3] dioxol-5- carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicioro-fenil) -6-f luorc-2- (4-f luoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxí lico (ejemplo 106d) y de la ciclobutilamina .
EM: m/e = 476.3 ( [M ] * ) . Ejemplo 127 Preparación de la morfolin-4-ilamida del ácido 2- (2, - dicloro-fenil)-6-fluoro-2-(4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol- 5-carboxí lico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la N-aminomorfolina. EM: m/e= 507.2 ( [M] + ) . Ejemplo 128 Preparación de la [2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4- fluoro-fer.il) -benzo [1, 3]dioxol-5-il] - (2, 3, 5, 6-tetrahidro- [1,2' Jbipirazinil-4-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-(2, -dicloro-fenlil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) - 1S3 benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de la 1 — ( 2 — pirazinil) -piperazina E : m/e = 569.3 ( [M]+) . Ejemplo 129 Preparación de la 1- [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4- fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-carbonil ] -pirrolidina-2S- carboxamida Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, , 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la pirrolidina-2S-carboxamida . EM: m/e = 519.3 ( [M] +) . Ejemplo 130 Preparación de la terc-butoxi-amida del ácido 2- (2 , 4-dicloro- fenil) -6-fluo o-2 (4-fluoro-fenil) -benzol [1,3] dioxol-5- carboxí lico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicioro-fenil) -6-fluoro-2- ( 4-fluoro-fenil) - benzo [1, 3] dioxol-5-carboxí lico (ejemplo 106d) y de la terc- butoxi-arr.ina . EM: m/e= 494.2 ( [M]+) . Ejemplo 131 Preparación de la ciclopentilamida del ácido 2 - ( 2 , 4 -dicloro- fenil) -6-fluoro-2- ( 4-fluoro-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5- Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, -dicioro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) - benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de la ciclopent i lamina . EM: m/e = 490.3 ( [M] ') .
Ejemplo 132 Preparación de la (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( 4-fiuorc-fenil) - benzo[l,3]dioxol-5-carboxílico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-(2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxílíco (ejemplo 106d) y de la (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina . EM. m/e = 506.2 ( [M]+) . Ejemplo 133 Preparación de la [ 2- (2 , 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- ( 4- fluoro-fenii) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - iomorfolin-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-carboxílíco (ejemplo 106d) y de la tiomorfolina .
EM: m/e = 508.2 ( [M] *) . Ejemplo 134 Preparación de la isopropi lamida del ácido 2- (2, 4- diclorofenil) -6-fluoro-2 - (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5- carboxí lico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, -dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- ( 4-fluoro-fenil ) - benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxí lico (ejemplo 106d) y de la isopropilamina . EM: m/e = 464.2 ( [M]+) . Ejemplo 135 Preparación de la pirrolidin-l-ilamida del ácido 2- (2, 4- dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) enzo [1, 3] dioxol-5- carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenii) -6-fluoro-2- ¡4-f luoro-fenil) -benzofl, 3] dioxql-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la pirrolidinamina . EM: m/e = 491.3 ( [M] ") . Ejemplo 136 Preparación de la metoxi-metil-amida del ácido 2-(2,4-dicloro-fe il)-6-fluoro-2 ( 4-f luoro-fenil ) -benzo [1, 3 j dioxo carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-f enil) -6-f luoro-2- (4-f luoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de la metcxi-metil-amina, EM: m/e = 466.2 ( [M]+) . Ejemplo 137 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-f enil) -6-f luoro-2- (4- fluoro-fenil) -benzo [l,3]dioxol-5-il]-( 3R-hidroxi-pirrolidin- 1-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-(2, 4-dicloro-fenil ) -6-fluorc-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la 3R-hidroxi-pirrolidina. EM: m/e = 492.2 ( [M] +) . Ejemplo 138 Preparación de la bis-ciclopropilmetil-amida del ácido 2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) - benzo [1,3] dioxol-5-carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3 j dioxol-5-carboxí lico (ejemplo 106d) y de la bis-ciclopropilmetil-amina . EM: m/e = 530.2 ( [ ] *) . 1 Ejemplo 139 Preparación de la [2- (2 , -dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- ¡ - fluoro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-il] - (4-fluoro-piperidin-l- il ) -raetanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( 4-f luoro-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la 4-fluoro-piperidina. EM: m/e = 530.2 ( [M]+) . Ejemplo 140 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenil ) -6-fluor-2- (4-fluoro- fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il] -(l,4-dioxa-8-aza- espiro [ .5 ] dec-8-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro- fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y del 1, 4-dioxa-8-azaespiro ( .5) decano. EM: m/e = 548.3 ( [M] +) . Ejemplo 141 Preparación de la [2- (2, -dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- (4- fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il ] - ( 4-hidroximetil- piperidin-l-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con ei método general del ejemplo lio partiendo del ácido [2-(2, 4-dicloro-fer.il ) -6-fluorc-2- ( 4-fluoro-fenil } -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la hidroximetil-piperidina . EM: m/e = 520.3 ( [M] +) . Ejemplo 142 Preparación de la [ 2- ( 2 , 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- ( 4 - fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il ] - ( -hidroxi-4-metil- piperidin-l-il ) -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-f luoro-f enil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de la 4-hidroxi-4-mettl-piperidina. EM: m/e = 520.3 ( [M] +) . Ejemplo 143 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-f enil) -6-f luoro-2- (4-fluorc-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il ] -pi r rol i din- 1 -i 1 -met anona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-f luoro-2- (4-f luoro-f enil) -benzo[l, 3]dioxcl-5-carboxílico (ejenplo 106d) y de la pirrolidina. EM: m/e = 476.1 ( [M] +) . Ejemplo 144 Preparación de la N- { 1- [2- ( 2 , 4-dicloro-f enl ) -6-f luoro-2- ( 4-f luoro-f enil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carbonil ]-pirrolidin-3S-il}- acetamida Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-carboxíiico (ejemplo 106d) y de la 3S-acetamidopirrolidina. EM: m/e = 533.2 ( [M] +) . Ejemplo 145 Preparación de la ciclohepti lamida del ácido 2- (2, -dicloro- fenil) -6-fluoro-2- ( 4 -fluoro-fenil ) -benzo [l,3]dioxol-5- carboxílico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, -dicloro-fenii) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de la cicloheptilamina. EM: m/e = 518.3 ¡ [M] + ) . Ejemplo 146 Preparación de la N' -piridin-2-il-hidrazida del ácido 2- (2, -dicloro- fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1, 3] dioxol-5-carboxílico Se prepara el compuesto del título d conformidad con el método general del ejemplo 11 partiendo del ácido [ 2 - ( 2 , 4 -di clor o- fen i 1 ) - 6 - f 1 uor o- 2 (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxí lico (ejemplo 106d) y de la 2-hidrazinopiridina. EM: m/e = 514.3 { [M] +) . Ejemplo 147 Preparación de la ( 2 S -met oxime t i 1 -pi r rol i di n- 1 - i 1 ) - amida del ácido 2 - ( 2 , 4 - d i c 1 o ro - f en i 1 ) - 6 - f 1 uo ro - 2 - ( 4 - fluoro-fenil) -ben zo [ 1 , 3] dioxol-5-carboxilico del título de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [ 2 - ( 2 , 4 - di c 1 or o - f eni i ) - 6 - f luo ro - 2 -(4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de la 2 S -met ox ime t i 1 -p i r ro 1 i d i n - 1 -ami n a . EM: m/e = 534.2 ( [ M ] * ) .
Ejemplo 148 Preparación de la [ 2- ( 2 , 4 -dicloro- fenil ) -6-fluoro-2- ( 4 fluoro-fenil)-benzo[l,3]dioxol-5-il] (1, 1-dioxo-t iornor fol i il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la 1, i-dioxo-l-tiomorfolina. EM: m/e = 540.4 ( [M]+) . Ejemplo 149 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- (4- fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il ] - ( 3-hidroxi-8-aza- biciclo[3.2.1] oct-8-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de la nortropina. EM: m/e = 532.2 ( [M] ") . Ejemplo 150 Preparación de la [2- (2 , 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- ( 4- fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - (2R-metoximetil- pirrolidin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2-(2, 4 -dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- ( 4 -fluoro-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la 2R-metoximetil-pirrolidina . EM: m/e = 520.2 ( [M] *) . Ejemplo 151 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- (4- fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - (3S-hidroxi-pirrolidin- 1-il) -metanona Se prepara e] compuesto del titulo de conformidad 1 con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido _J2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la 3S-hidroxi-pirrolidina. EM: m/e = 492.2 ( [M]+) . Ejemplo 152 Preparación de la N-{1- [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro- fenil) -benzo [ 1, 3] dioxol-5-carbonii] -pirrolidin-3R-ii ) -acetarrdda Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la 3R-acetanido-pirrolidina . EM: m/e = 533.3 ( [M]+) . Ejemplo 153 Preparación de la [ 2- ( 2 , -dicloro- fenil ) - 6-fluoro-2- ( 4- fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il ] - (2S-hidroximetil- pirrolidin-l-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 116 partiendo del ácido [ 2 - (2 , 4-dicloro-fenl)-6-fluoro-2- ( 4 -fluoro-fenil ) - benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de la 2S- hidroximetil-pirrolidina . EM: m/e = 506.2 ( [M] +) . Ejemplo 154 Preparación de la [ 2- (2 , 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- { 4- fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -moríolin- -il- metanotiona Se calientan a reflujo durante 4h la [2- (2, - dicloro-fenil)-6-fluoro-2- ( 4 -fluoro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol- 5-il ] -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 106e, 79 mg, 0.16 mmol) y el reactivo de Lawesson (33 mg, 0.08 mmol) en benceno (1 rtiL) . Se concentra la mezcla de reacción por evaporación con vacio. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (75 mg, 92%) en forma de aceite amarillo EM: m/e = 508.0 ( [M] +) .
Ejemplo 155 aración de la [2- (4-cloro-fenil) -2- (2, 4 -diclorc-f enil f luoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morf olin-4-il-metanona a) Preparación del 2 , , 4 ' -triclorodif enildiclorometano Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106b partiendo del 2,4-dicloro-benzotrif luoruro y del clorobenceno . Aceite marrón. EM: m/e = 339.9 ( [M] +) . b) Preparación del 5-bromo-2- ( 4-cloro-fenil ) -2- (2 , -dicloro-f enil ) - 6- f luoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 4-bromo-5-f luoro-benceno-1,2-diol (ejemplo 106a) y del 2, 4, ' -triclorodif enildiclorometano (ejemplo 155a) . Sólido blanco. EM: m/e = 473.9 ( [M]+) . c) Preparación del ácido 2- (4-cloro-fenil) -2- (2, -dicloro-fenil) -6-f luoro-benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106d partiendo del 5-bromo-2- (4-cloro-fenil) -2- (2, 4-diclcro-fenil) - 6- f luoro-benzo [1, 3] dioxol (e j emplo 155b) . Sólido anaranjado E : m/e = 437.0 ( [M-H] ") . d) Preparación de la [ 2 - ( 4 - c 1 o r o - f e n i 1 ) - 2 - ( 2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2 - ( 4 - c 1 o o- f eni 1 ) - 2 - ( 2 , 4 - d i c 1 o r o -fenil) - 6- fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 155c) y de la morfolina. Sólido anaranjado. EM: m/e = 508.3 ( [M+H] *) . Ejemplo 156 Preparación del 6- (mor f ol ina-4 -carbonil ) -2 , 2 -dif enil- benzo [1, 3] dioxol-5-carbonitrilo a) Preparación de la ( 6-bromo-2 , 2-dif eni 1-benzo [ 1 , 3 ] dioxol- 5-il ) -morf olin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-bromo-2, 2-difer.il-benzo [1, 3]dioxol-5-carboxilico (ejemplo 107c) y de la morfolina. Sólido blanco. EM: m/e =466.2 ([M+H]*). b) Preparación del 6- (morfolin-4-carbonil) -2, 2-difenil-benzo [1, 3]dioxol-5-carbonitrilo Se calienta a 190°C durante 16h una mezcla de (6-bromo-2, 2-difenil-benzo [i, 3] dioxol-5-il) -norfolin-4-il-metanona (204 mg, 0.437 mmol) y cianuro de cobre (102 mg, 1.139 rrmol, 2.6 eq.) en N-metil-pirrolidona (3 mL) . La mezcla de reacción se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera y se concentra por evaporación con vacío. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (4.656 g, 83%) en forma de sólido blanco mate. EM m/e= 413.1 ( [M+H] + ) . Ejemplo 157 Preparación de la [2- ( 4-cloro-f enil ) -2- (2, 4-dicloro-fenil) -6- f luoro-benzo [1,3] dioxol-5-il ] -piperidin-l-ii-metanona Se prepara el compuesto del titule de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2-(4-cloro-fenil) -2- (2, 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxí lico (ejemplo 155c) y de la piperidina. Sólido blanco. EM: m/e =506.0 ( [M+H]*) . 01 Ejemplo 158 Preparación de la [2- ( 4-cloro-fenil ) -2- (2 , 4-diclorc-fenil ) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -pirrolidin-l-il-metanor.a Se prepara el compuesto del título de conformidad cor. el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2- (4-cloro-fenil)-2-(2, 4 -dicloro- fenil ) -6-fluoro-benzo [ i , 3 ] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 155c) y de la pirrolidina. Sólido blanco mate. EM: m/e = 491.9 ( [M+K] +) . Ejemplo 159 Preparación de la [ 2 , 2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil ) - benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin- -il-rtietanona a) Preparación del 2 , 2 ' , 4 , 4 ' -tetrafluorodifenildiclorometano Se añade con agitación tricloruro de aluminio (5.32 g, 39.9 mmol) a 1 , 3-difluorobenceno (8 g, 70.12 mmol). La mezcla se enfria a aprox. 10°C y se añade por goteo tetracloruro de carbono (14.5 mL) durante un periodo,..de lh . La mezcla se agita durante 3.5h a 30°C, se diluye con diclorometano y se vierte sobre hielo. Se separan las fases, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra por evaporación, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente marrón que se utiliza sin más purificación . EM: m/e 273.0 ( [M-Cl] ") . b) Preparación de la [ 2 , 2 -bis- ( 2 , 4 -di fluoro-fenil ) - benzo[l,3]dioxol-5-il] -morfolin-4-ii-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2 , 2 , 4 , 4 ' -tetrafluorodifenildiclorometano y de la (3,4- dlhidroxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 85b) . Goma ligeramente marrón. EM: m/e = 460.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 160 Preparación de la [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) - benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2 , 2 ' , , 4 ' -tetrafluorodifenildiclorometano (ejemplo 159a) y la ( 3 , -dihidroxi-fenil ) -piperidin-4-il-metanona . Espuma amarilla . EM m/e = 458.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 161 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4-fluoro-fenil ) - benzo[l,3]dioxol-5-il] -pirrolidin-l-il-metanona a) Preparación del 5-bromo-6-fluoro-2, 2-bis- (4-f luoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 4-bromo- 5- fluoro-bencenc-1 , 2-diol (ejemplo 106a) y del , ' -difluorodifenildiclorometano (ejemplo 108a) . Aceite incoloro. EM: m/e =40 .9 ( [M] +) . b) Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4-fluoro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -pirrolidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 163b partiendo del 5-bromo- 6- fluoro-2, 2-bis- (4-fluoro-fenil)-benzo[l,3]dioxol (ej emplo 161a) y del cloruro de 1-pirrolidina-carbonilo Aceite ligeramente amarillo.
EM: m/e = 426.3 ( [M+H] +) .. Ejemplo 162 Preparación del [6-fluoro-2, 2-bis- (4-fluoro-fenil) - benzo[l,3]dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 163b partiendo del 5-bromo-6-fluoro-2,2-bis- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol (ejemplo 161a) y del cloruro de 1-piperidina-carbonilo . Aceñe amarillo . EM: m/e =440.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 163 Preparación de la [ 2 , 2-bis- ( 4 -bromo-fenil ) -6-fiuoro- benzo [ 1 , 3 ] dioxol- 5-il ] -morfolin-4-il-metanona a) Preparación del 5-bromo-6-fluoro-2, 2-difenil-benzo [ 1 , 3] dioxol Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 4-bromo- 5 -fluoro-benceno-1 , 2 -diol (ejemplo 106a) _ y difenildiclorometano . Sólido blanco mate. EM : tn/e =370.0 ( [M+H] +) . b) Preparación de ( 6 - fluoro-2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3 ] dioxol - 5 -il) -morfol in-4 - il -metanona A una solución enfriada (-78°C) de 5-bromo-6-fluoro-2 , 2-difenil-benzo [1 , 3] dioxol (17.59 g, 47.4 mmol) en éter de dietilo (300 mL) se le añade lentamente una solución de n-butil-litio en hexano (1.6M, 30 mL, 48 mmol, 1.0 eq.) . Se agita la mezcla de reacción durante lh a -78°C antes de añadir el cloruro de 4 -morfolincarbonilo (8.5 g, 56.9 mmol, 1.2 eq.) . Se deja calentar la mezcla de reacción hasta 20°C y se vierte sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas y se lavan con salmuera. Se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (13.0 g, 68%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 406.2 ( [M+H] +) . c) Preparación de la (2 - fluoro-4 , 5-dihidroxi - fenil ) -morfolin-4 - il -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 85b partiendo de la (6-fluoro-2 , 2 -difenil-benzo [1,3] dioxol -5-il ) -morfolin-4 - il -metanona. Sólido ligeramente marrón.
