KR20050013553A

KR20050013553A - 디아릴 피라졸의 합성

Info

Publication number: KR20050013553A
Application number: KR10-2004-7019037A
Authority: KR
Inventors: 레오 제이. 레텐더; 윌리엄 디. 맥기; 신시아 스노디; 죠지 클렘; 헨리 티. 고드
Original assignee: 파마시아 코포레이션
Priority date: 2002-05-24
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2005-02-04
Also published as: CA2487401A1; US7759497B2; PL373807A1; CN100348586C; US20040024225A1; IL165355A; AU2003241603B2; ZA200409434B; CN1671669A; BR0311267A; IL165355A0; EP1507766A1; RU2319695C2; EP1507766A4; RU2004137819A; AU2003241603A1; US7141678B2; JP2005532333A; HK1079197A1; MXPA04011654A

Abstract

본 발명은 효율적이고 높은 유효 하중을 나타내는 상업적 적용에 적합한 3-할로알킬-1H-피라졸의 정성적 제조 방법에 관한 것이다.

Description

디아릴 피라졸의 합성 {SYNTHESIS OF DIARYL PYRAZOLES}

본 발명은 일반적으로 피라졸의 제조에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 본 발명은 디케톤과 히드라진의 축합으로부터 1-(4-술포닐페닐)피라졸을 형성하는 방법에 관한 것이다.

피라졸은 소염제 및 항당뇨제를 비롯한 제약학적 치료제로서 광범위하게 기재되어 있다. 특히, 종래의 소염제와 통상적으로 관련된 부작용이 없이 유효한 소염제로서 [3-할로알킬-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드가 사용되었다.

디케톤과 히드라진의 축합으로부터 피라졸을 제조하는 것은 이전부터 보고되었다. 예를 들어, 유럽 특허 제418,845호, 동 제554,829호, 문헌 [니시와끼 (T. Nishiwaki),Bull. Chem. Soc. Japan, 42, 3024-26 (1969); 라이트 (J. Wright) 등,J. Med. Chem., 7, 102-5 (1963); 및 솔리만 (R. Soliman) 및 페이드-알라 (H. Feid-Allah),J. Pharm. Sci., 70, 602-5 (1980)]을 참조한다. 그러나, 이들 방법은 확장가능한 상업적인 방법을 제공하지 못하는 것으로 평가되었다.

WO 00/42021에서 오슈어 (O'Shea) 등은 아미드 용매 중에서 디케톤과 히드라진의 축합으로부터 피라졸을 제조하는 2단계 방법을 기재하고 있다. 피라졸은 아미드 용매의 용매 화합물로서 제조한 후, 이소프로판올 및 물로부터 단리 및 재결정화시켜 용매화되지 않은 피라졸을 제조한다. 그러나, 불리하게도 디케톤이 히드라진과 축합 반응을 하기 전에 단리되고, 다중 용매계가 사용되고, 1회를 초과하는 결정화가 요구되어 유효 하중이 비교적 낮다.

미국 특허 제5,892,053호 및 동 제5,910,597호에서 자이 (Zhi) 등은 디케톤과 히드라진의 축합으로부터 피라졸을 제조하는 확장가능한 2단계 방법을 기재하고 있다. 1단계에서, 케톤을 적합한 용매 중에서 염기 및 에스테르로 처리하여 디케톤을 형성한다. 2단계에서, 디케톤을 수성 알코올에 용해시키고 히드라진과 축합시켜 피라졸 생성물을 형성한다. 이러한 2단계 방법은 하기 반응식으로 나타낸 것과 같이 파마시아 코포레이션 (Pharmacia Corporation) 제조의 셀레브렉스 (CELEBREX; 등록상표)라는 상품명으로 시판되는 셀레콕시브 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드)를 제조하는 데 상업적 규모로 사용되었다.

이러한 합성 접근법이 셀레콕시브에 대해 높은 선택도로 진행되는 반면, 산업적 조건 하에서 약 2 내지 5 중량％의 위치이성질체 및 히드록시 위치이성질체 부산물이 형성된다.

위치이성질체 및 히드록시 위치이성질체 부산물은 정제 단계에서 셀레콕시브로부터 분리되어 셀레콕시브가 순도 요구 조건을 충족시킬 수 있도록 해야 한다. 분리는 전형적으로 위치이성질체 및 히드록시 위치이성질체 부산물이 주로 용액 중에 잔류되는 동안 우선적으로 셀레콕시브를 결정화시키는 결정화 단계를 통해 수행된다. 이어서, 셀레콕시브 결정을 얻어진 슬러리로부터 제거하고 당업자에게 공지된 고체-액체 분리 기술, 예컨대 원심 분리 또는 여과 등으로 불순물을 분리한다.

지금까지 사용된 산업적 조건 하에, 2종의 부산물 중에서도 위치이성질체가 히드록시 위치이성질체에 대해 선택적으로 형성된다. 그러나, 이것은 일반적으로 위치이성질체가 히드록시 위치이성질체보다 셀레콕시브로부터 결정화를 통해 분리해 내기가 더욱 어렵고, 약 1 ％를 초과하는 위치이성질체의 농도는 목적하는 셀레콕시브 순도를 달성하기 위해서 전형적으로 2회의 결정화가 요구되므로 문제점이 된다. 제2 결정화는 제조 공정에 걸리는 시간을 연장시키므로 생성물의 처리량에 부정적인 영향을 끼친다. 또한, 일부의 셀레콕시브가 결정화되지 않은 상태로 잔류하여 액상으로부터 회수되지 못하므로 제2 결정화는 수율을 감소시킨다.

<발명의 요약>

따라서, 본 발명의 여러 가지 측면 중에서도 일반적으로 3-할로알킬-1H-피라졸, 및 특히 셀레콕시브의 제조 방법을 제공한다. 유리하게도, 위치이성질체 및 히드록시 위치이성질체는 비교적 저농도로 형성되며, 히드록시 위치이성질체가 위치이성질체에 대해 우선적으로 형성된다. 또한, 셀레콕시브를 비교적 고순도로 단리하고 반응 생성물 혼합물로부터 단일의 직접 결정화로 수득할 수 있어 공정이 증가된 유효 하중으로 수행될 수 있다.

따라서, 간략히 본 발명은 용매계를 포함하는 반응 혼합물 중 1,3-디케톤 또는 그의 염의 공급원과 4-술포닐페닐히드라진 또는 그의 염의 공급원을 배합함으로써 약 98 중량％ 이상의 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염으로 구성된 결정화된 반응 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 1,3-디케톤 공급원 중 물 함량은 1,3-디케톤 1 당량 당 물 약 30 당량 미만이다. 1,3-디케톤은 하기 화학식을 가지며,

4-술포닐페닐히드라진은 하기 화학식을 갖고,

1-(4-술포닐페닐)피라졸은 하기 화학식을 갖는다.

상기 식 중,

R₁은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 히드로카르빌 또는 에스테르이고,

R₂는 수소, 알킬, 시아노, 히드록시알킬, 시클로알킬 또는 알킬술포닐이며,

R₃은 알킬, 할로겐, 에테르, 산 또는 산에스테르의 하나 이상으로 치환된 페닐이고,

R₅는 메틸, 아미노 또는 치환된 아미노이다.

본 발명은 또한 유기 용매를 함유하는 용매계를 포함하는 반응 혼합물 중 1,3-디케톤 또는 그의 염의 공급원과 유기 용매 중 용해도가 0.05 몰 이상인 4-술포닐페닐히드라진의 염의 공급원을 배합하여, 약 98 중량％ 이상의 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염으로 구성된 결정화된 반응 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 1,3-디케톤은 하기 화학식을 가지며,

4-술포닐페닐히드라진은 하기 화학식을 갖고,

1-(4-술포닐페닐)피라졸은 하기 화학식을 갖는다.

상기 식 중, R₁은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 히드로카르빌 또는 에스테르이고,

R₅는 메틸, 아미노 또는 치환된 아미노이다.

본 발명은 또한 셀레콕시브 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드) 또는 셀레콕시브의 4-플루오로페닐 유사체 (4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드)의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법에서, 4-메틸페닐-1,1,1-트리플루오로-2,4-부탄디온의 금속염 또는 4-플루오로페닐-1,1,1-트리플루오로-2,4-부탄디온의 금속염 및 염기를 함유하는 1,3-디케톤 공급원과, 부가적으로 탄소수가 3 이상인 알코올 함유 반응계 중 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산을 포함하는 4-술파미도페닐 히드라진 할라이드염을 배합한다. 1,3-디케톤 공급원 및 4-술파미도페닐 히드라진 할라이드염이 반응하여 셀레콕시브 또는 셀레콕시브의 4-플루오로페닐 유사체를 형성시킨다.

이하 다른 측면 및 목적이 부분적으로 명백해지고 부분적으로 지적될 것이다.

본 발명은 3-할로알킬-1H-피라졸의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 3-할로알킬-1H-피라졸이 본질적으로 무수 단일 용매계로부터 단일 결정화 단계 및 높은 상대 유효 하중 및 처리량으로 고순도로 제조될 수 있다는 것이 드디어 발견되었다. 본 발명의 방법은 예를 들어 종래 기술의 특정 방법보다 3-할로알킬-1H-피라졸 수율을 최대 약 25 ％ 만큼 증가시키고, 배치 크기를 최대 약 75 ％ 만큼 증가시키고, 사이클 시간을 최대 약 65 ％ 만큼 감소시키는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 약 2 ％ 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 ％ 미만, 가장 바람직하게는 약 0.5 ％ 미만의 부산물을 함유하는 셀레콕시브 및 그의 4-플루오로페닐 유사체의 제조를 가능하게 한다.

일반적으로, 본 발명의 방법은 농축된 반응물을 허용하여 현존하는 제조 장치에서 높은 유효 하중 작업 및 증가된 처리량을 가능하게 하여 상당한 상업적 이점을 얻을 수 있다. 높은 유효 하중 작업은 제조된 생성물의 단위당 용매가 덜 사용되어 제조 비용 및 환경적 부담 감소의 이중적 이점을 얻을 수 있기 때문에 특히 유리하다. 상기 용매계가 알코올계 용매를 포함하고, 그에 의해 잠재적 안전성 및 환경적 우려를 일으킬 수 있는 아미드, 테트라히드로푸란 (THF) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)와 같은 용매에 대한 필요성을 제거하기 때문에 추가적인 환경적 및 안전성 이점이 실현될 수 있다.

본 발명의 방법은 유리하게는 일반적으로 3-할로알킬-1H-피라졸의 제조, 및 특히 하기 화학식 1의 소염 화합물의 제조에 사용될 수 있다.

식 중, R₁은 치환 또는 비치환된 히드로카르빌이고, R₃과 비교하여 전기음성이고,

R₂는 수소, 알킬, 시아노, 히드록시알킬, 시클로알킬, 알킬술포닐 또는 할로이고,

R₃은 치환 또는 비치환된 히드로카르빌이고, R₁과 비교하여 전기양성이고,

R₄는 치환가능한 위치에서 치환된 술포닐로 치환된 아릴이다.

