ES2208267T3 - Nevuo derivado de pirazol, sus sales y sus solvatos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nevuo derivado de pirazol, sus sales y sus solvatos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2, 4-dicloro fenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida de fórmula: sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
Description
Nuevo derivado del pirazol, sus sales y sus
solvatos, procedimiento para su preparación y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención hace referencia a un nuevo
derivado del pirazol, sus sales y sus solvatos, a un procedimiento
para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
En las solicitudes de patente
EP-A-576 2576,
EP-A-658 546 y
WO-97/19063 se describen unos derivados de pirazol
que presentan una afinidad para los receptores de canabinoides. Más
en particular, la solicitud de patente
EP-A-656 354 se refiere a la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
igualmente denominada SR 141 716, y sus sales farmacéuticamente
aceptables, que presentan una muy buena afinidad con los receptores
de los canabinoides centrales.
En la literatura se han descrito unos compuestos
próximos al SR 141 716, especialmente la
N-piperidinio-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
en adelante denominada compuesto A, que ha sido descrita por B.F.
Thomas y otros, en J. Pharm. Exp. Therap., 1998, 285,
285-292.
Los efectos de los canabinoides son debidos a una
interacción con unos receptores específicos de alta afinidad
presentes a nivel central (Devane y otros, Mol. Pharmacol., 1988,
34, 605-613) y periférico (Nye y otros,
Pharmacol. and Experimental Ther., 1985, 234,
784-791; Kaminski y otros, 1992, Mol. Pharmacol.,
42, 736-742; Munro y otros, Nature, 1993,
365, 61-65).
La caracterización de los receptores ha resultado
posible mediante la puesta a punto de ligantes sintéticos
específicos de los receptores a los canabinoides tales como los
agonistas WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1993, 264, 1352-1363) o el CP 55,940 (J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051).
La farmacología de los subtipos CB_{1} y CB_{2} de los
receptores a los canabinoides aparece expuesta en Pharmacol. Ther.,
1997, 74, 129-130.
Se ha descubierto ahora un nuevo derivado de
N-piperidino-3-pirazol
carboxamida que posee una muy buena afinidad para el subtipo
CB_{1} de los receptores a los canabinoides (receptores CB_{1})
con una prolongada duración de acción y que resulta útil en los
ámbitos terapéuticos en los que los canabinoides con conocidos para
intervenir.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere a la
N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
solvatos.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación del
compuesto (I) precedente, de sus sales y de sus solvatos,
caracterizado porque se trata un derivado funcional del ácido
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con la 1-aminopiperidina, en un
disolvente orgánico y en presencia de una base; y, eventualmente, se
transforma el compuesto obtenido de esta manera en una de sus sales
o uno de sus
solvatos.
La reacción se efectúa en medio básico, por
ejemplo, en presencia de triatilamina en un disolvente inerte tal
como el diclorometano o el tetrahidrofurano.
Como derivado funcional del ácido (II) es posible
utilizar el cloruro de ácido, el anhídrido, un anhídrido mixto, un
éster alquílico de C_{1}-C_{4} en el que el
alquilo sea rectilíneo o ramificado, un éster activado, por ejemplo
el éster de p-nitrofenilo, o el ácido libre
oportunamente activado, por ejemplo, con
N,N-diciclohexicarbodiimida o con hexafluorofosfato
de
benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)
fosfonio (BOP).
Así, a través del procedimiento objeto de la
invención, es posible hacer reaccionar el cloruro del ácido de
fórmula (II) obtenido por reacción del cloruro de tionilo con el
ácido de fórmula (II) en un disolvente inerte, tal como el benceno
o el tolueno, o un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano,
dicloroetano, cloroformo), un éter (tetrahidrofurano, dioxano, por
ejemplo) o una amida (por ejemplo,
N,N-dimetilformamida) bajo una atmósfera inerte, a
una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo
del disolvente.
Una variante de esta forma operativa consiste en
preparar el anhídrido mixto del ácido de fórmula (II) por reacción
del cloroformiato de etilo con el ácido de fórmula (II), en
presencia de una base tal como la trietilamina.
El ácido de fórmula (II) puede prepararse
siguiendo el Esquema reaccional que se inserta a continuación, en
el qué:
LiHMDS : sal de litio de hexametildisilazano
NBS : N-bromosuccinimida
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
La primera etapa se efectúa según J.
Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389. En la penúltima etapa,
la transformación del sustituyente 4-bromoetil del
pirazol en 4-etil se efectúa según J. Am. Chem.
Soc., 1968, 90, 5615.
La 1-eminopiperidina utilizada es
un producto comercial.
El éster de fórmula (VII) y el ácido de fórmula
(II) pueden prepararse siguiendo otro procedimiento que constituye
un objeto ulterior de la presente invención.
Este procedimiento queda ilustrado por el esquema
reaccional que figura a continuación en el que Alk representa un
(C_{1}-C_{6})alquilo y representa un
etilo.
\newpage
Esquema
2
Este procedimiento se caracteriza porque se
prepara un éster alquílico, preferentemente etílico, del ácido
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorefenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico
por ciclización de un éster alquílico, preferentemente etílico,
del ácido
3-(4-bromobenzoil)-2-(2-(2,4-diclorefenil)hidrazono)pentaonato
(IX).
