TWI262084B

TWI262084B - Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent

Info

Publication number: TWI262084B
Application number: TW093107507A
Authority: TW
Inventors: Nancy J Britten; John W Burns; John W Hallberg; Niki A Waldron; Jeffrey L Watts
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2003-03-20
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2006-09-21
Also published as: ES2270361T3; SI1608407T1; BRPI0408556A; AU2004222523A1; ZA200506920B; RU2325189C2; CN1761487A; KR100717433B1; WO2004082588A2; ATE337793T1; US20040235803A1; JP2006520779A; AR043650A1; KR20050114249A; UY28235A1; EP1608407B1; CO5611169A2; MXPA05009978A; RU2005129266A; TW200503756A

Description

1262084 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於-種在具有天然外部孔口之含流體器官譬如產乳動物之乳房或病患之耳部中治療及/預防炎性症狀之方法。本發明亦關於一種可分散醫藥組合物，其適用於根據本發明之方法灌注至該器官中，及製備此㈣合物之方法。【先前技術】乳腺炎為產乳動物例如乳牛之乳腺發炎，最常因細菌感染所造成。細菌係經過動物之乳頭管進入，且可能會造成急性、臨床或亞臨床乳腺炎。超過135種生物體已被記載為牛乳腺炎之成因病原。三種主要病原組群為革蘭陽性球菌、 :蘭陰性桿菌及革蘭陽性桿菌。衛生、環境因素及衍生自门牛札產里dm係合併而產生有利於乳腺炎展開之條件。與乳腺炎有關冑’經增加之體細胞計數，係與感染正關聯’並與牛乳生產負關聯。受感染之乳牛經常必須移離群集，並斷乳。乳腺炎經常會影響乳牛之整個壽命期間，除非該疾病經適當治療。在一平均為哪至30%之乳牛，其中每隻乳牛之損失涵蓋隻乳牛從$185至$25G之範園。牛乳腺炎對乳品工業為經濟上取昂貴之疾病’其中單獨在美國，估計之損失每年為二十億元° Λ等損失之大部<分係由於降低牛乳生產所致。由篩狀乳腺炎所造成之發炎與白血球增多，因其經常於知固可能不再自該腺單離後仍持續著，故長期抗發炎藥療法之利用可用於治療乳腺炎。 91794 1262084 包含抗細菌劑之可分散組合物在產乳動物中治療乳腺炎之乳房内投藥是習知的。適用於此種投藥之數種組合物係被調配成以油為基礎之調配物。頒予Parizeau之美國專利3,636，194，揭示藉由乳房内灌注治療乳腺炎之組合物’其包含抗生素，植物油，天然卵鱗脂磷脂物質之醇可溶部份，以促進油分散於牛乳中，該鱗脂係選自包括磷脂醯膽鹼與磷脂醯乙醇胺及其混合物，並以土少0.25%之量存在於該油中。據稱此種組合物係提供快速分散於牛乳中，及短暫斷乳時間。英國專利申請案1，181，527揭示治療乳腺炎之組合物，其包含活性物質及藥學上可接受之油基料，該組合物含有實質上完全由醇可溶性物質組成之磷脂物質，以促進組合物分散於牛乳中。歐洲專利申請案〇 222 712揭示一種組合物，其含有一或多種抗微生物劑，被分散於油中，此油包含棕櫚酸與硬脂酸之甘油三酯，伴隨著聚氧乙烯化鯨蠟醇與硬脂基醇之混合物，且被保持在礦物、植物、合成或混合萃取物之油性媒質中。據稱此種組合物會加速抗微生物劑在乳房中之釋出 ’增強其生物學潛力，並降低斷乳時間。抗發炎劑關於治療乳腺炎之用途亦已被提出。頒予Isakson & TaUey之美國專利5,756,529，揭示一種在伴侣動物中使用吡唑基苯磺醯胺化合物以治療發炎之方法。據稱此種化合物可用於治療疼痛、發熱、目節疾病、外傷性損傷、關節炎、肌炎、腱炎、馬絞痛、乳腺炎、腹膜炎、皮 91794 1262084 膚症狀灼傷、齒銀炎、過敏性、結合膜炎、眼睛發炎、腫脹及心肌絕血。國際專利公報W〇02/22107揭示包含一或多種生物活性劑在液體載劑中之組合物，其已被修改以具有增加含量之氧化產物其中生物活性劑包括抗傳染劑、抗腫瘤藥、免疫調制劑、解熱劑、止痛劑及抗發炎劑（例如C〇x_2抑制劑）。此種組合物可藉由非經腸（例如皮下、乳房内、靜脈内、腹膜腔内或肌内）、局部、陰道内、口腔或直腸途徑投藥。國際專利公報WO 02/06865揭示一或多種在非水性載劑中之生物活性物質，其中組合物已被調整至具有約0.2至約〇_5之水活性。建議使用非經腸、局部、口腔、陰道内、直腸及乳房内投藥途徑。在所列示之生物活性劑之中者，係為抗傳染劑、抗腫瘤藥、免疫調制劑、解熱劑、止痛劑及抗發炎劑（例如COX-2抑制劑）。國際專利公報WO 99/20259揭示甲砜氯黴素與二可吩拿克 (diclofenac)之組合，供使用於獸醫醫藥中，以治療感染及有關聯之炎性症狀。國際專利公報WO 01/60409揭示一種糊劑組合物，其包含治療劑、煙霧狀矽石、黏度改質劑及親水性載劑；其中治療劑係選自殺昆蟲劑、殺瞒劑、殺寄生蟲劑、抗生素、生長增強劑、油溶性NSAID、阿威美克叮（avermectin)、米貝黴素 (milbemycin)、正都利孢（nordulisporic)酸、雌激素、黃體製劑、苯基p比吐、經取代之4淀基甲基衍生物及COX-2抑制劑。對糊劑組合物，口腔、局部、真皮及皮下投藥途徑係意欲涵 91794 1262084 盍在内。據稱此種組合物在獸醫實施上，具有治療疾病之應用，譬如肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎及枝氣管炎。美國專利申請案公報2002/0032228揭示一種含雜環化合物例如二苯基雜環衍生物治療腹瀉疾病、百日咳、炭疽、平滑肌收縮症狀及乳腺炎之用途。塞拉庫西比（celecoxib)與羅費庫西比（rofecoxib)係被列示作為較佳二苯基雜環衍生物。

得自Gattefosse公司之Labrafil產物小冊子（公告〇l 0050 /第5 版）包含來自Valette論文（1957)之摘錄，討論LabrafilTMM-1944CS 在耳管中之特性'。同一論文係描述涉及將與龍膽紫混合之 LabrafilTMM-1944CS注入乳牛乳頭中之實驗。其証實LabrafiiTM 會潤濕整個乳房實質區段之表面，並抵達乳房後神經節。

Gao等人（1995)在著桌砑宏12⑹，857__中之兩件論文，，，避孕樂類固醇自生物可降解與可注射凝膠調配物之受控釋出 •活體外評估’’，與”避孕藥類固醇自生物可降解與可注射凝膠調配物之受控釋出：活體内評估”，係描述含有左旋甲基炔諾酮LabmfiFMM_1944cs與棕櫚硬脂酸甘油酯之凝膠之製備。在美國，耳病症之排名僅次於一般感冒，為兒童中最頻繁之疾病。大部份耳病症係為對耳部感染、過敏性反應或外傷之疼痛炎性回應之結果。耳感染可為細菌、真菌或病毒肇因，且正確病因學之測定並不實用，因為成因生物體絲常難以單離及培養。外耳炎（外耳感染卜中耳炎（中耳感染）及耳漏(具有造成滲出液之破裂耳鼓之中耳炎)為其中最成行之耳病症。 1 91794 1262084 外耳炎，涉及外耳之耳管部份，為常見之耳科學問題，主 2發生Μ、潮濕氣候期間，iL在游泳者中比非游泳者頻 *五倍。在初始階段中，病徵包括耳管中之搔瘍與疼痛，及當施加壓力於外聽管周圍，拉扯耳垂或活動韻骨時之壓在明確階段中，耳管中出現化濃，且聽覺可能減退。超過戰《外耳炎病例係由於細菌與真菌感染所致。病理學症狀可源自且可造成組織表面空氣/液體界面之表面張力之改變，尤其是上皮表面組織。外聽管係以上皮為爾。通常在上皮組織形成外聽管内襯時所分泌之町聛滲 :物，係對其賦予特別高之表面張力。炎性副產物可進一步增加此種表面張力。增加之表面張力在耳炎之病徵與治 «者上，為一項重要因素。此外，且甚至是在管閉合不存在下’滞留在外部耳管之上皮内襯上增加之表面張力，傾向於抑制治療劑之均勻及/或有效塗敷。於過去’外耳炎已經以治療劑之局部塗敷、冶療，註實抗微生物活性以及消炎作用。本护 ^ _ 口杬、、、田囷劑（例如新黴素硫酸鹽、黏菌素硫酸鹽、多粒窗妄甘 A囷素B或其組合，均具廣效）之寬廣範圍局邵有效抗生素耳懸浮液，已被用以摧毁成因細菌。抗域国局邵作用劑，例如制黴菌素與克羅三馬#謹臓卿，已被採用以摧毁其從屬之真菌疾病。此外，抗病毒劑阿環維爾㈣el_)已w療病毒外耳炎，包括帶狀祕。，炎劑’包括例如氫基可體松、氫基可體松醋酸鹽及地塞米松磷酸鈉，經常被句各太已口在上又確認之局部作用懸浮液中，已被採用以控制外且$ 士少" j外耳火义炎性過程。最常併用抗微生 91794 -10- 1262084 物與抗發炎劑，以治療成因觸發病症，例如細菌感染以及炎性過程本身。彼等亦最常作成懸浮液以滴劑形式投藥，以對感染之耳部局部投藥。為增強及提供此種藥療法對外 #耳$上皮内襯之更均勻傳輸，由吸收性物質譬如棉花製成之芯吸物，係用以吸取此懸浮液至耳管中。但是，由於，出物係以外耳炎之膿性形式存在，且耵聛係存在於實質上所有火性症狀中，故高表面張力會阻止此種藥療法均勾分佈於整個外聽管。最常見耳病症為中耳炎，其在美國為聽覺喪失之主要原因，且代表顯著之無能力，干擾幼時學習過程。參閱Estradadw) 咖·婉· 14(3)，239姻。中耳炎每—年係負責超過％百分比 (所有對Ή科醫師之幼時問診，且每年在美國保健花費上’呈現超過$ 35億。在中耳炎之偶發事件期間，存在於位在管腔之上皮内觀上 q氣/液體界面處之相對較高表面張力，會增加打開此通逼所需要之打開壓力。型上，耳感染病症，譬如中耳炎，係以抗生素療法之過裎治療。參閱她故f齋，第π版（1999)，第7節，第科章。抗生素又系統投藥一般需要高開始劑量及可感覺之時間差距，以在耳部中達成治療含量。藥物經由非經腸或口服途徑之系統應用，雖然最後會抵達耳咽管與中耳，但可能具有不利系統作用’且更重要的是，於真正需要之情況下，在直接傳輪濃劑量之合適藥物至標的組織時，並未特別、直接樂物應用已被中耳之密封室解剖學複雜化。 91794 1262084 抗細菌劑與抗發炎劑一起被調配在藥學上可接受媒劑中之組合，已在各項專利與公報中針對局部應用至耳部提出，包括下文個別引述者。頒予Cagle等人之美國專利6,395,746。頒予Cagle等人之美國專利6,440,964。頒予Cagle等人之美國專利6,509,327。頒予Bergamini等人之美國專利5,679,665。頒予 Purwai· & Goldman 之美國專利 5,965,549。

美國專利申請案公報2001/0049366。美國專利申請案公報2002/0142999。美國專利申請案公報2002/0044920揭示經由投予拮抗劑與’唉合成抑制劑，及類固醇、消炎化合物（例如呢娜或 Cm-2抑制劑）、細胞毒性化合物、抗贅瘤新陳代謝產物或績發性抗風濕藥劑，以治療免疫所媒介之耳部病症。

舁推進劑，其中該擴展劑係選自包括脂質、固醇、脂肪酸、膽固醇酯類、磷脂、碳水化合物及蛋白質，全部均呈粉末形式。據稱該組合物會增加外聽管開放，同時提供防止美國專利申請案公報2002/0076383揭示組合物以氣溶膠經過外聽管之投藥，該組合物包含脂質界面活性劑，其量可有效降低上皮組織内襯上空氣/液體界面之表面張力，擴展劑外耳炎發生之保護。吴國專利申請案公報2002/0064503揭示組合物以氣溶膠經過 P氣道之投樂，其中該組合物包含脂質界面活性劑，其量可有效降低上皮組織内襯上空氣/液體界面之表面張力， 91794 -12- 1262084 與擴展劑，選自包括固醇、脂質、脂肪酸類、膽固醇酿類、磷脂、疲水化合物及蛋白質，全部均呈粉末形式。據稱該組合物會增加耳咽管腔之開放與壓力均化性能。滴耳藥已被預期作為選擇性COX-2抑制劑之調配物類型，例如在下文個別引述之專利與公報中。美國專利申請案2001/0041726。美國專利申請案2001/0053764。美國專利申請案2002/0010146。

美國專利申請案2002/0013318。頒予Black等人之美國專利6,307,047。頒予Adams等人之美國專利6,329,526。上文引述之所有專利與公報均併於本文供參考。姑且不論在明瞭耳病症原因上已施行之最近進展，其大部份仍然難以預肖’且難以有效治療。因此，提供預防盥治療耳病症及其相關併發症之有效方法與組合物，是有用的:

意欲供乳房内投藥以在產乳動物中治療或預防乳腺炎3 合物’以及供耳投藥以治療耳病症之組合物，其最常月包裝容器與傳輸裝置’㈣可透氧塑膠材料構成，例士乙缔、聚丙晞等’及其混合物。若組合物包含易她降解之成份，例如活性藥劑或賦形劑，則供抗乳腺p 物及供治療或預防耳病症之組合物用之可透氧包裝容，傳輸裝置之利用，料其中所包含组合物之長期化學及α 物理安定性，會產生嚴重問題。雖然上文引述之參考資料揭+今夕ν 、〇村揭不5中多治療乳腺炎或治療] 91794 -13- 1262084 ,疋組合物’但均未著重於提供被包裝在可透氧容器中之組^物之長期化學及./或物理安定性問題，其中該組合物係包含易於氧化性降解之醫藥活性劑及/或賦形劑。姑且不論上東述，在此項技藝中仍然需要具有一或多個下列優： :醫藥組合物，勝過用於治療乳腺炎或耳病症之先前技藝組合物’或用於治療或預防耳病症之先前技藝組合物：⑷ 長期化學及/或物理安定性，即使當被包裝在可透氧容器與傳輸裝置中時亦然，特別是在此組合物包含易於氧化性降，之醫藥活性劑或賦形劑之情況下，（b)安全有效治療乳腺尺或耳病症之炎性成份，（e)安全有效治療與乳腺炎或耳病 =關聯之疼痛、發炎、發熱及腫脹，（d)於投藥後之最少土操刺激性組合物，⑻抗乳腺炎組合物在牛乳與乳房流體迅速分散能力，以在發炎位置處快速達成有效藥劑含量，②耳組合物在耳部㈣潮濕環境中之迅速分散能力，以在發炎位置處快速達成有效藥劑含量，仏)降低上皮組織 <空氣/液體界面之表面張力，增加聽管之開放，及㈨耳部發炎黏膜之保護塗層。【發明内容】目前已發展出新穎治療方法，及具有一部份或全部上述有利屬性之醫藥組合物。特定言之，其係提供在具有天然外部孔口之含流體器官例如產乳動物之乳房或人類或動物病患义耳部中’治療及/或預防炎性症狀之新穎方法。此方法 G括、.二由外4孔口對态官投予抗發炎劑。抗發炎劑係以醫藥組合物投藥，其除了該藥劑以外，包含媒劑，其包含㈨ 91794 -14- 1262084 =性油’其係為水可分散性與乙醇不溶性，⑻微晶纖，及⑷ 樂學上可接受之非水性載劑。 w被放置而與水性媒質接觸時，此種組合物具有低界面張力。在不受理論束縛下，咸信此低界面張力會造成組合物 =易分散^乳房流體譬如牛乳中，以及耳部之較蟻質潮濕 :::中二因此，於本發明之-項較佳方法中，纟對含流體备盲投藥時，組合物係分散於該流體中。供使用万；本發明方法中之較佳抗發炎劑為選擇性⑺Μ抑制劑。例如’此万法可包括此種組合物之乳房内灌注’以在產乳 =物中治療乳腺炎或乳房之其他疾病，或此種組合物之耳准>王’以治療及/或預防耳病症，且在可與極多種感染性生物體有關聯之極多種發炎病症中有效。於本文中之"灌注" -心係包含其中造成液體組合物經由外部孔口流入含流體器官中之任何操作’例如在乳房内灌注之情況中，該孔口為礼頭官’或在耳灌注之情況中為外聽管，錢所涉及、’ ’表万、本文中，„灌注，，與”注射"為實質上同義。例如，組合物可經由將乳腺炎注射器之套管噴嘴插入乳頭管〈外部孔口中’並將組合物經過噴嘴注入乳房巾，以乳房内方式投藥。於另一項具體實施例中，抗發炎劑，例如選擇性c〇x_2抑、!可在14第—種藥劑之組合療法中投藥。第二種藥劑可為任何可用於治療穿、 ^ 滑、孔腺犬或耳病症足治療活性劑。此種弟一種藥劑係包括但不# 不限於抗細囷劑、抗腫瘤劑、解熱劑 91794 -15- 1262084 、止痛劑等，及其組合。第一種樂劑可藉由抗發炎劑投藥途徑以外之途徑投藥。或者，兩種藥劑可藉由相同途徑投藥，意即經由器官之外部孔口，例如，在乳房之情況中為乳頭管，或在耳部之情況中為外聽管。在投藥係藉由相同途徑之情況下，兩種藥劑較佳係以包含如上述媒劑之液體組合物形式，藉由乳房内或耳灌注投藥。抗發炎劑與第二種藥劑尤佳係在含有兩種樂劑之單一組合物中投藥。因此’係進一步提供一種醫藥組合物，其包含媒劑，其包含⑻兩性油，其係為水可分散性與乙醇不溶性，⑼微晶蝶，及⑷藥學上可接受之非水性載劑。媒劑已安定地於其中分散抗發炎劑，例如選擇性C〇X_2抑制劑，其係為抗發炎上有效量。於一項具體實施例中，組合物中之抗發炎劑及/或賦形劑係易於氧化性降解，且組合物當被包裝在具有可透氧壁之容器或傳輸裝置中時，會展示長期化學及/或物理安定性。當與習用油為基料之調配物比較時，新穎組合物在含水流體中具有低界面張力，藉以增加組合物在牛乳與乳房流體中之分散能力。這會造成組合物迅速分佈於整個乳房中，並藉以允_抗發炎劑及/或第二種藥劑快速抵達發炎組織，在發炎位置處提供有效藥劑含量。組合物在含水流體中之界面張力，係決定組合物在流體中分散與擴展所需要之能量，以及組合物中懸浮粒子越過油/牛乳或油/乳房流體界面邊界所必須之能量。 91794 -16- 1262084 合Γ在？二物比較時，組合物之低界面張力亦會增加組迅速八佑錢貝朝濕％境中之分散能力。組合物所形成之二刀：於:個耳管之黏膜與含脂謝，允許抗發炎劑藥=種樂劑快速抵達發炎組織，在發炎位置處提供有護二…此種组合物亦可產生對於耳部發炎黏膜之保、/万法或組合物較佳係提供乳房或耳病症炎性成份之有效、>口療。該方法或組合物較佳係提供與此種病症有關聯之疼 4發人腫脹及/或發熱之有效治療及/或預防。爾藉由礼房内准注投藥時，例如在乳腺炎之治療上，較佳 :法與組合物可具有其他優點。例如，較佳方法使得能夠 !通當短暫之斷乳時間。泌乳母牛之斷乳時間為從乳腺炎 >口療之投藥起’至恢復可銷售牛乳生產之時期。於此種投樂〈後，活性劑在牛乳中之濃度必須在牛乳被認為適合人類消費之前，下降至對適當調節身體為可接受之含量。適當短暫斷乳時間會降低對於路農因乳腺炎爆發所造成之金錢損失。 " 替代或另外地，較佳方法係使得無奶母牛乳腺炎治療之後 ’能狗有生產後之低牛乳制止時間，1無活性劑殘留在產物中。有農有替代或另外地，較佳方法係使得於乳腺炎治療之後，能夠零天屠宰肉斷除期。此項特質是尤其重要的，因其允許夫在任何時間下處置經治療之乳牛，如此進行是財務上利的，而非在乳牛之治療後，f要將其料並銀食一段 91794 -17- 1262084 特疋時間量。當藉由具有抗發炎成份之耳灌注卄准/王才又樂時，例如在耳部感染病症之治療上，較佳方法盥組人二，、、、且口物可具有其他優點。例如 ’車父佳方法會增加聽管之開放，「开j双並精以降低對聲音傳導之阻力，改善聽覺之清晰度與敏感度。替代或另外地，較佳方法佴太且立安係在耳# <上皮内襯上提供塗層 ’，、會保護以抵抗水與含水I去、 ϋ择母素刺激物及抗原物質之有害作用，並幫助預防耳病症。本發明方法與組合物之進—步心，無論是對於乳房内或耳:途，係為其允許至少抗發炎劑之標的傳輸至發炎位置 °在使用包含抗發炎劑盥、 jr^ 又中疋義之第二種藥劑之本發月組合物之情況下，係係誕供兩種樂劑之標的傳輸至感染及/或發炎位置。車父佳組合物之又進一步 ^ ^ ^ 〜显，操論是對於乳房内或耳投藥，系為其在投藥後會造成最少至無刺激性。本發明組合物之又進一步 ^ , ^和碰，當與習用油與含水組合物匕季父時，為經改良之物理妾物疋性，例如由於經改良之組合物之如：/予旎力：致。已証實本發明組合物會造成某些藥塊之門H乍用藉以改良可再懸浮能力，並排除懸浮液成本Jr及效用不足或非有效劑量之可能傳輸。舍本發明醫藥組合物之方法。此方法 P任何適當順序混合醢χ A U 巾性油，其係為水可分散性與乙吟不洛性，微晶蠟、、一 ,，彳j 予上可接雙之非水性載劑及抗發炎釗，例如選擇性C〇X-2抑制南丨 J ’以提供組合物，此種組合物 91794 1262084 較佳係具有如本文中所述之長期化學及/或物理安定性。因此’本發明係提供此藝中數種長久保持問題之解答，且 /、有或多個勝過先前技藝方法與組合物之優點。本發明足其他特徵、優點及利益，將自下文說明而明瞭。發明詳述本务明係提供一種在具有天然外部孔口之含流體器官中治療及/或預防炎性症狀之方法，此方法包括經由外部孔口對器貫投予抗發炎劑，其係呈醫藥組合物之形式，包括抗發炎上有效量之抗發炎劑，與媒劑，其包含⑻，兩性油，其係為水可分散性與乙醇不溶性，（b)微晶蠟，及（c)藥學上可接受之非水性載劑。該方法特別可用於治療及/或預防伴隨著感染症狀之發炎方、本文中之”感染症狀”係包括藉由病原細菌所媒介，或以其他方式對於使用抗細菌劑譬如抗生素藥物之、;台療具回應性之任何疾病、病症或症狀。應明瞭的是，於本文中指稱涉及，，抗發炎劑”之方法與包本 ”抗發炎劑”之組合物，係包括其中口 ^ 1 ，、丁 1定用超過一種柷發炎劑之方法與組合物。再者’抗發炎劑以外之超過一種治療；性劑，可視情況構成本文之”第二種藥劑”。 * 於本文中使用之，，抗發炎上有效量，，—詞，係指抗發炎劑之量，當藉由本發明方法投予日争，其足以降低、舒解、預防或延遲被治療發炎症狀之一或多種病徵之展開。、於本又中所意欲涵蓋之含流體器官，匕拾礼房态盲，例如產乳動物之乳房，譬如乳牛、山羊 x、、、帛平。，丨產乳動物"可 91794 -19- !262〇84 為任何哺乳動物物種之為目的之動物，例如乳牛、山=佳為被飼養以提供鮮乳疋否在發炎及/或感染症狀時間下 < 在、此種— 物。乳居哭官女1 a 下或在>口療時間下泌乳之動孔房口口 g又天然外部官亦包括人類或動物病•之广"官…。含流體器外聽管之孔口。 “…。耳部之天然外部孔口為本發明進一步接供—曰上 ’、種在"有天然外部孔口之含流體器官中"療炎性症狀之方法，此方法包括經由外部孔口對哭官投：抗發炎劑、並在與其之組合療法中投予如本文中：義 <第二種藥劑，其係為各瀠上有效I，其中抗發炎劑係以醫藥組合物投藥，其包含該藥劑與媒劑，此媒劑包本⑷ =性油’其係為水可分散性與乙醇不溶性，⑻微晶螺，及⑹ 藥學上可接受之非水性載劑。於本又中之’’組合療法詞’係意謂—種治療服用法，並中抗發炎劑與第二種藥劑係個別或一起以致使提供得自：等治療劑共作用之有利作用之方式投藥。此種有利作用可包括但不限於治療劑之藥物動力學或藥效共作用。例如，組合療法可使得能夠投予比在單一療法期間所正常投予^者車父低却]里之一或兩種藥劑，因此降低伴隨著較高劑量之、利作用之危險或發生率。或者，組合療法可能會在各藥^ 於單一療法中之正常劑量下，造成增加之治療作用。本文 (”組合療法”並不意欲涵蓋兩種或多種治療劑作為附帶且任意造成相繼或同時治療之個別單一治療服用法—部丫八、投藥。 -20- 91794 1262084 心抗發炎劑與第二種藥劑之投藥，典型上係於限定時期（通吊為數分鐘、數小時、數天或數週，依經選擇之組合而定) 内進仃。&等治療劑可以相繼方式投藥，意即在不同時間下典型上係分隔不超過約24小時，或以實質上同時方投藥。八當同時投予時，抗發炎劑與第二種藥劑可在個別劑型中，或在共同調配物中，意即以單一劑型投藥。當兩種藥劑係相繼或在個別劑型中投藥時，第二種藥劑可藉由任何適當途徑，並在任何薦學上可接受之劑型中投藥，例如藉由用於抗發炎劑以外之途徑及/或劑型。或者，第二種藥劑，例如杬細菌劑，可被分散於媒劑中，該媒劑包含⑻兩性油，其係為水可分散性與乙醇不溶性，⑻微晶蠟，及⑹藥學上可接爻 < 非水性載劑，並經由含流體器官之天然外部孔口某令' 項較佳具體實施例中，兩種藥劑係被共分散於相同媒劑中，並以單一操作投藥。第一種樂劑較佳係被碉配在藥學上可接受之媒劑中，且抗發炎劑與第二種藥劑兩者係例如藉由乳房内或耳灌注，被投藥至相同含流體器官中。藥學上可接受之載劑或媒劑，係為^以本文所需要之量，作為組合物之一種成份投藥時 ’對於動物未具有無法令人接受之有害或毒性作用者。此種載劑或媒劑之非賦形劑成份會以有害方式與組合物中之另種賦形劑或與治療劑反應。包含抗發炎劑之醫藥組合物係為液體可注射或可灌注組合物’具有被分散於如本文中所述媒劑中之該藥劑。於本文 91794 -21 - 1262084 經分散”―詞’係意謂經溶解(意即以 =«'方式分散，例如作成乳化液或懸浮液。典；；_；，） 4 ^係以固體微粒子形式懸浮於媒劑中。此媒劑包含三種必須成份，視情況伴隨著其他成份。此等必須成份之第—赫為兩性油，其係為水可分散性與乙醇不落性。”兩蚀、、士 "尨、+、、，彳’、7疋義為具有顯著極性區域盘顧著非極性區域之分子社此讲、，、”、>、首、口貝。於結構上，兩性油之此兩種區域係分開猎兄梦j、土 ” ^夠逆，致使此兩種區域之獨特性質為顯者地为離。’’乙醇不、、交糾” . 、、、、、 ‘ 一，係意謂此兩性油在20°C下基本上不溶於乙醇中。、媒劑以二種必須成份為微晶蠟。媒劑之第三種必須成份為樂學上可接受之# k 、又 < 非水性載劑。此種載劑典型上為油，如更兒;整地於下文中所描述者。對含流體器官投藥日辛，拔％ ^ ^ g权枭時媒劑成份<選擇在提供會分散於流 f豆中之組合物上，早保音·西重要的。在不受理論束縛下，咸信此種於森官内之流辦φ 土八a . 恤中<刀欢，會造成抗發炎劑及視情況選用《第二種藥劑標的傳輸至器官中之發炎位置。在本發明万法包括將組合物經由乳頭管注射或灌注至乳房中之情況下’其可提供乳腺炎、乳房之其他疾病及/或與乳房疾病有關聯症狀之有效治療。，，乳房内灌注,,為—種並中造成液體組合物經由乳頭管流入乳房中之操作，無關所涉及之時序表、。於本文中’，，灌注，，與”注射，，為實質上同義。在本么明万法包括將組合物經由外聽管注射或灌注至耳部中之情況下，纟文中被描述為”耳灌注，，之方法，無關所涉 91794 -22- 1262084 及（時序表’可提供耳病症及/或與其有目聯併發症之有效 =療及/或預防。患有此種耳病症或與其有關聯併發症之病患，可為人類、伴侣動物、馬、農場家畜或類似者。此種耳病症之實例，包括但不限於外耳炎（外耳感染）、中耳炎(中耳感染），包括中耳炎之急性、分泌性、漿液性及 k性形式，耳漏（具有造成滲出液之破裂耳鼓之中耳炎）、心f生乳大火、相關於耳手術程序之感染（譬如鼓膜穿破術等）、耳硬化、耳痛、耳疼痛、耳發炎、耳出血、Le_yez氏徵候疾、Meniere氏疾病、前庭神經細胞炎、溫和陣發性定位眩軍、帶狀疱疹耳、RamsayHunt氏徵候簇、病毒神經細胞炎、神經節炎、膝狀疱疹，迷路炎，包括膿性迷路炎與病毒内淋巴迷路炎，外淋巴瘻管、老年失聰、藥物引致之耳毒性、聽覺神經瘤、高空中耳炎、傳染性鼓膜炎、大泡鼓膜炎、耳瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、其他耳癌、癌前耳症狀、非嗜鉻亞神經節瘤、化學受體瘤、血管球頸腫瘤、血管球鼓膜腫瘤、軟骨膜炎、耳濕疹樣皮炎、惡性外耳炎、庠人3膜下血腫、耳垢瘤、塞滿耳垢、皮脂囊腫、骨瘤、瘢瘤、耳鳴、眩暈、鼓膜感染、鼓室炎、耳癤、岩炎、傳導與感覺神經聽覺喪失、硬膜上膿腫、側向竇房結血栓形成、硬膜下蓄膿 '耳炎性水腦、Dandy氏徵候簇、大泡鼓膜炎、滲出性外耳炎、外物、阻塞性角化病、耳黴菌病、外傷、急性氣壓性中耳炎、急性耳咽管阻塞、與任何上述感染有關聯之併發症（譬如聽覺喪失、腦部膿腫、發熱、膽硬脂瘤、中耳與内耳鈣化、破裂之耳鼓、腦膜炎、面部麻痒等） 91794 -23- 1262084 ’手術後耳痛等。本發明之方法特別適合治療外耳炎、中耳炎、耳漏及具有與耳手術程序相關之炎性成份之感染。於一項具體實施例中，耳病症為腫瘤形成。此種腫瘤形成之實例，包括但不限於耳腫瘤形成、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、惡性外耳炎、惡性非嗜鉻亞神經節瘤、惡性頸腫瘤、惡性血管球鼓膜腫瘤、癌前耳症狀等。抗發炎劑與第二種藥劑一起之組合療法，當與單獨任一種藥劑之投藥比較時，係提供增強之治療選擇。如上文所述，杬發炎劑係被分散於媒劑中，其包含⑻兩性油，其係為水可分散性與乙醇不溶性，⑼微晶蠟’及（c)藥學上可接受之非水性載劑，且係藉由例如乳房内或耳灌注投藥，而第二種藥劑係被調配成任何可接受之立即釋出或延緩釋出之醫藥劑型。對第二種藥劑之適當劑型，包括但不限於懸浮，、溶液、乳化液、片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、她制、酉丁劑 '糖漿、錠劑、糖衣鍵、凝膠、軟膏、可擴展糊 :、漿液、氣溶膠喷霧劑、耳藥水、鼻滴劑、眼藥水、检 1植入片等，並可經由任何途徑投藥，包括但不限於口良包括經口與口内’例如舌下、面料；非’經腸，例如肌内、皮下、靜脈内、腹膜腔内、關節内、皮内、椎管内出胸骨内、髓内、滑膜内、鞘内、心内、室内、囊内、顱内寺；乳房内、局部、經皮、鼻内、耳、黏膜、直腸、降埂内、肺等。 a 視h況而疋，上逑治療劑之投藥可以與其他生物活性劑及 91794 -24- 1262084 非樂物療法之另外組合進行。於本發明之所有具體實施例中，至少抗發炎劑係以局部方式投藥。此種局部投藥之一項優點，是抗發炎劑係優先地被導向其作用位置，造成治療作用之較迅速展帛，且較完全傳輸至發炎位置，相較於其他投藥途徑，譬如肌内、皮 I及口服途徑。局部投藥可允許提供特定作用之總治療劑量被降低，並避免肝首次通過效應。此外，局部投藥會降低或排除發炎位置以外位置之二次作用，尤其是連結至活劑〈二次作用 '。活性劑之局部投藥亦可經由降低其一般母性，並使不想要之系統作用之危險降至最低’而改良其治療指數。治療指數為一種藥物之治療上有效劑量與毒性 μ里間<邊際之—種度量方式，且典型上係以队（使5〇% 個體群致死之劑量）對吗。（在個體群中為治療上有效之劑量）之比例表示。、、於進二步具體實施例中，本發明係提供—種適合乳房内灌圧（*藥組合物，其包含媒劑’此媒劑包含⑷兩性油，其係為水可分散性與乙醇不溶性，（b)微晶螺，及⑷藥學切接受之非水性載劑；該媒劑具有已安定地分散於其中之抗發炎劑’例如選擇性肌2抑制劑，其係為抗發炎上有效量。、、此種組合物較佳係降低與耳病症有關聯之上皮組織空氣/ 夜把界面表面張力’以致能夠增加聽管之開放。上皮 :::空氣/液體界面之表面張力上之降低，可使流體蓄積矛低且在-些情況中，使得能狗抽提高之表面張力所致而被保持之流體，及/或允許聽管= 91794 1262084 端與相反上皮壁分離（由於組織之提高表面張力所致而經常較靠近在一起），藉以改善聲音之傳導。於本文中使用之，，增加開放” 一詞，係指聽管之打開及其堵塞之減少或消除，致使形成開放之導管。對聲音傳導之阻力係由於以下所造成，歸因於由於發炎所造成之上皮壁腫脹之聽管體積減小、邵份阻塞或完全閉塞，於其上分泌之增加量耵聛之蓄積，及/或於其内流體之聚集，包括含有免疫回應之廢棄產物之流體或外源水。於本發明之一項特定具體實施例中，組合物之成份（抗發炎劑及/或第二種藥劑及/或賦形劑成份）係易於氧化性降解。此種組合物展示長期化學及/或物理安定性，即使當被包裝在可透氧容器或傳輸裝置中亦然。於本文中之”長期化學及/或物理安定性"一詞，係意謂本發明具體實施例之组合物比包含相同濃度下相同藥劑之參考組合物，具有較大化學及/或物理安定性。於本文中之"參考組合物”，係音謂缺乏兩性油與微晶蠕之一或兩者，但其他方面類似本2 明組合物之組合物。可透氧容器或傳輸裝置可由任何適當熱塑性材料製成。此種材料之實例，包括但不限於聚苯乙晞、$丙烯腈、聚氯乙烯之聚合體與共聚物，且特別是聚晞烴。聚缔烴，$括例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁埽、聚異戊二烯、聚戊缔匕其共聚物及其混合物。〃器中’其備出’直接經供乳房内投藥用之組合物通常係被包裝在注射有插入乳頭用之套管噴嘴，以允許將組合物壓 91794 -26- 1262084 由乳頭管進入乳腺中。乳房内懸浮液調配物一般係在稠化媒劑中製成，以預防藥物粒子沉澱於套管噴嘴中，其可能會致使噴嘴堵塞，而造成組合物之不完全排出。此處之抗發炎劑除了其抗發炎活性之外，可具有止痛與解熱性質之一或兩者。此處”抗發炎劑” 一詞，包含主要為止痛劑或解熱劑，但具有次要抗發炎作用之化合物。