일 실시양태에서, R₁은 알콕시카르보닐, 할로알킬 또는 치환된 아릴, 통상 저급 할로알킬이고, R₂는 수소, 저급 알킬, 시아노, 저급 히드록시알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알킬술포닐 또는 할로이고, R₄는 치환가능한 위치에서 치환된 술포닐로 치환된 페닐이다. 이 실시양태에서, R₃은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기의 치환체는 할로, 알킬티오, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 알킬, 히드록실, 알케닐, 히드록시알킬, 카르복실, 시클로알킬, 알킬아미노,디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노술포닐, 헤테로시클로 및 아미노로부터 선택된다. 이 실시양태에서, R₃은 통상 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 저급 헤테로아릴로부터 선택될 것이고, 이 때 R₃은 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 카르복실, 시클로알킬, 아미노카르보닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 5- 또는 6-원 헤테로시클로 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, R₁은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 또는 디클로로프로필이고, R₂는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 헥실, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 히드록시프로필 또는 히드록시메틸이고, R₄는 페닐-4-아미노술포닐 또는 페닐-4-메틸술포닐이다. 이 실시양태에서, R₃은 페닐, 나프틸, 비페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 4-시클로헥세닐, 1-시클로펜테닐, 4-시클로펜테닐, 벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸,벤조티에닐, 인데닐, 인다닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 크로마닐, 벤조피란, 티오크로마닐, 벤조티오피란, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 또는 피라지닐이고, 이 때 R₃은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸티오, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 메틸술포닐, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 브로모디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록실, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 아미노술포닐, 히드록시프로필, 히드록시이소프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 시클로헥실, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 니트로로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.

일반적으로, 피라졸 (1)은 하기 반응식 I로 나타낸 바와 같이 적합한 용매중 디케톤 (2)와 히드라진 (3)의 축합 반응에 의해 제조된다.

식 중, R₁, R₂, R₃및 R₄는 앞서 정의된 바와 같다. 피라졸 (1)은 예를 들어 약 22 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 용매계중 디케톤 (2)의 공급원과 히드라진 (3)의 공급원을 배합하여 형성된 반응 혼합물에서 형성될 수 있다. 용매계는 반응 조건하에 불활성인 임의의 유기 용매 또는 용매의 혼합물을 포함할 수 있고, 또한 용매계는 디케톤 공급원 또는 히드라진 공급원의 일부로서 또는 별도로 제공될 수 있다.

일 실시양태에서, 디케톤 (4) 및 히드라진 (5)는 하기 반응식 II에서 나타낸 바와 같이 산의 존재하에 알코올계 용매에서 축합되어 피라졸 (6)을 형성한다.

식 중, R₁및 R₃은 앞서 정의된 바와 같고, R₅는 메틸, 아미노 (-NH₂), 치환된 아미노 또는 그의 염이다. 바람직하게는, 이 실시양태에서, R₁은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 헵타플루오로프로필이고, R₃은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시, 메틸티오 및 히드록실로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된 페닐이고, R₅는 메틸, 아미노 (-NH₂) 또는 그의 염이다. 이 실시양태에서, 산은 바람직하게는 pKa 약 3 미만의 강산이다.

또 다른 실시양태에서, 디케톤 (4)와 히드라진 (5)의 치환체는 때때로 이하 "셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체"로서 언급되는 셀레콕시브 또는 셀레콕시브의 4-플루오로페닐 유사체 (4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드)를 얻도록 선택된다. 이 실시양태에서, 디케톤 (4)의 R₁및R₃은 각각 -CF₃및 4-메틸페닐 또는 4-플루오로페닐이고, 히드라진 (5)의 R₅는 메틸 또는 아미노이다. 하기 반응식 III에 나타낸 바와 같이, 디케톤 (7) (4-메틸페닐-1,1,1-트리플루오로-2,4-부탄디온의 나트륨염)은 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 ("TFA")의 존재하에 알코올계 용매, 바람직하게는 이소프로판올중 4-술파미도페닐 히드라진 (8) ("4-SAPH·HX", 이때 X는 할라이드임)의 할라이드염과 축합되어 셀레콕시브를 형성한다.

디케톤 형성은 자이의 미국 특허 제5,892,053호 및 동 제5,910,597호에 상세히 기재되어 있으며, 이들은 모두 본원에 참고로 포함된다. 일 실시양태에서, 디케톤 (2)는 하기 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 그리고 자이의 미국 특허 제5,892,053호 및 동 제5,910,597호에 상세히 기재된 바와 같이 케톤 (9)를 적합한 용매중 에스테르 (10) 및 염기로 처리함으로써 제조된다.

식 중, R₁, R₂및 R₃은 앞서 정의된 바와 같다. 일반적으로, 염기는 케톤 (9)를 탈양성자화하기에 충분한 강도의 염기일 수 있고, 바람직하게는 염기는 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 또는 트리에틸아민이다. 용매는 통상 반응 조건하에 불활성인 유기 용매 또는 용매의 혼합물이다. 용매는 예를 들어 지방족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 시클릭 또는 선형 아미드, 예를 들어 N-메틸-피롤리돈, 에테르, 예를 들어 THF 또는 MTBE, 또는 저급 알코올, 예를 들어 트리플루오로에탄올, 프로판올 또는 부탄올일 수 있다.

일 실시양태에서, 디케톤은 알코올계 용매에서 제조되고, 예를 들어 저급 2차 또는 3차 알코올, 예컨대 이소프로필 알코올, 이소부틸 알코올 또는 tert-부틸 알코올이 사용될 수 있다. 예를 들어, 4-메틸아세토페논 (4-MAP) 또는 4-플루오로아세토페논 및 에틸트리플루오로아세테이트 (ETFA)가 알코올 또는 혼합 알코올을 포함하는 용매계중 강염기의 존재하에 반응될 수 있다. 하기 반응식 V에서 나타낸 바와 같이, 1 당량의 4-MAP가 과량의 ETFA 및 나트륨 메톡시드와 반응하여 디케톤 나트륨염을 생성할 수 있다. 메탄올로 용매화된 나트륨 메톡시드가 일반적으로 바람직하다. 1.01 내지 1.5의 ETFA:4-MAP 몰비가 바람직하고, 약 1.3의 비가 특히 바람직하다. 1.01 내지 약 1.5의 나트륨 메톡시드:4-MAP 몰비가 바람직하고, 약 1.2의 비가 특히 바람직하다. 반응은 바람직하게는 용매계의 비점 미만의 온도, 가장 바람직하게는 약 50 ℃에서 수행된다. 용매계중 물 함량은 바람직하게는 제한되고, 예를 들어 약 0.1 중량％ 미만일 수 있다. 이소프로필 알코올 및 tert-부틸 알코올이 바람직한 용매이고, 이소프로필 알코올이 가장 바람직하다.

본 발명의 실시의 하기 설명에서, 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체의 제조에서 그의 적용에 대해 구체적인 설명이 이루어질 것이다. 그러나, 본원에 개시된 원리는 일반적으로 다른 피라졸 및 더욱 구체적으로 3-할로알킬-1H-피라졸에 적용가능하다는 것이 이해되어야 한다.

부산물 형성, 예를 들어 위치이성질체 및 히드록시 위치이성질체가 3-할로알킬-1H-피라졸 형성 반응에서 히드라진과 반응되기 전에 물에 디케톤 노출을 최소화함으로써 상당히 감소될 수 있다는 것이 드디어 발견되었다. 달리 설명하면, 물과 디케톤의 반응성은 3-할로알킬-1H-피라졸의 형성에 대한 선택도를 감소시키고, 부산물 선택도를 증가시킨다고 믿어진다. 임의의 특정 이론에 구애됨 없이 지금까지증거를 기초로 하여, 디케톤이 잠재적으로 하기 A, B 및 C로 표시되는 3종의 상이한 호변이성질체 종으로 존재할 수 있다고 생각된다:

또한, 물이 상기 표시된 종 A, B 또는 C의 산소기 (카르보닐 또는 히드록실)을 함유하는 탄소중 하나와 반응하여 디케톤 수화물 종을 형성하는 것으로 생각된다. 더욱이, 물이 더욱 전기음성적 기를 갖는 케톤과 우선적으로 반응할 수 있다는 것이 드디어 발견되었다. 예를 들어, R₂가 수소이고, R₁이 R₃보다 더욱 전기음성적인 경우, 물은 하기 반응에서와 같이 R₁기를 갖는 탄소에서 거의 전적으로 반응하여 수화물 종을 생성할 것이다.

예를 들어, R₂가 수소이고 R₁이 R₃보다 더 전기음성적인 경우, 하기 반응식에 도시한 바와 같이, 물은 거의 전적으로 R₁기를 보유하는 탄소에서 반응하여 수화물종을 생성할 것이다.

그 후, 수화물은 본질적으로 보다 전기음성적인 기 (이 예에서는 R₁)를 보유하는 카르보닐 중심에서 히드라진의 반응에 대한 차단기로서 작용하고, 이로써 비교적 높은 비율의 히드라진이 보다 전기양성적인 기 (R₃)와 반응하여, 제조된 피라졸의 질적인 일체성에 부정적인 영향을 미친다.

셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체의 경우, R₁은 CF₃이고, R₂는 수소이고, R₃은 4-메틸페닐 또는 4-플루오로페닐이고, 상기 CF₃는 가장 전기음성적인 기이다. 따라서, 물의 존재하에 디케톤 수화물이 CF₃기를 보유하는 탄소에서 우세하게 형성되어, 히드라진 (4-술파미도페닐 히드라진, 또는 "4-SAPH") 반응 부위로서의 유용성을 효과적으로 차단시킨다. 이는 비교적 높은 비율의 4-SAPH가 보다 전기양성적인 기 (페닐)를 보유하는 카르보닐 중심과 반응하여 부산물을 형성하게 한다. 4-SAPH를 반응계에 도입시키기 전에 디케톤을 적절한 시간 동안 상당량의 물에 노출시키는 것은, 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체의 형성 속도에 부정적인 영향을 미치는 경향이 있고, 보다 많은 양의 부산물 형성이 유도되는 경향이 있다. 따라서, 일반적으로 디케톤 반응물 용액 중 물의 양을 감소시켜, 셀레콕시브 및 셀레콕시브유사체의 형성에 대한 증가된 선택성을 유도하고, 이로써 생성되는 부산물의 양을 저하시키고 고순도의 생성물을 수득한다.

일 실시양태에서는, 디케톤 공급원 중에서, 및 디케톤과 4-SAPH 공급원을 합하기 전에 디케톤 공급원과 용매계 또는 다른 반응 혼합물 성분을 합하여 형성된 혼합물 중에서 물 대 디케톤의 몰 당량비는 약 50:1 미만의 물:디케톤으로 제어된다. 예를 들어, 디케톤 공급원 중에서 약 0.5의 물 대 디케톤의 당량비는 약 10 분에 걸친 디케톤으로 히드라진의 25 ℃ 등온 첨가에 대해 허용될 수 있다. 첨가 속도에 따라, 약 2, 5 및 10의 물 대 디케톤의 몰 당량비는 각각 35 ℃, 45 ℃ 및 55 ℃의 등온 첨가 온도에 허용될 수 있다. 일반적으로, 첨가 속도의 저하는 반응계가 보다 높은 물:디케톤 비를 허용할 수 있게 한다. 예를 들어, 45 ℃에서 약 10:1 및 50:1의 물 대 디케톤의 몰 당량비는 히드라진의 첨가가 각각 20 분 및 60 분에 걸쳐 수행되는 일 실시양태에서 허용될 수 있다. 대안적으로, 실온의 히드라진은 단열 방식으로 디케톤 중화열 및 반응열의 조합의 결과로서 반응 온도가 실온에서 약 50 ℃ 내지 약 60 ℃로 상승되면서 디케톤 및 물에 첨가될 수 있다. 이 실시양태에서, 약 2:1의 물:디케톤 당량비가 허용될 수 있다. 따라서, 상업적인 작업 조건하에, 물 대 디케톤의 몰 당량비는 전형적으로 약 50:1 미만, 더욱 전형적으로 약 30:1 미만일 것이다.