EM: m/e =442.2 { [M+H] +) . d) Preparación del , ' -dibromodifenildiclorometano Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106b partiendo del 4-bromobenzotrifuoruro y bromobenceno . Semisólido ligeramente amarillo . EM: m/e = 392.0 ( [M+HJ+) . e) Preparación de la [2, 2' -bis- (4-bromo-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il ] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-f luoro-4 , 5-dihidroxi-fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 163c) y del 4 , 4 ' -dibromodifenildiclorometano (ejemplo 163d) . Sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 364.1 ( [M+H] *) . Ejemplo 164 Preparación de la 4- [2, 2-bis- (4-ciano-fenil) -6-fluorc- benzo [1,3] dioxol-5-carbonil ] -morfolina Se hace borbotear nitrógeno a través de una mezcla de [2 , 2 ' -bis- ( 4-bromo-fenil ) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxoi-5-il]- morfolin-4 -il-metanona (ejemplo 163e, 400 mg, 0.71 mmcl, 1.0 eq.), cianuro de cobre (381 mg, 4.26 mmol, 6.0 eq.), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (32.5 mg, 0.035 mmol, 0.05 eq.), cianuro de tetraetilamonio (111 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq.) y 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (78.7 mg, 0.142 mmol, 0.2 eq.) . Se añade dioxano desgasificado (10 mL) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se filtra y se lava con una solución acuosa de bicarbonato sódico, salmuera y agua. Se eliminan los componentes volátiles con vacio. Se purifica por cromatografa instantánea, obteniéndose el compuesto del titulo (141 mg, 44%) en forma de semisólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 456.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 165 Preparación del 4 - [ 2- ( -bromo-fenil ) -5-fluoro- 6- (mor fol in- - carbonil) -benzo [1, 3] dioxol-2-il] -benzonitrilo Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 164, como producto secundario. Sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 509.0 ([M+H]").
Ejemplo 166 Preparación de la [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -morfolin-4-il-metanona Se prepara e] compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2 , 2 ' , , 4 ' -tet rafuorodi feni ldiclorometano (ejemplo 159a¡ y de la (2-fluoro-4, -dihidroxi-fenil ) -mor folin-4 -il-metanona (ejemplo 97b) . Goma ligeramente marrón. EM: m/e = 478.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 167 Preparación de la [2, 2-bis- (4-cloro-fenil) -6-f luoro- benzo [1,3] dioxol-5-il ] -morfolin-4 -il netanona a) Preparación del diclorobis (4-clorofenil)metano Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 85d partiendo de la 4,4'-diclorobenzofenona y se utiliza sin más purificación. Sólido amarillo . EM : m/e = 304.0, 306.0 ([M]+) . b) Preparación de la [2, 2-bis- (4-cloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la diclorobis ( 4-clorofenil ) metano y 2-fluoro-4 , 5-dihidroxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 163c) . Espuma de color beige . EM: m/e = 474.0, 476.0 ( [M]+) . Ejemplo 168 Preparación de la [ 6-cloro-2 , 2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil ) - benzo [1, 3]dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título ae conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2 , 2 ', 4 , 4 ' -tetrafluorodifenildiclorometano (ejemplo 159a) y de la (2-cloro-4, 5-dihicroxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 215b). Goma ligeramente amarilla. EM: m/e = 494.1 ( [M+H ] + i .
Ejemplo 169 Preparación de la [2- (2-cloro-4-fluoro- enil) -2- { -fluoro- fenil ) -be zo [l,3]dioxol-5-il] - iperidin-l-i 1 -metanona a) 2-cloro-l- [dicloro- (4-fluoro-fenil) -metil] -4-fluoro-benceno Se mezclan en atmósfera de argón la (2-cloro-4-fluoro-fenil) - (4-fluoro-fenil) -metanona (0.25 g, 0.99 mmol) y el pentacloruro de fósforo (0.21 g, 1.01 mmol) y se calienta a 150°C durante 2 h. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se vierte sobre hielo. Se separan las fases, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra por evaporación, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite amarillo pálido (0.2 g) que contiene aprox. un 50% del producto deseado según análisis por RMN, junto con material de partida (35%) y compuesto monoclorado (15%) . Se utiliza esta mezcla sin más purificación. b) Preparación de la [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2-cloro-l- [dicloro- (4-fluoro-fenil) -metil] -fluoro-benceno (ejemplo 169a) y de la (3,4- dihidroxi-fenil ) -piperidin-4-il-raetanona . Goma ligeramente marrón . EM: m/e = 456.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 170 Preparación de la [6-fluoro-2, 2-bis- (2-fluoro-fenil) - benzo [1,3] dioxol-5-il ] -morfolin-4 -il-metanona a) Preparación de la bis- ( 2-fluoro-fenil ) -metanona A una suspensión agitada de ácido 2-fluorobencenoborónico (280 mg, 2 mmol), Cs2CC (1.63 g, 5 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) (40 mg, 0.02 mmol) en tolueno (35 mi) en atmósfera de nitrógeno se le añade por goteo cloruro de 2-fluorobenzoilo (634 mg, 4 mmol). Se calienta la suspensión a 100 °C durante 16h, se enfria a TA y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa de hidrogenocarbonato potásico, salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra por evaporación. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (210 mg, 46%.) . Líquido incoloro. EM: m/e = 218.1 ( [M]+) . b) Preparación del bis- (2-fluorofenil) diclorometano Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 179a partiendo de la bis- ( 2-fluoro-fenil ) -metanona (ejemplo 170a) y se usa sin más purificación. Sólido marrón. c) Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 2-fluoro- fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-il] -morfolin- 4 -il -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2- fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil) -mo folin-1 -i 1 -metanona ( e emplo 97b) y del bis- (2-fluorofenil) diclorometano (ejemplo 170b) . Sólido amorfo, ligeramente marrón. EM: m/e = 442.3 { [M+H]") . Ejemplo 171 Preparación de la [2, 2-bis- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro- benzo [1, 3]dioxol-5-il] -morfolin-4-il netanona a) Preparación del 2 , 2 ' , 4 , 4 ' -tetracloro-diclorodi feni lmetano Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 204a partiendo del 2,4- diclorobenceno y se utiliza sin más purificación. Cristales blancos p.f: 139-142°C; EM: m/e = 373.9, 375.9 ( [M] ÷) . b) Preparación de la [2 , 2-bis- ( 2 , -diclcro- fenil)-6-fluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il] -mor folin- 4 -i 1-me anona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2 , 2 ' , 4 , 4 ' -tetracloro-diclorodifenilmetano y de la 2-flucro- 4 , 5-dihidroxi-fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 163c) Espuma blanca. E :m/e = 541.9, 543.9 ( [M]+) . Ejemplo 172 Preparación de la 4- [2 , 2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil ) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil ] mo folina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2 , 2 4 , 4 ' -tetrafluordifenildiclorometano (ejemplo 159a) y del 4-fluoro-5- (mor folin-l-sulfonil ) -benceno-1, 2-diol (ejemplo 231b) . Espuma blanca mate. EM m/e= 514.2 ( [M+H] +) . 14 Ejemplo 173 Preparación de la 4- [2- (2, -dicloro-fenil ) -6-fiuoro -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2,4-dicloro-4' -fluoro-difenildiclorometano y del 4-fluoro-5-(morfolin-l-sulfonil ) -benceno-1, 2-diol (ejemplo 231b) . Espuma blanca mate. EM: ir/e = 528.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 174 Preparación de la [2- (2 , 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-2-(4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3 ] dioxoi-5-il ] - (4 , 4-dif luoro-piperidin-l-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido [ 2 - 1, 2 , -dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- ( 4 -fluoro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la 4, difluoropiperidina . Goma amarilla. EM:m/e = 526.1 ( [M] + ) .
Ejemplo 175 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-f luoro (4-fiuorc-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - ( -trifluorometil-pioeridin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido [2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluoro-2-(4-fluoro-fenil}-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y del clorhidrato de la 4- (trifluorometil) piperidina . Espuma blanca . EM : m/e 558.0 ( [ ]+) .
Ejemplo 176 Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] - ( 3S-etoxi-pirrolidin- 1-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad 0 con el método general del e]emplo 106e partiendo del ácido [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) - benzo [ 1 , 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la 3S- etoxi-pirrolidina . Aceite incoloro. EM m/e = 520.1 ( [M] +) . 5 Ejemplo 177 Preparación de la (lR-fenil-etil) -amida del ácido 2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( -fluoro-feni 1 ) - benzo [1,3] dioxol-5-carboxí lico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad 5 con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido [2-(2,4-dicloro-fenii) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil)- benzo [ 1 , 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 106d) y de la (1R- fenil-etil ) -amina . Aceite incoloro. EM: m/e = 526.1 ( [M] +) . Ejemplo 178 Preparación de la [2- (2, -dicloro-fenil ) -6-fiuoro !4-fluoro-fenil)-benzo[l,3]dicxol-5-il]-( 1-oxc-t iornorfol in- il ) -metanona A una solución del ácido m-cloroperbenzcico (74 mg, 0.3 ramol) en diclorometano (1.2 mL) se le añade una solución enfilada ¡-20°C) de [2- (2, -dicloro-fenil ) -6-f luoro-2- (4- fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -tiomorfolin-4-il- metanona (ejemplo 133) (153 mg, 0.3 mmol) en diclorometano (1.7 mL) . Se agita la mezcla de reacción a -20°C durante 3 horas, se interrumpe la reacción añadiendo una solución de tiosulfato sódico al 5% en agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de bicarbonato sódico al 10 % y salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se eliminan los componentes volátiles con vacio Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el producto del título en forma de espuma blanca (141 mg, 89%). EM:m/e = 524.1 ( [M] +) . Ejemplo 179 Preparación de la [ 2 , 2-bi s- ( 2-cloro- fenil ) - 6~fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona a) Preparación del bis- (2-clorofenil) dielorómetaño Se agita durante 28 h a 170°C una mezcla de 2,2'-diclorobenzofenona (502 mg, 2 mmol) y pentacloruro de fósforo (833 mg, 4 mmol, 2.0 eq. ) . Se enfria la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se lava con agua fría. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico, se filtra y se eliminan los compuestos volátiles con vacio, proporcionando el compuesto del titulo (629 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite de color anaranjado. EM: m/e = 306.0 ( [M] +) . b) Preparación de la [2 , 2-bis- {2-cloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il ] -morfolin-4-il-metanona Dentro de un tubo de vidrio sellado se calienta a 150°C durante 5 h una mezcla de bis- (2-clorofenil) diclorometano (ejemplo 179, 258 mg, 0.84 mmol, 2.6 eq. ) y (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil) -morfoiin-4-il-metanona Jejemplo 85b, 72 mg, 0.32 mrnol) . Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (6.8 mg, 4.5%) en forma de sólido blanco mate, p.f: 98°C. EM: m/e = 474.0 ( [M+H]+) . Ejemplo 180 Preparación de la [ 6- fluoro-2 , 2-bis- ( 4 -t rir luoromet il- fenil )-benzo[l,3]dioxol-5-il] -morfolin-4 -i 1-metanona a) Preparación de la bis- ( 4-trifluorcmetil-fenil ) -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 170a partiendo del ácido 4-trifluorometil-fenilborónico y del cloruro de 4-trifluorometil-benzoilo . Sólido blanco cristalino. EM:m/e = 318.1 ( [M]+) . b) Preparación del bis- ( 4-trifluorometil-fenil) diclorometano Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 85d partiendo de la bis- (4- trif luorometil-f enil ) -metanona (ejemplo 180a) y se utiliza sin más purificación. Sólido marrón. c) Preparación de la [6-fluoro-2, 2-bis- (4-trifluorometil- fenil) -benzo [1, 3) dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la ¡2- f luoro-4, 5-dihidroxi-f enil ) -morf olin-l-il-metanona (ejemplo 97b) y del bis (4-trifluorometil-fenil) diclorometano (ejemplo 180b) . Sólido amorfo, de color ligeramente marrón. EM: m/e = 542.1 ( [M + H]+) . Ejemplo 181 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 3-fluoro- f enil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -morf olin-4-il-metanona a) Preparación del bis- ( 3-fluorof enil ) diclorometano Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 85d partiendo de la bis- (3-fluoro-f enil) - metanona y se utiliza sin más purificación. Sólido marrón. b) Preparación de la [ [6-fluoro-2, 2-bis- (3-fluoro-fenil) - benzo [1, 3]dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-f luoro-4, 5- dihidroxi-fenil) -morfolin-l-il-metanona (ejemplo 97b) y del._ bis- (3-fluorofenil) diclorometano (ejemplo 181a). Sólido amorfo, de color blanco mate. EM: m/e = 442.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 182 Preparación de la [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4 -il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2-cloro-1- [dicloro- ( -f luoro-fenil ¡ -metil] -4-fluoro-bencenc (ejemplo 169a) y de la ( 3 , 4-dihidroxi-feni 1 ) -morfolin-4 -il-metanona (ejemplo 85b) . Goma ligeramente marrón. EM m/e =458.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 183 Preparación de la [ 2 , 2-bis- ( 3 , 4-difluoro-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -piperidin-1- il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 1,1'-(diclorometileno)bis[3,4-diflucro-benceno y de la (3, 4-hidroxi-fenil-piperidin-4-il-metanona. Goma ligeramente marrón. EM:m/e = 458.2 ( [M+H] +) . Ejemplo 184 Preparación de la [2, 2-bis- (3, -difluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 1,1'-(diclorometilen) bis [3, 4-difluoro-benceno y de la (3, 4-dihidroxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 85b). Goma incolora. E : m/e = 460.2 ( [M+H]+) . Ejemplo 185 Preparación de la [2, 2-bis- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-il] - (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona a) Preparación del 5-bromo-2 , 2-bis- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2 , 2 ', 4 , 4 ' -tetracloro-diclorodifenilmetano (ejemplo 171a) y del 4-bromo-5-fluoro-benceno-2 -diol (ejemplo 106a) . Sólido incoloro . EM:m/e = 507.9, 509.9 ( [M] +) . b) Preparación del ácido 2 , 2 -bis - (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol - 5 - carboxílico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106d partiendo del 5-bromo-2 , 2 -bi- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6 -fluoro-benzo [1,3] dioxol . Espuma blanca . E : m/e = 471.0, 473.0 ( [M-H] " ) . c) Preparación de la [2, 2-bis- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5 - il ] - (3 -hidroxi -pírrolidin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2 , 2 -bis- (2,4 -dicloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5-carboxílico y del 3-pirrolidinol . Espuma ligeramente amarilla . EM: m/e = 541.9, 543.9 ( [M] +) .
Ejemplo 186 Preparación de la [2, 2-bis- (2, -dicloro-fenil) -6-f iuoro- benzo [1, 3] dioxol-5-il] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2,2-bis- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico y de la 4- hidroxi-piperidina . Espuma ligeramente amarilla. E m/e = 556.0, 558.0 ( [M]+) . Ejemplo 187 Preparación de la etil-metil-amida del ácido 2, 2-bis- (2, - dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-carboxílico Se prepara ulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2, 2-bis- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5- carboxílico, y de la N-etilmetilamina . Espuma blanca. EM m/e = 514.0, 516.0 ([M]+) .