可用於此處之抗發炎劑實例，包括但不限於阿謝可洛吩拿克 (aceclofenac)、阿謝美塔辛（acemetacin)、e-乙綠胺基己酸、乙酸胺吩（acetaminophen)、柳酸對乙酿胺苯酯、乙S嚴苯胺、乙酸柳酸（阿斯匹靈）、S-腺甞甲硫胺酸、阿可洛吩拿克（alclofenac)、阿可若美松（alclometasone)、阿芬它尼爾（alfentanil)、阿皆斯酮 (algestone)、烯丙基普洛 $丁（allylprodine)、P可米雜丙吩（alminoprofen) 、氧化鋁縮乙醯柳酸、α普洛汀、雙（乙醯柳酸）鋁、阿西諾尼得（amcinonide)、胺吩拿克（amfenac)、胺氣新今喷 (aminochlorthenoxazin)、3-胺基-4-#里丁酸、2-胺基-4-甲基？比淀、胺丙隆（aminopropylon)、胺基比林、阿米克西林（amixetrine)、柳酸铵、安比氧胺（ampiroxicam)、安托美叮瓜西爾（amtolmetin guacil) 、胺芊喊替淀、安替比林、安搓非寧（antrafenine)、炎爽痛（apazone) 、貝可美塞松（beclomethasone)、苯達傑克（bendazac)、苯諾里酸酉旨、苯氧丙吩、苯并吉驢胺(bezitramide)、苯并旅里隆（benzpiperylon) 、苄達胺（benzydamine)、苄嗎啡、伯墨丙吩（bermoprofen)、/5-美塞松、苯吉醯胺(bezitramide)、α-沒藥醇、溴吩拿克（bromfenac) 、對溴乙醯苯胺、5-溴基柳酸酷酸鹽、溴柳醇、布西叮（bucetin) 、布可洛西酸、布可洛美（bucolome)、布蝶松化物、布非沙美 91794 -27- 1262084 克（bufexamac)、丁丙二苯肼、丁潑諾吩（buprenoiphine)、丁醋苯胺、布提布吩（butibufen)、布托吩醇（butophanol)、胺甲醯氮革、卡必吩、卡丙吩、苯吟p井二酮、塞拉庫西比（celecoxib)、氯丁醇、氯潑尼松、氯新4 _ (chlorthenoxazin)、膽驗三柳酸鍰、柳酸膽驗、2-苯基-π奎淋-4-竣酸、辛美塔辛（cinmetacin)、辛諾氧胺（cinnoxicam)、西拉馬多（ciramadol)、克利達拿克（clidanac)、可羅貝他梭（clobetasol)、氯皮酮四醇、克羅美塔辛（clometacin) 、克羅尼塔津（clonitazene)、氯胺煙酸、克羅皮拉克（clopirac)、可羅潑諾（cloprednol)、丁香、可待因、可待因溴化甲烷、可待因磷酸鹽、可待因硫酸鹽、可體松、可體維嗤（cortivazol) 、克羅丙醯胺（cropropamide)、克羅特乙醯胺（crotethamide)、環嗤辛（cyclazocine)、地弗雜可（deflazacort)、脫氫睪酮、德拉庫西比（deracoxib)、去氧嗎啡、第松奈、脫氧美塔松（desoximetasone) 、地塞米松、迪克梭沙醇（dexoxadrol)、右旋嗎酸胺、右旋丙氧吩、迪坐辛（dezocine)、代耳莫風（diamorphone)、二胺丙醯胺 (diampromide)、二可吩拿克（diclofenac)、二吩胺唑（difenamizole) 、二吩比酸胺（difenpiramide)、二氟松、二氟皮酮四醇、二氟苯柳酸、二氟潑尼酸酯、二氫可待因、二氫可待因酮醋酸烯醇酯、二氫可待因磷酸鹽、二氫嗎啡、乙醯柳酸二羥基銘、二門 p号醇（dimenoxadol)、二美吩坦醇（dimepheptanol)、二甲基卩塞姆丁晞（dimethylthiambutene)、丁酸二氧非替基酯、鹽酸苯海拉明、二皮盼酉同（dipipanone)、二普羅些替（diprocetyl)、二外匕隆（dipyrone)、雙苯唑醇、dl-氯苯吡胺順丁烯二酸鹽、卓克氧胺（droxicam)、耶莫法宗（emorfazone)、恩滅酸（enfenamicacid)、甘 91794 -28- 1262084 草次酸、甲嘧啶唑、耶塔坐辛（eptazocine)、耶特沙列特（etersalate) 、乙柳醯胺、乙氧庚辛（ethoheptazine)、依托多拉克（et〇d〇lac)、乙氧津（ethoxazene)、乙氧庚辛（ethoheptazine)、乙基甲基嘧姆丁晞、乙基嗎啡、依托多拉克（etodolac)、依托滅酸酯、依托尼塔津（etonitazene)、依托庫西比（etoricoxib)、丁香酚、非賓拿克 (felbinac)、聯苯丁酮酸、吩氯吩拿克（fenchl〇fenac)、氯苯遠唆乙、吩多索（fendosal)、菲諾丙吩（fen〇pr〇fen)、芬太尼（兔血邮）、吩提查克（fentiazac)、非普拉汀醇（fepra(jin〇i)、戊烯保泰松、弗可塔非寧（floctafenine)、氟呤米松、氟可若松、氟滅酸、氟美森松、氟尼梭來、氟胺煙酸、弗蘭氧丙吩（flUn〇Xapr〇fen)、二氟海去二氫可體酮丙醯、氟西諾奈得、二氟經去二氫可骨豆酮丙fe、氟考丁 Sej、氟考龍、螢光酮（f[u〇res〇ne)、去氧氟化甲基去一氲可體酮、氟若隆、弗柏汀（flUpirtine)、氟普利尼 >丁、氟氫化潑尼松、弗丙吩（fluprofen)、弗丙奎宗（fluproquazone) 、氟化羥基氟化可體酮、氟雙丙吩、福路替卡松（fluticas〇ne) 、弗莫可塔（formocortal)、弗斯弗薩（f〇sf〇sal)、氟若吩拿克、龍膽酸、葛拉非寧（glafenine)、葡卡美塔辛（glucametacin)、柳酸乙一醇酉旨、癒創奠、氯氟松、鹵貝他索（hai〇betasol)、鹵美塔松 (halometasone)、鹵基潑尼酮、海洛因、二氫可待因酮、乙酸氫皮貝酮胺、氫基可體松、氫莫風（hydromorphone)、經基佩西斤（hydroxypethidme)、對異丁基苯乙酸、異丁苯丙酸（ibupr〇fen) 、兴丁丙3 (ibuproxam)、咪嗤柳酸鹽、4丨嗓美薩辛如如⑽伽咖) 、卜木丙吩（indoprofen)、異非坐拉克（is〇fez〇iac)、異氟潑尼酮 (isoflupredone)醋fei鹽、兴拉醇（is〇ia(j〇i)、異美沙東（丨犯咖恤加狀) 91794 -29- 1262084 、異尼克辛（isonixin)、異克西百克（isoxepac)、異氧胺（isoxicam) 、酮基貝米酮（ketobemidone)、酮基丙吩（ketoprofen)、酮洛拉克 (ketorolac)、對-乳醯乙氧基苯胺、列非特胺（lefetamine)、稀丙左嗎喃（levallorphan)、巍甲左嗎南（levorphanol)、左苯甲酿甲基-嗎吩（morphan)、若吩塔尼爾（lofentanil)、隆那左拉克（lonazolac) 、洛喏氧胺（lomoxicam)、若克梭丙吩（loxoprofen)、離胺酸乙醯柳酸鹽、溶菌酶氯化物、馬吉潑嗣（mazipredone)、甲氯滅酸美利松、甲滅酸、美氧胺（meloxicam)、參淀、美普尼松、美塔口井醇（meptazinol)、—:美沙胺（mesalamine)、美塔坐辛（metazocine)、美沙酮（methadone)、甲氧三美拉叫1 (methotrimeprazine)、甲基麻黃鹼鹽酸鹽、甲基氫化潑尼松、柳酸甲酯、美替畊酸 (metiazinicacid)、美托弗林（metofoline)、5-甲基二氫嗎钟酮、米羅丙吩（miroprofen)、莫非布塔宗（mofebutazone)、莫非坐拉克 (mofezolac)、莫美塔松（mometasone)、莫拉宗（morazone)、嗎 μ非、鹽酸嗎啡、嗎啡硫酸鹽、嗎福ρ林柳酸鹽、麥洛吩（myrophine) 、那布美東（nabumetone)、那布吩（nalbuphine)、丙烯嗎徘、柳酸1-莕酯、那丙新（naproxen)、那謝因（narceine)、内弗片（nefopam) 、菸莫吩（nicomorphine)、菸吩酮（nifenazone)、尼滅酸、尼美沙利得（nimesulide)、5^硝基-2f-丙氧基乙醯苯胺、去甲羥甲左嗎南（norlevorphanol)、去甲美沙酉同（normethadone)、去甲嗎嗔、去甲皮盼酮（norpipanone)、諾斯卡品（noscapine)、歐沙畊（olsalazine) 、阿片、4西普羅（oxaceprol)、ρ号美塔辛（oxametacine)、吟普羅辛（oxaprozin)、氧品拿克（oxipinac)、經基二氫待因酮（oxycodone) 、氧基莫風（oxymorphone)、氧基苯基保泰松、巴巴維瑞坦 91794 -30- 1262084 (papaveretum)、對氟米松、巴拉尼林（paranyline)、培瑞庫西比 (parecoxib)、巴沙醯胺（parsalmide)、戊唾星（pentazocine)、培利索克沙（perisoxal)、非那西汀（phenacetin)、苯那多宗（phenadoxone)、苯并嗎吩（phenomorphan)、苯那坐辛（phenazocine)、苯偶氮基口比淀鹽酸鹽、胺基乙酸對胺基苯乙醚、苯阿柏尼丁（phenoperidine) 、苯口比拉宗（phenopyrazone)、乙醯柳酸苯酯、苯基保泰松 (phenylbutazone)、苯丙醇胺鹽酸鹽、柳酸苯酯、苯尼醯胺醇 (phenyramidol)、皮酮基丙吩（piketoprofen)、皮密語定（piminodine) 、皮佩布酮（pipebuzone)、喊培利酮（piperylone)、皮拉坐克（pirazolac) 、皮利搓酸胺（piritramide)、p比氧胺（piroxicam)、外1：丙吩、普南丙吩(pranoprofen)、潑尼卡貝特（prednicarbate)、氫化潑尼松、潑尼松、潑尼維爾（prednival)、潑尼利定（prednylidene)、普羅葡美塔辛(proglumetacin)、普羅庚畊（proheptazine)、二甲旅替啶(promedol) 、普羅乙醯摩（propacetamol)、普洛普利淀（properidine)、丙吡胺、丙氧吩、丙吩宗（propyphenazone)、普羅奎宗（proquazone)、普羅提畊酸（protizinicacid)、普羅4吐（proxazole)、瑞米吩那宗 (ramifenazone)、瑞米芬它尼爾（remifentanil)、利馬嗤琳美替硫酸鹽（rimazolium metilsulfate)、羅費庫西比（rofecoxib)、乙醯柳醯胺、柳苷、柳醯爿安、柳醯胺鄰-醋酸、柳酸、柳基；^酸、沙沙雷特（salsalate)、沙活靈（salverine)、録齒狀肽酶、西美賴得（simetride) 、蘇氧胺（sudoxicam)、硫吩塔尼爾（sufentanil)、硫酸沙口井 (sulfasalazine)、沙林達克（sulindac)、超氧化歧化酶、蘇丙吩（suprofen) 、蘇克西布宗（suxibuzone)、塔尼弗滅特（talniflumate)、天尼達普（tenidap)、天氧胺（tenoxicam)、天羅吩美特（terofenamate)、漢 91794 -31 - 1262084 防己驗、口塞吐琳丁宗（thiazolinobutazone)、提普若吩克酸 (tiaprofenic acid)、提普若吩克酸（tiaprofenic acid)、提芳醯胺（tiaramide) 、痛立定（tilidine)、提諾利定（tinoridine)、提品拿克、提氧丙吩、才疋索可托（tixocortol)、甲苯滅酸、四苯酸p比ρ各乙酸、搓馬哚（tramadol)、氟羥脫氫皮質甾醇、搓培新（tr〇pesin)、維德庫西比（valdecoxib)、維米諾（viminol)、先布辛（xenbucin)、克西莫丙吩（ximoprofen)、薩托丙吩（zaltoprofen)、紀多美塔辛、周美皮克(zomepirac)等及其組合。於一項具體實施例中，抗發炎劑為類固醇。適當類固醇包括但不限於阿可若美松（alclometasone)、阿西諾尼得（amcinonide) 、万-美塞松、点-美塞松17-戊酸鹽、可羅貝他梭（dobetasol)、丙酸氯氟美松、氯皮酮四醇、可體松、脫氫睪酮、脫氧皮質酮、第松奈、脫氧美塔松（desoximetasone)、地塞米松、地塞米松21-異菸鹼酸鹽、二氟松、氟西諾奈得、膚輕松、去氧氟化甲基去二氫可體酮、氟化羥基氟化可體酮、福路替卡松（fluticasone)、氯氟松、鹵貝他索（halobetasol)、氫基可體松、氫基可體松酷酸鹽、氫基可體松西比歐酸鹽（cypionate)、氫基可體松半琥珀酸鹽、氫基可體松21-離胺酸鹽、氫基可體松玻珀酸鈉、異氟潑尼酮（isoflupredone)、異氟潑尼酮（isoflupredone) 醋酸鹽、甲基氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松醋酸鹽、甲基氫化潑尼松號珀酸鈉、甲基氫化潑尼松蘇列酸鹽（suleptnate) 、莫美塔松（mometasone)、潑尼卡貝特（prednicarbate)、氫化潑尼松、醋酸氫化潑尼松、氫化潑尼松半琥珀酸鹽、氫化潑尼松磷酸鈉、氫化潑尼松琥珀酸鈉、氫化潑尼松戊酸鹽-醋酸 91794 -32- 1262084 鹽潑尼松、氟羥脫氫皮質留醇、丙酮化氟羥脫氫皮留醇等及其組合。於另一項具體實施例中，抗發炎劑為止痛劑，選自例如阿芬它尼爾（alfentanil)、烯丙基普洛、;丁（allylprodine)、α普洛汀、胺辛喊替淀、爷嗎♦、苯吉驢胺（bezitramide)、丁潑諾吩 (buprenorphine)、環丁甲二羥嗎喃、克羅尼塔津（donitazene)、可待因、環唑辛（cydazocine)、去氧嗎啡、右旋嗎醯胺、右旋丙氧吩、迪坐辛（dezocine)、二胺丙驗胺（diampromide)、代耳莫風 (diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、二門喝醇（dimenoxadol) 、二美吩坦醇（dimepheptanol)、二甲基遽姆丁缔 (dimethylthiambutene)、丁酸二氧非替基酯、二皮盼酮（dipipanone) 、耶塔坐辛（eptazocine)、乙氧庚辛（ethoheptazine)、乙基甲基p塞姆丁稀、乙基嗎啡、依托尼塔津（etonitazene)、芬太尼（fentanyl) 、海洛因、二氫可待因酮、氫莫風（hydromorphone)、#呈基佩西汀（hydroxypethidine)、異美沙東（isomethadone)、酮基貝米酮 (ketobemidone)、晞丙左嗎喃（levallorphan)、經甲左嗎南（levorphanol) 、左苯甲驢甲基-嗎吩（morphan)、若吩塔尼爾（lofentanil)、參淀、美塔畊醇（meptazinol)、美塔坐辛（metazocine)、美沙酮（methadone) 、5-甲基二氫嗎啡酮、嗎啡、麥洛吩（myrophine)、那布吩 (nalbuphine)、丙晞嗎啡、那謝因（narceine)、於莫吩(nicomorphine) 、去甲經甲左嗎南（norlevorphanol)、去甲美沙酮（normethadone) 、去甲嗎啡、去甲皮盼酮（norpipanone)、阿片、經基二氫待因酮（oxycodone)、氧基莫風（oxymorphone)、巴巴維瑞坦（papaveretum) 、戊唑星（pentazocine)、苯那多宗（phenadoxone)、苯那坐辛 91794 -33- 1262084 (phenazocine)、本并嗎吩（phenomorphan)、苯阿柏尼丁（phenoperidine) 、皮余諾定（piminodine)、皮利搓醯胺（piritramide)、普羅庚4 (proheptazine)、一甲喊替淀 ^promedol)、普洛普利淀（properidine) 、丙吡胺、丙氧吩、硫吩塔尼爾（sufentanil)、痛立定（tilidine)、搓馬嗓（tramadol)等及其組合。於又另一項具體實施例中，抗發炎劑為NSA][D，選自例如柳酸衍生物（譬如柳酸、乙醯柳酸、柳酸甲酯、二氟苯柳酸、歐沙畊（olsalazine)、沙沙雷特（salsaiate)、硫酸沙畊（sulfasalazine) 等）、,％與印醋酸（譬如4丨嗓美薩辛（indomethacin)、依托多拉克（etodolac)、沙林達克（sulindac)等）、滅酸酯類（譬如依托滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、氟滅酸、尼滅酸及甲苯滅酸等）、雖芳基醋酸（譬如阿謝美塔辛（acemetacin)、阿可洛吩拿克 (alclofenac)、克利達拿克(clidanac)、二可吩拿克(diclofenac)、吩氯吩拿克（fenchlofenac)、吩提查克（fentiazac)、氟若吩拿克、對異丁基苯乙酸、異克西百克（isoxepac)、酮洛拉克（ket〇r〇lac)、氧品拿克（oxipinac)、提品拿克、四苯醯吡咯乙酸（t〇lmetin)、紀多美塔辛、周美皮克（zomepirac)等）、芳基醋酸與丙酸衍生物 (譬如阿米諾丙吩（alminoprofen)、苯氧丙吩、布可洛西酸 '卡丙吩、聯苯丁酮酸、菲語丙吩（fen〇profen)、弗丙吩（flupr〇fen) 、氟雙丙吩、異丁苯丙酸（ibuprofen)、吲哚丙吩（ind〇profen)、酉同基丙吩（ketoprofen)、米羅丙吩（miroprofen)、那丙新（naproxen) 、那丙新（naproxen)鋼、4普羅辛（oxaprozin)、π比丙吩、普南丙吩(pranoprofen)、蘇丙吩（suprofen)、提普若吩克酸(tiapr〇fenic acid) 、提氧丙吩等）、烯醇酸（譬如氧胺（oxicam)衍生物安比氧胺 91794 -34- 1262084 (ampiroxicam)、辛諾氧胺（dnnoxicam)、卓克氧胺（dr〇xicam)、洛喏氧胺（lomoxicam)、美氧胺（meloxicam)、吡氧胺（piroxicam)、蘇氧胺（sudoxicam)及天氧胺（tenoxicam)，與p比峻齊衍生物胺基比林、安替比林、炎爽痛（apazone) '二吡隆（dipyrone)、氧基苯基保泰松、苯基保泰松(phenylbutazone)等）、對-胺基齡衍生物 (譬如乙驗胺吩（acetaminophen)等）、燒酮（譬如那布美東 (nabumetone)等）、尼美沙利得(nimesulide)、普羅奎宗（pr〇quaz〇ne) 等及其組合。於一項較佳具體實施例中，抗發炎劑為選擇性COX-2抑制劑。選擇性COX-2抑制劑為一種選擇性抑制環氧化酶_2 (C0X_ 2)活性之化合物。”選擇性COX-2抑制劑”與”選擇性環氧化酶-2抑制劑”兩術語，可交換指稱治療化合物，其係選擇性地抑制環氧化酶之COX-2異構重組物，伴隨著環氧化酶q (COX-1)之較少顯著抑制。於本文中使用之”選擇性c〇X-2抑制劑”一詞，亦指前體藥物或鹽，其係於活體内轉化成展示相對於COX-1之選擇性抑制COX-2之化合物。較佳選擇性 COX-2抑制劑係展示選擇性因數為至少約10，更佳為至少約 50，且又更佳為至少約1〇〇，其中”選擇性因數”係被定義為 IC5〇(COX-l)/IC5〇(COX-2)，IC50為化合物在活體外或活體内試驗中產生酵素活性50%抑制之濃度。可應用於本發明之選擇性COX-2抑制劑，包括但不限於下文所述之化合物，並包括其互變異構物、立體異構物、對掌異構物、鹽、水合物、前體藥物及組合。此項技藝中已知之任何此種選擇性COX-2抑制藥物或前體藥物均可使用。 91794 -35 - l262〇84 可用於此處之較佳選擇性COX-2抑制藥物為式（I)化合物：