지금까지 얻어진 입증자료를 기초로 하면, 디케톤 수화에 비해 피라졸 형성을 우세하게 하는 반응 동력학으로 물과 히드라진이 경쟁적으로 디케톤과 반응한다. 따라서, 전형적으로 피라졸 형성 반응을 위해서는 디케톤 공급원 중 물의 함량이 제한될 것이지만, 이 반응을 위한 히드라진 공급원은 상당한 농도의 물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 히드라진 공급원 함유 물을 알코올성 디케톤 공급원 용액에 첨가하는 일 실시양태에서는, 첨가 온도가 증가함에 따라 보다 많은 비율의 물이 허용될 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 약 1000:1의 물:디케톤의 몰 당량비는 디케톤으로 히드라진의 22 ℃ 등온 첨가 및 그 후 피라졸 형성을 위한 약 30 ℃ 내지 약 70 ℃로의 가열에 대해 허용될 수 있다. 대안적으로, 실온의 히드라진은 단열 방식으로 디케톤 중화열 및 반응열의 조합의 결과로서 반응 온도가 실온에서 약 30 ℃ 내지 약 70 ℃로 상승되면서 디케톤 및 물에 첨가될 수 있다.

일반적으로, 부산물 대 셀레콕시브 또는 셀레콕시브 유사체의 비는 반응 혼합물에 사용되는 산의 pKa와 관련있는 것으로 여겨진다. 동력학 연구는, 부산물의 형성 속도는 산 농도가 증가됨에 따라 저하되는 반면, 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체의 형성 속도는 산 농도에 의해 비교적 영향을 받지 않는다는 것을 제시한다. 이러한 연구를 기초로 하면, 어떠한 특정 이론에도 구애되지 않고, 부산물의 형성 속도는 반응계의 산 농도에 반비례하는 반면, 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체의 형성은 산 농도에 무관할 수 있다는 것으로 믿어진다. 따라서, 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체의 형성 대 부산물 생성의 상대적인 비, 즉, 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체의 순도는 강산을 이용하여 증가시킬 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 반응 혼합물은 바람직하게는 pKa가 약 3 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1 미만인 산을 포함한다. 이 실시양태에서, 바람직한 산으로는 TFA, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산,디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산을 들 수 있고, TFA가 특히 바람직하다.

지금까지 얻어진 실험적 입증자료를 기초로 하면, 산은 산성 환경을 유지하고, 반응 혼합물 중에 히드라진을 용해시키는 작용을 하고, 이로써 디케톤과의 반응에 유용하도록 만드는 것으로 여겨진다. 또한, 산은 히드라진과의 반응 이전에 염기성 디케톤 용액이 중화되는 것을 보장하는 것으로 여겨진다. 또한, 일 실시양태에서는, 염기가 중화된 후에 반응 혼합물에 대한 히드라진의 충분한 용해도를 제공하기 위하여 반응계가 과량의 산을 함유하는 것이 바람직하다. 전형적으로, 반응 혼합물의 pH는 약 2.5 미만이다. 바람직하게는, 염기가 중화된 후, 반응 혼합물은 약 0.1 내지 약 3 당량, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2 당량, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 당량 과량의 산을 함유한다.

일반적으로, 3-할로알킬-1H-피라졸 및 부산물의 형성 속도는 반응 혼합물에서 용액 중 디케톤 농도에 대한 히드라진 농도에 따라 달라지는 경향이 있다. 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체의 경우에는, 셀레콕시브의 형성 및 히드록시 위치이성질체의 형성의 경우 4-SAPH에 대한 반응 차수가 동일하지 않은 것으로 여겨진다. 어떠한 이론에도 구애되지 않고 지금까지의 실험적 입증자료를 기초로 하면, 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체 형성 반응은 4-SAPH 농도에 대해서는 대략 1차인 반면, 히드록시 위치이성질체 형성 반응은 4-SAPH 농도에 대해 2차 이상인 것으로 여겨진다. 따라서, 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체와 히드록시 위치이성질체 사이의 형성 속도의 비는 용액 중 4-SAPH의 농도에 반비례하는 것으로 여겨진다. 이는 용액 중 4-SAPH의 농도가 증가함에 따라 보다 많은 양의 부산물이 형성되며, 상기 농도를 제한함으로써 셀레콕시브 순도를 개선시킬 수 있다는 것을 암시한다. 따라서, 일 실시양태에서는, 피라졸 형성 반응 동안 용해된 히드라진 대 디케톤의 몰 당량비를 약 2:1 미만, 더욱 바람직하게는 약 1.5:1 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1:1 미만의 값으로 유지하는 것이 바람직하다. 용해되지 않은 히드라진:용해되지 않은 디케톤의 전체 비는 전형적으로 2:1을 초과하지만, 용해된 비가 피라졸 형성을 위해 허용되는 상당한 시간 동안 바람직한 범위 내에서 유지되는 일 실시양태에서는, 예를 들어 적어도 일부 반응 동안에는, 가장 전형적으로는 화학량론적 과량의 히드라진이 발생할 수 있는, 반응물 첨가 순서 중 처음과 끝에는 용해된 비가 2:1을 초과할 수 있다. 또한, 일 실시양태에서는, 첨가시 반응 혼합물에서 용액 중 히드라진의 농도가 약 8 중량％ 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 중량％ 미만으로 유지되는 것이 바람직하다.

반응 혼합물의 온도 또한 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체 (또는 다른 피라졸) 대 부산물의 상대적인 형성에 영향을 미치는 경향이 있다. 약 22 ℃를 초과하는 반응 온도에서, 반응 동력학은 경쟁하는 디케톤의 수화, 및 용액 중 과량의 4-SAPH로부터 생성되는 히드록시 위치이성질체 형성 반응에 비해 피라졸 형성에 대해 우세하다. 따라서, 물 농도 및 히드라진 대 디케톤의 용해된 몰 당량비 둘 다에 대한 반응계의 허용성은 반응 온도의 함수로서 증가한다. 따라서, 일 실시양태에서 피라졸 형성 반응 온도는 바람직하게는 약 35 ℃ 내지 약 70 ℃, 더욱 바람직하게는 약 45 ℃ 내지 약 65 ℃, 훨씬 더 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 60 ℃이다.

또한, 용매의 선택이 제조된 3-할로알킬-1H-피라졸의 성질에 영향을 미칠 수있는 것으로 여겨진다. 일반적으로, 히드라진과 반응하는 기가 없는 극성 용매 (예컨대, 알코올)와 pKa가 낮은 산의 조합물이 부산물의 형성을 바람직하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 셀레콕시브의 형성에서는, 저급 알코올이 바람직하다. 또한, 3 개 이상, 예를 들어 3 또는 4 개의 탄소를 함유하는 저급 알코올이 에탄올 및 메탄올에 비해 향상된 위치이성질체 선택성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 어떠한 이론에도 구애되지 않고, 부산물 선택성에 있어서 관찰된 차이는 가장 전기음성적인 치환기를 보유하는 카르보닐 탄소와 용매의 반응 결과로서 디케톤 헤미-케탈종을 형성하는 용매의 능력에 있는 것으로 여겨진다. 셀레콕시브의 경우, 트리플루오로메틸 카르보닐에서의 디케톤 헤미-케탈의 형성은 다른 디케톤 카르보닐에서의 히드라진의 반응을 강제하여, 부산물 형성의 증가를 유도한다. 일반적으로, 1 또는 2 개의 탄소를 함유하는 저급 알코올은 3 또는 4개의 탄소로 구성되는 알코올에 비해 디케톤 헤미-케탈을 보다 용이하게 형성한다. 바람직한 용매는 형성된 피라졸 부산물의 수준을 약 1％ 미만으로 제한하는 화합물이며, 예를 들어 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 및 트리플루오로에탄올을 들 수 있다.

용매는 생성된 부산물의 총량에 영향을 미치는 것 이외에, 형성된 히드록시 위치이성질체 및 위치이성질체의 상대적인 양에 추가로 영향을 미칠 수 있다는 것이 입증되었다. 일반적으로, 셀레콕시브로부터 위치이성질체를 분리하는 데 있어서의 상대적인 난점 때문에, 보다 높은 비를 제공하는 용매가 상기 비에 영향을 미치지 않거나 감소시키는 용매에 비해 바람직하다. 달리 말하면, 위치이성질체에 비해 히드록시 위치이성질체의 형성을 우세하게 하는 반응 조건이 바람직하다. 3또는 4 개의 탄소로 구성된 저급 알코올이 바람직한 셀레콕시브 대 위치이성질체 비를 제공하고, 고순도의 셀레콕시브를 생성하는 데 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 셀레콕시브의 형성에는, 용매로서 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 또는 트리플루오로에탄올이 바람직하고, 이소프로필 알코올이 가장 바람직하다.

무엇보다도 부산물 형성에 대한 물의 영향, 피라졸 및 부산물 형성 속도에 대한 히드라진 농도의 영향, 피라졸 및 부산물 형성 속도에 대한 산의 영향 뿐만 아니라, 제조된 피라졸, 특히 셀레콕시브를 질적 및 양적으로 최적화시키는 데 바람직한 산을 비롯한, 본원에 기재된 성분 및 조건의 다양한 영향의 이점을 갖는 본 발명의 여러 실시양태가 가능하다. 일반적으로, 이러한 다양한 실시양태는 반응계에서 용액 중 히드라진 농도를 최소화시키고, 히드라진의 부재하에 물에 대한 디케톤의 노출 또한 최소화시키는 방법에 관한 것이다.

일 실시양태에서, 반응계에서 히드라진 농도는 바람직하게는 부산물 형성이 우세해지지 않도록 충분히 낮으나, 디케톤 가수분해 반응과 효과적으로 경쟁하고 상업적으로 허용되는 피라졸의 제조 속도를 제공하기에는 충분히 높게 유지된다. 따라서, 본 발명의 측면들 중에서, 용액 중 4-SAPH 농도, 및 셀레콕시브 형성 반응 동안 용해된 4-SAPH:디케톤의 몰비 둘 다를 최소화시키는 반응계가 제공된다. 이러한 목적을 달성하기 위한 실시양태는 (1) 반응 용매계에서 용해도가 낮은 4-SAPH염을 사용하고, (2) 디케톤에 4-SAPH의 가용성염을 천천히 첨가하고, (3) 4-SAPH가 반응 용액에 용해되는 속도를 제한하는 것을 포함한다.

제1 실시양태에서, 반응 용매 중 용해도가 낮은 4-SAPH염을 pKa가 약 3 미만인 강산의 금속염을 함유하는 본질적으로 비수성인 디케톤 용액에 첨가한다. 알코올이 바람직한 용매이다. 일반적으로, 이 실시양태에서, 4-SAPH는 피라졸 형성 반응에 사용되는 유기 용매 중에서 (반응 온도에서) 약 0.05 몰 이상의 용해도를 갖는다. 그 결과, 4-SAPH는 4-SAPH염과 강산염 사이의 염 교환시 비교적 신속하게 용해된다. 4-SAPH 용해 속도는 용액 중 과량의 미반응 4-SAPH와의 반응 속도를 초과하고 생성된 부산물 수준을 상승시키는 데 충분하도록 신속할 수 있다. 본질적으로, 이 상태는 반응물이 이상적인 균질 혼합물 중에 존재하는 잘 혼합된 반응 용기 중에서 일어날 수도 있다. 상기 상태는, 예를 들어 비조절된 (unbaffled) 반응기 (교반 속도, 프로프 (prop) 혼합 특성, 반응기 바닥에 대한 프로프 위치 등이 적절한 혼합을 달성하기 위해 최적화되지 않음) 또는 단일점 4-SAPH 공급 위치와 같이 이상적인 혼합에 못 미치는 반응 용기에서는 더욱 심해진다. 이러한 경우, 균질한 또는 편중된 과량의 4-SAPH 농도는 비교적 다량의 부산물 형성을 우세하게 할 수 있다. 따라서, 이 실시양태에서 바람직하게는 용액 중 과량의 4-SAPH를 최소화시키기 위한 수단에 의해 4-SAPH 첨가 속도를 제어하고, 이로써 약 2:1 미만의 용해된 히드라진 대 디케톤의 몰 당량비를 유지시킨다.