Ejemplo 188 Preparación de la bis- (2-hidroxi-etil ) -amida del ácido 2, 2 -bis- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol- 5-carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2, 2-bis- (2, 4- dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-carboxilico y de la dietanolamina . Espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 560.0, 562.0 ( [MD . Ejemplo 189 Preparación de la [ 2 , 2-bi s- ( 4-cloro-fenil )- 6-fluoro- benzo [1, 3] dioxol-5-il] -pipe idin-1 -i 1 -metanona a) Preparación del 5-bromo-2 , 2 -bis- ( 4-cloro-fenil ) - -fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partien.de del diclorobis ( 4 -ciorofenil ) metano (ejemplo 167a) y del 4-bromo-5-fluoro-benceno-1 , 2-diol (ejemplo 106a) . Sólido incoloro. EM: m/e = 437.9, 439.9, 441.9 ([M]+) . b) Preparación del ácido 2, 2-bis- (4-cloro-fenil } -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol- 5 -carboxil ico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106d partiendo del 5-bromo-2, 2-bis- (4-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol. Sólido amarillo. EM: m/e = 403.1, 405.1 ( [M-H ] ~ ) . c) Preparación de la [2 , 2-bis- ( 4 -cloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il-me anona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2, 2-bis- ( 4 -cloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [l,3]dioxol-5-carboxílico y de la piperidina. Espuma blanca. EM: m/e = 472.1, 474.1 ( [M] +) . Ejemplo 190 Preparación de la [2, 2-bis- (4-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il] -pirrolidin-l-il-metancna Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e parriendo del ácido 2, 2-bis- ( 4-cloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico y de la pirrolidina. Espuma blanca. EM: m/e= 458.1, 460.1 ([M]+) . Ejemplo 191 Preparación de la [ 2 , 2-bis- ( 2-cloro-4 - fluoro-fenil ) -benzo[l,3]dioxol-5-il] -pipe idin-l-il-metanona a) Preparación del ¦ 2 , 2 ' -dicloro-4 , 4 ' -difiuorodifenildiclorometano En un vial sellado se calientan a 165°C durante 5 h la bis (2-cloro-4-fluorofenil) -metanona (1.6 g, 5.57 mmol) y el pentacloruro de fósforo (1.4 g, 6.72 irunol) . Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se vierte sobre hielo. Se separan las fases, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra por evaporación, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite ligeramente marrón (1.46 g) que contiene una mezcla aprox. 4:1 del producto deseado y de la cetona de partida (RMN) que se utiliza sin más purificación.
RM (300 MHz, CDC13) ppm: 8.39 (dd, 2H, J=4,.5, 6.6 Hz, producto), 7.55 (dd, 0.5H, benzofenona) , 7.17 (dd, 0.5H, J=4.5, 6.3 Hz, benzofenona), 7.10 (m, 4,5H, producto y benzofenona), 3.14 (m, 4H), 1.70-1.40 (m, 6H). b) Preparación de la [2, 2-bis- (2-cicro-4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2,2'-dicloro- , ' difluorodifenildiclorometano y de la (3,4-dihidroxi-fenil ) -piperidin-4-il-metanona . Goma ligeramente marrón . EM:m/e= 490.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 192 Preparación de la [ 2 , 2-bis- ( 3 , -difluoro-fenil ) -6-f luoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -rrtorfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 1,1'-(diclorometile.no) bis [3, 4-difluoro-benceno] y de la (2-fluoro-4 , 5-dihidroxi-fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 97b) . 22 Espuma blanca mate. EM: m/e = 478.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 193 Preparación de la [2 , 2-bis- { 2 , 5-difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona a) Preparación del bis- (2,5-difluorofenil ) diclorometano Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 204a partiendo del 2,5-difluorobenceno . Aceite viscoso, de color ligeramente marrón. EM: m/e= 308.1 ( [M] +) . b) Preparación de la [2, 2-bis- (2, 5-difluoro-fenil) -6-f luorc-benzor ¿1,3] dioxol-il ] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil ) -morfolin-l-il-metanona (ejemplo 97b) y bis- ( 2 , 5-difluorofenil ) diclorometano (ejemplo 193a) . Sólido amorfo, ligeramente marrón. EM: m/e = 477.1 ( [MD .
Ejemplo 194 Preparación de la [ 2 , 2-bis- ( 2-cloro-4 -fluoro-fenil ) - benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metar.ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2,2'- dicloro- , 4 ' -dif luorodifenildiclorometano (ejemplo 191a) y de la (3, -dihidroxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 85b) . Goma ligeramente amarilla. E :m/e = 492.2 ( [M+H] +) . Ejemplo 195 Preparación de la [2, 2-bis- (2-cloro-4-fluoro-fenil) - 6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2,2'- dicloro- , ' -difluorodifenildiclorometano (ejemplo 191a) y la (2-fluoro- , 5-dihidroxi-fenil ) -raorfolin-4 -il-me anona (ejemplo 97b) . Espuma blanca mate. EM:m/e = 510.1 ( [M+H j + ) . Ejemplo 196 Preparación de la [ 6-cloro-2 , 2-bis- ( 2-cloro-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2,2'-dicloro-4 , 4 ' -difluorodifenildiclorometano (ejemplo 191a) y de la (2-cloro-4, 5-dihidroxi-fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 215b) . Espuma ligeramente marrón. EM: m/e = 526.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 197 Preparación de la 2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2-(4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxamida Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido [2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( 4 -fluoro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 106d) y de hidróxido amónico. Espuma blanca. EM: m/e = 422 ( [M] +) . Ejemplo 198 Preparación de la [ 2 , 2-bis- ( 4-bromo-2 - fluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3 ] dioxol-5-il ] -morfolin-4-il-metanona a) Preparación de la 4 , 4 ' -dibromo-2 , 2 ' -di fluoro-benzofenona Se disuelve el tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.15 g, 0.13 mmol) en anisol (15 mL) . Se añaden l-bromo-3-fluoro-4-yodobenceno (2.0 g, 6.6 mmol), ácido 4-bromo-2-fluorbencenoborónico (1.45 g, 6.6 mmol) y carbonato potásico (2.7 g, 19.9 mmol) junto con otros mL de anisol. Se agita la mezcla anterior durante 16 h a 80°C con una presión de 10 bar de monóxido de carbono. Se deja enfriar la mezcla de reacción, se vierte sobre una mezcla de tolueno/agua (120 mL, 1:1), se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con tolueno. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se evapora el disolvente. Se cristalizan en hexano, obteniéndose el compuesto del título en forma de cristales blancos. (1.17 g, 47%) . EM m/e = 375.9, 377.9 ( [M+H] +) . b) Preparación del 4 , 4 ' -dibromo-2 , 2 ' -difluoro-dielorodifenilmetano Se agita a la temperatura de ebullición durante 72 horas una mezcla de 4 , 4 ' -dibromo-2 , 2 ' -difluoro-benzofenona (1.3 g, 3.5 mmol) , oxicloruro de fósforo (26 mL) y pentacloruro de fósforo (4.4 g, 21 mmol) . Se enfría la mezcla y se viene sobre agua/hielo (200 mL) . Se extrae el producto con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el producto que se utiliza sin más purificación. Aceite parduzco. EM:m/e = 429.8, 431.8 ( [M] *) . c) Preparación de la [2 , 2 -bis- (4 -bromo-2 -fluoro-fenil) - 6 - fluoro-benzo [1,3] dioxol -5 -il] -morfol in- - il -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 4,4'-dibromo-2 , 2 ' -dif luoro-diclorodifenilmetano y de la 2-fluoro-4 , 5-dihidroxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 163c) . Aceite incoloro.
EM: m/e = 598.0, 600.0, 602.0 ( [ MD . Ejemplo 199 Preparación de la [2- (2 , 4-dicloro-fenil ) -6-f luoro-2- ( -fluoro-fenil ) -benzo [l,3]dioxol-5-il]-(3,4-cis-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona a) Preparación de la [2- (2 , 4-dicicro-fenil ) -6-fluoro-2- ( -f luoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-i 1 ] -(2,5-dihidropirrol- 1-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido [2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxí lico (ejemplo 106d) y de la 3-pirrolina. Aceite amarillo. EM: m/e = 474 ( [M] +) . b) Preparación de la [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( 4-fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5-i 1 ] - (3, 4-cis-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona A una solución de [2- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-f luoro-2-(4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il ] - ( 2 , 5-dihidro-pirrol-1-il) -metanona (70 mg, 0.15 mmol) en acetona (3.7 mL) y agua (1.5 mL) se le añaden óxido de 4-metilmorfolin-4 monohidratado (23 mg, 0.16 mmol), tetróxido de osmio (0.02 mL, 0.0015 mmol) y osmiato (VI) de potasio dihidratado (2.4 mg, 0.0065 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 24 h a 20°C. Se añade tiosulfato sódico pentahidratado, se agita la mezcla de reacción 30 min. y se vierte sobre hielo triturado. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se eliminan los componentes volátiles con vacie. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el producto del título en forma de aceite negro (56 mg, 74%) . EM: m/e = 508.1 ( [M] +) . Ejemplo 200 Preparación de la [2 , 2-bis- (2 , 3-difluoro-fenil ) -6-fluoro- benzo [ 1 , 3]dioxol-5-il] -mor fol in- -i 1 -metanona a) Preparación de bis- ( 2 , 3-difluoro-fenil ) -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 170a partiendo del ácido 2, 3-difluorobencenoborónico y de cloruro de 2 , 3-dif luoro-benzoilo. Sólido cristalino, de color blanco mate.
EM: m/e = 254.1 ( [M]+) . b) Preparación del bis- (2, 3-difluorofenil) diclorometano Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 85d partiendo de la bis-( 2 , 3-di fluoro-fenil ) -metanona (ejemplo 200a) y se utiliza sin más purificación. Sólido marrón. c) Preparación de la [2 , 2-bis- ( 2 , 3-difiuoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil ; -morfolin-l-il-metanona (ejemplo 97b) y del bis- (2 , 3-difluorofenil ) diclorometano (ejemplo 200b) . Sólido amorfo, de color blanco mate. EM: m/e = 478.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 201 Preparación de [6-f luorc-2, 2-bis- ( -trifluorometoxi-fenil ) -benzo [1,3] dioxol- 5-i 1 ] -morfolin-4-il-metanona a) Preparación de bis - (4 -trifluorometoxi -fenil ) -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 170a partiendo del ácido 4-trif luorometoxi -bencenoborónico y del cloruro de 4-trifluorometoxi -benzoilo . Sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 350 ( [M] +) . b) Preparación del bis- (4-trifluorometoxi-fenil) diclorometano Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 179a partiendo de la bis-(4-trifluorometoxi-fenil) -metanona (ejemplo 200a) en oxicloruro de fósforo y se utiliza sin más purificación. Sólido marrón. c) Preparación de la [6-f luoro-2 , 2 -bis- (4-trif luorometoxi-fenil) -benzo- [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin- - il -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo de la (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil) -morfol in- 1 - il -metanona (ejemplo 97b) y del bis- (4 -trifluorometil - fenil ) diclorometano (ejemplo 201b) . Sólido amorfo, de color blanco mate. EM: m/e 574.2 ( [M + H] +) .
Ejemplo 202 Preparación de la [ 2 , 2-bis- ( 2 -cloro-4 , 5-difluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el mé odo general del ejemplo 106c partiendo del 1,1'- ( diclorcmetileno ) bis [ 2-cloro-4 , 5-difluorobenceno y de la (3, -dihidroxi-fenil ) -piperidin-4-il-metanona. Espuma blanca mate . EM: m/e 526.1 ( [M+H] *) . Ejemplo 203 Preparación de la 4- [2, 2-bis- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol- 5 -sulfonil ] -morfolina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2 , 2 ' -dicloro-4 , 4 ' difluorodifenildiclorometano (ejemplo 191a) y del 4- fluoro-5- (morfolin-l-sulfonil ) -benceno-1, 2-diol (ejemplo 231b) . Sólido ligeramente marrón. EM: m/e =546.0 ( [M+H]+) . Ejemplo 204 Preparación de la [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [l,3]dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona a) Preparación del 2, 2', 4,4'-tet raf luordifenildiclorometano A una mezcla enfriada (10°C) de 1, 3-difluorobenceno (50 g, 0.438 mol) y tricloruro de aluminio (33.3 g, 250 mmol, 0.57 eq.) se le añade lentamente tetracloruro de carbono (91 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a 30°C durante 4 h. Se añade agua-hielo. Se extrae la capa acuosa con diclorometano . Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y los componentes volátiles se eliminan con vacio, proporcionando el compuesto del titulo 60.3 g, 89%) en forma de aceite de color marrón oscuro. EM: m/e = 273.2 ( (. -ClV) . b) Preparación del 5 -bromo-2 , 2 -bis - (2 , 4-difluoro: fenil ) -6 - fluoro-benzo [1,3] dioxol Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 4-bromo-5-fluoro-benceno-1 , 2 -diol (ejemplo 106a) y de la [2 , 2 -bis- (2 , 4 -difluoro-fenil ) - 6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] - iperidin- 1 -il-metar.ona (ejemplo 204a). Sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 444.0 ( [M+H] *) . c) Preparación del ácido 2 , 2 -bis - ( 2 , 4 -di fluoro- fenil ) - 6 -fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106d partiendo del 5-bromo-2,2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil) - 6 - fluoro-benzo [1,3] dioxol (ejemplo 204b) . Sólido amarillo. EM: m/e = 407.0 ( [M-H] ") . d) Preparación de la [2 , 2 -bis - (2 , 4-difluoro- fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin- 1 - il -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2,2-bis-(2 , 4 -difluoro-fenil ) - 6 - fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - carboxíl ico (ejemplo 204c) y de piperidina. Aceite amarillo. EM m/e = 476.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 205 Preparación de la [2 , 2-bis- ( 2 , 4-difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il]-(4-fluoro-piperidin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2,2-bis- (2, -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxoi-5-carboxilico (ejemplo 204c) y de la 4-fluorpiperidina . Sólido blanco. EM: m/e = 494.1 ( [M+H] ~) . Ejemplo 206 Preparación de la [2 , 2-bis- ( 2 , 4-difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il]-(4, -di fluoro-piperidin-l-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2,2-bis-(2, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-carboxí lico (Ejemplo 204c¡ y de la 4 , 4-difluoropiperidina . Sólido blanco.
EM: m/e = 512.2 ( [M+H]+) . Ejemplo 207 Preparación de la [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil ) -6-f luoro-benzo [1,3] dioxol-5-ill- ( 4 -trifluorometil -piperidin-1-? 1 ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2,2-bis-(2 , 4 -di fluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol- 5 -carboxilico (ejemplo 204c) y de la 4- (trifluorometil ) piperidina . Aceite ama il lo . EM: m/e = 544.2 ( [M+H] +) . Ejemplo 208 Preparación de la [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il) - ( 4 -hidroxi-piperidin- 1-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2, 2 -bis- (2, -difluoro- fenil) -6-fluoro-benzo [l,3]dioxol-5-carboxilico (ejemplo 204c) y de la 4 -hidrcxipiperidina . Sólido blanco. EM:m/e = 491.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 209 Preparación de la [ 2 , 2-bis- ( 2 , -dif luoro-fenil )- 6- f luoro- benzo [ 1 , 3 ] dioxol- 5 -il] -tiomorfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2 , 2-bis- ( 2 , 4-difiuoro-fenil) -6-fluoro-benzo [l,3]dioxol-5-carboxilico (ejemplo 204c) y de la 4-hidroxipiperidina. Sólido blanco. ??: m/e = 49 .1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 210 Preparación de la [ 2 , 2-bis- (2 , -difluoro-fenil ) - 6- fluoro-benzofl, 3]dioxol-5-il] -pirrol idin-l-il -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2, 2-bis- (2, -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 204c) y de la pirrolidina. Sólido blanco. EM: m/e = 462.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 211 Preparación de la [ 2 , 2 -bis- ( 2 , 4 -difluoro-fenil )- 6- fl oro-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il] - ( 3S-hidroxi-pirrolidin-l-il ) - Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2,2-bis-(2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [l,3]dioxol-5- carboxilico (ejemplo 204c) y de la 3S-hidroxipi rrol idina .
Sólido blanco. EM:m/e = 478.1 ( [ +H] +) . Ejemplo 212 Preparación de la [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3 } dioxol-5-il] - (2S-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se prepara el de conformidad :on el método general iendo del ácido 2 , 2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol -5-carboxílico (ejemplo 204c) y del L-prolinol. Sólido blanco. EM: m/e = 492.2 { [M+H]+) . Ejemplo 213 Preparación de la [ 2 , 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) fluoro-benzo[l,3] dioxol -5-il] - (2S-metoximetil-pirrolidin-l-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad, con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 2, 2-bis- (2, 4-dif luoro-fenil) -6-f luoro-benzo [1, 3]dioxol-5-carboxilico (ejemplo 204c) y de la 2S- (metoximetilípirrolidina. Aceite ligeramente amarillo. EM: m/e = 506.1 ([M+H]+) .