(I) 或其前體藥物或藥學上可接受之鹽，其中： A為取代基’選自部份不飽和或不飽和雜線基與部份不飽和或不飽和竣環族環，較佳為雜環基，選自吨唾基、吱喃嗣基、異号峻基、ττ比淀基、環戊浠酮基及塔哪酮基； X 為 0、S 或 CH2 ; η為0或1 ; R1為至少一個取代基，選自雜環基、環烷基、環烯基及芳基’且係視情況在可取代位置處被一或多個基團取代，取代基選自垸基、鹵燒基、氰基、叛基、燒氧羰基、羥基、羥烷基、i烷氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、燒氧院基、燒基亞績酸基、鹵基、燒氧基及燒硫基； R2為甲基、胺基或胺基羰基烷基； R3為一或多個基團，選自氫基、卣基、烷基、烯基、炔基、酮基、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、燒硫基、燒羰基、環虎基、芳基、1¾燒基、雜環基、環浠基、芳燒基、雜環基燒基、醯基、燒基硫 91794 -36- 1262084 基烷基、羥烷基、烷氧羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、燒氧燒基、芳基硫基燒基、芳氧基燒基、芳烷基硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、院氧I基燒基、胺基I基、胺基後基垸*基、燒胺基羰基、N-芳胺基羰基、N-烷基-N-芳胺基羰基、烷胺基羰基烷基、羧基烷基、烷胺基、N-芳胺基、N-芳烷胺基、N-纪基-N-方燒*胺基、N-fe基芳胺基、胺基坑基、烷胺基烷基、N-芳胺基烷基、N-芳烷胺基烷基、N-烷基-N-芳烷胺基烷基、N-烷基-N-芳胺基烷基、芳氧基、芳燒氧基、芳基硫基、芳燒硫基、燒基亞續Si基、燒*基績基、胺基磺酸基、燒胺基續醮基、N-芳胺基磺醯基、芳基磺醯基及N-烷基-N-芳胺基磺醯基，R3係視情況在可取代位置處被一或多個基團取代，取代基選自烷基、鹵烷基、氰基、叛基、烷氧羰基、羥基、經燒基、鹵院氧基、胺基、燒胺基、芳胺基、硝基、烷氧烷基、烷基亞磺醯基、lS基、烷氧基及烷硫基；且 R4係選自氫基與ii基。一組特佳選擇性COX-2抑制藥物係為具有式（II)之化合物：