제2 실시양태에서는, 4-SAPH의 가용성염을 본질적으로 비수성인 용매계 중에서 디케톤에 첨가한다. 알코올이 바람직한 용매이다. 알코올 용해도가 약 0.05 몰 초과인 4-SAPH염은 일반적으로 pKa가 약 3 미만인 산으로부터 제조된다. 일반적으로, 무기 산 및 일부 유기 산의 4-SAPH염은 이 실시양태에서 사용되는 알코올에 충분히 가용성이지 않다. 예를 들어, 일 실시양태에서 4-SAPH의 황산염, 염산염, 인산염, 질산염, p-톨루엔술폰산염 및 아세트산염의 용해도는 이소프로필 알코올 중에서의 목적하는 용해도보다 낮다. 그러나, 일부 강산의 4-SAPH염은 알코올성 용매 중에서의 용해도가 약 0.05 몰 초과인 것이 밝혀졌다. 이 실시양태에서 사용하기에 바람직한 강산으로는 수소 헥사플루오로포스페이트, TFA, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산을 들 수 있고, TFA가 특히 바람직하다. 이 실시양태에서, 4-SAPH염의 높은 용해도는 균질한 또는 편중된 과량의 4-SAPH 농도를 야기시키고, 이로써 비교적 다량의 부산물 형성을 우세하게 한다. 따라서, 4-SAPH염의 첨가 속도는 바람직하게는 용액 중에 편중된 또는 균질한 과량의 농도로 과량의 4-SAPH가 존재하지 않는 것을 보장하도록 제어되고, 이로써 용해된 히드라진 대 디케톤의 몰 당량비가 약 2:1 미만으로 유지된다.

제3 실시양태에서, 반응계 중 4-SAPH 농도는, 본질적으로 비수성인 용매계 중에서 용해도가 약 0.05 몰 미만인 4-SAPH 또는 4-SAPH 할라이드염을 상기 용매계 중에서 쉽게 가용성인 4-SAPHㆍ산염으로 전환시킴으로써 반응계 내에서 제어한다. 이 실시양태에 대한 바람직한 접근법에서는, 알코올성 디케톤 용액 중에 존재하는 강염기를 이용하여 반응계 내에서 4-SAPH (4-SAPHㆍHX)의 할라이드염을 4-SAPHㆍHY로 전환시키며, 이 때, H⁺Y^-는 pKa가 약 3 미만인 강산이다 (하기 기술됨). 이러한 목적에 바람직한 산으로는 TFA, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산을 들 수 있고, TFA가 특히 바람직하다. 용액 중 4-SAPH의 농도는 첨가된 염기의 양의 함수이고, 따라서 상기 양에 의해 제어될 수 있다.

본 발명의 방법은 일반적으로 3-할로알킬-1H-피라졸, 특히 고순도의 3-할로알킬-1H-피라졸의 상업적으로 유리한 제조 방법을 개발하는데 사용될 수 있다. 그러나, 논의의 편이성을 위해서 및 현재 셀레콕시브의 상업적 중요성의 관점에 따라, 본 발명의 다양한 특정 실시양태는 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체와 관련하여 기재되어 있으나, 이러한 개시가 일반적으로 다른 피라졸 및 보다 구체적으로는 3-할로알킬-1H-피라졸에도 적용가능하다는 것을 인지해야 한다.

일반적으로, 본 발명은 용매계를 포함하는 반응 혼합물 중에서 1,3-디케톤 또는 그의 염의 공급원을 4-술포닐페닐히드라진 또는 그의 염의 공급원과 배합함으로써 약 98 중량％ 이상의 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염을 구성하는 결정화된 반응 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 1,3-디케톤 공급원의 물 함량은 바람직하게는 1,3-디케톤 1 당량 당 물 약 50 당량 미만, 보다 바람직하게는 약 30 당량 미만, 및 더욱 바람직하게는 약 10 당량 미만이다. 다른 실시양태에서, 1,3-디케톤이 염으로서 존재하는 경우, 1,3-디케톤 공급원의 물 함량은 1,3-디케톤 1 당량 당 물 약 0.1 당량 미만인 것이 바람직하다.

본 발명의 일 실시양태에서, 4-SAPH 유리 염기의 알코올성 슬러리를 촉매량의 강산을 함유하는 디케톤 용액에 첨가한다. 이 실시양태에서, 4-SAPH는 디케톤에 첨가시 동일 반응계내에서 가용화된다. 피라졸 형성의 반응 속도는 일반적으로 용해 속도보다 빠르며, 이로써 가용화된 히드라진:디케톤의 몰 비율이 바람직한 범위로 유지된다. 이러한 방법에서, 반응 동력학은 경쟁적 부산물 반응에 대하여 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체의 형성에 유리하다. 당업계에 공지된 계량 기술, 예를 들어 반응열과 열 제거의 조합을 통해 온도를 제어함으로써 가동되는, 유동 제어, 수준 제어 또는 캐스케이드 (cascade) 유동 제어 방식이 4-SAPH 첨가 속도를 제어하는데 사용될 수 있다.

상기 강산이 무기산인 경우, 4-SAPH는 유리 염기 또는 그의 무기산염일 수 있고, 4-SAPH 1 당량 당 약 1000:1 당량 이하의 물을 함유한다. 이러한 경우, 물은 4-SAPH를 디케톤 중 용해시키기 위해 요구된다. 물은 디케톤 중에 존재하기 보다는 4-SAPH와 함께 도입되기 때문에, 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체 형성 반응 동력학은 일반적으로 디케톤 수화 동력학보다 빠르고, 따라서 셀레콕시브 및 셀레콕시브 유사체가 우선적으로 유리하므로 허용되지 않는 수준의 부산물이 방지되는 경향이 있다. 강산이 비수성 시스템, 예를 들어 TFA 중에서 4-SAPH의 용해도를 제공하는 것인 경우, 당량 비 약 1000:1 이하의 물 대 4-SAPH가 일부 실시양태에 존재할 수 있지만, 4-SAPH 공급원에 물이 존재할 필요는 없다.

또한, 디케톤 성분이 4-SAPH 성분 내로 계량되는 역순의 첨가도 수행될 수있다. 이러한 방식에서, 디케톤이 비제어 속도로 첨가되는 경우, 가용화 4-SAPH:디케톤의 비율은 2:1를 초과할 수 있다. 이 실시양태에서, 디케톤 반응물은 바람직하게는 당업계에 공지된 방식에 의한 제어 속도로 4-SAPH 성분 내로 계량되어 가용화 4-SAPH:디케톤 비율을 바람직한 범위내로 유지한다.

제2 실시양태에서, 반응성 용매계 중에서 용해도가 약 0.05 몰 미만인 4-SAPH염의 알코올성 슬러리를, 비수성 용매 중에서 4-SAPH의 용해도를 제공하는 산의 금속염을 함유하는 비수성 디케톤 용액에 첨가한다. 이 실시양태에서, 염-교환 반응이 진행됨에 따라 4-SAPH가 용해된다. 예를 들어, 4-SAPH는 무기산염, 예를 들어 HCl염으로서 존재하는데, 이는 알코올성 디케톤 용매계 중에서 제한된 용해도를 갖고, 디케톤 용액은 TFA 또는 수소 헥사플루오로포스페이트의 금속염, 예를 들어 나트륨 TFA를 함유할 수 있다. 4-SAPH·HCl염이 나트륨 TFA를 함유하는 알코올성 디케톤 용액에 첨가되면, HCl염은 TFA와 교환되어 4-SAPH가 가용화된다. 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제어되는 속도로 4-SAPH 성분을 디케톤에 첨가하여 가용화 4-SAPH:디케톤의 몰 비율을 약 2:1 미만으로 유지하고 부산물 형성을 방지하는 것이 바람직하다.

제3 실시양태에서, 비수성 용매계 중에서의 용해도가 약 0.05 몰 초과인 4-SAPH염은 중성 디케톤 반응계에 첨가되어 셀레콕시브 또는 셀레콕시브 유사체를 제조한다. 본 실시양태의 제1 단계에서는, 가용성 4-SAPH염이 제조된다. 바람직한 염에는 TFA, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로보레이트, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산이 포함되며, TFA가 특히 바람직하다. 하기반응식 VI은 4-SAPH·TFA 제조를 위한 2개의 바람직한 경로를 도시한다.

4-SAPH염 제조를 위한 제1 경로 (위)에서, 4-SAPH 유리 염기를 알코올 존재하에 TFA와 반응시켜 4-SAPH·TFA를 형성한다. 제2 경로 (아래)에서, 4-SAPH·HCl을 알코올 존재하에 염기 및 TFA와 반응시켜 4-SAPH·TFA를 형성한다. 상기 염기로는 나트륨 메톡시드 또는 트리에틸아민이 바람직하고, 두 경로 모두에서, 알코올은 이소프로필 알코올이 바람직하다. 어느 한 경로에서 제조된 4-SAPH·TFA를 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들어 용매 스트리핑 방법으로 단리하고 수집한 다음, 당업계에 공지된 고체-액체 분리 기술, 예를 들어 여과 또는 원심분리로 수집될 수 있는 슬러리를 수득한다.

상기 실시양태의 제2 단계에서, 4-SAPH·TFA를 디케톤 공급원에 첨가하여 셀레콕시브 또는 셀레콕시브 유사체를 형성한다. 4-SAPH·TFA는 그의 제조 후에 단리되고 수집될 수 있다. 별법으로 및 바람직하게는, 용액 중 제조된 4-SAPH·TFA를 디케톤 공급원과 배합하여 셀레콕시브 또는 셀레콕시브 유사체를 생성한다. 그러나, 어느 한 경우에서든, 4-SAPH·TFA는 반응 혼합물 중 그 농도를 최소화하도록 디케톤 용액 내로 계량되어 가용화 4-SAPH:디케톤의 몰 비율을 약 2:1 미만으로 유지하는 것이 바람직하다. 액상의 가용화 4-SAPH·TFA는 종래 개시된 바와 같이 당업자들에게 공지된 기술로 첨가될 수 있다. 고체 4-SAPH·TFA는 마찬가지로 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들어 단위 시간 당 첨가되는 중량으로 제어되는 속도를 이용하는 고체 공급기에 의해, 또는 다른 방법, 예를 들어 앞서 기술된 바와 같은 캐스케이드 온도 제어 방식으로 첨가될 수 있다.

셀레콕시브 또는 셀레콕시브 유사체의 제조를 위한 한 바람직한 실시양태에서, 염기성 비수성 용매 용액의 용액 중 디케톤의 금속염을, 강산을 함유하는 비수성 용매 중 슬러리화된 저용해도의 4-SAPH·염에 첨가하는데, 이는 염기 존재하에 염 교환에 의해 용해도가 약 0.05 몰 초과인 4-SAPH·염을 형성할 것이다. 바람직한 저용해도 4-SAPH염은 무기산, 가장 바람직하게는 HCl로부터 형성된다. 바람직한 강산은 수소 헥사플루오로포스페이트, TFA, 트리클로로아세트산, 디클로로아세트산 및 디플루오로아세트산이고, TFA가 가장 바람직하다. 용매로는 알코올이 바람직하고, 이소프로필 알코올이 가장 바람직하다. 하기 반응식 VII에 도시된 한 바람직한 실시양태에서는, 반응식 V에 의해 직접 제조되거나 염기 나트륨 메톡시드와 디케톤의 반응으로 제조되는 디케톤 나트륨염을 4-SAPH·HCl 및 TFA에 첨가하여 셀레콕시브를 형성한다.