Ejemplo 214 Preparación de la (6-cloro-2, 2-di-p-tolil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -morf olin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 230d partiendo de la bis (4-metilf enil ) -metanotiona y de la (2-cloro-4 , 5-dihidroxi-f er.il) -morf olin-4-il-metanona (ejemplo 21 5b) . Goma ligeramente marrón. EM: m/e 450.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 215 Preparación de la 4- [ { 6-cloro-10' , 11' -dihidro-espiro [1, 3-benzodioxol-2 , 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohep en] -5-il } carbonil -morfolina a) Preparación de la ( 6-cloro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -morfolin-4 - il -metanona A una mezcla de ácido 6-cloro-l, 3-benzodioxol-5-carboxílico (0.49 g, 2.44 mmol) e hidroxibenzotriazol (66 mg, 0.49 mmol) en acetonitrilo (20 mi) se le añade morfolina (0.53 mi, 6.1 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetiiaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (0.52 g, 2.7 mmol). Se agita la solución anaranjada durante 72 h a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se vierte sobre agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco (0.53 g, 80%), p.f. 155°C. E : m/e 270.2 ( [M+H] +) . 4 b) Preparación de la 2-cloro-4 , 5-dihidroxi_fenil) -morfolin-4 -il -metanona Se añade por goteo una solución 1 M de tricloruro de boro en diclorometano (11 mi) por una solución enfriada (baño de hielo) de ( 6 -cloro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol - 5 - il ) -morfol in-4 - il -metanona (ejemplo 215a) (1.98 g, 7.34 mmol) en diclorometano (20 mi ) . La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente y se diluye con una solución 1 M de dihidrogenofosfato potásico en agua (10 mi) . Se agita durante 1 h, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación, proporcionando el compuesto del titulo en forma de espuma marrón (1.82 g, 96%) que se utiliza sin más purificación. EM : m/e 494.1 ( [M+H] +) . c) Preparación de la 4- [{6-cloro-10' , 11' -dihidro-espiro [1,3] -benzodioxol -2 , 5' - [5H] dibenzo- [a, d] ciclohepten] -5-il}carbonil] -morfolina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 230d partiendo de la 2 , 3 , 6 , 7-dibenzocicloheptano-l-tiona y de la (2 -cloro-4 , 5 -dihidroxi-fenil) -morfol in-4 - il -metanona (ejemplo 215b). Sólido ligeramente marrón. EM: m/e 448.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 216 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2 -bis- ( 4 -fluoro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] - (4-fluoro-piperidin-l-il) -metanona a) Preparación del ácido 6-f luoro-2 , 2-bis- ( -fluoro-fenil)-benzo[l,3] dioxol-5-carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106d partiendo del 5-bromo-6-fluoro-2( 2-bis- (4-fluoro-fenil) -be zo [l,3]dioxol (ej emplo 161a) . Espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 371.2 ( [M-H] +) . b) Preparación de la [6-fluoro-2, 2-bis- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - (4-fluoro-piperidin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad ccn el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2 , 2-bis- ( -fluoro-fenil ) -benzo [l,3]dioxol-5-carboxilico (ejemplo 216a) y del clorhidrato de la 4-fluorpiperidina . Aceite amarillo. EM: m/e = 458.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 217 Preparación de la ( 4 , 4 -difluoro-piperidin- 1-il ) - [ 6-fluoro-2 , 2 -bis- ( 4-fluoro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2, 2 -bis - ( -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 216a) y de la , ' -difluoropiperidina . Aceite amarillo. EM: m/e = 476.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 218 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - (4-trifluorometil-piperidin-1-i 1 ) -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6- fluoro-2, 2-bis- { 4 - fluoro-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 216a) y del clorhidrato de la 4-( trifluorometi 1 ) piperidina . Aceite amarillo. EM: m/e = 508.2 ( [M+H] +) . Ejemplo 219 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- (4-fluoro-fenil) -benzo [l,3]dioxol-5-il] -tiomorfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-f luoro-2, 2-bis- ( -fluoro-fenil ) -benzo [l,3]dioxol-5-carboxilico [ejemplo 216a) y de la tiomorfolina . Espuma blanca mate. EM: m/e = 458.2 ( [M+H] *) . Ejemplo 220 Preparación de la (3S-etoxi-pirrolidin-l-il) - [ 6- fluoro-2, 2-bis- ( -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - Se prepara el compuesto del titule de conformidad con el ir.étodo general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2,2-bis- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-carboxilico (ejemplo 216a) y de la 3S-etoxipirrolidina . Aceite amarillo. EM: m/e =470.2 ( [M+H]+) . Ejemplo 221 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( -fluoro- fenil ) -be zo [1, 3jdioxol-5-il] - [ (S) - í 2-metoximetil-pi r rol idin- 1-il ) ] -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-f luoro-2, 2-bis- (4-fluoro-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 216a) y de la 2S-metoximetilpirrolidina . Aceite amarillo. EM: m/e = 470.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 222 Preparación de la [ 6-f luoro-2 , 2 -bis- ( 4 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - [ ( ? ) -2-hidroximetil-pirrolidin-1-il ] -metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2, 2-bis- ( 4-fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 216a) y del L-prolinol. Aceite amarillo. EM: m/e= 456.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 223 Preparación de la [ 6-f luoro-2 , 2-bis- ( -fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - [ (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-i 1 ] -metanona Se prepara el compuesto del titule de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2 , 2-bis- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 216a) y de la 3S-hidroxipirrolidina .
Espuma amarilla. EM: m/e =442.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 224 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il ] - ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4-fluoro-fenil ) -benzo [1, 3 ] dioxol-5-carboxilico (ejemplo 216a) y de la 4-hidroxipiperidina . Aceite amarillo. EM: m/e = 456.1 ( [M+H] *) . Ejemplo 225 Preparación de la 4 - [ 2 , 2-bis- ( 2 -cloro-4 , 5-difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil ] -morfolina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 1,1'- (diclorometileno) bis [2-cloro- , 5-difluorobenceno y del 4-fiuoro-5- (morfolin-l-sulfonil) -benceno- 1, 2-diol (ejemplo 231b) . Espuma blanca mate. EM: m/e = 582.0 ( [M+H] +) . Ejemplo 226 Preparación de la ( 2 , 2-di-p-tolil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) -piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 230d partiendo de la bis (4-metilfenil) -metanotiona y de la (3, 4-dihidroxi-fenil ) -piperidir.- -il-metanona . Espuma blanca mate. EM: m/e 414.2 ( [M+H] +) . Ejemplo 227 Preparación de la (2 , 2-di-p-tolil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol- 5-il) -morfolín-4-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 230d partiendo de la bis (4- metilfenil) -metanotiona y de la (3, 4-dihidroxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 85b). Espuma olanca mate. E : m/e 416.2 ( [M+H] +) . Ejemplo 228 Preparación de la - [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4 -fluoro- feni 1 ¡ - benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-bis-(2,4 -di fluoro- feni 1 ) 4-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 256b) y de morfolina. Goma amarilla. EM: m/e = 478.1 ( [M+H]+) .. Ejemplo 229 Preparación de la 4 - { 6-fluoro-2 , 2 -di-p-tolil- benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-sulfonil ) -morfolina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 230d partiendo de la bis (4-metilfenil ) -metanotiona y del 4-f luoro-5- (morfolin-1- sulfonil ) -benceno- 1 , 2-diol (ejemplo 231b) . Goma ligeramente marrón . EM: m/e 470.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 23Q Preparación de la l-{ 6-fluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3- benzodioxol-2 , 5'-[5H]dibenzo[a,d] ciclohepteno] -5-il } sulfonil ] -piperidina a) Preparación del cloruro de 2-fluoro- , 5-dimetoxi-bencenosulfonilo A una suspensión de complejo de trióxido de azufre y N, N-dimet i 1 formamida (4.108 g, 27 mmol) en 1 , 2-dicloroetano se le añade por goteo el 4-fluoroveratrol (3.49 g, 22 mmol) . Se calienta la mezcla lentamente en un baño de aceite hasta 85°C. Pasadas 2.5 h se han disuelto los sólidos, dando lugar a una solución de color amarillo dorado. Siguen estando presentes trazas del material de partida y se prosigue el calentamiento durante 4.5 h más. Se retira el baño de aceite y se añade por goteo cloruro de tionilo (1.95 mi, 27 mmol). Se calienta la mezcla durante 4 h a 85°C y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se vierte la solución sobre agua y se extrae con diclorometano (3x50 mi), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Se eliminan por destilación azeotrópica con tolueno las trazas residuales de N,N-dimetilformamida, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco mate que se utiliza sin más purificación. E : m/e 254.0 ( [ ] +) . b) Preparación de la 1- (2-fluoro-4 , 5-dimetoxi-bencenosul foni 1 ) -piperidina Se añade lentamente piperidina (4.15 mi, 42.02 mmol) lentamente a una solución enfriada (baño de hielo) de cloruro de 2-fluoro-4 , 5-dimetoxi-bencenosulfonilo (5 g, 19.63 mmol) en diclorometano (110 mi) . Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se vierte sobre agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. El producto en bruto se utiliza sin más purificación . R N (300 MHz, CDCl3)ppm: 7.23 (d, 1H, J=6 Hz) , 6.71 (d, 1H, J=ll Hz) , 3.93 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.14 (m, 4H) , 1.70-1.40 (m, 6H) . c) Preparación del 4 - fluoro-5 - (piperidina- 1 -sulfonil ) -benceno- 1 , 2 -diol Se añade por goteo una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (58 mi) a una solución enfriada de 1- 5 (2 -fluoro-4 , 5-dimetoxi-bencenosulfonil ) -piperidina (5^.89 g, 19.42 mmol) en diclorometano (100 mi), manteniendo la temperatura entre 10 y 20°C. Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente y se vierte sobre una solución 1M de dihidrogenofosfato potásico en agua e hielo. Se agita durante Ih, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente: mezcla 10:1 de diclorometano/metanol ) , obteniéndose el compuesto del título en forma de goma marrón (4.17 g, 78%) . EM: m/e 274.1 ( [M-H] +) . d) Preparación de la 1 - { 6 - fluoro- 10 ' , 11 ' -dihidro-espiro [1 , 3 -benzodioxol - , 5 ' - [5H] dibenzo- [a , d] ciclohepteno] - 5-il}sulfonil] -piperidina Se calienta a reflujo durante 4 h una mezcla de 2 , 3 , 6 , 7-dibenzocicloheptano- 1-tiona (0.281 g, 1.25 mmol), 4-fluoro-5- (piperidina- 1-sulfonil ) -benceno- 1 , 2 -diol (0.230 g, 0.84 mmol), cloruro de cobre (I) (0.207 g, 2.09 mmol) y trietilamina (0.46 mi, 3.34 mmol) en acetonitrilo (5 mi) . Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se filtra a través de un pequeño lecho de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo/heptano . Se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyent mezcla 15:1 de heptano/acetato de etilo), obteniéndose producto en forma de espuma ligeramente amarilla (0.215 55%) . EM: m/e 455.2 ( [M] +) . Ejemplo 231 Preparación de la 4 - { 6- fuoro-10 ' , 11 ' -dihidro-espiro [ 1 , 3- benzodioxol-2 , 5' - [ 5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno] -5- il}sulfonil] -morfolina a) Preparación de 1- ( 2-fiuoro-4 , 5-dimetoxi-bencenosulfonil ) -piperidina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 230c) partiendo del cloruro de 2-fluoro- , 5-dimetoxi-bencenosulfonilo (ejemplo 230a) y de la morfolina. Sólido incoloro, p.f 107-108°C. EM: m/e 305.1 ( [M]+) . b) Preparación del -fluoro-5- (morfclin-l-sulfonil ) -benceno-1 , 2 -diol Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 230c partiendo de la 1- (2-fiuoro-4, 5-dimetoxi-bencenosulfonil) -piperidina (ejemplo 231a) . Sólido ligeramente marrón. EM: m/e 276.0 ( ¡M-H]+) . c) Preparación de la 4- ( 6-fluoro-10' , 11' -dihidro-espiro [ 1 , 3-be zodioxol-2 , 5 ' - [ 5H ] dibenzo [a, d] ciclohep eno] -5-il }-sulfonil] -morfolina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 230d partiendo del 2,3,6,7-dibenzocicloheptano-l-tiona y 4-fluoro-5- (morfolin-l-sulfonil ) enceno-1 , 2-diol (ejemplo 231b) . Sólido ligeramente amarillo. EM: m/e 467.2 { [M] + ) . Ejemplo 232 Preparación de la 4- [ { 10 ' , 11 ' -dihidro-espiro [ 1 , 3- benzodioxol-2 , 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno] -5- il } carbonil ] -morfolina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 230d partiendo de la 2, 3, 6, 7-dibenzocicloheptano-l-tiona y de la ( 3 , 4 -dihidroxi-fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 85b) Goma ligeramente amarilla. EM: m/e 414.2 ( M+H] +) .
Ejemplo 233 Preparación de la 1- [ { 10' , 11' -dihidro-espiro [1, 3- benzodioxol-2 , 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno] -5- il } carbonil ] -piperidina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 230d partiendo de la 2 , 3 , 6, 7-dibenzocicloheptano-l-tiona y (3, 4-dihidroxi-fenil) -piperidin-4-il-metanona . Goma ligeramente amarilla. EM: m/e 412.2 ( [M+H] +) . Ejemplo 234 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2 -bis- { 4 -fluoro- fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - ( 3-metoxi-piperidin-l-il ) - metanona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2,2-bis- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico (ejemplo 216a) y la 3-metoxipiperidina . Aceite incoloro EM: rn/e = 470.1 ( [M+H] + ) . Ejemplo 235 Preparación de la 1- [ 6-flucro-2 , 2-b s- ( 4-fiuorc- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5 -sul fonil ] -pirrolidina Se prepara ^ :ulo de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-bis-(2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5 -s lfonilo (ejemplo 256b) y de la pirrolidina. Sólido blanco mate . EM: m/e = 462.1 [ ÍM+H] +) . Ejemplo 236 Preparación de la 1- [6-f luoro-2, 2-bis- (4-fluoro- fenil)-benzo[l,3] dioxol-5-sulfonil ] -piperidina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2 , 2-ois- ( 2 , -difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5- sulfonilo (ejemplo 256b) y de la piperidina. Sólido ama.rillo. EM: m/e= 476.1 ( [M+HD . Ejemplo 237 Preparación de la 4- [6-fluoro-2, 2-bis- (4-fluoro- fenil) -benzo [ 1, 3] dioxol-5-sulfonil] - iornorfolina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2, 2-bis- (2, -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 256b,) y de la tiomorfolina . Sólido blanco mate . EM: m/e = 494.1 ([M+H]+) . Ejemplo 238 Preparación de la 1- [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5-sulfonil] -piperidina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2 , 2 ' , , ' -tetrafluorodifenildiclorometano (ejemplo 159a) y del 4-fluoro-5- (piperidina-l-sulfonil) -benceno-1, 2-diol (ejemplo 230c) . Goma ligeramente amarilla. ??: m/e= 512.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 239 Preparación de la 1- [2,2-bis- (2-cloro-4-f luorc- fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sul fonil ] -piperidina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 2,2'-diclorc-4 , 4 ' -difluorodifenildiclorometano (ejemplo 191a) y del 4-fluoro-5- (piperidina- 1-sui fonil ) -benceno-1, 2-diol (ejemplo 230c) . Goma incolora. EM: m/e = 544.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 240 Preparación de la 1- [2, 2-bis- (2, -difluoro-fenil ) -6- fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-sulfonil] -pirrolidina a) Preparación del 5-bromo-2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c d partiendo del 2 , 2 ' , 4 , 4 ' - tetrahidrodifenildiclorometano (ejemplo 204a) y del 4-bromo-5-fluoro-benceno-1 , 2-diol (ejemplo 106a). Aceite ligeramente amarillo. EM: m/e = 444.0 ([M+H]+). b) Preparación del ácido 2 , 2 -bis- (2 , 4 -difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol- 5 - sulfínico A una solución enfriada (-78°C) de 5-bromo-2 , 2-bis-(2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] -dioxol (7.3 g, 16 mmol) en éter de dietilo (48 mi) se le añade una solución de n-butil-litio en hexano (1.6 M, 10.3 mi, 16 mmol, 1.0 eq.). Después de lh a -78°C se hace borbotear dióxido de azufre en la solución durante 45 min. Se hace borbotear nitrógeno en la mezcla de reacción y se deja calentar la mezcla de reacción a 0°C. Se neutraliza la mezcla de reacción con ácido clorhídrico acuoso (0.5N), se diluye con diclorometano y se lava la capa orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y los componentes volátiles se eliminan con vacío. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (4.2 g, 60%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 427.0 ( [M-H] ") . c) Preparación del cloruro de 2 , 2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil ) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 -sulfonilo A una solución de 2 , 2 -bis- (2 , 4 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3 ] dioxol -5-sulfínico (3.2 g, 7 mmol) en cloroformo (25 mi) se le añade N-clorosuccimmida (l.._0 g, 7 mmol , 1.0 eq.) a 20°C. Pasados 40 min se filtra la mezcla de reacción y se concentra el líquido filtrado por evaporación. Se suspende el residuo en diclorometano , se seca con sulfato sódico y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el producto del título en forma de goma ligeramente amarilla. EM: m/e =462.0 ( [M+H] +) . d) Preparación de la 1 - [2 , 2 -bis- ( 2 , 4 -di fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -pirrolidina A una solución de cloruro de 2 , 2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonilo (250 mg, 0.54 mmol) en éter de dietilo (3 mi) se le añade pirrolidina (0.11 mi, 1.35 mmol, 2.5 eq . ) . Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi) , se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N), salmuera y agua. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico y los componentes volátiles se eliminan con vacío. Se purifica por cromatografía instantánea, obteniéndose el compuesto del título (198 mg, 74%) en forma de espuma blanca. EM m/e = 498.2 ( [M+H] +) .