R6 (II) 91794 -37- 1262084 其中R為甲基或胺基，R6為氫或Ci _4烷基或烷氧基，χ，為n 或CR ’其中R7為氫或鹵素，且Y與Z係獨立為限定五-至六員％《相鄭原子之碳或氮原子，該環係視情況在一或多個仏置被嗣基、卣基、甲基或i甲基取代，或其異構物、互又/、構物、樂學上可接受之鹽或前體藥物。較佳之此種五-土 /、員環為環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噚唑及吡啶環’在不超過一個位置處經取代。另一組特佳選擇性cox_2抑制藥物為具有式（111)之化合物： R9 r1(\^v^v^ooh R11 X" r8 r12 ⑽ 其中Χπ為Ο、s或N-低碳烷基；R8為低碳鹵烷基；R9為氫或 _素；RlG為氫、li素、低碳烷基、低碳烷氧基或i烷氧基、低碳芳燒基羰基、低碳二烷胺基磺醯基、低碳烷胺基磺酉盈基、低後芳燒胺基確醯基、低竣雜芳燒基胺基續醯基或5-或6-員含氮雜環磺醯基；且Ri 1與R12係獨立為氫、函素、低碳烷基、低碳烷氧基或芳基；及其藥學上可接受之鹽。特別有用之式（III)化合物為（S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并I喃-3-獲酸。另一組特佳選擇性COX-2抑制藥物為5-烷基-2-芳胺基苯基醋酸及其衍生物。此種類之特別有用化合物為魯米庫西比 (lumiracoxib)及其藥學上可接受之鹽。 91794 -38- 1262084 說明上而言，塞拉庫西比（celecoxib)、德拉庫西比（deracoxib) 、維德庫西比（valdecoxib)、培瑞庫西比（parecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、依托庫西比（etoricoxib)、魯米庫西比（lumiracoxib) 、2-(3,5-二氟苯基）-3-[4-(甲磺醯基）苯基]-2-環戊烯小酮、（s)-6,8· 二氯-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌喃-3-羧酸、2-(3,4-二氟苯基）-4-(3-羥基_3_甲基小丁氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3-(2H)-嗒畊酮、4-[5-(4-氟苯基）—3-(三氟甲基）_ih-吡唑小基]苯磺醯胺、4-[5-(苯基）· 3_(二氟甲基比吐小基]苯續酸胺及其鹽，更特別是塞拉庫西比（celecoxib)、德拉庫西比（deracoxib)、維德庫西比（valdec〇xib) 、培瑞庫西比（parecoxib)及其鹽類、羅費庫西比（r〇fec〇xib)、依托庫西比（etoricoxib)、魯米庫西比（iumirac〇xib)、4-[5-(4-氟苯基）_ 3-(二氟甲基）-1H-吡唑小基；]苯磺醯胺及4-[5<苯基）各(三氟甲基）_ 1H-吡唑小基]苯磺醯胺，可使用於本發明之方法與組合物中。使用於本發明組合物中之維德庫西比（⑽丨也⑺的可藉由任何已知方法製備，例如以頒予Talley等人之美國專利5,633,272 中所楗出之方式。使用於本發明組合物中之培瑞庫西比 parecoxib)及其鹽，可藉任何已知方法製備，例如以頒予等人《美國專利5,932,598巾所提出之方式。使用於本發明組合物k羅費庫西比㈣晴ib)可藉任何已知方法製備，例如以頒予Ducharme等人之美國專利5,474,995中所提出之方式，使用於本發明組合物中之依托庫西比㈣也〇础）可藉任何已、万法製備，例如以國際專利公報w〇 98/⑹4糾中所提出之式。使用於本發明組合物中之苯基>2-環戊埽錢，可藉任何，/一、氣本基>3-[4_(甲續酿基）曰可已知方法製備，例如以歐洲 91794 -39- 1262084 專利0863134中所提出之方式。使用於太、、、本發明組合物中之德拉庫西比（deracoxib)可藉任何已知方法塑供 t 衣爾，例如以頒予Talley 等人之美國專利5,466,823中所提出之方彳 /+ 心万式。使用於本發明组合物中之2-(3,4-二氟苯基）-4_(3邊基-3-甲基]丁 &计、、 τ卷+丁虱基）冬[4-(甲磺酉篮基）苯基]-3-(2H)-塔畊酮，可藉任何已知女、乃/¾'製備，例如以國際專利公報WO 00/24719中所提出之古々 ^ 万式。其他選擇性COX- 2抑制藥物可藉任何已知方法製備，台匕括揭不此種藥物之專 ^ ^^^^^h(celec〇xlb)^tf 況中，以上文引述之美國專利5,466,823或頒予ζω等人之美國專利5卿53。上文引述之所有專利與公報均料本文供參考。 ^ 在抗發炎藥劑為選擇性咖_2抑制劑之情況下，本發明扭合物中之較佳濃度範圍為約0.01至約1〇〇〇毫克/毫升，更佳為約〇」至約750毫克/毫升’且又更佳為約5至約25〇毫克/ =。對於選擇性COX-2抑制劑以外之第二種藥劑，適當濃度範圍可由熟諳此藝者基於已發表之數據決定。應明瞭的是’於本文中對特定藥物化合物之任何指稱，係包括該化合物之互變異構物、立體異構物、對掌異構物、鹽、水合物及前體藥物，且不森沪銥立个寻知樂物又任一種固態形式 ’除非内文有如此需要。於一項具體實施例中，在鱼撰遲仗/、k擇性COX-2抑制劑又組合療法中投藥之第二種藥劑，係 — 、係為抗細囷劑。可應用於根據本發明用途之抗細菌劑，包拓古、、匕括有效治療及/或預防乳房病症及 /或耳病症及/或與其有關、巧關％併發症 < 任何此種藥劑。適當 91794 -40- 1262084 抗細菌劑，包括但不限於/5-内醯胺抗細菌藥物，譬如天然與合成青黴素型藥劑，包括潘南（penam)青黴素（譬如苄青黴素、苯氧基甲基青黴素、可薩黴素（coxacillin)、乙氧莕青黴素、一甲氧基苯青黴素、甲苯異哼唑青黴素、羥胺芊青黴素、提莫黴素（temocillin)、提卡黴素（ticarcillin)等）、青黴素酶-安足同锨素、g盈基胺基與瘦基青黴素（譬如u底伯拉黴素&iperacilhn) 、阿濟洛黴素（azlocillin)、美自洛黴素（Mezlocillin)、叛爷青黴素、提莫黴素（temocillin)、提卡黴素（ticarcillin)等）及較廣效青黴素（譬如鏈黴素、新黴素、新黴素B、間他黴素（gentamicin) 、阿普拉黴素（apramycin)、丁胺卡那黴素、壯觀黴素、羥胺芊青黴素、胺苄青黴素等）、頭孢菌素、大環内酯類（譬如太洛菌素（tylosin)、替米菌素（tilmicosin)、愛弗洛菌素（aivlosin) 、紅黴素、阿濟黴素（azithromycin)、螺旋黴素、交沙黴素、柱晶白黴素等）、林可酸胺（譬如林可黴素、克森達黴素、伯利黴素等）、截短側耳素（譬如提耳目林（tiamulin)、華臬目林(Valnemulin)等）、多肽、糖肽（譬如萬古黴素等）、多米克辛 (polymixin)(譬如多米克辛(polymixin) B、多米克辛(polymixin) E 等）、續胺類（譬如續胺二甲基喊淀、續胺喊淀、續胺喊淀銀、續胺崎唆（sulfatroxazole)、磺胺甲氧畊、對胺基苯續縫胺、磺胺甲基異嘮唑、磺胺異吟唑、磺胺甲硫唑、胺苄磺胺等，單獨或併用三甲氧苄二胺嘧啶）、氯黴素、甲颯氯黴素、氟氯黴素（florfenicol)、四環素型藥劑（譬如四環素、氯四環素、經四環素、多美洛環素（domeclocycline)、強力黴素、二甲胺四環素等）、p奎淋酮類與氟基。奎淋酮類（譬如西普弗薩辛 91794 -41 - 1262084 (ciprofloxacin)、恩氧辛（enoxacin)、葛巴弗薩辛（grepafloxacin)、左旋弗薩辛（levofloxacin)、若美弗氧辛（lomefloxacin)、正弗薩辛 (norfloxacin)、歐夫洛黴素、史巴弗薩辛（sparfloxacin) '卓伐弗薩辛（trovafloxacin)、辛諾卡辛（cinocacin)、萘淀酮酸等）、提耳目林(tiamulin)、黏菌素、美若苄青黴素（meropenem)、速巴克坦 (sulbactam)、塔坐巴克坦（tazobactam)、甲晞土黴素、乙胺π密淀、續胺酷醯，4 157坐淀0¾類，例如愛伯瑞内酯（eperezolid)、林尼内酯（linezolid)、N-((5S)-3-(3-氟基-4-(4-(2氟基乙基）各氧基小六氫吡畊基）苯基-2-·氧基-5-四氫崎唑基）甲基）乙醯胺、（S)-N-((3-(5-(3-外1：淀基 >塞吩-2-基）_2_氧基_5_四氫0号峻基）甲基）乙疏胺、2,2-二氟· -N-({(5S)-3-[3-氟基-4-(4-乙醇酿基六氫ρ比_ -1-基）苯基]-2-酮基-1，3-四氫呤唑-5-基}甲基）乙烷硫醯胺、（S)-N-((3_(5-(4-吡啶基）叶匕淀-2-基）-2-氧基-5-四氫号嗤基）甲基）乙酿胺鹽酸鹽等，胺基糖苷類（康黴素、托伯拉黴素（tobramycin)、内提黴素（netilmicin) 等）、胺基環多醇、安菲尼可（amphenicol)、安沙黴素（ansamycin) 、卡巴吩恩（carbaphenem)、頭黴素、利福平（rifampicin)、單貝克坦（monobactam)、4西吩（oxacephem)、鏈禾胺（譬如昆努普利斯汀（quinupristin)、搭吱普利斯汀（dalfopristin)等）、環絲胺酸、慕皮若辛（mupirocin)、脲異巍肋酸酿、葉酸類似物（譬如三甲氧爷二胺喊淀等）、抗生素型抗腫瘤劑（譬如阿可拉紅菌素 (aclambicin)、放線菌素D、放線伯蘭酮（actinoplanone)、氣多鹼 (aeroplysinin)衍生物、Nippon蘇打茴香黴素、蒽環素、次偶氮基黴素-A、布蘇卡貝林(busucaberin)、博來黴素硫酸鹽、布里歐制菌素-1、躬血黴素（calichemycin)、色氧黴素（chromoximycin) 91794 -42- 1262084 、達克、;丁黴素、道諾紅菌素、二參紅菌素（ditrisambicin) B、多克索紅菌素、多克索紅菌素-血纖維蛋白原、愛沙黴素 (elsamicin)-A、表紅菌素、歐伯制菌素（erbstatin)、約索紅菌素 (esombicin) ' 伊斯伯拉黴素（esperamicin)-Alb、弗三約辛（fostriecin) 、葛來多菌素（glidobactin)、葛瑞加素（gregatin)-A、葛林卡黴素 (grincamycin)、赫比黴素（herbimycin)、依達紅菌素、伊魯丁（illudins) 、卡主沙黴素（kazusamycin)、凱薩利定（kesarirhodins)、門諾加利（menogaril)、自力黴素、絲裂黃酮（mitoxantorone)、絲裂黴素、分枝紛酸莫非替（mycophenolate mofetil)、新安放射素（neoenactin) 、氧雜離胺酸（oxalysine)、氧幽語黴素（oxaunomycin)、佩普羅黴素（peplomycin)、皮拉汀（pilatin)、皮拉紅菌素（pirarubicin)、波洛斯黴素（porothramycin)、峨林達黴素（pyrindamycin)、雷帕黴素、利坐素（rhizoxin)、洛多紅菌素（rodorubicin)、喜巴#黴素 (sibanomicin)、喜溫黴素（siwenmycin)、索蘭吉素（sorangicin)-A、稀疏黴素、史提菲黴素（steffimycin) B、塔利索黴素（talisomycin) 、特片提素（terpentecin)、斯拉畊（thrazine)、三洛雜林（tricrozarin) 、唾紅菌素（zombicin)、系統抗細菌藥物（譬如2,4-胺基喊淀）、硝基咬喃颯類、馬玻弗拉辛(marbofloxacin)等及其組合。較佳抗細菌劑為頭孢菌素，包括但不限於頭孢提吱（ceftiofiir) 鹽酸鹽、頭孢提吱（ceftiofUr)自由態酸，例如頭孢提咬（ceftiofhr) 結晶性自由態酸、頭孢提咬（ceftiofiir) #3、其他頭孢提吱（ceftiofiir) 鹽、頭孢菌素IV、頭孢環己稀、頭孢p奎農（cefquinome)、氰甲頭孢菌素、頭孢If驢、頭孢胺咬Μ、頭孢吉淀（cefazidime)、頭孢伯宗（cefoperazone)、頭孢吩甲酸鈉、頭黴素七水合物、 91794 -43- 1262084 頭孢菌素二·或三-水合物、頭孢今西爾（cephadroxil)單水合物、頭孢峻淋（cephazolin)納單水合物、頭孢西明（cefiximine)、頭孢他新（ceftaxime)、頭孢唑新（ceftiz〇xime)、頭孢三唑（ceftriaxone) 、鄰-甲醯基頭孢羥唑、3-乙醯氧基甲基-7-(亞胺基乙醯胺基）一頭孢菌素酸衍生物之鹽、7-(D- α-胺基-α-(對-羥苯基）乙醯胺基 )-3-甲基各頭黴素小複酸之單水合物、同側-7-((2-胺基小遠唑基）(甲氧亞胺基）乙醯基）胺基）-3-甲基-3-頭黴素-4-羧酸之鹽酸鹽、頭黴素酸加成鹽、7-石-(2-(2-胺基-4-嘧唑基）乙醯胺基）-3-((OOP甲胺基）乙基）-1Η-四唑-5-基）硫基）甲基）各頭黴素-4-叛酸（三甲基乙醯基氧基）甲酯、頭孢菌素IV、頭孢菌素iv單水合物、7-(D-2-莕基甘胺醯基胺基）_3_甲基各頭黴素斗羧酸四水合物等。根據本發明供使用之最佳頭孢菌素為頭孢提呋 (ceftiofor)及其藥學上可接受之鹽。尤佳為頭孢提呋（cefti〇fUr) 自由悲酸，最特別是以結晶形式，與頭孢提咬（cefti〇ftir)鹽酸鹽° 在柷細菌物質為頭孢提呋或其鹽之情況下，於本發明組合物中之較佳濃度範圍為約1至約1000毫克/毫升，更佳為約5 至約750毫克/毫升，且又更佳為約1〇至約1〇〇毫克/毫升。對於頭孢提呋以外之抗細菌物質，抗細菌上等效之適當濃度範圍可由熟讀此蟄者，基於已發表之數據測得。於另一項具體實施例中，第二種藥劑為抗腫瘤劑。適當抗腫瘤劑包括但不限於安那史唑（anastr〇z〇le)、碳酸鈣、卡配西塔賓（Capecitabme)、碳氯胺舶、順氯胺舶、多謝他索（d〇cetaxd) 、艾弗洛尼辛（eflomithine)、衣托糖苷（et〇p〇side)、約克美斯烷 91794 -44- 1262084 (exemestane)、氟氧美斯林（fluoxymestrine)、真西塔賓（gemcitabine) 、郭捨瑞林（goserelin)、伊利諾提肯（irinotecan)、酮康唑 (ketoconazole)、列卓唑（letrozol)、甲醯四氫葉酸、左旋四咪唑、美革西唑（megSetr〇i)、培克里他索（paclitaxel)、瑞洛西吩 (raloxifene)、視黃酸、硒（硒基甲硫胺酸）、沙林達克（sulindac) 颯、他摩西吩（tamoxifen)、π塞替旅（thiotepa)、抬波提肯（topotecan) 、托瑞米吩（toremifen)、長春花鹼、長春新鹼（vincristin)、威諾賓（vinorelbine)等及其組合。可應用於本發明之兩性油類，包括所有水可分散性與乙醇不溶性之兩性油類。較佳之此種兩性油類為藉由天然甘油三酯與聚乙二醇之醇解反應製成之聚二醇化甘油酯，而實例包括但不限於下列 Gattefosse油類或來自另一製造者之實質上等效油類： LabrafilTMM-1944CS、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTMM-1969CS、 Labrafil™M-1980CS ^ Labrafil™M-2125CS ^ Labrafil™ WL-2609BS 、LabrafilTMISO 及其組合。又更佳之兩性油類為按上述製成之聚二醇化甘油酯，包含無論是油酸或亞麻仁油酸之主要脂肪酸成份，而實例包括但不限於下列Gattefosse油類或來自另一製造者之實質上等效油類：LabmfilTMM-1944CS、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTM M-1969CS ^ Labrafil™ M-1980CS ^ Labrafil™ Μ-2125CS > Labrafil™ WL-2609BS及其組合。又更佳兩性油類為按上述製成之聚二醇化甘油酯，包含油酸之主要脂肪酸成份，而實例包括但不限於下列Gattefosse油 91794 -45- 1262084 颂或來自另一製造者之實質上等效油類：也TMm_1944cs 、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTMM_1980CS及其組合。最佳兩性油為pegicol 5-油酸酯，例如Gattf〇sse公司之