상기 반응식에서, 과량의 나트륨 메톡시드 염기를 함유하는, 이소프로필 알코올 중 디케톤 나트륨염 용액을 4-SAPH·HCl에 첨가하여 TFA-산성화 이소프로필 알코올 중에 슬러리화한다. 디케톤을 첨가하면, 난용성 4-SAPH·HCl이 동일 반응계내에서 가용성 4-SAPH·TFA로 용이하게 전환되고, 이는 염기성 디케톤을 첨가함에 따라 이소프로필 알코올 내로 가용화된다. 유리하게는, 용해 속도가 일반적으로 반응 속도보다 느려서, 가용화 4-SAPH가 디케톤과의 반응에 신속하게 소비되며, 이로써 가용화 4-SAPH:디케톤 비율이 약 2:1 미만으로 유지된다. 따라서, 반응계 중 4-SAPH의 농도가 충분히 낮은 수준으로 제어되어 부산물 발생이 선택적으로 억제된다. 높은 반응 속도는 용액 중 4-SAPH 농도 상승과는 관계없이 디케톤을 4-SAPH·HCl 슬러리에 빠른 속도로 첨가되도록 할 수 있다. 따라서, 반응계로의 디케톤 첨가는 제어되거나 계량될 필요가 없고, 오히려 주로 질량 및 열 전달 제한에 의해 첨가 속도가 한정된다. 따라서, 디케톤은 일반적으로 목적하는 온도 범위 내에서 적절한 발열 반응계의 유지에 의해서만 제한되는 속도로 4-SAPH·HCl에 첨가된다. 그러나, 전형적으로, 디케톤 첨가 속도는 높은 반응 온도에 의해서보다는전달 속도를 제한함으로써 보다 더 억제된다. 상기 반응은 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃, 보다 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 65 ℃ 및 가장 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서 수행된다.

디케톤과 히드라진의 반응에서 발생되는 조 3-할로알킬-1H-피라졸은 전형적으로 최종 생성물의 정제 요건을 달성하기 위한 추가 가공을 필요로 한다. 당업자들에게 공지된 결정화, 단리 및 고체 세척 기술로 조물질을 일반적으로 수집하고 정제할 수 있다. 이러한 기술은 연속 상 스트리핑에 의한 부피 감소로 농축된 고온 용액을 생성한 다음 냉각을 통해 생성물을 결정화시키는 것을 포함할 수 있다. 별법으로서, 용해도 곡선이 가파르다면, 조물질을 승온에서 포화에 근접한 농도로 간단하게 용해시킨 다음 냉각으로 결정화시킬 수 있다. 일반적으로, 불순물은 생성물 결정화동안 용액 중에 우선적으로 잔류한다. 이어서, 생성된 고체 생성물을, 예를 들어 여과 또는 원심분리로 수집하고, 이로써 불순물이 함유된 과량의 모액을 제거한다. 이어서 상기 수집된 중간체를 세척하여 오염 수준을 추가 감소시켜 정제된 생성물을 생성한다. 최종 생성물의 규격에 따라, 정제된 생성물을 추가 정제 절차에 추가로 적용할 수 있다.

지금까지의 실험적 증거를 근거로, 히드록시 위치이성질체 부산물은 우선적으로 탈수되어 강산 수성 시스템에서 위치이성질체 부산물을 형성할 것으로 생각된다. 따라서, 강산 시스템은 위치이성질체 형태에 유리하다. 불리하게는, 히드록시 위치이성질체보다 큰 부분의 위치이성질체 부산물이 용액으로부터 생성물과 함께 결정화되기 때문에, 히드록시 위치이성질체보다 위치이성질체를 셀레콕시브로부터 분리하기 더 어렵다. 셀레콕시브 결정화를 위해 반응 생성물의 혼합물에 염기에 이어 물을 첨가하는 것이 히드록시 위치이성질체의 탈수를 억제하는 경향이 있음이 발견되었다. 축합 반응에서 형성된 전체 부산물 중, 적어도 일부의 상기 부산물을 히드록시 위치이성질체 형태로 갖는 것이 정제 방법의 효율을 증가시키고 한번의 결정화로 목적하는 순도의 셀레콕시브를 수득할 수 있다.

따라서, 일 실시양태에서, 결정화 순서에는 먼저 염기, 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 50 중량％ 농도의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 반응 생성물 혼합물의 pH를 약 3 내지 약 9, 전형적으로 약 5 내지 약 7, 및 보다 전형적으로 약 5.5 내지 약 6.5의 범위로 상승시키는 것이 포함된다. 이어서, 중성화된 반응 생성물 혼합물을 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 보다 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃로 가열한다. 온도를 유지하면서, 가열되고 중성화된 반응 생성물에 물을 최종 농도 약 15 중량％ 내지 약 35 중량％까지 첨가하여, 반응 생성물 혼합물 고체 물질 중의 모든 염을 실질적으로 용해시킨다.

염기, 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 50 중량％ 농도의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 약 3 내지 약 9, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 7, 및 가장 바람직하게는 약 5.5 내지 약 6.5로 재조정한다. 바람직한 범위의 온도를 유지하면서, 약 1:1 내지 약 1.5:1의 바람직한 물:알코올의 비율에 상응하는 농도인 약 25 중량％ 내지 약 50 중량％의 최종 농도까지 물을 첨가한다. 그후, 셀레콕시브를 반응 생성물의 혼합물을 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃로 약 1 시간 내지 약 16 시간에 걸쳐 냉각시킴으로써 용액으로부터 결정화하고, 원심분리 및 여과를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업자들에게 공지된 임의의 다양한 고체-액체 분리 기술로 단리한다. 단리된 셀레콕시브 고체를 이어서 알코올, 바람직하게는 물 중 약 50％ 농도의 이소프로필 알코올을 사용하여 1회 이상 세척함으로써 추가 정제하고, 유동층 건조, 트레이 건조, 필터-건조 및 블렌더-건조를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업자들에게 공지된 임의의 다양한 기술로 건조시킬 수 있다.

전체 방법은 명백한 이점을 제공한다. 우선, 본 발명의 방법은 유리하게는 유효 하중이 10 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 15 중량％ 이상, 및 가장 바람직하게는 20 중량％ 이상인 셀레콕시브를 생성한다. 이 결과는 부분적으로, 셀레콕시브 형성 반응계 중 용해된 4-SAPH 농도가 최소일 경우, 반응 동력학이 부산물 형성을 회피한다는 발견에 의한 것일 수 있다. 결과적으로, 보다 높은 농도의 디케톤을 사용할 수 있으면서, 동시에 용해된 4-SAPH 농도가 제한될 수 있어서, 이에 따라 부산물 형성이 최소화된다. 따라서, 유리하게는, 본 발명의 방법은 고순도의 물질을 생산하는 동시에 높은 유효 하중으로 수행될 수 있다.

두번째로, 히드라진 부재하에 디케톤을 물에 노출시키는 것을 제한함으로써, 디케톤 수화가 최소가 되게 하고, 이에 따라 부산물 생성을 최소화할 수 있다. 또한, 반응계 중에서의 가용화 히드라진:디케톤의 비율을 제한함으로써, 반응 동력학은 부산물 형성을 회피하고, 놀랍도록 고순도의 셀레콕시브를 제조할 수 있다.

세번째로, 셀레콕시브 순도의 요건으로는 용매의 제거가 요구된다. 알코올성 용매를 사용하는 것은 높은 방법 효율 및 유효 하중 둘 다를 유리하게 하는 용매 화합물의 형성 없이 셀레콕시브의 결정화를 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 방법의 효율이 증가하기 때문에, 디케톤을 단리할 필요가 없고; 결정화 단계를 배제할 수 있고; 용매 회수 및 재사용을 촉진하고; 단일 결정화 단계가 용매 사용을 감소시킨다.

또 다른 잠재적 이점은 생산 가동 사이에 반응기 세정을 배제할 수 있다는 점이다. 반대로, 셀레콕시브 형성 단계 동안 상당량의 물을 사용하는 방법은 남아 있는 물을 반응기로부터 퍼징한 다음 디케톤을 제조하고(하거나) 히드라진을 도입하는 것이 요구된다. 따라서, 노출, 방출, 처분 및 특수화 장치 및 공급기에 관련되는 건강, 안전, 환경, 처리량 및 비용 문제에 연관된 반응기 세정이 요구된다. 일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 디케톤 및 셀레콕시브 제조용 용매를 통일함으로써, 및 실질적으로 수-비내성 디케톤 및 수-내성 셀레콕시브를 위한 별도 반응 용기의 바람직한 사용은 반응기 세정을 배제하여, 연관된 위험 및 비용의 회피, 환경 부담 감소 및 증가된 조작 효율을 통한 상업적 이점의 이익을 발생시킬 수 있다.

네번째로, 본 발명의 방법은 다른 특정 방법과 비교하여 입도가 큰 셀레콕시브를 생성하는데 유리하다. 일반적으로, 본 발명의 방법을 이용하여 평균 입도가 약 40 ㎛ 내지 약 100 ㎛인 셀레콕시브를 생성할 수 있다. 보다 작은 입자의 결정은 고체-액체 분리 장치 매개물, 예를 들어 필터 또는 원심분리 스크린 및 천에 패킹되고 결정 사이의 공간을 감소시킬 수 있다. 그 결과, 매개물을 가로지르는 압력 강하, 및 액체 제거 속도 및 효율의 억제가 증가된다. 유사하게, 작은 입도의물질은 입자가 서로 부착되는 경향에 따라 건조 공정을 저해하고 건조를 위한 사용가능한 입자 표면적을 감소시킬 수 있다. 결국, 작은 입자는 건조기 내로 용이하게 공압 수송되고 백 (bag) 또는 스크린과 같은 건조기 필터 매개물에 이동하여 막는 경향이 있다. 매개물이 막힘에 따라, 압력 강하는 증가되고, 건조기 기체 유속 및 연관된 건조 효율은 감소된다. 본 발명의 발명에 의해 얻을 수 있는 큰 입도의 셀레콕시브는 고체-액체 분리 및 건조기 조작 둘 다의 효율을 최대화하여 높은 유효 하중이 효과적으로 처리될 수 있도록 한다.

다섯번째로, 본 발명의 방법에서, 셀레콕시브는 약 1:1 비율로 혼합된 이소프로판올:물로부터 결정화되어 이것으로 세척될 수 있다. 셀레콕시브의 용해도는 물의 존재로 감소되기 때문에, 단리된 결정 모액 및 세척액 중에 셀레콕시브의 보다 많은 용해 및 손실은 상대적으로 더 적은 비율의 물을 사용하는 방법에서 발생한다. 추가로, 본 발명의 방법으로부터 유도될 수 있는 보다 큰 입도의 결정에는 일반적으로 다른 방법으로 제공되는 보다 작은 결정에서보다 더 적은 표면적이 존재하고, 따라서 용해된 물질의 손실은 세척 조작 하에 감소되고, 이에 따라 효율 및 유효 하중이 증가된다.

마지막으로, 본 발명의 방법에서의 결정화 셀레콕시브 슬러리의 점도는 다른 방법과 비교하여 상승된 셀레콕시브 상대 농도에서도 매우 감소된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 방법의 결정화 셀레콕시브 슬러리가 메탄올 (나트륨 메톡시드 염기 중 함유됨), 증가된 물 및 감소된 이소프로판올 농도를 함유하고, 상대적으로 높은 온도에 있고; 이들 모두는 점도 감소에 기여한다. 따라서, 저점도는 유속을 가속화할 수 있는 유동 특징, 보다 효율적인 고체-액체 분리, 및 보다 높은 유효 하중 조작을 향상시킨다.

정의:

용어 "알킬"이 단독으로 또는 "할로알킬" 및 "알킬술포닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 경우, 이는 탄소 원자가 1 내지 약 20개 또는, 바람직하게는 탄소 원자가 1 내지 약 12개인 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 탄소 원자가 1 내지 약 10개인 "저급 알킬" 라디칼이다. 탄소 원자가 1 내지 약 6개인 저급 알킬 라디칼이 가장 바람직하다. 이러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등이 포함된다.