Preparación de la 1- [2, 2-bis- (2, -difluoro-fenil) fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil j 4-fluoro-piperidina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 240c) y ae la 4-fluoropiperidina. Espuma blanca. EM m/e = 530.1 ( [N+H]+) . Ejemplo 242 Preparación de la 1- [ 2 , 2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil ) -6- fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-sulfonil]-4, 4-difluoro-piperidina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 240c) y de la 4 , -difluoropiperidina . Espuma blanca .
EM m/e =548.1 ( [M+H] +) . Ejemplo 243 Preparación de la 1- [2 , 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil ) uoro-benzc [1,3] dioxol-5-sulfonil] -4-triflucrometil- piperidina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2 , 2-bis- ( 2 , 4-dif luoro-fenil ) -6-fluoro-benzo[l, 3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 240c) y del clorhidrato de la 4-trifluorometilpiperidina . Espuma blanca. EM: m/e = 580.2 ([M+H]+). Ejemplo 244 Preparación de la 4- [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6- f1 uoro-benzc [1,3] dioxol-5-sulfonil ] -tiomorfolina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-bis-(2,4-difiuoro-fenil) -6-f luoro-benzo [1,3] dioxol-5- sulfonilo (ejemplo 240c) y de la tiomorfolina . Espuma blanca. E : m/e = 530.0 ( [M+H]+) . Ejemplo 245 Preparación de la 1- [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil ] -2S-metoximetil- pirrolidina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-bis-(2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 240c) y de la (2S) -metoximetilpirrolidina . Espuma blanca . EM: m/e = 542.2 ( [M+H] *) . Ejemplo 246 Preparación de la (2S-metoximetil-pirrolidin-l-il) - amida del ácido 2 , 2-bis- ( 2 , 4 -di fluoro-fenil )- 6-fluoro- benzo [1, 3] dioxol-5-sul fónico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del .cloruro de 2,2-bis-(2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [i,3]dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 240c) y de la 1-amino- (2S) -metoximetilpirrolidina. Aceite viscoso de color amarillo. EM: m/e = 556.1 ( [M-H]") . E emplo 247 Preparación del ; 1- [2 , 2-bis- ( 2 , -di luoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-sulfonil] -pirrolidin-2S-il } -metanol Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-bis-(2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [l,3]dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 240c) y del L-prolinol. Espuma blanca. EM: m/e = 528.2 ( [M-H] ") . Ejemplo 248 Preparación del 1- [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6- fluoro-benzo[l,3] dioxol-5-sul fonil ] -pirrolidin-3S-ol Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejerrplo 240d partiendo del cloruro de 2, 2-biS- (2, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo[l, 3]dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 240c) y de la 3S-hidroxipirrolidina . Espuma blanca. EM: m/e = 514.2 ( [M-H]") . Ejemplo 249 Preparación del 1- [2, 2-bis- (2, -dif luoro-f enill ) -6-f luoro- benzo [1, 3] dioxol-5-sulf onil ] -piperidin-4-ol Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-bis-(2, 4 -difluoro-fenil) -6-f luoro-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 240c) y de la 4-hidroxipiperidina. Espuma blanca. EM: m/e = 528.2 ( [M-H]") . Ejemplo 250 Preparación de la 1- [ 2 , 2-bis- ( 2-cioro-4 , 5-dif luoro-f enil) -6- f luoro-benzo [1, 3]díoxol-5-sulfonil] -piperidina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 1, 1' - (diclorometileno) bis [2 cloro-4, 5-difluorobenceno y del 4-fluoro-5- (piperidina-l-sufonil) - benceno-1, 2-diol (ejemplo 230c). Espuma blanca mate. EM: m/e = 580.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 251 Preparación de la 4- [ { 6-fluoro-10' , 11' -dihidro-espiro [ 1 benzodioxol-2 , 5' - [ 5H j dibenzo [ a, d] ciclohepten ] -5-il } - carbonil] -morfolina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 230d partiendo de la 2,3,6,7-5 díbenzocicloheptano-1-tiona y de la (2-fluoro- , 5-dihidroxi- fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 9%). Sólido ligeramente marrón. EM: m/e 432.3 ( [M÷H)+) . Ejemplo 252 0 Preparación de la ( 6-fluoro-2 , 2-di-p-tolil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol- 5-il) -morfolin-4-il-metanona Se prepara el compuesto del título de conforrr.idad con e.i método general del ejemplo 230d partiendo de la bis (4-metilfer.il ) -metanotiona y de la (2-fluoro-4 , 5-dihidroxi-fenil ) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 97b) . Goma ligerament marrón . EM:m/e 434.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 2b3 Preparación de la 1- (6-fluoro-2, 2-di-p-tolil- be zo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -piperidína Se prepara el corapuet>uu UKI LILUIU ue conformidad con el método general del ejemplo 230d partiendo de la bis (4-metilfenil ) -metanotiona y del 4-fluoro-5- (piperidina-1-sulfonil) benceno-1, 2-diol (ejemplo 230c) . Goma ligeramente amarilla . EM: m/e 470.2 ( [M+HD .
Ejemplo 254 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- (2-fluoro-fenil ) - benzo [1,3] dioxol-5-il ] -piperidin-l-il-metanona a} Preparación del 5-bromo-6-fluoro-2 , 2-bis- ( 2-f luoro-fenil ) -benzo[l,3] dioxol Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106c partiendo del 4-bromo-5-fluoro-benceno-1, 2-diol (ejemplo 106a) y de la bis- (2-fluoro-fenil ) metanona (ejemplo 170a) . Sólido incoloro. EM : m/e = 407.5 ( [M] T) . b) Preparación del ácido 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 2-fluoro-feni 1 ) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106d partiendo del 5-bromo-6-fluoro-2, 2-bis- (2-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol y de dióxido de carbono. Sólido ligeramente marrón. EM: m/e= 371.2 ( [M-H] +) . c) Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 2-fluoro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol -5 -i 1 ] -piperidin-l-il-metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6- fluoro-2, 2-bis- ( 2-fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxilico y de la piperidina, con hexafluorofcsfare de (benzotriazol-l-il-oxi-tris-dimetilamino) -fosfonio (30P) corno agente de adición (en lugar del carbonildiimidazol ) en acetonitrilo como disolvente a temperatura ambiente (tiempo de reacción: 20 h). Sólido blanco mate. EM: m/e = 440.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 255 Preparación de la [6-fluoro-2, 2-bis- (2-fluoro-fenil ) - benzo [1 , 3] dioxol-5-il] - (4-hidroxi-pipe idin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 2-fiuoro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxí lico y de la 4-hidroxi-piperidina, con hexafluorofosfato de !benzotriazol-1-il-oxi-tris-dimetilamino) fosfonio (BOP) como agente de adición (en lugar de carbonildiimidazol ) en acetonitrilo como disolvente a temperatura ambiente (tiempo de reacción: 20 h) . Sólido blanco mate. EM: m/e = 456.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 256 Preparación de la 4-fluoro-l- [6-fluoro-2, 2-bis- (4-flucrc- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil ] -piperi dina a) Preparación del ácido 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4 -fluoro-fenil) benzo [1 ,3] dioxol-5-sul fínico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240b partiendo del 5-bromo-6-fluoro-2, 2-bis- ¡4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol (ejemplo 161 a). Espuma blanca mate. EM: m/e= 391.1 ( [M-H] ") . b) Preparación del cloruro de 6-fluoro-2, 2-bis- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3] dioxol -5-sulfonilo Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240c partiendo del ácido 6-fluoro-2,2-bis-(4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-sulfínico (ejemplo 256a) . Aceite amarillo. EM: m/e =426.0 ( [M+H] +) . c) Preparación de la 4-fluoro-l- [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonl ] -piperidina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2- bis- (2, 4-difluoro-fenil ) -6-f luoro-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 256b) y de la 4-fluoropiperidina . Espuma blanca . EM: m/e = 494.4 ( [M+Hl +) . Ejemplo 257 Preparación de la 4 , 4-difluoro-1- [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( -fluoro- fenil) -benzo [ 1 , 3]dioxol-5-sulfonil] -piperidina Se prepara el compuesto del titulo de conformidad el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-bis- ( 2 , 4-difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 256b) y de la , 4-difluoropiperidina . Espuma blanca . EM : m/e = 512.4 ( [M+H] +) . Ejemplo 258 Preparación de la 1 - [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4-fluoro-fenil ) - benzo [ 1,3] dioxol-5-sulfonil] -trifluorometil-piperidina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-bis-(2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 256b) y del clorhidrato de la 4-(trifluorometil) -piperidina. Espuma blanca. EM: m/e =54 . ( [M+H] +) . Ejemplo 259 Preparación de la 1- [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4 - fluoro-fenil ) - benzo [1, 3]dioxoi-5 -sulfonil] -2S-metoximetil-pirrolidina Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-bis-(2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 256b) y de la 2S-metoxirrietilpirrolidina .
Espuma blanca. EM: m/e = 506.3 ( ÍM+H] . Ejemplo 260 Preparación del 1- [6-fluoro-2, 2-bis- (4-fluoro-fenil) - benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -pirrolicin-3S-ol Se prepara el compuesto del título de conformidad^ con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2,2-his- (2, 4-difluoro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 256b) y de la 3S-hicroxipi rrolidina . Espuma blanca. EM: m/e = 478.2 ( [M+H] +) . Ejemplo 261 Preparación del 1- [ 6-fluoro-2 , 2-bis- ( 4-fluoro-fenil ) - benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -piperidin- -ol Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 240d partiendo del cloruro de 2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil ) - 6- fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-sulfonilo (ejemplo 256b) y de la 4-hidroxipirrolidina . Sólido blanco . EM: m/e = 491.1 ([?+?]+) .' Ejemplo 262 Preparación de la [2, 2-bis- ( 3-cloro-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol- tanona a) Preparación del bis- ( 3-cloro-fenil ) -metanol Este compuesto se prepara partiendo del 3-cloro-yodobenceno de conformidad con el ejemplo 264a; aceite ligeramente amarillo, EM : m/e = 252 ([ ]+) . b) Preparación de la bis- ( 3-cloro-fenil ) -metanona Este compuesto Se prepara partiendo del bis- ( 3-cloro-fenil ) - metanol de conformidad con el ejemplo 264b; sólido blanco, p.f.: 117 °C, EM: m/e = 250 ([M]+) . c) Preparación del bis- ( 3-cloro-fenil ) -diclorometano Este compuesto se prepara partiendo de la bis- ( 3-cloro- fenil ) -metanona y de PC15 de conformidad con el ejemplo 264c; ??: m/e = 306 ( [M+] ) . d) Preparación de 2 , 2-bis- ( 3-cloro-fenil ) - benzo [ 1 , 3] dioxol-5-carboxilato de etilo Este compuesto se prepara partiendo de bis- ( 3-cloro- fenil ) -diclorometano y de 3, -dihidroxibenzoato de etilo de conformidad con el ejemplo 264d; aceite viscoso de color amarillo, EM: m/e = 415 ([M+H]") . e) Preparación del ácido 2 , 2-bis- ( 3-cloro-fenil ) -benzo [1,3] dioxcl-5-carboxí lico Este compuesto se prepara partiendo del 2 , 2-bis- ( 3-cloro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de etilo de conformidad con el ejemplo 264e; sólido blanco, p.C: 166 °C, EM: m/e = 386 { [M-H]") . f) Preparación de la [2 , 2-bis- ( 3-cloro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona Este compuesto se prepara partiendo del ácido 2,2-bis-(3-cloro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxí lico y piperidina de conformidad con el ejemplo 264f; sólido ligeramente amarillo, p.f: 54 °C, EM: m/e = 454 ([M+H]+) . Ejemplo 263 Preparación de la [ 2 , 2-bis- ( 4 -ciano-2-fluoro- fenil ) - 6- fluoro- be zo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -morfolin-4-il-me anona Se mantiene en ebullición durante 3 días una mezcla de [2, 2-bis- ( 4 -bromo-2-fluoro- fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona (0.3 g, 0.5 mmol), cianuro de cobre (I) (0.81 g) , complejo de cloroformo y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (78 mg) , cianuro de tetraetilamonio (226 mg) y 1 , 1 ' -bis- (difenilfos f ino ) -ferroceno (165 mg) en dioxano (8 mi) . A la mezcla enfriada se le añaden acetato de etilo (60 mi) y bicarbonato sódico (60 mi), se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se eliminan los componentes volátiles y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo/beptano ) , obteniéndose el producto del título en forma de espuma ligeramente amarilla (0.17 g; 71%) . EM: m/e = 491.1 ( [M] +) . Ejemplo 264 Preparación de la [2, 2-bis- (3, 5-difluoro-fenil) - benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin- 1-il-metanona a) Preparación del bis- (3, 5-difluoro-fenil ) -metanol Para iniciar una reacción de Grignard se calienta una mezcla de 486 mg de magnesio, 8 mi de éter seco, una pequeña cantidad de 3 , 5-difluoro-bromobenceno y un poco de yodo. Se añaden por goteo 2.38 mi de 3 , 5-difluoro-bromobenceno en 40 mi de éter seco y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una hora. Se añaden 0.81 mi de formiato de etilo y se agita la mezcla durante 21 horas a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción por adición de 7 mi de ácido clorhídrico 1N, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se evaporan los disolventes y se cromatografía el residuo, obteniéndose 1.56 g de un sólido ligeramente amarillo, p.C: 62 °C; EM: 315 ([M+AcO]"). b) Preparación de la bis- (3 , 5 -difluoro- fenil ) -metanona Se mantienen en ebullición a reflujo durante 4 horas 1.56 g de bis- (3 , 5-difluoro-fenil) -metanol , 1.06 g de Mn02 y 36 mi de 1 , 2 -dicloroetano . Se enfría la mezcla, se filtra y se concentra por evaporación. Se cromatografa el residuo, obteniéndose 1.47 g de un sólido blanco, p.C: 79 °C; EM: 254 ( [M]+) . c) Preparación del bis- (3 , 5-difluoro-fenil ) -diclorometano Dentro de un tubo de vidrio sellado se calientan a 170°C durante 7 horas 508 mg de bis- (3 , 5-difluoro-fenil) -metanona y 833 mg de PC15. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava dos veces con agua e hielo. Se evapora el disolvente, obteniéndose 333 mg de aceite ligeramente amarillo, que no se purifica más. d) Preparación del 2 , 2-bis- (3 , 5-difluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3] dioxol-5-carboxilato de etilo Se calienta a 180 °C durante 2 h 15 min, 239 mg de dicloro-bis (3 , 5-difluorofenil) metano y 141 mg de 3,4- 85 dihidroxibenzoato de etilo. Se diluye la mezcla de color marrón con dicloro metano, se lava con una solución sat . de NaHC03 y agua. Se concentra la solución seca por evaporación y el residuo se purifica a través de gel de sílice, obteniéndose 284 mg de aceite resinoso. EM: 419 ( [M+H] +) . e) Preparación del ácido 2 , 2 -bis- (3 , 5-difluoro-fenil ) -benzo [1 , 3 ] dioxol - 5 - carboxílico Se agitan a temperatura ambiente durante 6 h 267 mg de 2 , 2 -bis- ( 3 , 5 -difluoro-fenil) -benzo- [1,3] dioxol -5 -carboxilato de etilo, 3.8 mi de alcohol etílico y 0.96 mi de NaOH 1N. Se evapora el disolvente y se purilica el residuo con acetato de etilo, ácido clorhídrico diluido y agua. Se purifica a través de gel de sílice, obteniéndose 204 mg de cristales blancos, p.f: 96 °C; EM : 389 {[M-H]"). f) Preparación de la [2 , 2 -bis- (3 , 5-difluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5- il] -piperidin- 1 - il -metanona Se agitan a temperatura ambiente durante 6 h 96 mg de ácido 2,2-bis-(3, 5-difluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico, 93 mg de HBTU, 1 mi de DMF y 50 mg de N-metilmorfol ina . Pasados 5 min se añaden 21 mg de piperidina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava dos veces con agua. Se concentra por evaporación de los disolventes y purificación a través de gel de sílice, obteniéndose 111 mg de una espuma blanca, EM : 457 ( [M] +) . 28 Preparación de la [2, 2-bis- (3, 5-difluoro-fenil) benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Este compuesto se prepara partiendo del ácido 2,2-bis- ( 3 , 5-diffluoro-feni 1 ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilico y de la morfolina de conformidad con el ejemplo 264f; espuma blanca, EM 459 ( [M] + ) . Ejemplo 266 Preparación de la 6-fluoro- [2, 2-bis- (2-fluoro-fenil) - benzo [1, 3]dio ol-5-il]-[ (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) ] - metanona Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2,2-bis-(2-fluoro-fenil) -benzo[l, 3] dioxol-5-carboxilico y de la (S) -3-hidroxi-pirrolidina, empleando como agente de adición el hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-il-oxi-tris-dimetilanino) -fosfonio (BOP) (en lugar del carbonildiimidazol) en acetonitrilo como disolvente a temperatura ambiente. EM: m/e = 442.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 267 Preparación de la etil-metil-amida del ácido 6-fluoro-2 , 2- bis- ( 2- fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2 , 2-bis- (2-fluoro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-Carboxilico y de la etil-metil-amina, empleando como agente de adición el hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-il-oxi-tris-dimetilamino) -fosfonio (BOP) (en lugar del carbonildiimidazol) en acetonitrilo como disolvente a temperatura ambiente. EM: m/e 414.3 ( [M+H] ") . Ejemplo 268 Preparación de la (2-metoxi-etil) -metil-amida del ácido 6- fluoro-2, 2-bis- (2-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5- carboxilico Se prepara el compuesto del titulo de conformidad con el método general del ejemplo 106e partiendo del ácido 6-fluoro-2, 2-bis- (2-fluoro-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico y de la (2-metoxi-etil) -metil-amina, empleando como agente de adición el hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1-il-oxi-tris-dimetilamino) -fosfonio (BOP) (en lugar del carbonildiirnidazol) en acetonitrilo como disolvente a temperatura ambiente. E m/e = 444.3 ( [M+HD . Ejemplo 269 Preparación de la [ 2 , 2-bis- ( 3, 5-dicloro-fenil ) - benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-1 -il-metanona a) Preparación del bis- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -metano! Se prepara este compuesto partiendo del 3,5-dicloro-yodobenceno de conformidad con el ejemplo 264a; sólido blanco mate, p.f.: 126 °C; EM: m/e = 322 ([M]+) . b) Preparación de la bis- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -metanona Se prepara este compuesto del bis- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -me-anol de conformidad con el ejemplo 264b; sólido blanco mate, p.f.: 157 °C; EM: m/e = 320 Í[M]+) . c) Preparación del bis- (3 , 5 -diclorofenil ) diclorometano Se prepara este compuesto partiendo de la bis- (3,5-dicloro-fenil) -metanona y del PC15, de conformidad con el ejemplo 264c; sólido ligeramente rojo. d) Preparación del 2 , 2 -bis- ( 3 , 5 -dicloro- fenil ) -benzo [1 , ] dioxol - 5 -carboxilato de etilo Se prepara este compuesto partiendo del bis- (3,5-diclorofenil ) diclorometano y del 3 , 4 -dihidroxibenzoato de etilo de conformidad con el ejemplo 264d; sólido ligeramente rojo, p.C: 89 °C; EM : m/e = 484 ( [M] +) . e) Preparación del ácido 2 , 2-bis- (3 , 5-dicloro-fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5 -carboxílico Se prepara este compuesto partiendo del 2 , 2 , -bis- (3 , 5 -dicloro- fenil ) -benzo [1, 3] -dioxol-5-carboxilato de etilo de conformidad con el ejemplo 264e; espuma blanca, EM: m/e = 455 ( [M-HD . f) Preparación de la [2 , 2 -bis- ( 3 , 5 -dicloro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il -metanona Se prepara este compuesto del ácido 2 , 2-bis- (3 , 5-dicloro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol - 5 - carboxílico y de piperidina de conformidad con el ejemplo 264f; sólido ceroso, EM: m/e = ( [M+H] +) .
