CN103951549B - 一种cox-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属清洁合成技术领域，具体涉及一种COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，以三氟乙酸乙酯(II)和对甲基苯乙酮(I)为起始原料，以碳酸盐做碱，在有机溶剂中反应，以83～99％收率获塞来昔布(Celecoxib)中间产物4,4,4‐三氟‐(4‐甲基苯基)‐1,3‐丁二酮(III)。整个过程原料消耗低、碱和溶剂均可回收重复使用、三废少，具有较好的工业化前景。

Description

一种COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法
技术领域
本发明属清洁合成技术领域，具体涉及一种COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，更具体为一种COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体4,4,4-三氟-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮(III)的合成方法。
背景技术
非甾体抗炎药(NSAID)是全球使用最为广泛的一类处方药，每天有超过3000万人服用，是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物。其发挥作用的主要机制是抑制体内环氧化酶(COX)，减少导致发热、肿胀和痛觉敏化的前列腺素的合成。NSAID分为两大类，非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂。非选择性NSAID又称传统NSAID(如布洛芬、双氯芬酸、美洛西康等)，对COX-1和COX-2均有抑制作用。新一代NSAID，即选择性COX-2抑制剂，针对性抑制COX-2，能在抗炎镇痛同时大大降低消化道不良反应，进而减轻患者病痛。塞来昔布(Celecoxib)就是最有效的选择性COX-2抑制剂，该药从1998年12月通过美国国家食品与药品监督管理局(FDA)批准正式上市以来，成为全球首个选择性COX-2抑制剂类非甾体抗炎镇痛药。其合成方法尽管也做了不少的研究，但整个合成工艺仍存在污染问题。
在已报道的方法中，对甲基苯乙酮(I)与三氟乙酸乙酯(II)在甲醇钠的甲醇溶液中反应，制得塞来昔布中间体4,4,4-三氟-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮(III)。由于甲醇钠碱性太强，且极易水解，在实际应用时极为不便。更为严重的是，反应完成后需要用水来淬灭并洗去由甲醇钠引入的化学物质，从而产生工业废水引起环境问题。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供一种COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，本发明方法具有反应条件温和、收率高、操作简单、污染小等特点。
本发明采用以下技术方案予以实现：
一种COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体4,4,4-三氟-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮(III)的合成方法，包括以下步骤:
将对甲基苯乙酮(I)、三氟乙酸乙酯(II)和无水碳酸盐加至有机溶剂中，在-20～180℃下反应2～48h，反应完毕，过滤回收滤饼(碳酸盐及生成的碳酸氢盐)，滤液精馏，回收溶剂和未反应的原料，向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用萃取剂萃取4次，合并萃取相，浓缩，剩余物在-50℃下冻干，得淡黄色固体产品(III)；反应式如下：
所述对甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯和无水碳酸盐的摩尔比为1：(1～20)：(1～10)；
所述无水碳酸盐为超细碳酸盐或市售无水碳酸盐，所述超细碳酸盐为粒径为50nm～10μm的碳酸盐；
所述有机溶剂为C1-C5的一元脂肪醇、C3-C6醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙腈、甲苯、乙苯、氟苯、氯苯、邻二氯苯中的一种或其混合溶剂；
所述无水碳酸盐为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锶中的一种；
所述萃取剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚中的一种，用量是精馏残液体积的2倍。
所述混合溶剂为乙腈-正丙醇、乙腈-异丙醇或乙腈-正丁醇。
所述C1-C5的一元脂肪醇为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种。
所述C3-C6醚为：甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、一缩二乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇单甲醚、一缩二乙二醇单甲乙醚中的一种。
优选的，所述超细碳酸盐粒径为300nm～1000nm。
优选的，所述超细碳酸盐粒径为100nm～500nm。
优选的，所述的COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，它包括以下具体步骤：
在500mL单口瓶中加入200mL乙腈-异丙醇(1:1)，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，600mmol(72mL)的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol粒径600nm的碳酸钾，40℃反应24h，抽滤回收碳酸钾与碳酸氢钾，经高温处理可重复使用，母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用；向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用乙酸乙酯萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)45.6g。
本发明与现有技术相比具有的突出效果为：
本发明方法以碳酸盐为碱，在适当有机溶剂中非均相催化反应替代甲醇钠的方法，收率99.08％，纯度可达99.01％。其中碳酸盐在完成反应后经过滤即可移去，并通过加热再生能重复使用。溶剂通过精馏回收重复使用，同时还可以回收过量的反应原料，从而降低原材料消耗。
本发明方法具有反应条件温和、收率高、操作简单、污染小等优点，且合成工艺更加安全、环保，具有广阔的市场前景和经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
在500mL单口瓶中加入200mL乙醇，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，600mmol(72mL)的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol无水碳酸钾，-20℃下反应28h。抽滤回收碳酸钾与碳酸氢钾。母液精馏，回收溶剂和未反应的原料。向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用石油醚萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)44.3g，收率为96.3％。
实施例2
在500mL单口瓶中加入200mL乙腈-异丙醇(1:1)，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，600mmol(72mL)的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol粒径600nm的碳酸钾，40℃反应24h。抽滤回收碳酸钾与碳酸氢钾，经高温处理可重复使用。母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用。向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用乙酸乙酯萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)45.6g，收率为99.08％。
实施例3
在500mL单口瓶中加入200mL乙二醇二甲醚，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，600mmol(72mL)的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol粒径200nm的碳酸钾，回流反应16h。抽滤回收碳酸钾与碳酸氢钾，经高温处理可重复使用。母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用。向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用乙醚萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)44.8g，收率为97.4％。
实施例4
在500mL单口瓶中加入200mL丙腈-异丙醇(1:1)，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，300mmol(36mL)的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol粒径100nm的碳酸钾，70℃反应16h。抽滤回收碳酸钾与碳酸氢钾，经高温处理可重复使用。母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用。向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用乙醚萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)36.9g，收率为80.3％。
实施例5
在500mL单口瓶中加入200mL四氢呋喃，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，300mmol(36mL)的三氟乙酸乙酯(II)，600mmol粒径500nm的碳酸铯，40℃反应24h。抽滤回收碳酸铯与碳酸氢铯，经高温处理可重复使用。母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用。向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用氯仿萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)38.5g，收率为83.6％。
实施例6
在500mL单口瓶中加入200mL丁醇，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，250mmol(30mL)的三氟乙酸乙酯(II)，800mmol的无水碳酸钾，118℃反应2h。抽滤回收碳酸钾与碳酸氢钾，经高温处理可重复使用。母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用。向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用氯仿萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)37.1g，收率为80.4％。
实施例7
在500mL单口瓶中加入200mL氟苯，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，300mmol(36mL)的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol粒径的200nm碳酸钠，85℃反应28h。抽滤回收碳酸钠与碳酸氢钠，经高温处理可重复使用。母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用。向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用二氯甲烷萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)27.1g，收率为59％。
实施例8
在500mL单口瓶中加入200mL乙二醇二甲醚，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，1mol(120mL)的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol粒径600nm的碳酸钾，85℃反应24h。抽滤回收碳酸钾与碳酸氢钾，经高温处理可重复使用。母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用。向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用乙酸乙酯萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)38.1g，收率为82.8％。
实施例9
在500mL单口瓶中加入200mLN,N-二甲基甲酰胺，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，400mmol(48mL)的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol无水碳酸钾，140℃反应2h。抽滤回收碳酸钾与碳酸氢钾，经高温处理可重复使用。母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用。向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用石油醚萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)3.22g，收率为7.0％。
实施例10
在1000mL单口瓶中加入200mL邻二氯苯，200mmol(26.8mL)的对甲基苯乙酮(I)，2mol(240mL)的三氟乙酸乙酯(II)，1mol无水碳酸钾，180℃反应2h。抽滤回收碳酸钾与碳酸氢钾，经高温处理可重复使用。母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用。向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用石油醚萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)3.68g，收率为8.0％。

