HU198482B

HU198482B - Process for producing 4(3h)-5,6,7,8-tetrahydropyrido /2,3-d/-pyrimidine derivatives and medicines comprising such compounds

Info

Publication number: HU198482B
Application number: HU872927A
Authority: HU
Inventors: Edward C Taylor; James M Hamby; George P Beardsley; Chuan Shih
Original assignee: Univ Princeton
Priority date: 1986-06-30
Filing date: 1987-06-29
Publication date: 1989-10-30
Also published as: HUT44548A; DE3769721D1; IL82896A0; DK172896B1; ES2007064A6; JPS6333379A; PT85090B; DK307387D0; ES2031894T3; CN87104596A; DK307387A; CA1301156C; JPH07116189B2; KR880000432A; IE60038B1; GR870943B; EP0255228B1; NZ220871A; EG18301A; IL82896A

Description

A találmány tárgya eljárás a daganetellenes hatású N-[4-(N-[2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirid o[2,3-b]pirimidin- 6-il-metil]-amino)-benzoil]-L-glutaminsav származékok előállítására.

Az aminopterin és ametopterin (további, ismert nevei: lO-metil-aminopterin vagy metotrexát) a fólsav antimetabolitjai, e vegyületeket daganatellenes szerekként használhatjuk. Ezek a hatóanyagok gátolnak bizonyos enzimatikus átalakulásokat, többek között a fólsav metabolikus származékainak bizonyos átalakítását is. így például az ametopterin a dihidro-folát reduktáz enzimet gátolja, ez az enzim szükséges ahhoz, hogy a tetrahidro-folát újra képződjön a dihidro-folátból, amely utóbbi viszont a 2-dezoxi-uridilátnak a timidilát szintetáz enzim hatására bekövetkező, timidiláttá való átalakulása során keletkezik.

Korábban már előállították a fólsav és az aminopterin egyéb származékait, és megvizsgálták, hogy van-e daganatellenes hatásuk. E vegyületek között szerepelktek olyan származékok, amelyekben egy metiléncsoport vagy metilidéncsoport szerepelt azon a helyen, ahol a molekulában eredetileg iminocsoport vagy nitrilcsoport volt. Ezeknek a származékoknak különböző mértékű daganatellenes hatásuk van. A 10-deaza-aminopterin nagyon aktív [Sirotak és munkatársai, Cancer Treat. Rep. (1978), 62, 1047], míg az 5-deaza-aminopterin hatása hasonlít az ametopterin hatásához [Taylor és munkatársai, J. Org. Chem. (1983), 48, 4852]. Leírták, hogy a 8,10-dideaza-aminopterin hatásos (4 460 591) számú amerikai szabadalmi leírás), és az 5,8, 10-trideaza-aminopterin hatékonynak bizonyult L1210 leukémiával szemben, egéren [J. HeterocycI. Chem., Yan és munkatársai (1979), 16, 541]. Másrészt viszont, a 10-deaza-fólsav nem mutat számottevő hatást [Struck és munkatársai,

J. Med. Chem. (1971), 14, 693], és az 5-deaza-fólsav csak kismértékben cítotoxikus (toxikus a sejtekre nézve). A 8,10-dideaza-fólsavnak csak csekély gátló hatása van a dihidro-folát reduktáz enzimre [De Graw és munkatársai, „Chemistry And Biology of Pteridines” (A pteridinek kémiája és biológiája), Elsevier (1979), 229], és az 5,8,10-trideaza-fólsavnak ugyancsak csekély a hatékonysága egéren az L1210 leukémiával szemben [Oatis és munkatársai, J. Med. Chem., 1977,20,1393]. Az5,10-dideaza-aminopterint és az 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidro-aminopterint, valamint a megfelelő 5,10-dideaza-fólsav-származékokat Taylor és munkatársai írták le: J. Med. Chem., 28(7), 914 (1985).

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy R⁵CO-általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a *-gal megjelölt szénatom konfigurációja L,

4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-s zármazékok és ezek tautomer formái előállítására.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, daganatellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására.

A jelen találmány szerinti vegyületek az 5,6,7,8tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin alapvázat tartalmazzák, ezt az alapvázat az A képlettel szemléltetjük, a képleten bemutatjuk a gyűrűrendszer számozását is.

Az (I) általános képletű vegyületek az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon, tautomer egyensúlyban vannak a megfelelő 4-hidroxi-származékokkal.

Egyszerűség kedvéért a jelen leírásban megadott képletekben a 4(3H)-oxo-formát ábrázoljuk, és ennek megfelelő nevezéktant használunk, azonban úgy tekintjük, hogy a megadott vegyületek minden esetben magukba foglalják a tautomer 3,4-dehidro-4-hidroxiformát is.

A glutaminsav láncában levő, *-gal megjelölt szénatom abszolút konfigurációja L, és megegyezik az alanin megfelelő, a-helyzetű szénatomjának abszolút konfigurációjával. Az 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3d]pírimidin alapváz 6-os helyzetű szénatomja ugyancsak aszimmetria centrum, így e vegyületek d,L- és l,L-diasztereoizomerek formájában lehetnek. E két izomert mechanikus úton, például kromatográfiás módszerrel szét lehet választani, és mindkét izomer előállítására szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.