Ejemplo 270 Preparación de la [2,2-bis- (3, 5-dicloro-fer.il) - benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se prepara este compuesto partiendo del ácido 2,2-bis- (3, 5-dicloro-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxí lico y de morfolina de conformidad con el ejemplo 264f; sólido ceroso, EM: m/e = 526 ( [M+H] +) . Ejemplo 271 Preparación de la [2, 2-bis- ( 3-bromo-fenil ) -6-fluoro- benzo [i, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-me anona Preparación del bis- ( 3-bromofenil ) -diclorometano Se mantienen en ebullición a reflujo durante 24 horas 340 mg de bis- ( 3-bromo-fenil ) -metanona , 0.08 mi de DMF y 5 mi de cloruro de flonilo. Se evaporan los disolventes con vacio, obteniéndose un sólido ceroso de color blanco mate, EM: m/e = 394 ( [M] - b) Preparación de la [2, 2-bis- (3-bromo-fenil! -6-fluorc-benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4 -il -metañona Se calientan a 180 °C durante una hora 79 mg del bis- (3-bromofenil) -diclorometano y 48 mg de la ( 2-fluoro-4 , 5-dihidroxi-fenil) -mor folin-4-il-metanona . Se cromatografía el residuo oscuro, obteniéndose 30 mg de un sólido ceroso de color blanco mate, EM: m/e = 564 ([ +H]+) . Ejemplo 272 Preparación de la [ 6-fluoro-2 , 2-bis- í 3-metoxi-fenil ) -benzo[l,3]díoxol-5-il] -morfolin-4 -i 1-metanona a) Preparación del dicloro-bis- ( 3-metoxifenil ) -metano Se prepara este compuesto de conformidad con el ejemplo 271a; líquido marrón. b) Preparación de la [6-fluoro-2, 2-bis- (3-metoxi-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin- -il-metanona Se prepara este compuesto de conformidad . al ejemplo 271b; sólido ceroso de color ligeramente marrón, EM: m/e = 466 ( [M+HD ¦ Ejemplo 273 Preparación de la [2, 2-bis- (3-metoxi-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ) dioxol- 5-il] -piperidin-i-il-metanona a) Preparación del 2 , 2-bis- ( 3-metoxi-fer.il ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de etilo Se prepara este compuesto partiendo del dicloro-bis- ( 3-metoxifenil ) -metano y del 3 , -dihidroxibenzcatc de etilo de conformidad con el ejemplo 264d; se utiliza el producto en bruto para la etapa siguiente. b) Preparación del ácido 2 , 2-bis- ( 3-metoxi-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxí lico Se prepara este compuesto partiendo del 2 , 2-bis- ( 3-metoxi-fenil ) -benzo ; 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de etilo de conformidad con el ejemplo 264e; sólido ceroso, EM: m/e = 377 ([ -H]") . c) Preparación de la [2 , 2-bis- ( 3-metoxi-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona Se prepara este compuesto partiendo del ácido 2, 2-bis- (3-metoxi - fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico y de la piperiaina de conformidad con el ejemplo 264f sólido ce G?so . EM: m/e = 446 ( [M+H] +) .
Ejemplo 274 Preparación de la [2, 2-bis- (3-cloro-fenil) -6-fluoro- benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -morfolin-4 -il-metanona Se prepara este compuesto partiendo del bis- ( 3-cloro-fenil ) -diclorometano y de la (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil ) -morfolin-4-il-metanona de conformidad con el ejemplo 271b; aceite viscoso marrón, EM: m/e = 474 ( [M+H] +) . Ejemplos Galénicos Ejemplo A Pueden fabricarse por un procedimiento convencional tabletas lacadas que contienen los ingredientes siguientes: Ingredientes Por tableta núcleo : compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23,5 mg 43.5 mg lactosa acuosa 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg glicolato de almidón sólido 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg .5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg película de recubrimiento : hidroxiproplimetilcelulo 3.5 mg 7.¦ Q. mg polietilenglicol 6000 0 .8 mg 1. .6 mg talco 1. .3 mg 2. .6 mg óxido de hierro (amarill 0. .8 mg 1. .6 mg dióxido de titanio 0. .8 mg 1. .6 mg e mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se lacan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la película de recubrimiento recién mencionada. Ejemplo B Pueden fábricarse por un procedimiento convencional cápsulas que contengan los ingredientes siguientes: Ingredientes Por cánsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tanúzan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg polietilenglicol 400 150.0 mg ácido acético es hasta pH 5.0 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 mi Se disuelve el principio activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyecciones (part) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales utilizando un tapón apropiado y se esteriliza. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, reclama como propiedad lo contenido en las siguientes
1. Compuestos de fórmula (I) caracterizados porque R1 y R2 son independientemente fenilo sin sustituir o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alqui lo inferior, perfluoro-alcoxi inferior, alcanoilo, ciano, nitro o halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman una porción 10' , 11' -dihidro-2, 5' -[5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcanoilo o ciano; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquilo-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior ;
R6 es Y-R8 , alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi -alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (alquilo inferior) aminocarbonil-alquilo inferior, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenil -alquilo inferior, en los que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido , independientemente, por alquilo infrior; alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; o R6 es hidrógeno cuando X es -C(0)- o -S02-; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico de 4 , 5, 6 6 7 miembros o un anillo bicíclico de 8, 9, 10 ó 12 miembros, que puede llevar eventualmente uno o dos heteroátomos adicionales, elegidos independientemente de O, N y S, dicho anillo heterocicl ico puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, (alcoxi inferior) carbonilo, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, di- (alquilo inferior) carbamoilo , carbamoilo, (alquilo inferior) carbonilamino, oxo, dioxo, alcanoilo, amino-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalqui lo inferior, ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenil -alquilo inferior, en los que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano ,· R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R8 es fenilo, cicloalquilo , heterociclilo o heteroarilo ; X es un enlace simple, -(¾-, -C(0)-, -S02- o -S02NH-; Y es -CH2-, -C(0)-, -NH- O -S02-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la excepción de metilamida del ácido 2 , 2 -difenil -benzo [ 1 , 3 ] dioxol -5 -carboxilico, metilamida del ácido 4-metil-2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-caroxílico, etilamida del ácido 7-hidroxi-2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5 - carboxil ico, y n-propilamina del ácido 7-hidroxi-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol - 5 - carboxilico . 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 independientemente son fenilo opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcanoilo, ciano o halógeno; R3 y R4 independientemente son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcanoilo o ciano; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 es fenilo o fenil -alquilo inferior, en el que la porción, fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido , independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico de 5 , 6 ó 7 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros, que puede llevar eventualmente uno o dos heteroátomos más, elegidos con independencia entre sí entre O, N y S, dicho anillo heterocíclico es opionalmente mono-, -di- o trisustituido, independientemente; por alquilo inferior, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo inferior, alcanoilo, amino-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenil-alquilo inferior, en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; R7 es hidrógeno; X es -CH2-, -C(O)- o -S02- ; y sales de los mismos farmacéu icamente aceptables.
3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 y R2 independientemente son fenilo sin sustituir o fenilo el cual es mono-, di- o trisustituido, independientemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, perfluoro alcoxi inferior, ciano, nitro o halógeno.
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 y R2 independientemente son fenilo el cual es mono- o di-sustituido, independedientemente, por halógeno o por alcoxi inferior .
5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman residuo 10 ' , 11 ' -dihidro-2 , 5 ' - [5H] dibenzo- [a, d] ciclohepteno .
6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 y R4 independientemente son hidrógeno, hidroxi o halógeno.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 y R4 son hidrógeno .
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroclcl ico saturado o insaturado, monocíclico de , 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10 ó 12 miembros, que puede llevar eventualmente uno o dos heteroátomos más, elegidos con independencia entre sí entre O, N y ?, dicho anillo heterocíclico es opionalmente mono-, -di- o trisustituido, independientemente; por alquilo inferior, (alcoxi inferior) carbonilo, hidroxi -alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di -alquilcarbamoilo inferior, carbamoilo, alquilcarbonilo inferior amino, oxo, alcanoilo, amino-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenil-alquilo inferior, en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano .
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R5 y 6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son piperazinilo, morfolino, piperidinilo, piperidin-4-ona, pirrolidinilo, tiomorfolino, azepanilo, 1,2,3,4- e rahidroisoquinol inilo , 1,2,3,6 - tetrahidropi idinilo , [1,4] -diazepanilo, 1 , 4 -dioxa- 8-aza-espiro [4.5]dec-8-ilo, 2 , 3 , 5 , 6 - tetrahidro- [1 , 2 ' ] bipirazinil-4 - ilo y 3 -hidroxi - 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo, eventualmente sustituidos del modo indicado anteriormente, con preferencia mono-, di- o trisustituidos , independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior) carbonilo, por hidroxi -alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilo inferior-carbamoilo, carbamoilo, (alquilo inferior) carbonil-amino, oxo, dioxo, alcanoilo, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, heteroarilo, o por fenilo o fenil-alquilo inferior, en el que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido , independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o por perfluoro-alquilo inferior.
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son piperazinilo, morfolino, tiomorfolino o pirrolidinilo, opcionalmente mono- o di-sustituido, con independencia, por hidroxi o por halógeno.
11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquilo-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior.
12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R6 es Y-Re, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (alquilo inferior) carbamoil -alquilo inferior, heterociclilo , cicloalquilo, fenilo o fenil-alquilo inferior, en los que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior; alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano;
13. Compuestos de conformidad con cualquiera_.de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R7 es hidrógeno .
14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R7 es ciano, halógeno o alquilo inferior.
15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R8 es morfolino, piperidinilo o azepanilo.
16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque X es -C(O)- o -S02-.
17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados por Y es -CH2- o NH- .