LabrafilTMM-1944CS。兩性油在本發明組合物中之較佳濃度範圍為約〇〇1%至約 99%重量/體積，更佳為約1%至約8〇%重量/體積，且又更佳為約3%至約25%重量/體積。微晶蠟係如同例如在醫襄錡麥痧手#，第3版，或在厲家扁万袭，第19版（NF 19)中之定義，且可得自許多製造者，包括 Witco公司。微晶蝶在本發明組合物中之較佳濃度範圍為約〇〇〇1%至約 50%重量/體積，更佳為約〇1%至約4〇%重量/體積，且又更佳為約1%至約15%重量/體積。本發明藥學上可接受之非水性載劑可為完全飽和或部份或 70全不飽和。非水性載劑之實例，包括但不限於植物油、礦油、合成油類及其組合。完全飽和非水性載劑之實例，包括但不限於中至長鏈脂肪酸之酯類（譬如具有鏈長為約C6 至約CM之脂肪酸甘油三酯）。脂肪酸類之混合物係分裂自天然油（例如椰子油、棕櫊核油、巴西棕櫚果油或其類似物） ’並加以精煉。在一些具體實施例中，可使用中等鏈（約C8 土約Q 2)甘油三酯。說明性飽和非水性載劑，包括癸酸（約2〇 %至約45% )與辛酸（約45%至約8〇% )。其他完全飽和非水性載劑’包括但不限於飽和椰子油（其典型上包括月桂酸、肉豆寇酸、棕櫚酸、癸酸及己酸之混合物），包括以得自Huls 91794 -46- 1262084 iMiglyolTM商標銷售，並帶有商標名稱81〇、812、829及84〇者）。亦指出者為由Drew化學品所銷售之NeoBeeTM產物。肉豆蔻酸異丙酯為可用於本發明組合物中之非水性載劑之另一項實例。合成油類之實例，包括飽和或不飽和脂肪酸類之甘油三醋與丙二醇二酯，該脂肪酸具有6至24個碳原子，例如己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、十四烷酸（肉苴蔻酸）、十五酸、十六酸（棕櫚酸）、十七酸、十八酸（硬脂酸）、十九酸、十七酸、廿烷酸、廿一烷酸、廿二烷酸及廿'四烷酸等。不飽和羧酸類之實例口叫酸、亞麻仁油酸及亞麻脂酸等。應明瞭的是，非水性載劑可包括脂肪酸類之單…二及三甘油基酉旨類，或混合甘油酉曰及/或丙二醇二g! ’其中至少—個甘油分子已被不同石炭原子長度之脂肪酸類酯化。可在本發明組合物中作為載劑使用 < ”非油’’，其非限制性實例為聚乙二醇。較佳非水性載劑為植物油，譬如棉軒油、玉米油、芝麻油二大豆油、橄欖油'經分餾椰子油、花生油、葵花油、紅化油杏仁油、酪梨油、棕櫚油、棕櫚核油、巴西棕櫚果油、山毛櫸堅果油、亞麻油、轉油等。最佳非水性載劑為棉样油。舉例言之，始士二、丄Γ丄〇 _籽油可在得自Sigma化學公司之70 %不飽和脂肪酸類之製備中取得。非水性載劑在本發明組合物中 ,, 甲 < 車乂佳痕度軛圍為約0.5%至 '.勺99%重量/體積，更佳為約ι〇处土、、々95%重f /體積，且又更佳為約40%至約90%重量/體積。本發明之組合物可視情況進一運步包含不會有害地與組合物 91794 -47- 1262084 之必須成份反應之任何習用醫藥賦形劑。此種賦形劑包括但不限於抗氧化劑、防腐劑、懸浮劑、安定劑、增溶劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、影響渗透壓之鹽、著色劑、醇類、等滲劑、緩衝劑及其組合。本發明之組合物，可經由將乳腺炎注射器之套管嗜嘴插入產乳動物乳房乳頭管之外部孔口巾，並將組合物灌注至乳房中而進行投藥，以治療或預防乳腺炎。本舍明〈組合物，可經由將耳部注射器、耳滴劑分配器或 ” 1 w耳傳輛.裝置之噴嘴插入病患之耳部外聽管中，並將組合物灌注至耳部中而進行投藥，以治療或預防耳病症。應明瞭的是，在特定情況中欲被投予組合物之較佳量根據所利用之特贪 ' 争疋、、且a物、應用模式、被治療之特定位他因素而改變。針對特定目的之劑量可使用疋，例如精由王題組合物與已知藥劑之差性之習用比較，例如利用適當習用醫藥擬案。 =本發明主要係、針對抗發炎劑對其所投予器官中之發用於J 意欲涵蓋的是，本發明之組合物亦可 ;凡*炎劑經由乳房内灌注系，治療劑允傅％土產扎動物。例如常比藉由C灌注對產乳動物譬如乳牛之投藥，經效且合宜口方式或非經腸方 <，更為有包括㈣在乳房以外之別處之炎性症狀治療上，包括例如關節炎症你上内灌注投藥。 σ X中所述之組合物可藉由乳房本發明之說明性懸浮組合物其含有抗發炎劑例如選擇 91794 -48 - 1262084 性COX-2抑制劑德拉庫西比（deracoxib)，係具有下列組成 1-350毫克/毫升 1-75% 0.1-25% 足量至100% 選擇性COX-2抑制劑