Claims (7)

1.一种COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，其特征是包括以下步骤:
将对甲基苯乙酮(I)、三氟乙酸乙酯(II)和无水碳酸盐加至有机溶剂中，在-20～180℃下反应2～48h，反应完毕，过滤回收滤饼，滤液精馏，回收溶剂和未反应的原料，向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用萃取剂萃取4次，合并萃取相，浓缩，剩余物在-50℃下冻干，得淡黄色固体产品(III)；反应式如下：
所述对甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯和无水碳酸盐的摩尔比为1：(1～20)：(1～10)；
所述无水碳酸盐为超细碳酸盐或市售无水碳酸盐，所述超细碳酸盐为粒径为50nm～10μm的碳酸盐；
所述有机溶剂为C1-C5的一元脂肪醇、C3-C6醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙腈、甲苯、乙苯、氟苯、氯苯、邻二氯苯中的一种或其混合溶剂；
所述无水碳酸盐为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锶中的一种；
所述萃取剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚中的一种，用量是精馏残液体积的2倍。
2.如权利要求1所述的COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，其特征是，所述混合溶剂为乙腈-正丙醇、乙腈-异丙醇或乙腈-正丁醇。
3.如权利要求1所述的COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，其特征是，所述C1-C5的一元脂肪醇为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种。
4.如权利要求1所述的COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，其特征是，所述C3-C6醚为：甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、一缩二乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇单甲醚中的一种。
5.如权利要求1所述的COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，其特征是，所述超细碳酸盐粒径为300nm～1000nm。
6.如权利要求1所述的COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，其特征是，所述超细碳酸盐粒径为100nm～500nm。
7.如权利要求1所述的COX-2酶抑制剂塞来昔布中间体的合成方法，其特征是，它包括以下具体步骤：
在500mL单口瓶中加入200mL乙腈-异丙醇，200mmol的对甲基苯乙酮(I)，600mmol的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol粒径600nm的碳酸钾，40℃反应24h，抽滤回收碳酸钾与碳酸氢钾，经高温处理可重复使用，母液精馏，回收溶剂和未反应的原料，供下次反应使用；向精馏残液中加入等体积的水，10％盐酸调pH值至6，用乙酸乙酯萃取4次，每次70mL，合并有机相，浓缩、冻干得淡黄色固体产品(III)45.6g。
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