18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: 1 - (2,2 -difenil-benzo [1,3] dioxol -5 -sulfonil ) -piperidina , 1- (4 -cloro- fenil) -4- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil) -piperazina, 1- (2, 3-dimetil-fenil) -4- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] ] dioxol- 5-sulfonil ) -piperazina , 1- (2 , -dicloro-fenil) -4- (2 , 2 -difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil) -piperazina, 1- (2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3] dioxol -5 -sulfonil) -4- (4-f luoro- fenil ) -piperazina, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol -5 -sulfonil) -4- (3-cloro-fenil) -piperazina, 4 - (2,2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5 -sulfonil ) -morfolina, 1- (2,2 -difenil-benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil ) -4-fenil-piperazina, 1 - (2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol - 5 - sulfonil ) -pirrolidina, 1 - (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5 -sulfonil ) -4- (3-metoxi -fenil ) -piperazina, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1 , 3] dioxol - 5 - sulfonil ) -4 - (4 -metoxi - fenil ) -piperazina, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol -5 -sulfonil) 4- (2-metoxi-fenil) -piperazina, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol- 5 -sulfonil) -4- (2-cloro- fenil ) -piperazina , 1 - (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol -5 -sulfonil ) -4- (2-fluoro- fenil ) -piperazina, fenetil-amida del ácido 2,2-difenil-benzo [1,3] dioxol -5-sulfónico, 1 -benzo [1,3] dioxol- 5 -il -4- (2, 2 -difenil- benzo [1, 3] dioxol - 5 - sulfonil ) -piperazina, 4-bencil-l- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil) -piperidina, 2- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5- sulfonil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, bencil-metil-amida del ácido 2, 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5-sulfónico , bencilamida del ácido 2 , 2 -difenil -benzo [ 1 , 3] dioxol -5-sulfónico, 1 - (2 , 2 -difenil-benzo [1,3] dioxol- 5 -sulfonil) -4-metil- [1,4] diazepan, 1 - (3 -cloro-5-trifluorometil -piridin-2 - il ) 4 - (2,2-difenil -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil ) - [1,4] diazepan, fenilamida del ácido 2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3 ] dioxol -5 -sulfónico, [2 - (4 -metoxi -fenil ) -etil] -amida del ácido 2,2-di fenil -benzo [ 1 , 3 ] dioxol -5-sulfónico, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1 , 3] dioxol -5 -sulfonil) -4-metil-piperazina, 1- (2 , 2 -difenil-benzo [1,3] dioxol-5 -sulfonil) 4- (4-fluoro- fenil ) -1 ,2,3, 6-tetrahidropiridina, 4- ( 4 -cloro- fenil) -1- (2 , -difenil-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina , 1- (2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5 -sulfonil) -4-fenil-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina; 1- [2- (2-cloro-fenil) -2- ( -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 - sul fonil] -piperidina racémica, 1- [2- (2-cloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5 - sulfonil ] -piperidina racémica, 1- [2- (2-cloro-fenil) - 2 -p- tolil -benzo [ 1 , 3] dioxol-5 sulfonil] -piperidina racémica, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2- ( -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5 - sul fonil ] -piperidina racémica, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2 -p- ol il -benzo [1 , 3] dioxol-5 sulfonil] -piperidina racémica, 1- [2 , 2 -bis- (4-cloro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -piperidina, 1- [2- (4-fluoro-fenil) -2 - fenil -benzo [1,3] dioxol- 5-sulfonil] -piperidina racémica, 1- [2- ( -metoxi -fenil ) -2 -fenil -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -piperidina racémica, 1- [2- (4-cloro-fenil ) -2 -p-tolil -benzo [1,3] dioxol-5 sulfonil] -4 - (4-fluoro-fenil) -1,2,3, 6- tetrahidropiridina racémica, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5 -sulfonil] -piperidina racémica , 1- [2- (2,4-dicloro-fenil) -2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] dioxol - 5 - sul fonil] -piperidina racémica, 1- [2 , 2 -bis- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -piperidina, 1- [2- (3-cloro-fenil) -2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 - sulfonil ] -piperidina racémica, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2- (2 -cloro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil ] -piperidina racémica . (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol- 5- il) - (3 -hidroxi-pirrolidinl - il ) -metanona racémica, 4 - (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5 - carbonil ) -piperazina- 1 -carbaldehído, (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5-il ) - (4 -hidroximetil -piperidin- 1 - il ) -metanona, {1 , 4 -dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) - (2 , 2 -difen-benzo [1,3] dioxol- 5-il) -metanona, (2,2 -difenil -benzo [1,3] dioxol - 5-il ) -morfolin-4 -il -metanona, (2 , 2-difenil-benzo [1, 3 ] dioxol - 5 - il ) - (4-metil-piperazin 1-il) -metanona, (2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5-il ) - (4 -isopropil -piperazin- 1 - il ) -metanona, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5 -carbonil ) -piperidin-4 -ona, (2 , 2-difenil-benzo [1 , 3 ] dioxol -5 - il ) - (4 -hidioxi-piperidin- 1 - il ) -metanona, (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5-il ) -pirrolidin- 1- il-metanona , 1- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol -5 - carbonil ) - piperidina-3-carboxilato de etilo racémico, [4 - (5 -cloro-2 -metoxi - fenil) -piperazin-l-il] - (2,2-difenil -benzo [1,3] dioxol -5-il ) -metanona , (2,2 -difenil -benzo [1,3] dioxol-5-il) - (4 -m-tolil-piperazin-l-il) -metanona, (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -piperidin-l-il-metanona, (2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3] dioxol -5-il) - (4-o-tolil-piperazin-l-il) -metanona, 1- (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol- 5 -carbonil) -piperidina- -carboxilato de etilo racémico, [4 - (2,3 -dicloro- fenii) -piperazin- 1 - il] - (2 , 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -metanona, [4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -(2 , -difenil-benzo [1,3] dioxol -5-il) -metanona, (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol - 5-il ) - ( 3 -hidroximetil -piperidin- 1 - il ) -metanona racémica, (2 , 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol -5-il) -(2,3,5,6-tetrahid o- [1,2'] bipirazinil -4 - il ) -metanona , (2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol- 5-il) - (4-piridin-2- il-piperazin- 1 - il ) -metanona , ( -fluoro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5-il) - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona, (4-fluoro-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol -5-il) -morfolin- 4 -il -metanona, (4 -fluoro-2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol -5 - il) - piperidin- 1 - il -metanona , (4 , 7 -dicloro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5 -il) -piperidin- 1-il -metanona, (4 , 7 -dicloro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5 -il) -moifolin-4-il-metanona, (4 , 7 -dicloro- 2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5- il ) - (4 -metil-piperazin-l-il) -metanona, ( 7 -bromo- -cloro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol - 5 -il ) - (4 -metil -piperazin- 1 - il) metanona, (7-bromo-cloro-2 , 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -piperidin- 1 - il -metanona , ( 7 -bromo- -cloro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5 - il ) -moi fol in- 4 - il -metanona , (7-hidroxi-2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3 jdioxol-5-il) -piperidin-l-il-metanona, (2 , 2 -difenil -benzo [1, 3] dioxol-5-il) - [4- (4-fluoro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona, 1 - (2 , 2 -difenil-benzo [1,3] dioxol -5- ilmetil ) -4- (4-f iuor- fenil ) -1,2,3,6 - tetrahidropiridina , y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
19. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque se seleccionan de: N- (2,2 -difenil -benzo [1, 3 ] dioxol - 5 - il ) - bencenosulfonamida, ?,?-bis (metilsulfonil) -2 , 2-difenil-l, 3 -benzodioxol - 5 -amina, N, N-bis (butilsulfonil ) -2,2-difenil-l, 3 -benzodioxol -5 -amina, (2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3 ] dioxol- 5 -il ) -amida del ácido ciclohexanocarboxílico , (2 , 2 -difeni 1 -benzo [1 , 3 ] dioxol - 5 - i 1 ) -amida del ácido butano-1 -sul fónico, N- (2 , 2 -difenil-benzo [1,3] dioxol -5- il ) -butiramida, (2 , 2 -difenil -benzo [1 , 3] dioxol - 5- il ) -amida del ácido morfolin-4 -carboxí1 ico, (2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -amida del ácido piperidi a- 1 -sul fónico, (2 , 2 -di fenil -benzo [1 , 3 ] dioxol - 5 - il ) -amida del ácido piperidina- 1 - carboxílico ; [2- (4-clorofenil) -2 ( 2 - fluoro-4 -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5 -il] -morfolin-4-il-metanona, 4- [2- (4 -cloro-fenil) -2- (2 - fluoro-4 -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 - sulfonil ] -morfolina, [2- (4-metoxi-fenil) -2- (3-nitro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5 -il] -morfolin-4-il-metanona, 4- [2- (4-metoxi-fenil) -2- ( 3 -nitro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina, 4- [2- (4-metoxi-fenil) -5- (morfol in- 4 -carbonil ) - benzo [1 , 3 ] dioxol -2 - il] -benzonitrilo , 4- [2- (4-metoxi-fenil) -5- (morfolin-4-sulfonil) -benzo [1,3] dioxol -2 -il] -benzoni rilo, [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2- (4-fiuoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5 - il] -morfolin-4 - il -metanona, 4- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -morfolina , (6 -fluoro- , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5 - il ) -piperidin- 1-il -metanona, [2- (2, 4 -dicloro- fenil) -6 -fluoro-2- ( - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin- 1 - il -metanona , [6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-benzo [1,3] dioxol-5- il] - iperidin- 1 - il -me anona , [2- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-metoxi-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -piperidin- 1 - il -metanona , (6-fluoro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5- il ) -morfolin-4 - il -metanona , [6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-benzo [1,3] dioxol-5 -il] -morfolin- - il -metanona, [2- (2-cloro-fenil) -4-fluoro-2- (4-metoxi-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 -il -metanona, (6-fluoro-2 , 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-5-il) - [4- (4-fluoro- fenil ) -piperazin- 1 - il ] -metanona, [6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-benzo [1,3] dioxol -5 -il] - [4 - (4 - fluoro- fenil ) -piperarin-1 -il] - metanona, [2- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona , [2- {2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 -me oxi - fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -pipridin-l-il-metanona, [2- (2 , 4-dicloro-fenil) - 6 -fluoro-2 - ( 4 -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 - il -metanona , [2- (2 , 4-dicloro-fenil) - 6 -fluoro-2- (4 -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - [4 - (4 - fluoro- fenil ) -piperazin- 1-il] -me anona , [2- (2 , 4 -dicloro -fenl) - 6- fluoro- 2- ( -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 - il -metanona , (6 -metil-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol-5-il) -piperidin-l-il-metanona, [6 -f luoro-2 , 2 -bis- (4 - f luoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfol in-4 - il -metanona , ( 6 -bromo -2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5-il ) -piperidin-l-il-metanona, ( + ) - [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4 - il -metanona , ( - ) - [2 - (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2 - (4 -fluoro -fenil ) -benzo [1,3 ] dioxol-5-il] -morfolin-4 -il -metanona, [2- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (4 - fluoro - fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin- - il -metanona , [2- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin- 1 - il -metanona , (6-cloro-2 , 2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5 - il ) -piperidin- 1 -il -metanona, (6-cloro-2,2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5- il ) -morfolin-4- il -metanona, etil -metil -amida del ácido 2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] -dioxol-5-carboxílico, metil -propil -amida del ácido 2 - ( 2 , 4 -dicloro- fenil ) -6- fluoro-2 - (4 - fluoro-fenil ) -benzo [1,3] -dioxol -5 -carboxíl ico , [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5- il] - (2 -metil -pirro- lidin- 1- il ) -met nona, azepan-l-ilamida del ácido 2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] -dioxol-5-carboxílico, azetidin-l-il- [2- {2 , 4 -dicloro- fenil ) -6 -fluoro- 2- (4-fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -metanona, azepan-l-il- [2- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6-fluoro-2- (4-fluoro- fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -metanona, (2 , 2 -dimetil - 1 -metilcarbamoil -propil ) -amida del ácido 2- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-carboxílico, [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-5-il] - (2S-metoximetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [2 - (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5 - il] - ( 2R-hidroxi -metil -pirrolidin- 1 - il ) - metanona, dimetilamida del ácido 1- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] -dioxol-5-carbonil] -pirrol idina-2R- carboxí1ico , ciclobutilamida del ácido 2 - (2 , 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] -dioxol-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6 -fluoro-2 - (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] -dioxol - 5 - carboxí1ico , [2 - (2 , 4-dicloro-fenil) -6- fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (2,3,5, 6-tetrahidro [1,2'] bipirazinil -4-il) -metanona, 1- [2- (2 , 4-diclor-fenil) -6- fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-carbonil] -pirrolidina-2S-carboxaraida, terc-butoxi-amida del ácido 2 - (2 , -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] -dioxol-5-carboxílico, ciclopentilamida del ácido 2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] -dioxol-5-carboxílico, (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (2,4-dicloro- fenil ) -6-fluoro-2 - (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-carboxílico, [2- (2 , 4-dicloro-fenil ) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] -dioxol-5-il] -tiomorfolin- -il -metanona, isopropilamida del ácido 2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2 - (4-fluoro-fenil ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol - 5 -carboxí1 ico , pirrolidin-l-ilamida del ácido 2 - (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6 - fluoro-2 - (4 - fluoro- fenil ) -benzo- [1,3] dioxol -5 -carboxilico, metoxi-metil -amida del ácido 2 - (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo- [1,3] dioxol-5-carboxílico, [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il ] - (3R-hidroxi -pirrolidin-1- il ) -metanona , bis-ciclopropilmetil -amida del ácido 2 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) - 6 -fluoro-2 - (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 -carboxílico , [2- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- ( 4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5 - il] - (4- fluoro-piperidin-1 -il ) -metanona , [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - ( 1 , 4 -dioxa- 8 -aza-espiro [4,5]dec-8-il)-metanona, [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5- il] - (4 -hidroximetil -piperidin- 1- il ) -metanona, [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (4 -hidroxi - -metil -piperidin- 1 -il ) -metanona, 12 - (2 , -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5 - il ] pirrolidin-1 - il -metanona , N- {l- [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil] -pirrolidin-3S-il} -acetamida, cicloheptilamida del ácido 2- (2 , 4-dicloro-fenil ) -6- fluoro-2 - (4 -fluoro- fenil) -benzo [1,3] -dioxol -5-carboxíl co , N' -piridin-2 - il -hidrazida del ácido 2 - (2 , 4 -dicloro-fenil) -6 -fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) benzo [1,3] dioxol -5-carboxí lico, (2S-metoximetil-pirrolidin-l-il) -amida del ácido 2- (2, -dieloro- fenil ) -6- fluoro-2 - {4 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 -carboxíl ico [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol- 5 -il] - (1, 1 -dioxo-tiomorfolin-4 - il ) -me anona, [2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-8-il ) -metanona, [2 - (2 , 4 -dicloro- feni] ) -6-fluoro-2 - ( 4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5-il ] - (2R-metoximetil -pirrol idin- 1 - il ) -metanona, [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - (3S-hidroxi -pirrol idin- 1 - il ) -metanona, N- { 1- [2- (2 , -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol- 5 -carbonil] -pirrolidin-3R-il } acetamida , [2 - (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1 , 3] dioxol-5-il] - (2S-hidroximeti 1 -pirrolidin- 1 - il ) -metanona , [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4 - il -metanot iona , [2 - (4 -cloro- fenil) -2- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5 -il] -morfolin-4-il-metanona, 6- (Morfolin-4 -carbonil ) -2,2 -difenil -benzo [1,3] dioxol -5 -carbonitrilo , [2- (4 -cloro-fenil) -2- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin- 1 - il -metanona , [2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -pirrolidin- 1 - il -metanona , [2 , 2 -bis- (2 , -difluoro-fenil) -benzo [1 , 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2 , 2 -bis- (2, -difluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [6 - fluoro-2 , 2 -bis- (4 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -pirrolidin-1 - il -metanona , [6 - fluoro-2 , 2 -bis- ( 4 - fluoro- fenil ) -benzo- [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2 , 2-bis- (4-bromo-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, 4 - [2, 2-bis- (4-ciano-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-carbonil] -morfolina, 4- [2- (4-bromo-fenii) -5-fluoro-6- (morfolin-4-carbonil) -benzo [1,3] dioxol-2-il] -benzonitrilo , [2, 2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2, 2-bis- (4 -cloro- fenil ) - 6 - fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5-il] -morfolin-4-il-metanona, [6 -cloro- 2 , 2 -bis- (2 , 4 -difluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5 - il] -piperidin-1- l -metanona , [6 - fluoro-2 , 2 -bis- (2 -fluoro- fenil } -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin- 4 - il -metanona , [2,2-bis- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - i 1 -morfol in-4 - il -metanona , 4 - [2 , 2 -bis- (2 , -difiuor-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina, 4- [2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina, [2 - (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fluoro-2 - (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol- 5- il] - (4 , 4 -difluoro-piperidin- 1 - i 1 ) -metanona, [2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (4 - ri fluorometi1 -piperidin- 1 - il ) -metanona , [2- (2 , 4 -dicloro- fenil) -6-fluoro- 2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (3S-etoxi-pirrolidin- 1 - il ) -metanona , (lR-fenil-etil) -amida del ácido 2 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) -6 - fluoro-2 - (4-fluoro-fenil ) -benzo- [1,3] dioxol -5-carboxílico, [2 - (2 , -dicloro- fenil) -6-fluoro- 2 - (4-fluoro-fenil) - benzo [1,3] dioxol-5-il] - (l-oxo-tiomorfolin-4-il) -metanona, [2 , 2 -bis- (2 -cloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, [6 - fluoro-2 , 2 -bis- (4 -t ifluorometil- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -moffolin-4-il-metanona, [6- fluoro-2 , 2 -bis- (3 -fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (4 - fluoro- fenil } -benzo [ 1 , 3 ] dioxol -5 - il ] -morfol in-4 - i 1 -metanona , [2 , 2 -bis- (3 , 4 -difluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2 , 2 -bis- (3 , 4 -difluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2 , 2 -bis- (2,4 -dicloro- fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5-il] - (3 -hidroxi-pirrolidin- 1 - il ) -me anona, [2,2-bis- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5- il] - (4 -hidroxi-piperidin- 1- il ) -metanona , etil -metil -amida del ácido 2 , 2 -bis- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-carboxílico , bis- (2 -hidroxi-etil) -amida del ácido , 2 -bis - (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-f luoro-benzo [1 , 3] -dioxol - 5 - carboxí iico , [2 , 2-bis- (4-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2,2-bis - (4 -cloro-fenil ) - 6 -fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -pirrol idin- 1 - il -metanona , [2, 2 -bis- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dj.ox.ol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2 , 2 -bis- (3 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5 - il ] -morfolin-4 - il -me anona, [2 , 2 -bis- (2 , 5-difluoro-fenil) -6-fluoro -benzo [1,3] dioxol -5 -il ] -morfolin-4 -il -metanona, [2 , 2 -bis- (2 -cloro-4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2 , 2 -bis- (2 -cloro- 4 - f luoro- fenil ) - 6 -fluoro -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfol in-4 - il -metanona , [6 -cloro- 2 , 2 -bis- ( 2 -cloro- 4 - f luoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5 - il] -morfolin- -il -metanona, 2- (2 , 4- dicloro- fenil) -6-fluoro- 2- (4 -f luoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 -carboxamida , [2 , 2 -bis- (4 -bromo-2-fluoro-fenil) -6-fluoro -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 -il -metanona , [2- (2, -dicloro- fenil) -6-fluoro- 2- (4-fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5- il] - (3 , 4 -cis-dihidroxi -pirrol idin- 1 - il -metanona , [2,2-bis- (2,3-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - il ] -morfolin-4 - il -metanona , [6 -fluoro-2 , 2 -bis- (4 - tri fluorometoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfol in- -il -metanona, [2 , 2 -bis- (2 -cloro- 4 , 5 -di fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, 4- [2, 2-bis- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro-, benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -morfolina, [2 , 2 -bis- (2 , -difluoro-fenil) -6-fluoro -benzo [1,3] dioxol -5- il ] -piperidin- 1 -il -metanona , [2,2 -bis- (2 , 4 -difluoro-feni] ) -6-fluoro -benzo [1,3] dioxol-5-il] - (4 - fluoro-piperidin- 1 - il ) -metanona, [2 , 2 -bis- (2 , 4 -difluoro-feni] ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5- il ) - (4 , 4 -difluoro-piperidin- 1 - il ) -metanona , [2,2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol - 5 - il ] - (4 -trifluorometil -piperidin-l-il) -metanona , [2, 2 -bis- (2, -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - il] - (4 -hidroxi -piperidin- 1 - il ) -metanona , [2,2-bis- (2 , -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5- il] -tiomorfolin-4-il -metanona, [2 , 2 -bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3] dioxol- 5- il] -pirrol idin- 1 - il -metanona , [2 , 2 -bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] - ( 3S -hidroxi -pirrolidin- 1 - il ) -metanona, [2,2-bis- (2,4 -difluoro-fenil ) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol -5- il] - (2S-hidroximetil -pirrolidin- 1-il ) -metanona , [2 , 2 -bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol -5-il] - (2S-metoximetil-pirroiidin-l-il) -metanona, (6 -cloro-2 , 2-di-p-tolil-benzo [1,3] dioxol - 5 - il) -morfolin- - il -metanona , 4 - [ { 6 -cloro- 10 ' , 11 ' -dihidro-espiro [1 , 3 -benzodioxol -2,5'- [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il}carbonil] -morfolina, [6-fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5-il] - (4-fluoro-piperidin-l-il) -metanona, (4 , 4 -difluoro -piperidin- 1 -il ) - [6-fluoro-2 , 2 -bis- (4 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5-il] -metanona , [6-fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- feni i ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (4-trifluorometil-piperldin-1-il) -metanona, [6- f luoro-2 , 2 -bis- (4 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -tiomorfolin-4-il -metanona, (3S-etoxi-pirrolidin-l-il) - (6-fluoro-2 , 2 -bis- (4-fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -metanona, [6- f luoro-2 , 2 -bis- ( 4 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5-il] - [ (S) - (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) ] -metanona, [6 -f luoro-2 , 2 -bis- (4 -f luoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - [ (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il] -metanona, [6-f luoro-2 , 2 -bis- (4-f luoro-feni] ) -benzo [1 , 3] dioxol -5-il] - [ (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il] -metanona, [ 6 - fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona, 4- [2 , 2 -bis- (2 -cloro-4 , 5 -difluoro- fenil) -6-fluoro -benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -morfolina , (2 , 2-di-p-tolil-benzo [1,3] dioxol -5-il) -piperidin- 1 - il-metanona, (2 , 2-di-p-tolil-benzo- [1 , 3 ] dioxol - 5- il ) -morfolin-4 -il-metanona , 4- [6-fluoro-2,2-bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5-sulfonil ] -morfolina, 4 - (6-fluoro-2 , 2-di-p-tolil-benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil) -morfolina, 1 - { 6 - f luoro- 10 ' , 11 ' -dihidroespiro [1,3 -benzodioxol -2,5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno] -5-il } sulfonil ] -piperidina, 4 - { 6 - fluoro- 10 ' , 11 ' -dihidroes iro [1 , 3 -benzodioxol - 2,5' - [5H] dibenzo [a , d] ciclohepteno] -5- il } sulfonil] -morfolina , - [ { 10 ' , 11 ' -dihidro-espiro [1,3 -benzodioxol -2 , 5 ' -[5H] dibenzo [a , d] ciclohepteno] -5- il } carbonil ] -morfolina , 1- [ { 10 ' ,11' - dihidro-espiro [1 , 3 -benzodioxol -2 , 5-[5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno] -5-il } carbonil] -pipe idina, [6 - fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (3-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, 1- [6-fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 - sul fonil ] -pirrolidina, 1- [6-fluoro-2 , 2 -bis- (4 -fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 - sulfonil] -piperidina, 4 - [6-fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -tiomorfolina , 1- [2,2-bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5- sulfonil] -piperidina, 1- [2,2-bis- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro-,.. benzo [1,3] dioxol -5 - sulfonil] - iperidina , 1- [2,2-bis- (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -pirrolidina, l-[2,2-bis-(2, 4 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - sulfonil] 4 - fluoro-piperidina , 1- [2,2-bis- (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5-sulfonil] -4,4 -difluoro-piperidina, 1- [2, 2-bis- (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] 4 -trifluorometil-piperidina, 4- [2,2-bis- (2 , 4 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil] -tiomorfolina, 1- [2,2-bis- (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - sulfonil ] -2S-metoximetil-pirrolidina, (2S-metoximenl-pirrolidin-l-il) -amida del ácido 2,2-bis- ( 2 , 4 -difluoro- fenil) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol- 5 -sul fónico , {l-[2,2-bis- (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-sulfonil] -pirrolidin-2S-il } -me anol , 1 [2 , 2 -bis- (2 , 4 -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5 - sulfonil ] -pirrolidin-3S-ol , 1- [2, 2 -bis- (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxoi - 5-sulfonil ] -piperidin -ol , 1- [2, 2-bis- (2-cloro-4 , 5 -di fluoro- fenil ) -6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol -5 - sulfonil ] -piperidina , 4- [ { 6-f luoro- 10 ' , 11 ' -dihidro- espiro [1,3 -benzqdioxol -2 , 5 ' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-iil } -carbonil ] -morfolina, (6-fluoro-2 , 2-di-p-tolil-benzo [1,3] dioxol-5-il) -morfol in-4 - il -metanona , 1- (6-fluoro-2 , 2 -di -p-tolil -benzo [1,3] dioxol-5-sulfonil) -piperidina, [6- fluoro-2 , 2 -bis- (2 - f luoro- fenil ) -benzo [1 , 31dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, [6-fluoro-2 , 2 -bis- (2 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - (4 -hidroxi -piperidin-1 -il ) metanona, 4-f luoro- 1- [6-fluoro-2 , 2 -bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5 -sulfonil] -piperidina , 4 , 4 -dif luoro- 1- [6 - fluoro-2 , 2 -bis - (4 - f luoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5 -sul fonil] -piperidina, 1- [6-fluoro-2 , 2 -bis- ( 4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5 -sul fonil] 4 -trifluorometil -pipendina, 1- [6-f luoro-2, 2-bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] dioxol -5 - sul fonil ] -2 -metoximetil -pirrol idina , 1- [6-fluoro-2 , 2-bis- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol - 5 - sul fonil] -pirrolidin-3S-ol , 1- [6-fluoro-2,2-bis- (4 - fluoro- fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-sulfonil] -piperidin-4 -ol , [2 , -bis- (3 -cloro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-1 - il -metanona, [2, 2-bis- (4 -ciano-2-fluoro- fenil) -6-fluoro- benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2 , 2 -bis- (3 , 5-difluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2 , 2 -bis- (3 , 5-difluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 -il -metanona, 6 - fluoro- [2, 2-bis- (2- fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] - [ (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) ] metanona, etil-metil-amida del ácido 6-fluoro-2 , 2-bis- (2-fluoro- fenil ) -benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico, (2-metoxi-etil) -metil-amida del ácido 6-fluoro-2 , 2-bis - (2 - fluoro- fenil) -benzo [1,3] dioxol - 5-carboxílico, [2 , 2 -bis- (3 , 5-dicloro-fenil) -benzo [1,3] dioxol- 5- il] -piperidin-l-il -metanona , [2 , 2-bis- (3 , 5 -dicloro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol- 5- il] -morfolin-4-il-metanona, [2 , 2 -bis- (3 -bromo- fenii ) - 6 - fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 -il -metanona, [6 - fluoro-2 , 2-bis- (3 -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfol in-4 -il -metanona , [2, 2-bis- (3 -metoxi -fenil) -benzo [1, 3] dioxol- 5-il] -piperidm-l-il -metanona, [2 , 2 -bis- ( 3 -cloro- fenil ) -6- fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 - il -metanona , y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. Compuestos de conformidad con cualguiera_.de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque se seleccionan de: [2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2 - (2,4 -dicloro- fenil ) - 6 - fluoro-2 - (4 -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 -metoxi - fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4 - il -me anona , [2- (2 , 4 -dieloro- fenil ) -6 -fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol - 5 - il] -morfol in-4 - i1-metanona , (+) - [2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 - il -metanona , ( - ) - [2- (2 , 4 -dicloro- fenil) -6 -fluoro-2- (4- fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4 - il -metanona , [2- (2 , 4-dicloro-fenii) -6-fluoro-2- ( 4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol -5- il] - tiomorfolin-4 - il -metanona , [2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4 - fluoro- fenil ) -benzo [1,3] dioxol-5-il] - (4 - fluoro-piperidin- 1 - il ) -metanona, [2- (4 -cloro- fenil) -2- (2, 4 -dicloro- fenil ) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol -5-il] -morfolin-4 - i 1 -metanona , [2- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il] -piperidin-l-il-metanona, [2- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol - 5-il ] -pirrolidin- 1 -il -metanona , [2, 2-bis- (2, -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5- il] -raorfolin-4-il-metanona, (2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) - benzo [1,3] dioxol-5-il] - (4, 4-difluoro-piperidin-1-i1) -metanona, [2, 2-bis- (4-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il] - piperidin-l-il-metanona, [2, 2-bis- (4-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il] - pirrolidin-1-il-metanona, [2, 2-bis- (4-bromo-2-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxol- 5-il] -morfolin-4-il-metanona, [2, 2-bis- (2, -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5- il] - (4, 4-difluoro-piperidin-l-il) -metanona, [2, 2-bis- (2, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5- il] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona, [2, 2-bis- (2, -difluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5- il] - (3S-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 21. Proceso para la manufactura de compuestos de 1; fórmula (I ) : caracterizado porque
R1 y R2 son independientemente fenilo sin sustituir o fenilo el cual es mono-, di-o trisustituido, independientemente por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, perfluoro-alcoxi inferior, alcanoilo, ciano, nitro o halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto 10 ' , 11 ' -dihidro-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfiuoro-alquilo inferior, alcanoilo o ciano; R5 es hidrogeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior; R6 es Y-R8, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior-alquilo inferior, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenil-alquilo inferior, en los que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo infrior; alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; o R6 es hidrógeno cuando X es -C(O)- o -S02-; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico de 4 , 5, 6 ó 7 miembros o un anillo bicíclico de 8, 9, 10 ó 12 miembros, que puede llevar eventualmente uno o dos heteroátomos adicionales, elegidos independientemente entre O, N y S, dicho anillo heterocíclico puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxialquilo inferior-alquilo inferior, di-alquilcarbamoilo inferior, carbamoilo, alquilcarbonilamino inferior, oxo, dioxo, alcanoilo, amino-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenil-alquilo inferior, en los que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di-o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R8 es fenilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo ; X es un enlace simple, -CH2-, C(0)-, -S02- o -S02NH-;
Y es -CH2-, -C(0)-, -NH- o-S02-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las cuales el proceso comprende: a) cetalizar un intermediario catecol de fórmula (A) en donde R3, R4, R5, R6, R7 y X son como se definen en la reivindicación 1; con un derivado diclorometano bis-substituido de fórmula (B) en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; en un solvente inerte o puro con o sin la presencia de una base a temperatura elevada para producir un compuesto de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4 , R5, R6, R7 y X son como se definen en la reivindicación 1; b) hacer reaccionar el intermediario Catecol de fórmula (A) en donde R3, R4, R5, R6, R' y X son como se definen en la reivindicación 1; con una cetona de fórmula (C) en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; a temperatura elevada puro o en un solvente inerte con o sin la eliminación de agua por destilación, destilación azeotrópica o adición de agentes de secado para producir un compuesto de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y X son como se definen en la reivindicación 1 ; e) hacer reaccionar el intermediario Catecol de fórmula (A) en donde R3, R R5, Rb, R' y X son como se definen en reivindicación 1; con una tio-cetona de fórmula en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; puro o en un solvente inerte con o sin la presencia de una base con una sal metálica para producir un compuesto de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, Rb, R6, R7 y X son como se definen en la reivindicación 1 ; d9 acoplamiento de un compuesto de fórmula (G) en donde R1, R2, R3, R , y R7 son como se definen en la reivindicación 1 y Z es Cl u OH cuando X es CO o Z es Cl cuando X es S02 con una amina apropiada de fórmula (H) en donde R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1; en un solvente inerte adecuado en la presencia de una base y/o un agente de acoplamiento cuando X es CO y Y es OH para producir un compuesto de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R¾, R6 y R7 son como se definen en la reivindicación 1 y X es CO o SO?. 22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque se elaboran por un proceso de conformidad con la reivindicación 21.
23. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un portador y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
24. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque son para uso como substancias terapéuticas activas.
25. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque son para uso como substancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas con la modulación del receptor CBl.
26. Uso de compuestos de fórmula (I) : en donde R1 y R2 son independientemente fenilo sin sustituir o fenilo el cual es mono-, di-o trisustituido, independientemente por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, perfluoro-alcoxi inferior, alcanoilo, ciano, nitro o halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto 10 ' , 11 ' -dihidro-2 , 5' - [ 5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfiuoro-alquilo inferior, alcanoilo o ciano; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior; R6 es Y-R8, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi -alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior- alquilo inferior, heterociclilo, cicloalquilo , fenilo o fenil -alquilo inferior, en los que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo infrior; alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano o R6 es hidrógeno cuando X es -C(0)- o -S02-; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico de 4 , 5, 6 ó 7 miembros o un anillo bicíclico de 8, 9, 10 ó 12 miembros, que puede llevar eventualmente uno o dos heteroátomos adicionales, elegidos independientemente entre O, N y S, dicho anillo heterocíclico puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxialquilo inferior-alquilo inferior, di -alquilcarbamoilo inferior, carbamoilo, alquilcarbonilamino inferior, oxo, dioxo, alcanoilo, amino-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenil -alquilo inferior, en los que la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di-o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; R' es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R8 es fenilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo; X es un enlace simple, -CH2-, C(0)-, -S02- o -S02NH-; Y es -CH2-, -C(0)-, -NH- o-S02-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas con la modulación de los receptores CB1.
27. Uso de compuestos de fórmula (I): en donde R1 y R2 son independientemente fenilo sin sustituir o fenilo el cual es mono-, di-o trisustituido, independientemente por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, perfluoro-alcoxi inferior, alcanoilo, ciano, nitro o halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto 10 ' , 11 ' -dihidro-2 , 5' - [ 5H] dibenzo [a , d] ciclohepteno ; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfiuoro-alquilo inferior, alcanoilo o ciano; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior; R6 es Y-R8, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior-alquilo inferior, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenil -alquilo inferior, en donde la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di-o trisustituido, independientemente, por alquilo infrior; alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; o R6 es hidrógeno cuando X es -C(0)- o -S02-; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico de 4 , 5, 6 ó 7 miembros o un anillo bicíclico de 8, 9, 10 ó 12 miembros, que puede llevar eventualmente uno o dos heteroátomos adicionales, elegidos independientemente entre 0, N y S, dicho anillo heterocíclico puede ser opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxialquilo inferior-alquilo inferior, di -alquilcarbamoilo inferior, carbamoilo, alquilcarbonilamino inferior, oxo, dioxo, alcanoilo, amino-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenil -alquilo inferior, en donde la porción fenilo puede ser opcionalmente mono-, di-o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R8 es fenilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo ; X es un enlace simple, -CH2-, C(0)-, -S02- o -S02NH-; Y es -CH2-, -C(0)-, -NH- o-S02-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas con la modulación de los receptores CBl .
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