Labrafil™M>1944CS 微晶犧棉籽油【實施方式】實例下述實例係說明本發明之各方面，但不應被解釋為限制。實例1 欲藉乳房内灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成：培瑞庫西比（parecoxib)自由態酸 100毫克/毫升

Labrafil™M-1944CS 50 毫克 / 毫升微晶蠟NF 70毫克/毫升棉籽油NF 足量將微晶蠟與棉籽油總量之大約27%加熱至85-98°C，並在鍋中混合。將棉籽油之其餘部份加熱至85-98°C，並在製造槽桶中混合。於微晶蠟完全熔解後，將鍋中之微晶蠟/棉籽油混合物轉移至含有棉籽油之製造槽桶，並充分地混合。使所形成之混合物冷卻至38-45°C，並將LabrafilTMM-1944CS添加至製造槽桶中，及混合，以形成媒劑。然後，將培瑞庫西比 (parecoxib)添加至媒劑中，並混合所形成之組合物，以形成均勻懸浮液。篩滤此懸浮液，並填入12毫升高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。將已包裝之產物最終藉由25-40kGy劑量下之 T照射滅菌。 91794 -49- 1262084 上述懸浮液係在1，200毫克培瑞庫西比（parecoxib) /四分之一 /天之劑量下，藉由乳房内灌注，投予產乳母牛之各受感染之四分之一乳房。此懸浮液係在產乳母牛乳腺炎之治療上有效。實例2 欲藉乳房内灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成：急拉庫西比（deracoxib) 170毫克/ /毫升 Labrafil™M-1966CS 100毫克/ /毫升微晶蠟NF 50毫克/ /毫升玉米油NF 足量將微晶蠟與玉米油加熱至85-98°C，並在製造槽桶中混合。於微晶蠟完全熔解後，使混合物冷卻至30-45 °C，並將 LabrafilTMM-1966CS添加至製造槽桶中，及混合，以形成媒劑。將德拉庫西比（deracoxib)添加至媒劑中，並混合，以形成均勻懸浮液。篩濾此懸浮液，並填入12毫升高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。將已包裝之產物最終藉由25-40 kGy劑量下之 T照射滅菌。上述懸浮液係在3,400毫克德拉庫西比（deracoxib) /四分之一之劑量下，藉由乳房内灌注，投予無奶母牛之全部四個四分之一。此懸浮液係在無奶母牛乳腺炎之治療上有效。實例3 欲藉耳灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成：羅費庫西比（rofecoxib) 25毫克/毫升

Labrafil™M-1980CS 500 毫克 / 毫升 91794 -50 1262084 微晶蠟NF 〇。1〇毫克/毫升沒食子酸丙酯 1·〇毫克/毫升礦/甴足量將微晶犧與礦油總量之大約27%加熱至85-98°C，並在鍋中 ’昆合。將礦油之其餘部份加熱至85-98°C，並在製造槽桶中混合。於微晶蠟完全熔解後，將鍋中之微晶蠟/礦油混合物轉移至含有礦油之製造槽桶，並充分地混合。使所形成之混合物冷卻至38-45°C，並將LabrafilTMM-1980CS添加至製造槽桶中及。將·/又食子酸丙酿添加至製造槽桶中，並混合，以形成媒劑。將羅費庫西比（r〇fec〇xib)添加至所形成之媒劑中並’此合，以形成均勻懸浮液。篩濾此懸浮液，並填入2〇毫升聚丙烯容器中。上这懸浮液係在2.5毫克維費庫西比扣^欣化）/公斤體重之下劑量，藉由灌注投予狗之耳部。此懸浮液係在犬外耳炎之治療上有效。製成具有下列組成： 3〇〇毫克/毫升 5〇毫克/毫升 7〇毫克/毫升

欲藉乳房内灌注投藥之懸浮液係被德拉庫西比（deracoxib) Labrafil™M-1944CS 微晶蠟NF 棉籽油NF 足量將微晶蝶與棉籽油總量之大約27%加熱至㈣t，並在銷中混合。將棉籽油之其餘部份加熱至㈣。c，並在_桶中混合。絲晶蝶完全轉後，將鋼中之微晶心棉軒油混 91794 -51- 1262084 合物轉移至含有棉籽油之製造槽桶，並充分地混合。所形成之混合物冷卻至38-45°C，並將LabmfilTMM-1944CS添加至製造槽桶中，及混合，以形成媒劑。將德拉庫西比（deracoxib)添加至所形成之媒劑中，並混合，以形成均勻懸浮液。篩濾此懸浮液，並填入12毫升高密度聚乙晞乳腺炎注射器中。將已包裝之產物最終藉由25-40 kGy劑量下之7照射滅菌。上述懸浮液係在12,000毫克德拉庫西比（deracoxib) /四分之一之劑量下，藉由乳房内灌注，投予無奶母牛之全部四個四分之一。此懸浮液係在無奶母牛乳腺炎之治療上有效。實例5 欲藉乳房内灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成：維德庫西比（valdecoxib) 1.5毫克/ /毫升 Labrafil™WL-2609BS 75毫克/毫升微晶蠟NF 100毫克/ /毫升 Miglyol™812 足量將微晶蠟與MiglyolTM812總量之大約30%加熱至85-98°C，並在鍋中混合。將MiglyolTM812之其餘部份加熱至85-98°C，並在製造槽桶中混合。於微晶蠟完全熔解後，將鍋中之微晶蠟/ MiglyolTM812混合物轉移至含有MiglyolTM812之製造槽桶，並充分地混合。使所形成之混合物冷卻至38-45°C，並將LabrafilTM WL-2609BS添加至製造槽桶中，及混合，以形成媒劑。將維德庫西比（valdecoxib)添加至所形成之媒劑中，並混合，以形成均勻懸浮液。篩濾此懸浮液，並填入12毫升高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。將已包裝之產物最終藉由25-40 kGy劑量 91794 -52- 1262084 下之τ照射滅菌。實例6 上述懸浮液係在30毫克維德庫西比（valdec〇xib) /四分之一之劑量下，藉由乳房内灌注，投予無奶母牛之全部四個四分之一。此懸浮液係在無奶母牛乳腺炎之治療上有效。欲藉耳灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成：頭孢提呋鹽酸鹽（經微粉化） 1〇〇毫克/毫升德拉庫西比（deracoxib) 1〇〇毫克/毫升 LabrafilT M M-l 944CS 700毫克/毫升微晶蠟NF 0.05毫克/毫升礦油足量將微晶蠟與礦油總量之大約27%加熱至85-98°C，並在鋼中混合。將礦油之其餘部份加熱至85_98^，並在製造槽桶中混合。於微晶蠟完全熔解後，將鍋中之微晶蠟/礦油混合物轉移至含有礦油之製造槽桶，並充分地混合。使所形成之混合物冷卻至38-45°C，並將LabrafilTMM-1944CS添加至製造槽桶中，及混合，以形成媒劑。將頭孢提呋鹽酸鹽與德拉庫西比（deracoxib)添加至所形成之媒劑中，並混合，以形成均勾懸浮液。篩濾此懸浮液，並填入50毫升聚丙晞容器中。上述懸浮液係在4毫克頭孢提呋鹽酸鹽/公斤體重與4毫克德拉庫西比（demcoxft) /公斤體重之劑量下，藉由灌注投予病患之耳邵。此懸浮液係在中耳炎之治療及/或預防上有效。實例1 欲藉耳灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成： 91794 -53- 1262084 100毫克/毫升 100毫克/毫升 700毫克/毫升 0.1毫克/毫升足量

頭孢提呋鹽酸鹽（經微粉化）培瑞庫西比（parecoxib)自由態酸 Labrafil™M-1944CS 微晶蠟NF

棉籽油NF 將微晶蠟與棉籽油加熱至85-98t，並在製造槽桶中混合。於微晶蠟完全熔解後，使混合物冷卻至38-45 t，並將 LabrafilTMM-1944CS添加至製造槽桶中，及混合，以形成媒劑。將頭孢提吱鹽酸鹽與培瑞庫西比（parecoxib)添加至所形成之媒劑中’並混合’以形成均勻懸浮液。師滤此懸浮液’並填入60毫升聚丙烯容器中。上述懸浮液係在4毫克頭孢提吱鹽酸鹽/公斤體重與4毫克培瑞庫西比（parecoxib) /公斤體重之劑量下，藉由灌注投予病患之耳部。此組合療法係在外耳炎之治療及/或預防上有效。本發明已被詳細描述並參考其較佳具體實施例，顯而易見的是，在未偏離隨文所附申請專利範圍之範疇下，修正與變異是可行的。 91794 -54-

Claims

〜Λ !f(雜本 f^|i〇75〇7號專利申請案文申請專利範圍替換本(95年中、申請專利範圍： 1· 一種在具有天然外部孔口之含流體器官中用於治療及/ 或預防炎性症狀之醫藥組合物，其包含媒劑，此媒劑包含 (a)兩性油，其係為水可分散性與乙醇不溶性，（b)微晶蠟 ’及⑷藥學上可接受之非水性載劑；該媒劑具有已安定地分散於其中之抗發炎劑，其係為抗發炎上有效量。