용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합이 1개 이상이고 탄소 원자가 2 내지 약 20개 또는, 바람직하게는, 탄소 원자가 2 내지 약 12개인 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 탄소 원자가 2 내지 약 6개인 "저급 알케닐" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 에테닐, n-프로페닐, 부테닐 등이 포함된다.

용어 "알콕시"는 알킬 부분의 탄소 원자가 각각 1 내지 약 10개인 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알콕시 라디칼은 탄소 원자가 1 내지 6개인 "저급 알콕시" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert- 부톡시가 포함된다. "알콕시" 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모로 추가 치환되어 "할로알콕시" 라디칼을 제공할 수 있다. 상기 라디칼의 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시가 포함된다.

용어 "알콕시카르보닐"은, 산소 원자를 통해 카르보닐 라디칼에 부착되는, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, "저급 알콕시카르보닐"은 탄소 원자가 1 내지 6개인 알콕시 라디칼을 포함한다. 상기 "저급 알콕시카르보닐" 에스테르 라디칼의 예로는 치환 또는 비치환된 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐이 포함된다.

용어 "아미노카르보닐"은 화학식 -C(=O)NH₂의 아미드 기를 나타낸다.

용어 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"는 각각 1개의 알킬 라디칼 및 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노 기를 나타낸다. 보다 바람직한 알킬아미노 라디칼은, 탄소 원자가 1 내지 6개이고 질소 원자에 부착되는 1 또는 2개의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 적합한 "알킬아미노"는 모노 또는 디알킬아미노, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.

용어 "알킬티오"는, 탄소 원자가 1 내지 10개인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하고 2가 황 원자에 부착되는 라디칼을 포함한다. "알킬티오"의 예는 메틸티오 (CH₃-S-)이다.

용어 "아릴"은, 단독 또는 조합으로, 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하고, 여기서 상기 고리는 펜던트 (pendent) 방식으로 함께 부착될 수 있거나 융합될 수 있다. 용어 아릴은 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐을 포함한다.

용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 단독으로 또는 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용되고 -CO₂H를 나타낸다.

용어 "카르보닐"은 단독으로 또는 "알킬카르보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되고 -(C=O)-를 나타낸다.

용어 "시클로알케닐"은 탄소 원자가 3 내지 10개인 불포화 시클릭 라디칼, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함한다.

용어 "시클로알킬"은 탄소 원자가 3 내지 10개인 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 시클로알킬 라디칼은 탄소 원자가 3 내지 7개인 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 라디칼이 포함된다.

용어 "전기음성적"이란 전자를 취입함으로서 음으로 대전되는 능력을 의미한다. 예를 들어, 할로겐은 높은 상대 전기음성도를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [Hawley, The Condensed Chemical Dictionary, Tenth Edition (1981) at page 406]을 참조한다.

용어 "에스테르"는 알킬화 카르복실 산 또는 이들의 등가물, 예를 들어 (RCO-이미다졸)을 포함한다.

용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐을 의미한다.

용어 "할로알킬"은 임의의 하나 이상의 알킬 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 구체적으로는, 한 예로써의 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은 탄소 원자가 1 내지 6개인 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다.

용어 "헤테로아릴"은 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼로도 명명되는 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 질소 원자 1 내지 4개를 함유하는 불포화 5 내지 6원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등], 테트라졸릴 [예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등] 등; 질소 원자가 1 내지 5개인 불포화 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 [예를 들어, 테트라졸[1,5-b]피리다지닐 등] 등; 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 피라닐, 2-푸리, 3-푸리 등, 황 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 산소 원자 1 내지 2개 및 질소 원자 1 내지 3개를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등] 등; 산소 원자 1 내지 2개 및 질소 원자 1 내지 3개를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭기 [예를 들어, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등]; 황 원자 1 내지 2개 및 질소 원자 1 내지 3개를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴, [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등] 등; 황 원자 1 내지 2개 및 질소 원자 1 내지 3개를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭기 [예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등] 등이 포함된다. 상기 용어는 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 상기 융합 비시클릭 라디칼의 예로는 벤조푸란, 벤조티오펜 등이 포함된다. 상기 "헤테로시클릭기"는 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아미노 및 저급 알킬아미노와 같은 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 라디칼은 5 내지 10 원의 융합 또는 비융합 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 보다 바람직한 예로는 벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 크로마닐, 벤조피란, 티오크로마닐, 벤조티오피란, 벤조디옥솔릴, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라지닐이 포함된다.

용어 "헤테로시클로"는 포화, 부분 포화 및 불포화 헤테로원자-함유 고리형 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 질소 원자 1 내지 4개를 포함하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기 [예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등]; 산소 원자 1 내지 2개 및 질소 원자 1 내지 3개를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기 [예를 들어, 모르폴리닐 등]; 황 원자 1 내지 2개 및 질소 원자 1 내지 3개를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기 [예를 들어, 티아졸리디닐 등]가 포함된다. 부분 포화 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸이 포함된다.

용어 "수소"는 단일 수소 원자 (H)를 나타낸다. 이 수소 라디칼은, 예를 들어, 산소 원자에 부착되어 히드록실 라디칼을 형성할 수 있거나, 2개의 수소 라디칼이, 예를 들어, 산소 원자에 부착되어 히드록실 라디칼을 형성할 수 있거나, 2개의 수소 라디칼이 탄소 원자에 부착되어 메틸렌 (-CH₂-) 라디칼을 형성할 수 있다.

용어 "히드로카르빌"은 오직 탄소 및 수소 원소만으로 이루어진 라디칼을 나타낸다. 이러한 라디칼에는, 예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알킬 및 아릴 잔기가 포함된다. 이러한 라디칼은 또한 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소 기, 예를 들어 알크아릴, 알켄아릴 및 알킨아릴로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알킬 및 아릴 잔기를 포함한다.

용어 "히드록시알킬"은 탄소 원자 1 내지 약 10개 중 임의의 하나가 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 탄소 원자 1 내지 6개 및 히드록실 라디칼 하나 이상을 갖는 "저급 히드록시알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실이 포함된다.

용어 "아미노술포닐"은 아민 라디칼로 치환되는 술포닐 라디칼을 나타내며, 아민 라디칼로 치환되는 술폰아미드 (-SO₂NH₂)를 형성한다.

용어 "술포닐"은 단독으로 또는 알킬술포닐과 같이 다른 용어와 연결되어 사용되고 2가 라디칼 -S0₂를 나타낸다. "알킬술포닐"은 술포닐 라디칼에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬술포닐 라디칼에는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐이 포함된다.

하기 실시예는 단지 본 발명을 추가로 예시하고 설명하고자 하는 것이다. 따라서, 본 발명은 이들 실시예에서 어떠한 세부사항에도 제한되지 않아야 한다.

실시예 1

셀레콕시브 합성 반응에서 무수인 경우 대 물이 첨가된 경우의 비교

100 mL 몰톤 (Morton) 플라스크에 1 g 4-SAPH·HCl 및 20 mL THF를 충전시켰다. 상기 슬러리에, 질소하 실온에서 4.5 mL NaOH (H₂0 중의 1M)를 첨가하여 pH11.2가 되게 조정하였다. 상기 용액을 균질화시켰다. 30분 후에, 상기 용액의 pH를 트리플루오로아세트산으로 0.9로 조정하였다. 실온에서, 10 mL THF 중의 105 mg 디케톤을 첨가하였다. 반응이 진행됨에 따라 주기적으로 분액을 취하여, 이를 4.6 mm, 5 미크론 수펠코 수펠코실 (Supelco Supelcosile) (등록상표) LC-DP 칼럼 상의 HPLC로 분석하였다. 하기 실시예의 모든 HPLC 분석은 동일한 방법으로 수행하였다. 결과를 하기 표 1a에 나타내었다.

물을 첨가하는 경우의 셀레콕시브 합성

시간(분)	％셀레콕시브	％ 히드록시위치이성질체	％위치이성질체	％ 디케톤	％ 셀레콕시브/(％ 히드록시 위치이성질체 + ％ 위치이성질체)의 비
10	80.2	0.33	0.25	11.7	138.3
32	89.7	0.82	0.77	3.94	56.4
65	92.6	1.17	0.81	1.44	46.7
165	92.3	1.40	0.84	0.17	41.2
960	94.2	2.03	0.86	N.D.	37.6

100 mL 몰톤 플라스크에 1.03 g 4-SAPH·HCl 및 20 mL THF를 충전시켰다. 상기 슬러리에, 질소하 실온에서 1 g NaOMe (MeOH 중의 25 중량％)를 첨가하여 pH 10.4가 되게 하였다. 상기 용액을 균질화시켰다. 30분 후에, 상기 용액의 pH를 트리플루오로아세트산으로 1.1로 조정하였다. 실온에서, 10 mL THF 중의 104 mg 디케톤을 첨가하였다. 반응이 진행됨에 따라 주기적으로 분액을 취하여, 이를 HPLC로 분석하였다. 결과를 하기 표 1b에 나타내었다.

무수 셀레콕시브 합성

시간(분)	％셀레콕시브	％ 히드록시위치이성질체	％위치이성질체	％ 디케톤	％ 셀레콕시브/(％ 히드록시 위치이성질체 + ％ 위치이성질체)
15	90.9	0.41	0.13	3.86	168.4
60	94.6	0.55	0.05	0.13	157.7
120	94.9	0.62	0.07	N.D.	137.5
960	96.0	0.64	0.06	N.D.	137.1

실시예 2

셀레콕시브 형성에 대한 산의 효과

50 mL 3구 몰톤 플라스크에 온도계, 환류 콘덴서 및 질소 주입구를 장착시켰다. 상기 반응기에 25 mL 이소프로판올 및 1 g (4.5 mmol) 4-SAPH-HCl를 첨가하고, 이어서 유리 염기 4-SAPH에 0.5 g 트리에틸아민 (4.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 슬러리에 0.87 g (9.2 mmol) 클로로아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 첨가하였다. 이 시간 후에, 1 g (4.3 mmol) 디케톤을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 2.5시간 동안 유지하였다. 분액을 취하여 HPLC로 분석하였다. 하기의 산 각각을 사용하여 상기 반응을 반복하였다: 아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 및 트리플루오로아세트산.

비교 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

셀레콕시브 형성에 대한 산의 효과

산	pKa	몰 ％셀레콕시브	몰 ％OH-위치이성질체	셀레콕시브/OH-위치이성질체
트리플루오로아세트산	0	99.4	0.6	164.2
트리클로로아세트산	0.65	99.3	0.7	141.3
디클로로아세트산	1.29	98.7	1.3	78.5
클로로아세트산	2.86	95.3	4.7	20.2
아세트산	4.76	64.1	35.9	1.79

실시예 3

셀레콕시브 반응 용매 연구

100 mL 3구 몰톤 플라스크에 환류 콘덴서, 질소 주입구, 온도계 및 유리 마개를 장착시켰다. 상기 설비를 질소로 15분 동안 퍼징시키고, 그 후 1 g (4.47 mmol) 4-SAPH-HCl 및 25 mL 무수 메틸 알코올을 플라스크에 충전시켰다. 상기 슬러리에 0.5 g (4.95 mmol) 트리에틸아민을 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 1 g (8.77 mmol) 트리플루오로아세트산을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 15분 후에, 반응 혼합물을 55 ℃로 가열하고, 1 g 고체 디케톤 (4.3 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 이어서 5 mL 메틸 알코올을 첨가하여 부가 깔때기를 세척하였다. 반응 혼합물에서 분액을 취하여 HPLC로 분석하였다. 결과를 반응 완료시 셀레콕시브를 기준으로 하여 형성된 부산물에 대한 결과를 몰 ％로 하기 표 3에 나타내었다.