Esta reacción se efectúa en un disolvente prótico
tal como un alcohol, por ejemplo, un alcohol de
C_{1}-C_{4}, preferentemente etanol, a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 80ºC,
preferentemente a reflujo del etanol.
De acuerdo con la invención, el éster alquílico,
preferentemente etílico, del ácido
3-(4-bromobenzoil)-2-(2,4-diclorofenil)hidrazono)pentaonato
se prepara por acción de una sal de
2,4-ciclorofenilhidracina, preferentemente el
clorhidrato, sobre un éster alquílico, preferentemente etílico, del
ácido
4-bromobenzoil-2-oxopentanoico
(VIII).
La reacción se efectúa en un disolvente prótico,
por ejemplo, un alcohol de C_{1}-C_{4},
preferentemente el etanol.
De acuerdo con la invención, el éster alquílico,
preferentemente etílico, del ácido
4-bromobenzoil-2-oxopentanoico
se prepara por acción de LiHMDS y después un éster alquílico,
preferentemente etílico, del ácido
2-(imidazol-1-il)-2-oxoacético
sobre la bromobutirofenona.
La reacción se efectúa en un disolvente orgánico
tal como un disolvente aromático o un éter, preferentemente el
metil-tert-butil-eter.
La primera etapa de estas reacción se efectúa a baja temperatura,
por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 0ºC y -60ºC,
preferentemente, a una temperatura próxima a -20ºC; la segunda etapa
se realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y -20ºC, preferentemente a la temperatura ambiente.
Así, de acuerdo con el Esquema 2, la preparación
de un éster alquílico del ácido
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico
(VII) se efectúa a partir del ácido
4-bromobenzoil-2-oxopentanoico
(VIII) por acción de una sal de
2,4-diclorofenilhidracina y después ciclización.
La bromobutirofenona puede hallarse en el
comercio.
El éster etílico del ácido
2-(imidazol-1-il)-2-oxoacético
se describe y prepara según J. Org. Chem., 1981, 46, (1),
211-213.
La presente invención comprende igualmente un
procedimiento para la preparación de un éster alquílico,
preferentemente etílico, del ácido
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico
a partir del ácido
4-bromobenzoil-2-oxopentanoico
por acción de una sal de 2,4-diclorofenilhidracina,
preferentemente el clorhidrato, en un disolvente prótico, por
ejemplo, un alcohol de C_{1}-C_{4},
preferentemente el etanol. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 80ºC,
preferentemente a reflujo del etanol.
Los compuestos de fórmula :
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Alk representa un
(C_{1}-C_{6})alquilo son nuevos y forman
parte de la invención. Preferentemente, Alk representará un
etilo.
El compuesto de fórmula (I) obtenido siguiendo
el procedimiento que constituye objeto de la invención es aislado,
bajo forma de base libre o de solvato, siguiendo las técnicas
convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables del
compuesto de fórmula (I) comprenden las sales de adición de ácidos
tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el
hidrogenosulfato, el dihidrogenofosfato, el metanosulfonato, el
metilsulfato, el oxalato, el maleato, el fumarato, el
2-naftalenosulfonato, el gliconato, el gluconato, el
citrato, el isiotionato, el paratoluenosulfonato, el succionato.
El compuesto de fórmula (I) puede ser aislado
bajo la forma de una de sus sales, por ejemplo, el clorhidrato o el
oxalato; en este caso, la base libre puede prepararse mediante la
neutralización de dicha sal con una base mineral u orgánica, tal
como el hidróxido de sodio o de amonio, la trietilamina o un
carbonato o bicarbonato alcalino tal como el carbonato o el
bicarbonato de sodio o de potasio, siendo transformada en otra sal
como el metanosulfonato, el fumarato o el
2-naftaleno-sulfonato.
Cuando se obtiene el compuesto de fórmula (I)
bajo la forma de base libre, la salificación se efectúa mediante
tratamiento con un ácido elegido en un disolvente orgánico.
Mediante el tratamiento de la base libre, disuelta, por ejemplo, en
un éter tal como el éter dietílico o en acetona, con una solución
del ácido en el mismo disolvente, se obtiene la sal correspondiente
que se aísla siguiendo la técnica clásica.
Los compuestos de fórmula (I) poseen una muy
buena afinidad "in vitro" para los receptores de los
canabinoides CB_{1}, en las condiciones experimentales descritas
por Devane y otros, Mol. Pharmacol., 1988, 34,
605-613.
Así, el compuesto que constituye objeto de la
invención posee una muy fuerte afinidad para los receptores de los
canabinoides CB_{1} humanos (Ki = 5,4 nM) que puede compararse
favorablemente con la del SR 741716 para los mismos receptores,
determinada en las mismas condiciones (Ki = 34 nM).
El compuesto objeto de la invención ha sido
igualmente comparado con la
N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida
(compuesto A). La afinidad para los receptores a los canabinoides
CB_{1} humanos de este compuesto, medida en las mismas
condiciones, se traduce por un Ki de 8 nM.
Por otra parte, se ha comparado la duración de
ocupación de los receptores CB_{1} presentes en el cerebro para
los tres siguientes compuestos:
- -
- el compuesto de fórmula (I) según la invención,
- -
- el SR 141716,
- -
- el compuesto A.