2.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中抗發炎劑係選自包括阿謝可洛吩拿克（aceclofenac)、阿謝美塔辛 (acemetacin)、e-乙酸胺基己酸、乙驢胺吩（acetaminophen)、柳酸對乙醯胺苯酯、乙醯苯胺、乙醯柳酸、S-腺苷甲硫胺酸、阿可洛吩拿克（alclofenac)、阿可若美松（alclometasone)、阿芬它尼爾（alfentanil)、阿皆斯酮（algestone)、缔丙基普洛ί丁 (allylprodine)、阿米諾丙吩（alminoprofen)、氧化鋁縮乙醯柳酸、α普洛汁、雙（乙驢柳酸）銘、阿西諾尼得（amcinonide)、胺吩拿克（amfenac)、胺氯新崎卩井（aminochlorthenoxazin)、3_胺基 -4-羥丁酸、2-胺基-4-甲基外I：淀、胺丙隆（aminopropylon)、胺基比林、阿米克西林（amixetrine)、柳酸铵、安比氧胺（ampiroxicam) 、安托美叮瓜西爾（amtolmetin guacil)、胺爷喊替淀、安替比林、安搓非寧（antrafenine)、炎爽痛（apazone)、貝可美塞松 (beclomethasone)、苯達傑克（bendazac)、苯諾里酸酿、苯氧丙吩、苯并喊里隆（benzpiperylon)、爷達胺（benzydamine)、爷嗎啡、伯墨丙吩（bermoprofen)、/3-美塞松、/5-美塞松-17-戊酸鹽、苯吉酸胺（bezitramide)、α-沒藥醇、溴吩拿克（bromfenac)、對溴乙醯苯胺、5-溴基柳酸醋酸鹽、溴柳醇、布西叮（bucetin) 91794-950523.doc 1262084 、布可洛西酸、布可洛美（bucolome)、布蝶松化物、布非沙美克（bufexamac)、丁丙二苯肼、丁潑諾吩（buprenorphine)、丁醋苯胺、布提布吩（butibufen)、環丁甲二經嗎喃、胺甲醯氮革、卡必吩、卡丙吩、苯吟呼二酮、氯丁醇、氣潑尼松、氯新4畊（chlorthenoxazin)、柳酸膽驗、2-苯基^奎淋-4-複酸、辛美塔辛（cinmetacin)、西拉馬多（ciramadol)、克利達拿克 (clidanac)、可羅貝他梭（clobetasol)、氯皮酮四醇、克羅美塔辛（clometacin)、克羅尼塔津（clonitazene)、氯胺煙酸、克羅皮拉克（clopirac)、可羅潑語（cloprednol)、丁香、可待因、可待因溴化甲燒、可待因磷酸鹽、可待因硫酸鹽、可體松、可體維也（cortivazol)、克羅丙醯胺（cropropamide)、克羅特乙酸胺 (crotethamide)、環吐辛（cyclazocine)、地弗雜可（deflazacort)、脫氫睪酮、去氧嗎啡、第松奈、脫氧美塔松（desoximetasone)、地塞米松、地塞米松-21-異於驗酸鹽、迪克梭沙醇（dexoxadrol) 、右旋嗎酸胺、右旋丙氧吩、脫氧皮質酮、迪坐辛（dezocine) 、二胺丙驢胺（diampromide)、代耳莫風（diamorphone)、二可吩拿克（diclofenac)、二吩胺吐（difenamizole)、二吩比酸胺 (difenpiramide)、二氟松、二氟皮酮四醇、二氟苯柳酸、二氟潑尼酸酯、二氫可待因、二氫可待因酮醋酸烯醇酯、二氫嗎钟、乙醯柳酸二經基銘、二門0号醇（dimenoxadol)、二美吩坦醇（dimepheptanol)、二甲基 p塞姆丁稀（dimethylthiambutene) 、丁酸二氧非替基酯、二皮阶酮（dipipanone)、二普羅些替 (diprocetyl)、二外1：隆(dipyrone)、雙苯峻醇、卓克氧胺(droxicam) 、耶莫法宗（emorfazone)、恩滅酸（enfenamicacid)、甘草次酸、 91794-950523.doc 1262084 甲嘧啶唑、耶塔坐辛（eptazocine)、耶特沙列特（etersaiate)、乙柳醯胺、乙氧庚辛（ethoheptazine)、乙氧津（eth〇xazene)、乙基甲基p塞姆丁 #▼、乙基嗎啡、依托多拉克（et〇d〇lac)、依托滅酸酯、依托尼塔津（etonitazene)、丁香酚、非賓拿克（feibinac) 、聯本丁嗣、鼠苯p塞峻乙酸、吩多索（fend〇sal)、菲諾丙吩（fenoprofen)、分太尼（fentanyl)、吩提查克（fentiazac)、非普拉>丁醇（fepradinol)、戊細·保泰松、弗可塔非寧（£[〇ctafenine)、氣p号米松、氣可右松、氣滅fet、氣美塞松、氟ι尼梭來、氣胺煙酸、弗蘭氧丙吩（flunoxaprofen)、二氟經去二氫可體酮丙醯、氟西諾奈得、二氟羥去二氫可體酮丙醯、氟考丁酯、氟考龍、螢光酮（fluoresone)、去氧氟化甲基去二氫可體酮、氟若隆、弗柏汀（flupirtine)、氟普利尼汀、氟氫化潑尼松、弗丙奎宗（fluproquazone)、氟化羥基氟化可體酮、氟雙丙吩、福路替卡松（fluticasone)、弗莫可塔（formocortal)、弗斯弗薩（fosfosal)、龍膽酸、葛拉非寧（glafenine)、葡卡美塔辛 (glucametacin)、柳酸乙二醇酯、癒創奠、氯氟松、鹵貝他索 (halobetasol)、鹵美塔松（halometasone)、鹵基潑尼酮、海洛因、二氫可待因酮、乙酸氫皮質酮胺、氫基可體松、氫基可體松醋酸鹽、氫基可體松琥珀酸鹽、氫基可體松半琥珀酸鹽、氫基可體松21-離胺酸鹽、氫基可體松西比歐酸鹽 (cypionate)、氫莫風（hydromorphone)、輕基佩西、;丁（hydroxypethidine) 、對異丁基苯乙酸、異丁苯丙酸（ibuprofen)、異丁丙肯 (ibuproxam)、味吐柳酸鹽、Η丨嗓美薩辛（indomethacin)、⑼嗓丙吩（indoprofen)、異非坐拉克（isofezolac)、異氟潑尼酮 91794-950523.doc 1262084 (isoflupredone)、異氟潑尼嗣（isoflupredone)酷酸鹽、異拉醇 (isoladol)、異美沙東（isomethadone)、異尼克辛（isonixin)、異克西百克（isoxepac)、異氧胺（isoxicam)、S同基貝米酮（ketobemidone) 、酮基丙吩（ketoprofen)、酮洛拉克（ketorolac)、對-乳乙氧基苯胺、列非特胺（lefetamine)、稀丙左嗎喃（levallorphan)、羥甲左嗎南（levorphanol)、左苯甲醯甲基-嗎吩（morphan)、若吩塔尼爾（lofentanil)、隆那左拉克（lonazolac)、洛诺氧胺（lomoxicam) 、若克梭丙吩（loxoprofen)、離胺酸乙醯柳酸鹽、馬吉潑酮 (mazipredone)、甲氯滅酸、美利松、甲滅酸、美氧胺（meloxicam) 、參淀、美普尼松、美塔p井醇（meptazinol)、美沙胺（mesalamine) 、美塔坐辛（metazocine)、美沙酮（methadone)、甲氧三美拉畊 (methotrimeprazine)、甲基氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松醋酸鹽、甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉、甲基氫化潑尼松蘇列酸鹽 (suleptnate)、美替 p井酸（metiazinicacid)、美托弗林（metofoline)、 5-甲基二氫嗎啡酮、莫非布塔宗（mofebutazone)、莫非坐拉克 (mofezolac)、莫美塔松（mometasone)、莫拉宗（morazone)、嗎啡、鹽酸嗎钟、嗎硫酸鹽、嗎福琳柳酸鹽、麥洛吩（myrophine) 、那布美東（nabumetone)、那布吩(nalbuphine)、丙稀嗎啡、柳酸1-莕酯、那丙新（naproxen)、那謝因（narceine)、内弗片（nefopam) 、菸莫吩（nicomorphine)、菸吩酮（nifenazone)、尼滅酸、尼美沙利得（nimesulide)、5’-硝基丙氧基乙醯苯胺、去甲羥甲左嗎南（norlevorphanol)、去甲美沙酮（n〇rmethadone)、去甲嗎啡、去甲皮盼酮（norpipanone)、歐沙畊（olsalazine)、阿片、噚西普羅（oxaceprol)、呤美塔辛（oxametacine)、呤普羅辛（oxaprozin)、 91794-950523.doc 1262084 羥基二氫待因酮（oxycodone)、氧基莫風（oxymorphone)、氧基苯基保泰松、巴巴維瑞坦（papaveretum)、對氟米松、巴拉尼林（paranyline)、巴沙驢胺（parsalmide)、戊峻星（pentazocine)、培利索克沙（perisoxal)、非那西、;丁（phenacetin)、苯那多宗 (phenadoxone)、苯那坐辛（phenazocine)、苯偶氮基p比淀鹽酸鹽、胺基乙酸對胺基苯乙醚、苯阿柏尼丁（phenoperidine)、苯外匕拉宗（phenopyrazone)、苯并嗎吩（phenomorphan)、乙醯柳酸苯酯、苯基保泰松（phenylbutazone)、柳酸苯酯、苯尼胺醇 (phenyramidol)、皮酮基丙吩（piketoprofen)、皮密諾定（piminodine) 、皮佩布酮（pipebuzone)、喊培利酮（piperylone)、皮拉坐克 (pirazolac)、皮利搓醯胺（piritramide)、吡氧胺（piroxicam)、吡丙吩、普南丙吩（pranoprofen)、潑尼卡貝特（prednicarbate)、氫化潑尼松、潑尼松、潑尼維爾（prednival)、潑尼利定（prednylidene) 、普羅葡美塔辛（proglumetacin)、普羅庚呼（proheptazine)、二甲喊替淀（promedol)、普羅乙酸摩（propacetamol)、普洛普利淀 (properidine)、丙峨胺、丙氧吩、丙吩宗（propyphenazone)、普羅奎宗（proquazone)、普羅提呼酸（protizinicacid)、普羅卩号唆 (proxazole)、瑞米吩那宗（ramifenazone)、瑞米芬它尼爾 (remifentanil)、利馬唆琳美替硫酸鹽（rimazolium metilsulfate)、乙醯柳醯胺、柳苷、柳醯胺、柳醯胺鄰-醋酸、柳酸、柳基石瓦酸、沙沙雷特（salsalate)、沙活靈（salverine)、西美賴得 (simetride)、硫吩塔尼爾（sufentanil)、硫酸沙 p井（sulfasalazine)、沙林達克（sulindac)、超氧化歧化酶、蘇丙吩（suprofen)、蘇克西布宗（suxibuzone)、塔尼弗滅特（talniflumate)、天尼達普（tenidap) 91794-950523.doc 1262084 、天氧胺（tenoxicam)、天羅吩美特（terofenamate) '漢防己鹼、嘧唑啉丁宗（thiazolinobutazone)、提普若吩克酸(tiapr〇fenic add) 、提芳醯胺（tiammide)、痛立定（tilidine)、提諾利定（tin〇ridine) 、提索可托（tixocortol)、甲苯滅酸、四苯醯吡咯乙酸（t〇lmetin) 、搓馬哚（tramadol)、氟羥脫氫皮質留醇、丙酮化氟羥脫氫皮甾醇、搓培新（tropesin)、維米諾（vimin〇i)、先布辛(xenbudn) 、克西莫丙吩（ximoprofen)、薩托丙吩（zalt〇pr〇fen)及周美皮克 (zomepirac) 〇 3·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中抗發炎劑為類固醇。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中抗發炎劑為 NSAID。 5.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中抗發炎劑為選擇性COX-2抑制劑。 6·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中選擇性c〇X-2 抑制劑係選自包括德拉庫西比（derac〇xi|3)、培瑞庫西比 (parecoxib)、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdec〇xib)、維費庫西比（r〇fecoxib)、依托庫西比（et〇ricoxib)、魯米庫西比 (lumiracoxib)、2-(3,5-二氟苯基）-3_[4-(甲磺醯基）苯基]-2-環戊晞 -1-酮、（S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯并哌喃-3-羧酸、2-(3,4-二氟苯基）-4-(3-羥基各甲基小丁氧基）_5-[4-(甲績醯基）苯基 ]-3-(2H>嗒畊酮、4-[5-(4-氟苯基）-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-1-基] 苯磺驢胺、4-〇(苯基）-3•(三氟曱基pH-吡唑小基]苯磺醯胺，其鹽及前體藥物。 91794-950523.doc 1262084 7. 根據中請專利範園第Η之醫藥組合物，其中含流體器官為產乳動物之乳房，且其中醫藥組合物係藉由乳房内灌注投藥。 8. 根據中請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中炎性症狀係與乳腺炎有關聯。 9. 根據中請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中含流體器官為病患之耳部’且其中醫藥組合物係藉由灌注投予耳部。 10. 根據中請專利範園第9項之醫藥組合物，其中炎性症狀係與耳病症有關聯，該耳病症係選自包括外耳炎、中耳炎、耳漏、急性乳突炎、相關於耳手術程序之感染、耳硬化、耳痛、耳疼痛、耳發炎、耳出血、Lerm〇yez氏徵候簇、他以⑽ 氏疾病、前庭神經細胞炎、溫和陣發性定位眩暈、帶狀疱疹耳RamsayHunt氏徵候簇、病毒神經細胞炎、神經節炎、膝狀疱疹，迷路炎，包括膿性迷路炎與病毒内淋巴迷路人，外淋巴瘻营、老年失聰、藥物引致之耳毒性、聽覺神、=瘤同芝中耳炎、傳染性鼓膜炎、大泡鼓膜炎、耳瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、其他耳癌、癌前耳症狀、非嗜絡亞神經節瘤、化學受體瘤、血管球頸腫瘤、血管球鼓膜腫瘤、軟骨膜炎、耳濕疹樣皮炎、惡性外耳炎、軟骨膜下血腫、耳垢瘤、塞滿耳垢、皮脂囊腫、骨瘤、瘢瘤、耳鳴、眩暈、鼓膜感染、鼓室炎、耳癤、岩炎、傳導與感覺神經聽覺喪失、硬膜上膿腫、側向竇房結血栓形成、硬膜下畜版、耳炎性水腦、Dandy氏徵候蔟、大泡鼓膜炎、滲出性外耳炎、外物、阻塞性角化病、耳黴菌病、外傷、急性 91794-950523.doc 1262084 手術後耳痛及與其有關氣壓性中耳炎、急性耳咽管阻塞聯之併發症。 H·,據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中炎性症狀係〃耳病症有關聯，該耳病症係選自包括外耳炎、中耳炎、爲及/、有關於耳手術程序之炎性成份之感染。 91794-950523.doc