반응을 하기 용매에 대해 반복하였다: 에틸 알코올, n- 프로필 알코올, i-프로필 알코올, 트리플루오로에탄올, 및 t-부틸 알코올.

셀레콕시브 반응 용매 연구

용매	몰 ％ OH-위치이성질체	몰 ％ 위치이성질체	부산물의 합계
MeOH	1.45	1.3	2.75
EtOH	1.47	0.37	1.84
n-PrOH	1.31	0.2	1.51
i-PrOH	0.75	0.09	0.84
CF₃CH₂OH	0.05	0.59	0.64
t-BuOH	0.44	0.19	0.63

실시예 4

히드라진 농도의 함수로서의 생성물 형성 속도

환류 콘덴서, 질소 주입구 및 온도계를 장착한 100 mL 3구 몰톤 플라스크로 67 mg 4-SAPH (유리 염기, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 4-SAPH에 15 mL 이소프로필 알코올, 이어서 0.36 M TFA 원액 (이소프로필 알코올 중) 5 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 오일조에서 40 ℃로 가열하여 균질 용액을 수득하였다. 40 ℃로 예열된 0.036 M 1,1,1-트리플루오로-4-(4'-메틸페닐)-2,4-부탄디온 (이소프로필 알코올 중) 디케톤 원액 중 10 ml 분액을 40 ℃에서 한꺼번에 4-SAPH 혼합물에 첨가하였다. 분액을 주기적으로 (200 ㎕) 취하고, 0.2M NaOH (55:45 아세토니트릴:물 중)로 켄칭시키고, 얼음 중에서 냉각시켰다. HPLC로 분석을 수행하여 면적 ％ 값을 표준물을 이용하여 몰 농도로 환산하였다. 4가지 상이한 농도의 4-SAPH를 사용한 결과를 셀레콕시브 및 히드록시 위치이성질체 형성의 초기 속도에 대해 표 4에 나타내었다. 총 4회의 시행에 대한 디케톤 농도는 12 mmol이었다.

시약 농도의 함수로서 생성물 형성의 초기 속도

[4-SAPH] (mmol)	속도 OH-위치이성질체	속도 셀레콕시브/속도 HO-위치이성질체	[4-SAPH]:[디케톤]
6	0.00045 mmol/분	174	1:0.5
12	0.0047 mmol/분	88	1:1
18	0.015 mmol/분	40	1.5:1
24	0.024 mmol/분	35	2:1

실시예 5

첨가된 염기의 함수로서 용액 중의 4-SAPH의 농도

250 mL 플라스크에 11.3 g 4-SAPH·HCl (0.05 mol), 8.55 g TFA (0.075 mol) 및 100.0 mL 이소프로판올을 충전시켜 슬러리를 형성하였다. 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-SAPH·HCl 슬러리에 NaOMe를 첨가하고 주기적으로 100 ㎕ 분액을 취하였다. 각각의 분액을 이소프로필 알코올로 1:10,000으로 희석하고, 4-SAPH 농도에 대해 UV-가시 광선 분광계로 분석하였다. 결과의 요약을 하기 표 5a에 나타내었다. 상기 절차를 55 ℃에서 반복하여 결과를 하기 표 5b에 기록하였다.

첨가된 염기의 함수로서 용액 중의 4-SAPH의 농도 (실온에서)

첨가된 25 중량％ NaOMe ml	첨가된 NaOMe mol	[NaOMe] 몰농도	[4-SAPH] 몰농도
1	0.004	0.044	0.0176
2	0.009	0.088	0.0240
3	0.013	0.130	0.0464
4	0.018	0.172	0.0501
5	0.022	0.213	0.0650
7	0.031	0.292	0.0876
10	0.045	0.406	0.136
14	0.062	0.548	0.169

첨가된 염기의 함수로서 용액 중의 4-SAPH의 농도 (55 ℃에서)

첨가된 25 중량％ NaOMe ml	첨가된 NaOMe mol	[NaOMe] 몰농도	[4-SAPH] 몰농도
0	0	0	0.0113
1	0.00446	0.0442	0.0308
2	0.00893	0.0875	0.0403
4	0.0179	0.172	0.0600
6	0.0268	0.253	0.087
10	0.0446	0.406	0.160
14	0.0625	0.548	0.184

실시예 6

산성 조건하에서 히드록시 위치이성질체의 위치이성질체로의 전환

50 mL 플라스크에 HPLC로 측정한 바와 같은 89.8 ％ 순도의 200 mg 히드록시 위치이성질체를 충전시켰다. 이소프로필 알코올 및 물 50/50 (v/v) 용액 25 mL를 첨가하였다. pH를 염산으로 1.3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 75 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물에서 분액을 취하여 HPLC로 분석하였다. 히드록시 위치이성질체 및 위치이성질체의 면적 ％의 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

산성 조건하에서의 히드록시 위치이성질체의 위치이성질체로의 전환

온도 (℃)	시간 (시)	％ 셀레콕시브	％ OH-위치이성질체	％ 위치이성질체
출발 물질	0	3.73	89.8	6.4
실온	16	3.43	83.9	12.7
75	2	2.35	19.6	77.9
75	4	2.12	1.99	95.8

실시예 7

물을 함유한 히드라진 반응물을 사용한 셀레콕시브의 제조

질소로 퍼징하고, 기계적 교반기 및 냉각 콘덴서를 장착한 250 mL 반응기에 이소프로필 알코올 (50.75 g), 에틸트리플루오로아세테이트 (37.95 g), 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 ％, 53.28 g) 및 4'-메틸아세토페논 (27.43 g)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 50 내지 55 ℃로 가열하고, 2시간 이상 동안 유지하였다. 질소로 퍼징하고 기계적 교반기 및 냉각 콘덴서를 장착한 별개의 1 L 반응기에 4-SAPH·HCl (45.96 g), 이소프로필 알코올 (101.2 g), 물 (74 g) 및 트리플루오로아세트산 (23.43 g)을 충전시켰다. 4-SAPH·HCl을 진탕시키면서 50 ℃로 가열하였다. 2시간의 반응 기간이 완료된 시점에, 제1 반응기의 함유물을 4-SAPH·HCl을 함유한 제2 반응기로 5분 이상의 기간에 걸쳐 이동시키고, 반응 혼합물을 이어서 55 ℃에 이르게 하고, 30분 이상 동안 상기 온도에서 유지하였다. 반응 혼합물의 pH를 3 내지 9의 범위내로 조정하고, 이어서 물 (95 g)을 첨가하였다. 상기 함유물을 이어서 65 ℃로 가열하고, 이어서 pH를 다시 3 내지 9의 범위내로 조정하였다. 이어서, 온도를 65 ℃에서 유지하면서 물 (90 g)을 상기 혼합물에 약 20분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 12 내지 14 시간에 걸쳐 약 20 ℃로 냉각시켜 0.05 ％ 미만의 위치이성질체 및 검출되지 않은 위치이성질체와 함께 셀레콕시브 (62 내지 65 g)를 제조하였다.

실시예 8

무수 히드라진 반응물을 사용한 셀레콕시브의 제조

질소로 퍼징하고, 기계적 교반기 및 냉각 콘덴서를 장착한 250 mL 반응기에 이소프로필 알코올 (50.75 g), 에틸트리플루오로아세테이트 (37.95 g), 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 ％, 53.28 g) 및 4'-메틸아세토페논 (27.43 g)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 50 내지 55 ℃로 가열하고, 2시간 이상 동안 유지하였다. 질소로 퍼징하고 기계적 교반기 및 냉각 콘덴서를 장착한 별개의 1 L 반응기에 4-SAPH·HCl (45.96 g), 이소프로필 알코올 (101.2 g) 및 트리플루오로아세트산 (23.43 g)을 충전시켰다. 4-SAPH·HCl을 진탕시키면서 50 ℃로 가열하였다. 2시간의 반응 기간이 완료된 시점에, 제1 반응기의 함유물을 4-SAPH·HCl을 함유한 제2 반응기로 5분 이상의 기간에 걸쳐 이동시키고, 반응 혼합물을 이어서 55 ℃에 이르게 하고, 30분 이상 동안 상기 온도에서 유지하였다. 반응 혼합물의 pH를 3 내지 9의 범위내로 조정하고, 이어서 물 (95 g)을 첨가하였다. 상기 함유물을 이어서 65 ℃로 가열하고, 이어서 pH를 다시 3 내지 9의 범위내로 조정하였다. 이어서, 온도를 65 ℃에서 유지하면서 물 (90 g)을 상기 혼합물에 약 20분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 12 내지 14 시간에 걸쳐 약 20 ℃로 냉각시켜 0.05 ％ 미만의 위치이성질체와 함께 셀레콕시브 (62 내지 65 g)를 제조하였다. 결정화 개시 전의 반응 혼합물의 분석은 위치이성질체 함량이 반응 생성물 중 0.5 몰％ 미만임을 나타내었다.

실시예 9

디케톤염의 4-SAPH-HCl에의 첨가에 의한 셀레콕시브의 제조

기계적 교반기를 장착하고 질소 대기하에 유지한 250 mL 반응기에 이소프로필 알코올 (54.8 g, 0.912 mol), 에틸트리플루오로아세테이트 (38.0 g, 0.267 mol) 및 메탄올 중의 25 ％ 나트륨 메톡시드 (53.3 g, 0.246 mol)를 충전시켰다. 진탕시킨 반응기에 4-메틸아세토페논 (27.6 g, 0.206 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 2시간 동안 유지하였다. 제2 반응기 (1 L)에 4-술파미도페닐 히드라진 염산염 (46.0 g, 0.206 mol), 이소프로필 알코올 (101.3 g, 1.685 mol) 및 트리플루오로아세트산 (11.7 g, 0.103 mol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 45 ℃로 가열하였다. 250 mL 반응기에서의 2시간 반응 기간이 완료된 시점에, 상기 함유물을 제2 반응기에 약 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 30분 동안 유지하였다. pH를 50 ％ 수성 수산화나트륨으로 5 내지 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 65 ℃로 가열하고, 물 (95 g, 5.3 mol)을 첨가하였다. pH를 50 ％ 수성 수산화나트륨으로 5 내지 6으로 조정하였다. 온도를 65 ℃에서 유지하면서 물 (90 g, 5.0 mol)을 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 9시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 50 ％ 수성 이소프로필 알코올로 2회 세척하고, 16시간 동안 진공하에서 건조시켜 셀레콕시브 (65.6 g)를 수득하였으며, 이의 HPLC 체류 시간은 순수한 셀레콕시브의 체류 시간과 동일하였다. 위치이성질체는 HPLC에 의해 검출되지 않았다.

실시예 10

4-SAPH-HCl의 디케톤에의 첨가에 의한 셀레콕시브의 제조

기계적 교반기를 장착하고 질소 대기하에 유지한 1 L 반응기에 이소프로필 알코올 (54.7 g, 0.912 mol), 에틸트리플루오로아세테이트 (37.7 g, 0.267 mol) 및메탄올 중의 25 ％ 나트륨 메톡시드 (53.3 g, 0.247 mol)를 충전시켰다. 진탕시킨 반응기에 4-메틸아세토페논 (27.32 g, 0.205 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 2시간 이상 동안 유지하였다. 트리플루오로아세트산 (36.6 g, 0.321 mol)을 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 4-SAPH-HCl (46.0 g, 0.205 mol)을 파워 부가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에 이르게 하고 1시간 동안 유지하였다. 이소프로필 알코올 (81.5 g, 1.36 mol)을 첨가하고, 이어서 50 ％ 수산화나트륨 (18.5 g, 0.231 mol)을 첨가하여 pH 7이 되게 하였다. 물 (87.8 g, 4.88 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 물 (90.0 g, 5.00 mol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 9시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각시켰다. 상기 슬러리를 여과하고, 50 ％ (중량) 수성 이소프로필 알코올 (100 g)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 셀레콕시브 (67.2 g)를 수득하였으며, 이의 HPLC 체류 시간은 순수한 물질의 체류 시간과 동일하였다. 위치이성질체는 HPLC에 의해 검출되지 않았다.