El estudio se ha realizado "in vivo"
en los ratones, después de administración oral de cada uno de los
compuestos a una dosis de 10 mg/kg de acuerdo con la técnica
descrita en M.
Rinaldi Carmona y otros, Life Sciences, 1995,
56, 1941-1947. Los resultados obtenidos han
sido resumidos en el cuadro que figura a continuación
CUADRO
I
| % de ocupación de los receptores | ||
| 1 hora | 24 horas | |
| Compuesto de fórmula (I) | 82% | 44% |
| SR 141716 | 69% | 4% |
| Compuesto A | 89% | 4% |
De manera sorprendente, se observa que el
compuesto de fórmula (I) según la invención es el único que
presenta una ocupación importante (44%) 24 horas después de haber
sido administrado.
Por otra parte, la naturaleza antagonista del
compuesto de fórmula (I) ha sido evidenciada por los resultados
obtenidos en los modelos de inhibición del
adenilato-ciclase tal como han sido descritos por
M. Rinaldi-Carmona y otros, J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1996, 278, 871-878.
Más en particular, el compuesto que constituye
objeto de la presente invención, tal cual o bajo la forma de una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un potente
antagonista selectivo de los receptores a los canabinoides
CB_{1}.
La naturaleza antagonista del compuesto que
constituye objeto de la invención, así como su buena penetración en
el sistema nervioso central, han sido confirmadas por los
resultados obtenidos en el modelo del antagonismo de la hipotermia
provocada por un agonista de los receptores a los canabinoides.
Así, el compuesto de fórmula (I) según la invención antagoniza la
hipotermia inducida por el WIN 55212-2 en el ratón
con una DE_{50} 0,3 mg/kg "per os" en la prueba
descrita por Pertwee R.G. y otros, en Marijuana, 84, Ed.
Harvey, D.Y. Oxford IRL Press, 1985, 263-277. En
esta prueba, se han comparado la actividad y la duración de acción
de tres compuestos. Los resultados obtenidos han sido resumidos en
el cuadro que figura a continuación.
CUADRO
2
| Antagonismo de la hipotermia inducida | |||
| Duración de acción | |||
| DE_{50} p.o. | Dosis p.o. | 24 h | |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,3 mg/kg | 1 mg/kg | activo |
| SR 141716 | 0,4 mg/kg | 1 mg/kg | no activo |
| 10 mg/kg | activo | ||
| Compuesto A | 0,3 mg/kg | 1 mg/kg | no activo |
| 10 mg/kg | activo |
Puede comprobarse que el compuesto que constituye
objeto de la presente invención presenta una DE_{50} comparable
con la de los compuestos de la técnica anterior, mientras que su
duración de acción resulta netamente superior.
Así, mientras que 24 horas después de su
administración el SR 141716 y el compuesto A son únicamente activos
a la dosis de 10 mg/kg/p.o., el compuesto de fórmula (I) según la
invención es activo 24 horas después de su administración, a una
dosis diez veces inferior (1 mg/kg/p.o.).
La larga duración del periodo de acción del
compuesto de fórmula (I) según la invención es particularmente
notable y representa una importante ventaja para su utilización
como medicamento.
La toxicidad de los compuestos (I) según la
invención es compatible con su uso como medicamento.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula
(I), o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de medicamentos destinados a tratar las
enfermedades que impliquen los receptores a los canabinoides
CB_{1}.
Por ejemplo y de una manera no limitativa, el
compuesto de fórmula (I) puede ser utilizado como medicamento
psicotrópico especialmente para el tratamiento de las
perturbaciones ansiosas, las perturbaciones del humor,
perturbaciones delirantes, perturbaciones psicóticas en general,
para el tratamiento de la esquizofrenia, de la depresión, así como
para el tratamiento de la dependencia a una substancia,
comprendiendo la dependencia alcohólica y la dependencia
nicotínica.
El compuesto de fórmula (I) según la invención
puede ser utilizado como medicamento para el tratamiento de las
neuropatías, de la jaqueca, del stress, de las enfermedades de
origen psicosomático, de la epilepsia, de las perturbaciones de
movimiento, en particular, de las disquinesias o de la enfermedad
de Parkinson.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
pueden igualmente ser utilizados como medicamento para el
tratamiento de los trastornos amnésicos, trastornos cognitivos, en
particular para el tratamiento de las demencias seniles, de la
enfermedad de Alzheimer, así como para el tratamiento de los
trastornos de atención o de vigilancia. Además, el compuesto de
fórmula (I) puede ser utilizado como neuroprotector, en el
tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
El compuesto de fórmula (I) según la invención
puede ser utilizado como medicamento para el tratamiento de las
perturbaciones del apetito, de la apetencia (hacia los azúcares,
carbohidratos, drogas, alcoholes o cualquier otra sustancia
apetitosa) y/o de las conductas alimenticias, especialmente a
título de anorexígeno o para el tratamiento de la obesidad o de la
bulimia, así como para el tratamiento de la diabetes de tipo II o
diabetes no insulinodependiente. Además, el compuesto de fórmula
(I) según la invención puede ser utilizado como medicamento en el
tratamiento de los trastornos gastro-intestinales,
de los trastornos diarréicos, de las úlceras, de los vómitos, de
las perturbaciones vesicales y urinarias, de las perturbaciones
cardiovasculares, de los trastornos de la fertilidad, de los
fenómenos inflamatorios, de las enfermedades infecciosas, así como
medicamento para la quimioterapia anticancerosa.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto de fórmula (I) resulta particularmente útil para el
tratamiento de trastornos psicóticos, en particular la
esquizofrenia; para el tratamiento de los trastornos del apetito y
de la obesidad; para el tratamiento de los trastornos amnésicos y
cognitivos; para el tratamiento de la dependencia alcohólica, de la
dependencia nicotínica, es decir para las curas antialcohólicas y
antitabáquicas.
Según uno de sus aspectos, la presente invención
se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I), de sus
sales farmacéuticamente aceptables y de sus solvatos, para el
tratamiento de los trastornos y las enfermedades que se han
indicado anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere igualmente a la utilización de los compuestos
de fórmula (I), directamente o bajo una forma radiomarcada como
útil farmacológico en el hombre y en los animales, para la
detección y el marcado de los receptores CB_{1}.
El compuesto objeto de la invención será
generalmente administrado en unidades de dosificación.
Estas unidades de dosificación se formularán
preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el
principio activo se hallará mezclado con un excipiente
farmacéutico.
Así, según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas comprendiendo, a
título de principio activo, un compuesto de fórmula (I), una de sus
sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
El compuesto de fórmula (I) indicado y sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse a base de
dosis cotidianas de entre 0,01 y 100 mg por kg de peso corporal del
mamífero sometido a tratamiento, preferentemente a unas dosis
cotidianas de entre 0,02 y 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis
variará preferentemente entre 0,05 y 4000 mg por día, más
particularmente entre 0,1 y 1000 mg por día según la edad del
sujeto sometido a tratamiento o el tipo de tratamiento, es decir,
según se trate de un tratamiento profiláctico o curativo. Estas
dosificaciones corresponden a ejemplos de situaciones medias, pero
pueden existir casos particulares en los que resulten apropiadas
dosificaciones más débiles o más elevadas, estas dosificaciones
pertenecen asimismo a la invención. Según la práctica habitual, la
dosificación apropiada a cada paciente debe ser determinada por el
médico de acuerdo con la forma de administración, la edad, el peso y
la respuesta de dicho paciente.
En las composiciones farmacéuticas objeto de la
presente invención para su administración oral, sublingual,
inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica,
local o rectal, el principio activo puede ser administrado bajo una
forma unitaria de administración, mezclado con unos soportes
farmacéuticos de tipo clásico, a los animales y a los seres humanos.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las
formas por vía oral tales como los comprimidos, las gélulas, los
polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las
formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, las
formas de administración tópica, los implantes, las formas de
administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o
intraocular y las formas de administración rectal.
En las composiciones farmacéuticas objeto de la
presente invención, el principio activo se hallará generalmente
formulado en unidades de dosificación conteniendo entre 0,05 y 1000
mg, ventajosamente entre 0,1 y 500 mg, preferentemente entre 1 y 200
mg de dicho principio activo por unidad de dosificación para las
administraciones cotidianas.
Cuando se prepara una composición sólida bajo la
forma de comprimido, es posible añadir al principio activo,
micronizado o no, un agente mojante tal como el laurilsulfato de
sodio y mezclar el conjunto con un vehículo farmacéutico tal como
sílice, gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco,
goma arábiga o análogos. Pueden envolverse los comprimidos con
sacarosa, con diferentes polímeros o con otras materias apropiadas
y puede incluso tratárselos de tal manera que presenten una
actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera
contínua una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en forma de gélulas
mezclando el principio activo con un diluyente tal como un glicol o
un éster de glicerol e incorporando la mezcla obtenida a unas
gélulas blandas o duras.
Una preparación bajo la forma de jarabe o elixir
puede contener el principio activo conjuntamente con un
edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabén y
propilparabén como antisépticos, así como un agente que
proporciones gusto y un colorante apropiados.
Los polvos y los gránulos dispersibles en agua
pueden contener el principio activo mezclado con agentes de
dispersión, agentes mojantes, o agentes de puesta en suspensión,
como la polivinilpirrolidona, igual que con edulcorantes o
correstores de gusto.
Para una administración rectal, se recurre a
supositorios que se preparan con ligantes que fundan a la
temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o
polietilenoglicoles.
Para una administración parenteral, intranasal o
intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas
isotónicas o soluciones estériles o inyectables que contienen
agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente
compatibles, por ejemplo, propilenoglicol o etilenoglicol.
Así, para preparar una solución acuosa inyectable
por vía intravenosa, es posible utilizan un cosolvente como por
ejemplo un alcohol tal como el etanol o un glicol tal como el
polietilenoglicol o el propilenoglicol y un tensioactivo hidrófilo
tal como el Tween®. Para preparar una solución aceitosa inyectable
por vía intramuscular, es posible solubilizar el principio activo
por medio de un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local es posible utilizar
cremas, pomadas o geles.
En vistas a una administración transdérmica, es
posible utilizar parches bajo una forma multilaminada o con un
depósito, en los que el principio activo puede presentarse bajo la
forma de una solución alcohólica.
Para una administración por inhalación se utiliza
un aerosol conteniendo, por ejemplo, trioleato de sorbitan o ácido
oléico así como trifluorurometano, diclorurometano,
diclorotetrafluoruroetano o cualquier otro gas propulsor
biológicamente compatible; resulta igualmente posible utilizar un
sistema que contenga el principio activo aislado o asociado a un
excipiente, bajo la forma de un polvo.