실시예 11

4-[5-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조

기계적 교반기를 장착하고 질소 대기하에 유지한 500 mL 반응기에 이소프로필 알코올 (29.3 g, 0.516 mol), 에틸트리플루오로아세테이트 (27.2 g, 0.191 mol) 및 메탄올 중의 25 ％ 나트륨 메톡시드 (37.5 g, 0.173 mol)를 충전시켰다. 진탕시킨 반응기에 4-플루오로아세토페논 (20.0 g, 0.144 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃로 가열하고, 2.25시간 동안 유지하였다. 제2 반응기 (1 L)에 4-술파미도페닐 히드라진 클로라이드 (46.0 g, 0.144 mol), 이소프로필 알코올 (96.6 g, 1.61 mol) 및 트리플루오로아세트산 (8.25 g, 0.072 mol)을 교반하면서 충전시켰다. 반응 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 33 ℃로 2.5시간에 걸쳐 냉각시키고, 이어서 8시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각시켰다. pH를 50 ％ 수산화나트륨으로 pH 6 내지 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고 1/1 (v/v) IPA/물 (104 g)으로 세척하였다. 잔류 고체를 건조시켜 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (41.6 g)를 수득하였으며, 이의 HPLC 체류 시간은 순수한 물질의 체류 시간과 동일하였다. 위치이성질체는 HPLC에 의해 검출되지 않았다.

Claims

1,3-디케톤 또는 그의 염의 공급원, 4-술포닐페닐히드라진 또는 그의 염의 공급원, 및 용매계를 배합하여 형성한, 용매계를 포함하는 반응 혼합물 중에서 1,3-디케톤 또는 그의 염과 4-술포닐페닐히드라진 또는 그의 염을 반응시켜 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

반응 혼합물로부터 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염을 약 98 중량％ 이상 함유하여 구성된 고체 반응 생성물을 결정화시키는 단계를 포함하며,

(i) 1,3-디케톤 공급원 및 (ii) 1,3-디케톤 공급원과 용매계를 배합한 후 1,3-디케톤 공급원 또는 용매계를 4-술포닐페닐히드라진 공급원과 배합하여 형성될 수 있는 혼합물(들)이 1,3-디케톤 또는 그의 염 1 당량 당 30 당량 미만의 물을 함유하고,

상기 1,3-디케톤은 하기 화학식으로 표시되며,

상기 4-술포닐페닐히드라진은 하기 화학식으로 표시되며,

상기 1-(4-술포닐페닐)피라졸은 하기 화학식으로 표시되는,

(상기 식 중, R₁은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 히드로카르빌 또는 에스테르이고, R₂는 수소, 알킬, 시아노, 히드록시알킬, 시클로알킬 또는 알킬술포닐이며, R₃은 알킬, 할로겐, 에테르, 산 또는 산에스테르의 하나 이상으로 치환된 페닐이고, R₅는 메틸, 아미노 또는 치환된 아미노임)

1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염의 제조 방법.

제1항에 있어서, 상기 4-술포닐페닐히드라진이 4-술포닐페닐히드라진 공급원에 유리 염기의 형태로 존재하고, 1,3-디케톤 공급원은 pKa 약 3 미만의 산을 더 포함하며, 1,3-디케톤 공급원 및 이를 산과 배합하여 형성된 임의의 혼합물이 1,3-디케톤 또는 그의 염 1 당량 당 약 30 당량 미만의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.

제2항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.

제2항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진 공급원이 1,3-디케톤 공급원에 첨가되어 반응 혼합물을 형성하는 방법.

제1항에 있어서,

상기 4-술포닐페닐히드라진이 4-술포닐페닐히드라진 공급원 중에 유리 염기 또는 무기산염으로 존재하고,

4-술포닐페닐히드라진 공급원이 4-술포닐페닐히드라진 유리 염기 또는 4-술포닐페닐히드라진 무기산염 1 당량 당 약 1000 당량 이하의 물을 더 포함하며,

1,3-디케톤 공급원은 산을 더 포함하고,

1,3-디케톤 공급원을 산과 배합하여 형성된 임의의 혼합물이 1,3-디케톤 또는 그의 염 1 당량 당 약 30 당량 미만의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.

제5항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진 무기산염이 염산염이고, 산이 무기산 또는 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 산인 것을 특징으로 하는 방법.

제5항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진 공급원이 1,3-디케톤 공급원에 첨가되어 반응 혼합물을 형성하는 방법.

제1항에 있어서,

4-술포닐페닐히드라진이 용매계에 약 0.05 몰 미만의 용해도를 갖는 염으로서 4-술포닐페닐히드라진 공급원 중에 존재하고,

1,3-디케톤 공급원이 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 산의 금속염을 더 포함하며,

1,3-디케톤 공급원과 산의 금속염을 배합하여 형성될 수 있는 임의의 혼합물이 1,3-디케톤 또는 그의 염 1 당량 당 30 당량 미만의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.

제8항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진염이 염산염인 방법.

제8항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진 공급원이 1,3-디케톤 공급원에 첨가되는 방법.

제1항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진이 용매계에 약 0.05 몰 초과의 용해도를 갖는 염으로서 4-술포닐페닐히드라진 공급원 중에 존재하는 방법.

제11항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진이 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 산의 염인 방법.

제12항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진 공급원이 1,3-디케톤 공급원에 첨가되는 방법.

제1항에 있어서,

4-술포닐페닐히드라진 공급원이 pKa 약 3 미만의 산을 더 포함하며,

1,3-디케톤이 금속염으로서 1,3-디케톤 공급원 중에 존재하고, 1,3-디케톤 공급원이 염기를 더 포함하며, 1,3-디케톤 공급원을 용매계 또는 염기와 배합하여 형성된 임의의 혼합물이 1,3-디케톤 또는 그의 염 1 당량 당 0.1 당량 미만의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.

제14항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진염이 무기산염이고, 산이 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.

제15항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진염이 염산염인 방법.

제14항에 있어서, 염기가 나트륨 메톡시드인 방법.

제14항에 있어서, 1,3-디케톤 공급원이 4-술포닐페닐히드라진 공급원에 첨가되는 방법.

유기 용매를 함유하는 용매계를 포함하는 반응 혼합물 중에서 1,3-디케톤 또는 그의 염을 4-술포닐페닐히드라진의 염과 반응시켜 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

상기 4-술포닐히드라진의 염은 반응 온도에서 유기 용매 중에 0.05 M 이상의 용해도를 갖고,

상기 1,3-디케톤은 하기 화학식으로 표시되며,

상기 4-술포닐페닐히드라진은 하기 화학식으로 표시되고,

상기 1-(4-술포닐페닐)피라졸은 하기 화학식으로 표시되는,

1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염의 제조 방법.

제19항에 있어서, 용매계가 1,3-디케톤 1 당량 당 30 당량 미만의 물을 포함하는 방법.

제19항에 있어서, 유기 용매가 탄소수 3 이상의 알코올인 방법.

제21항에 있어서, 유기 용매가 이소프로판올인 방법.

제19항에 있어서, 유기 용매가 이소프로판올이고, 용매계의 부피 기준 주성분이 이소프로판올, tert-부탄올 또는 트리플루오로에탄올인 방법.

제19항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진이 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 산의 염인 방법.

제19항에 있어서, 4-술포닐페닐히드라진이 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 산의 염이고, 유기 용매가 탄소수 3 이상의 알코올인 방법.

제1항, 제2항, 제5항, 제8항, 제11항, 제14항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 C_1-4할로알킬이고, R₂가 수소 또는 C_1-4알킬이며, R₃이 C_1-4알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, R₅가 메틸 또는 아미노인 방법.

제26항에 있어서, R₁이 할로메틸이고, R₂가 수소이며, R₃이 메틸 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, R₅가 아미노인 방법.

제27항에 있어서, R₁이 모노-, 디- 또는 트리할로메틸이고, R₃이 메틸 또는 플루오로 치환된 페닐인 방법.

제28항에 있어서, 1-(4-술포닐페닐)피라졸이 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드) 또는 (4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드)인 방법.

제1항, 제2항, 제5항, 제8항, 제11항, 제14항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 용매계가 1종 이상의 알코올을 포함하는 방법.

제30항에 있어서, 용매계가 이소프로필 알코올을 포함하는 방법.

탄소수 3 이상의 알코올을 함유하는 용매계를 포함하는 반응 혼합물 중에서, 1,3-디케톤 및 4-술파미도페닐 히드라진 할라이드염을 반응시키는 단계, 및

반응 혼합물로부터 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드) 또는 (4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드)를 약 98 중량％ 이상 함유하여 구성된 고체 반응 생성물을 결정화시키는 단계를 포함하며,

상기 1,3-디케톤은 4-메틸페닐-1,1,1-트리플루오로-2,4-부탄디온의 금속염 또는 4-플루오로페닐-1,1,1-트리플루오로-2,4-부탄디온의 금속염이고,

상기 반응 혼합물은 1,3-디케톤의 공급원, 4-술파미도페닐 히드라진 할라이드염의 공급원 및 용매계를 배합하여 형성되며,

상기 1,3-디케톤 공급원은 염기를 더 포함하고, 4-술파미도페닐 히드라진 할라이드염 공급원은 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로인산, 테트라플루오로붕산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 산을 더 포함하는,

(4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드) 또는 (4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드)의 제조 방법.

제32항에 있어서, 4-술파미도페닐 히드라진 할라이드염이 염산염이고, 4-메틸페닐-1,1,1-트리플루오로-2,4-부탄디온 또는 4-플루오로페닐-1,1,1-트리플루오로-2,4-부탄디온의 금속염이 나트륨염인 방법.

제32항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산인 방법.

제32항에 있어서, 염기가 나트륨 메톡시드이고, 용매계가 이소프로필 알코올을 포함하는 방법.

제32항에 있어서, 1,3-디케톤 공급원이 4-술포닐페닐히드라진 공급원에 첨가되는 방법.

제1항, 제19항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 반응 생성물이 하기 (a) 내지 (g)를 포함하는 공정으로 결정화되는 방법.

(a) 반응 혼합물의 pH를 염기로 약 3 내지 약 9의 범위로 조절하고, 조절된 반응 혼합물은 고체 염을 더 포함하고;

(b) 약 15 부피％ 내지 약 30 부피％ 범위의 농도로 물을 첨가하여 단계 (a)의 조절된 반응 혼합물 중 실질적으로 모든 고체 염을 용해시키고;

(c) 단계 (b)의 반응 혼합물의 pH를 염기로 약 3 내지 약 9의 범위로 조절하고;

(d) 최종 농도가 약 25 부피％ 내지 약 50 부피％의 범위내가 되도록 단계 (c)의 반응 혼합물에 물을 첨가하고;

(e) 단계 (d)의 반응 혼합물을 약 2 시간 미만에 걸쳐 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃ 범위의 온도로 냉각시켜 반응 혼합물로부터 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의염을 함유하는 반응 생성물을 결정화시키고;

(f) 단계 (e)의 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염을 단리하고;

(g) 단계 (f)로부터 얻은 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염을 건조.

제37항에 있어서, 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염이 합쳐서 약 1 중량％ 미만의 히드록시 위치이성질체 및 위치이성질체를 포함하는 방법.

제37항에 있어서, 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염의 평균 결정 크기가 약 40 ㎛ 내지 약 100 ㎛인 방법.

제37항에 있어서, 결정화된 1-(4-술포닐페닐)피라졸 또는 그의 염의 중량％가 약 10 중량％ 초과인 방법.