El principio activo puede igualmente formularse
bajo la forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno
o varios soportes o aditivos.
El principio activo puede asimismo presentarse
bajo la forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo, a-,
b- o c-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-b-ciclodextrina
o metil-b-ciclodextrina.
Entre las formas con liberación controlada que
resultan útiles en los tratamientos crónicos, es posible utilizar
los implantes. Estos implantes puede prepararse bajo la forma de
suspensión aceitosa o bajo la forma de suspensión de microesferas
en un medio isotónico.
Las composiciones farmacéuticas que constituyen
objeto de la presente invención pueden contener, además del
compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que puedan
resultar útiles para el tratamiento de los trastornos o las
enfermedades que se han indicado anteriormente.
En la presente descripción se utilizan las
siguientes abreviaturas:
DCM: diclorometano
LiHMDS: sal de litio de hexametildislizan
TMSCl: clorotrimetilsilano
APTS: ácido paratoluenosulfónico
NBS: N-bromosuccinimida
MTBE:
metil-tert-butileter
TA: temperatura ambiente
F: punto de fusión
CCM: cromotografía en capa delgada
RMN: resonancia magnética nuclear. Los espectros
RMN se registran a 200 MHz en la DMSO d6
s : singular; d : doble;
t : triple; q : cuádruple; m : masivo o
múltiple; dd : doble desdoblado.
Bajo atmósfera de nitrógeno, se sitúan 21,6 g de
LiHMDS en 340 ml de éter anhidro y se enfría a -60ºC y después se
añaden 4 g de bromopropiofenona en disolución en 150 ml de éter
anhidro. Se deja ascender la temperatura hasta -30ºC y después se
añaden 17,53 ml de oxalato de etilo. Después de una noche bajo
agitación a TA, se filtra el precipitado formado y después se
enjuaga con éter y se seca bajo vacío. Se obtienen 21,8 g del
compuesto deseado.
Se mezclan 16,8 g del compuesto preparado en la
etapa precedente y 12,5 g de clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidracina en 150 ml de etanol y se
deja bajo agitación durante 2 horas y media. Se filtra el
precipitado formado, se enjuaga con etanol y después se seca bajo
vacío. Se obtienen 16,24 g del compuesto esperado.
Se calientan durante 24 horas en 200 ml de ácido
acético 16,24 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y
después se vierte el medio reaccional sobre 1 litro de agua helada;
se filtra el precipitado formado, se enjuaga con agua y se seca
bajo vacío. Se obtienen 12,8 g del compuesto esperado que es
reciclado en metilciclohexano, F = 133ºC.
Se sitúan 12,8 g del éster obtenido en la etapa
precedente en 130 ml de tetracloruro de carbono y se añaden 5,27 g
de N-bromosuccinimida y después 24 mg de peróxido
de benzoilo. Se calienta la mezcla 4 horas a reflujo y después se
filtra y concentra bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre
sílice eluyendo con una mezcla tolueno/acetato de etilo (93/3 :
v/v). Se obtienen 7,24 g del compuesto esperado, F = 116ºC.
Bajo argón, se introducen 2,26 g de CuBr en
suspensión en 100 ml de éter y después se añade gota a gota, a
-20ºC, una suspensión que contiene 20 ml de metillitio 1,6 M en
éter diluido en 20 ml de éter. Después de 10 minutos de agitación
a -20ºC, se decolora la suspensión y después se convierte en
límpida. Se enfría a -78ºC y se añaden, en 30 minutos, 7 g del
compuesto preparado en la etapa precedente, en disolución en 100 ml
de éter y después se deja recuperar la TA. Después de 2 horas bajo
agitación, se hidroliza mediante la adición de una solución
saturada de cloruro de amonio. Se extrae con éter, se lava con agua
y después con una solución saturada de NaCl. Se seca sobre
MgSO_{4} y después se evapora a sequedad. Se cromatografía el
residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla tolueno/acetato de
etilo (96/4 : v/v). Se obtienen 3,7 g del compuesto esperado, F =
108ºC.
RMN : 1,05 ppm; t : 3H; 1,30 ppm : t : 3H 2,60
ppm; q : 2H; 4,30 ppm : q : 2H; 7,15 ppm : d : 2H;
7,20-7,75
ppm : m : 5H.
ppm : m : 5H.
Se introducen 3,6 g del éster obtenido en la
preparación 1 en 54 ml de MeOH y se añade una solución conteniendo
1,08 g de KOH en 6,85 ml de agua. Se calienta a reflujo el medio
reaccional durante 3 horas y después se concentra bajo vacío. Se
recupera el residuo con agua helada, se acidifica a un pH = 1
mediante HCl 1N y después se extrae con DCM. Se obtienen 3,3 g del
compuesto esperado, F = 218ºC.
RMN : 1,10 ppm : 1 : 3H; 2,70 ppm : q : 2H; 7,25
ppm : d : 2H; 7,60-7,85 ppm : m : 5H.
Se vierte una solución de 247 g de
4-bromobutirofenona en 1500 ml de MTBE sobre una
solución de 210 g de LiHDMS en 2500 ml de MTBE, manteniendo la
temperatura a -20ºC. Después de 3 horas bajo agitación, a esta
temperatura, se añaden en 1 hora, a 10ºC, 210 g del éster etílico
del ácido
2-(imidazol-1-il)-2-oxoacético
en 1000 ml de MTBE y se deja bajo agitación durante 18 horas a la
temperatura ambiente. Se filtra la sal de litio formada y después se
pone en suspensión en 800 ml de MTBE. Se añaden 800 ml de ácido
clorhídrico 6N a la suspensión. Después de decantación, se lava la
fase eterada 4 veces con 1000 ml de agua y después se concentra
bajo presión reducida. Se aísla el compuesto esperado (263 g).
Después del análisis RMN, se mezcla al 8% con la
4-bromobutirofenona inicial.
RMN : 0,86 ppm : 1 : 3H; 1,10 ppm : 1 . 3H; 1,83
ppm : mt : 2H; 4,15 ppm : q : 2H; 5,19 ppm : 1 : 1H; 7,70 ppm : d :
2H; 7,98 ppm : d : 2H.
Se prepara una suspensión de 155 g clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidracina en 1200 ml de etanol y se
añaden a temperatura ambiente 263 g del compuesto de la preparación
3 en 1000 ml de etanol.
Se puede aislar por filtración una pequeña parte
del intermediario formado y caracterizarlo.
RMN : 0,92 ppm : t : 3H; 1,04 ppm : t : 3H; 1,89
ppm : mt : 2H; 4,16 ppm : q : 2H; 4,76 ppm : 1 : 1H; 7,42 ppm : mt :
2H; 7,60 ppm : s : 1H; 7,75 ppm : d : 2H; 7,93 ppm : d : 2H; 12,31
ppm : s : 1H.
Se lleva a reflujo la suspensión obtenida
durante 4 horas y después se deja 18 horas bajo agitación a la
temperatura ambiente. Se filtra el producto formado y después se le
seca bajo vacío a 50ºC para obtener el compuesto esperado (247 g)
F = 108ºC.
RMN : 1,07 ppm : t : 3H; 1,28 ppm : t : 3H; 2,58
ppm : q : 2H; 4,32 ppm : q : 2H; 4,32 ppm : q : 2H; 7,16 ppm
:
d : 2H; 7,53 ppm : dd : 1H; 7,59 ppm : d : 2H; 7,59 ppm : d : 2H; 7,73 ppm : d + pequeña d : 2H.
d : 2H; 7,53 ppm : dd : 1H; 7,59 ppm : d : 2H; 7,59 ppm : d : 2H; 7,73 ppm : d + pequeña d : 2H.
Se sitúan 3,2 g del ácido obtenido en la etapa
precedente en suspensión en 32 ml de tolueno, se añaden 1,6 ml de
cloruro de tionilo y después se calienta a reflujo durante 3 horas.
Se concentra el medio reaccional bajo vacío y después se recupera
con tolueno. Se repite varias veces la operación. Se obtienen 3,3 g
del compuesto esperado.
Se prepara bajo nitrógeno una solución de 0,23 ml
de N-aminopiperidina y 0,29 ml de trietilamina en 20
ml de DCM y se enfría a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC.
Se añaden 0,8 g del cloruro de ácido obtenido en la etapa
precedente en 20 ml de DCM. Después de una noche a TA, se vierte
sobre agua helada y se decanta. Se extrae la fase orgánica con DCM
y después se lava con agua, con una solución de Na_{2}CO_{3} al
5% y con una solución saturada de NaCl. Se evapora a sequedad y
después se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una
mezcla tolueno/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 0,52 g del compuesto
esperado. F = 113ºC.
RMN : 1,05 ppm : t : 3H;
1,25-1,65 ppm . m : 6H; 2,65 ppm : q : 2H; 2,80 ppm
: m : 4H; 7,15 ppm : d : 2H; 7,50-7,80 ppm : m : 5H;
9,10 ppm : s : 1H.
Se prepara una mezcla conteniendo 97 g de cloruro
de tionilo y 118 g del compuesto de la preparación 4 en 1200 ml de
tolueno y se calienta progresivamente hasta reflujo, y después se
mantiene el reflujo durante 3 horas. Se concentra el medio
reaccional.
Se recupera el cloruro de ácido formado con 380
ml de metilciclohexano y se introducen 2,8 g de trietilamina en 218
ml de THF. Se mantiene la mezcla a 50ºC.
Se prepara una solución de 30 g de
N-aminopiperidina y 28 g de trietilamina en 34 ml
de metilciclohexano que se enfría a 10ºC y se añade lentamente la
mezcla conteniendo el cloruro de ácido. Después de 2 horas bajo
agitación a 10ºC, se filtra el producto formado, se le recupera con
2000 ml de DCM y se le lava dos veces con 2000 ml de agua. Se
recristaliza el producto en 4500 ml de metilciclohexano y después
se filtra y se seca. Se obtienen 125 g del compuesto esperado.
Claims (14)
1. La
N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-dicloro
fenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida
de fórmula:
sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
solvatos.
2. Procedimiento para la preparación de la
N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida,
de sus sales y de sus solvatos caracterizado porque se trata
un derivado funcional del ácido
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico
de fórmula :
con la 1-aminopiperidina, en un
disolvente orgánico y en presencia de una base; y, eventualmente,
se transforma el compuesto obtenido de esta manera en una de sus
sales o en uno de sus
solvatos.
3. Procedimiento para la preparación de un éster
alquílico del ácido
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico
por ciclización de un éster alquílico del ácido
3-(4-bromobenzoil)-2-(2-(2,4-diclorofenil)hidrazono)pentanoato
(IX).
4. Procedimiento para la preparación de un éster
alquílico del ácido
3-(4-bromobenzoil)-2-(2-(2,4-diclorofenil)hidrazono)pentanoato
por acción de una sal de 2,4-diclorofenilhidracina
sobre un éster alquílico del ácido
4-bromobenzoil-2-oxopentanoico
(VIII).
5. Procedimiento para la preparación de un éster
alquílico del ácido
4-bromobenzoil-2-oxopentanoico
por acción de LIH-MDS y después de un éster
alquílico del ácido
2-(imidazol-1-il)-2-oxoacético
sobre la bromobutirofenona.
6. Procedimiento para la preparación de un éster
alquílico del ácido
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico
a partir del ácido
4-bromobenzoil-2-oxopentanoico
por la acción de una sal de
2,4-diclorofenilhidracina y después ciclización.
7. El compuesto de fórmula:
en la que R representa H o
(C_{1}-C_{4})
alquilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7 de
fórmula:
en la que Alk representa un
(C_{1}-C_{4})alquilo.
9. Un compuesto de fórmula:
en la que Alk representa un
(C_{1}-C_{6})alquilo.
10. Un compuesto de fórmula:
en la que Alk representa un
(C_{1}-C_{6})alquilo.
11. Composición farmacéutica conteniendo, a
título de principio activo, un compuesto según la reivindicación
1.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, conteniendo entre 0,1 y 1000 mg de principio
activo bajo la forma de unidad de dosificación, en la que el
principio activo se halla mezclado con al menos un excipiente
farmacéutico.
13. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 para la preparación de medicamentos destinados a
tratar enfermedades que impliquen los receptores a los canabinoides
CB_{1}.
14. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 para el tratamiento de trastornos psicóticos, para
el tratamiento de trastornos del apetito y de la obesidad, para el
tratamiento de perturbaciones amnésicas y cognitivas, para el
tratamiento de la dependencia alcohólica y para la desintoxicación
del tabaquismo.
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| FR2837706A1 (fr) * | 2002-03-28 | 2003-10-03 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles |
| EP1492784A4 (en) * | 2002-03-28 | 2006-03-29 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES |
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| US7319110B2 (en) * | 2002-09-19 | 2008-01-15 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity |
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| US20040077650A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-04-22 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7129239B2 (en) * | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
| US7247628B2 (en) * | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| FR2849032B1 (fr) * | 2002-12-23 | 2006-04-28 | Sanofi Synthelabo | Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n -(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation, son application en therapeuthique |
| GB0230088D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0230087D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| KR100674769B1 (ko) | 2003-01-02 | 2007-02-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규 씨비 1 수용체 역작용제 |
| EP1583742B1 (en) * | 2003-01-02 | 2009-12-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cb 1 receptour inverse agonists |
| GB0302673D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| GB0302672D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| GB0302671D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7176210B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| WO2004078261A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | The University Court Of The University Of Aberdeen | Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders |
| US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7141669B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
| US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US20040214856A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| CA2524397A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-18 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| SE0301701D0 (sv) * | 2003-06-10 | 2003-06-10 | Astrazeneca Ab | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof |
| SE0301698D0 (sv) * | 2003-06-10 | 2003-06-10 | Astrazeneca Ab | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof |
| SE0301699D0 (sv) * | 2003-06-10 | 2003-06-10 | Astrazeneca Ab | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof |
| GB0314057D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| US20040259887A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US20060135523A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator |
| GB0314261D0 (en) * | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| KR100809201B1 (ko) | 2003-06-20 | 2008-02-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 카나바노이드 수용체 1 역작용제로서 2-아미노벤조티아졸 |
| WO2005037199A2 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| FR2861300B1 (fr) * | 2003-10-24 | 2008-07-11 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique |
| FR2861301B1 (fr) * | 2003-10-24 | 2008-07-11 | Sanofi Synthelabo | Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique. |
| FR2861302A1 (fr) * | 2003-10-24 | 2005-04-29 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique. |
| FR2861303A1 (fr) * | 2003-10-24 | 2005-04-29 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique |
| ES2298840T3 (es) | 2003-12-08 | 2008-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de tiazol. |
| MXPA06008391A (es) | 2004-01-28 | 2006-08-25 | Hoffmann La Roche | Nuevos compuestos espiro-pentaciclicos. |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| FR2866340B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-11-24 | Sanofi Synthelabo | Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| WO2005080343A2 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | 3-substituted 1,5-diphenylpyrazole derivatives useful as cb1 modulators |
| EP1574211A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-14 | Inserm | Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| FR2867685B1 (fr) * | 2004-03-17 | 2008-05-23 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive |
| CN1950361A (zh) | 2004-05-10 | 2007-04-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物 |
| ITMI20041032A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| NZ580387A (en) | 2004-07-12 | 2011-06-30 | Cadila Healthcare Ltd | Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
| CA2581596A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
| BRPI0517369A (pt) | 2004-10-27 | 2008-10-07 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização |
| EP1812418B1 (en) | 2004-11-09 | 2010-10-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dibenzosuberone derivatives |
| ES2435790T3 (es) | 2004-12-03 | 2013-12-23 | Intervet International B.V. | Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1 |
| WO2006067443A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| FR2880023B1 (fr) | 2004-12-23 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8084451B2 (en) * | 2005-01-10 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors |
| US8853205B2 (en) | 2005-01-10 | 2014-10-07 | University Of Connecticut | Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors |
| PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
| FR2881744B1 (fr) | 2005-02-09 | 2007-04-27 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU2006215444A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Sanofi-Aventis | Use of rimonabant for the preparation of medicaments that can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes |
| FR2882261B1 (fr) * | 2005-02-21 | 2009-02-06 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 |
| FR2882264A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-25 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 |
| FR2882262B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-04-06 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales |
| FR2882263B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-04-06 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales |
| FR2882931B1 (fr) * | 2005-03-14 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique |
| MX2007012213A (es) | 2005-04-06 | 2007-12-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides. |
| JP2008542255A (ja) * | 2005-05-27 | 2008-11-27 | ファイザー・プロダクツ・インク | 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用 |
| GB0514738D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0514739D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| JP2009503050A (ja) * | 2005-08-04 | 2009-01-29 | ファイザー・リミテッド | ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物 |
| CA2518579A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-05 | University Technologies International Inc. | Method for appetite suppression |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| CN100999517B (zh) * | 2006-01-11 | 2010-12-15 | 北京摩力克科技有限公司 | 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法 |
| CA2637565A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Schering Corporation | Cannibinoid receptor modulators |
| WO2007096763A2 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Pfizer Limited | Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines |
| AU2007226673A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
| EP1999132B1 (en) | 2006-03-30 | 2012-07-18 | Irm Llc | Azolopyrimidines as inhibitors of cannabinoid 1 activity |
| WO2007121687A1 (fr) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments |
| CN101062919B (zh) * | 2006-04-26 | 2012-08-15 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途 |
| FR2902008A1 (fr) * | 2006-06-07 | 2007-12-14 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate |
| US7629346B2 (en) * | 2006-06-19 | 2009-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists |
| US20100179131A1 (en) | 2006-09-07 | 2010-07-15 | Nycomed Gmbh | Combination treatment for diabetes mellitus |
| EP2061783A2 (en) * | 2006-09-11 | 2009-05-27 | Hetero Drugs Limited | Improved process for rimonabant |
| US7781593B2 (en) | 2006-09-14 | 2010-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-phenyl-nicotinamide derivatives |
| US7875647B2 (en) | 2006-09-29 | 2011-01-25 | Green Cross Corporation | Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists |
| AU2007320906A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof |
| FR2909090B1 (fr) | 2006-11-23 | 2009-01-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique. |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| CA2673359A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | 7Tm Pharma A/S | Cb1 receptor modulators |
| FR2911136B1 (fr) | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique. |
| GB0702862D0 (en) * | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds |
| WO2008102367A1 (en) * | 2007-02-19 | 2008-08-28 | Darmesh Mahendrabhai Shah | Process for preparation of pyrazole derivatives |
| FR2913018A1 (fr) * | 2007-02-23 | 2008-08-29 | Sanofi Aventis Sa | Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs |
| WO2008130616A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| CN101742906A (zh) | 2007-06-04 | 2010-06-16 | 本古里安大学内盖夫研究发展局 | 三芳基化合物和包含它们的组合物 |
| JP2010531874A (ja) * | 2007-06-28 | 2010-09-30 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン |
| BRPI0814806A2 (pt) * | 2007-06-28 | 2015-02-03 | Intervet Int Bv | Pirazinas substituídas como antagonistas de cb1 |
| FR2919861A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US8133904B2 (en) * | 2007-09-07 | 2012-03-13 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
| EP2309858A4 (en) | 2008-07-31 | 2011-09-14 | Dekel Pharmaceuticals Ltd | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES |
| DK2326638T5 (da) * | 2008-08-06 | 2014-01-13 | Pfizer Ltd | Diazepin- og diazocan-forbindelser som mc4-agonister |
| WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
| US10053444B2 (en) | 2009-02-19 | 2018-08-21 | University Of Connecticut | Cannabinergic nitrate esters and related analogs |
| US8410107B2 (en) | 2010-10-15 | 2013-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides |
| US8669254B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-03-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents |
| WO2013068371A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Intervet International B.V. | Soft chewable dosage form compositions of cannabinoid receptor type 1 (cb-1) antagonists |
| JP6657101B2 (ja) | 2013-11-05 | 2020-03-04 | ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ | 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物 |
| CA3125847A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-01-27 | Makscientific, Llc | Process for making biologically active compounds and intermediates thereof |
| US12054480B2 (en) | 2020-07-31 | 2024-08-06 | Makscientific, Llc | Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2713225B1 (fr) | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| FR2714057B1 (fr) * | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2741621B1 (fr) * | 1995-11-23 | 1998-02-13 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2789079B3 (fr) * | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
-
1999
- 1999-08-02 FR FR9910166A patent/FR2789079B3/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-28 DE DE60006070T patent/DE60006070T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 IL IL14419800A patent/IL144198A0/xx active IP Right Grant
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