A találmány szerinti vegyületek egy vagy több olyan enzimre fejtik ki a hatásukat, amelyek szubsztratként fólsavat vagy kölünösen a fólsav metabolikus származékait használnak.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti egyik eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű, ahol

R¹ jelentése a fenti,

R² és R³ jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük valamely, a karboxilcsoport védésére alkalmas csoport,

R⁴ jelentése valamely, az aminocsoport védésére alkalmas csosport, és a *-gal jelölt szénatom konfigurációja L, 2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]

-pirimidinil-L-glutaminsav-származékot elhidrolizálunk.

Az R², R³ és R⁴ helyén alkalmazható védőcsoportokat és az ezek lehasítására szolgáló reakciókat például az alábbi művek ismertetik: „Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában), Plenum Press, London and New York (1973); Greene: .Protective Groups in Organic Synthesis” (Védőcsoportok a szerves szintézisben), Wiley, New York (1981); „The Peptides” (A peptidek),

I. kötet, Schröder és Lubke, Academic Press, London és New York (1965); „Methoden dér organischen Chemie” (A szerves kémia módszerei), Houben-Weyl,

4. kiadás, 15/1- kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).

A karboxilcsoportok védésére alkalmas védőcsoportok lehetnek például olyan észtercsoportok, amelyeket elvileg 1-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkanolokból származtathatunk le, beleértve az l-es helyzetben elágazó láncú alkanolokat, valamint azokat is amelyek helyettesítőként egy vagy több aromás csoportot, például fenilcsoportot, vagy pedig halogénatomot és/vagy alkoxicsoportot viselnek; ilyen csoportok például a metil-, etil-, tercier-butil-, benzil-, 4-nitro-benzil-, difenil-metil-, metoxi-metil-csoport és más, hasonló csoportok. Alkalmazhatunk szilil-észtereket, mint például trimetil-szilil-észtereket is.

Az aminocsoportok védésére alkalmas védőcsoportok lehetnek például acilcsoportok, mégpedig 2-6

HU 198482 Β szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok, továbbá alkoxi-karbonil-csoportok, ahol mindkét ilyen típus halogénatommal, alkoxicsoporttal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített lehet, ilyen csoportok például az acetil-, pivaloil-, 2,2,2-triklór-acetil-, benzoil-, tercier-butoxikarbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport és más, hasonló csoportok.

A hidrolízist szobahőmérsékleten végezzük, híg, vizes bázis, mint például 0,1 - 0,3 normál vizes alkálifém-hidroxid alkalmazásával, adott esetben valamely, vízzel elegyíthető szerves oldószer, mint például metanol, etanol, tetrahidro-furán, dimetil-formamid vagy más, hasonló oldószer jelenlétében, vagy pedig valamely sav, mint például trifiuor-ecetsav alkalmazásával. Abban az esetben, ha a molekulában egy -N’-COR⁵ általános képletű csoport van jelen, akkor a savval vagy erős bázissal végzett hidrolízis ezt a csoportot is elhidrolizálja. A molekula glutaminsav-részletében kismértékű racemizációt is megfigyelhetünk.

A hidrolízis terméke először a dikationos glutamát-só formájában keletkezik, és ebből egyszerűen nyerhetjük a szabad savat a pH savasra állításával, például ecetsavval vagy 0,5 normál sósavval. Az így kapott termékek általában magas olvadáspontú, kristályos vagy mikrokristályos, szilárd anyagok.

A találmány szerinti másik eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, (Π) általános képletű kiindulási glutaminsav-származékokat előállíthatjuk oly módon, hogy valamely (ΙΠ) általános képletű, ahol

R¹ jelentése a fenti,

R²’, R³ jelentése hidrogénatom vagy a fentiekben

R² és R³ jelentésére megadott, a karboxilcsoport védésére alkalmas csoport, és

R⁴’ jelentése hidrogénatom vagy a fentiekben R⁴jelentésére megadott, az aminocsoport védésére alkalmas csoport, pirido[2,3-d]pirimidin-származékot katalitikusán hidrogénezünk.

A hidrogénezést savas közegben, valamely nemesfém katalizátor jelenlétében végezzük, ilyen katalizátorok a platina, ruténium és a ródium, valamint ezek oxidjai és a hordozóanyagokra felvitt változataik. Katalizátorként előnyösen platina-oxidot használunk. A hidrogénezés reakciókörülményeit, vagyis időtartamát, hőmérsékletét és nyomását úgy választjuk meg, hogy a piridingyűrű redukálódjon, de a pirimidingyűrű ne változzon. így például, platina-oxid alkalmazásával a kívánt terméket úgy kapjuk, hogy a hidrogénezést körülbelül negyedórán át, szobahőmérsékleten, 3,5 4,2 . 10⁵ Pa nyomáson végezzük.

Abban az esetben, ha

R²’, R³’ és R⁴’ jelentése hidrogénatom, akkor a redukció termékeként (I) általános képletű vegyületet kapunk.

Abban az esetben viszont, ha

R²’, R³’ és R⁴’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor a termék (Π) általános képletű vegyület.

A (ΙΠ) általános képletű vegyületek ismertek, vagy a szokásos, önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. így például eljárhatunk úgy, hogy a 2-amino-4(3H)-oxo-6-formil-pIrido[2,3-d]pirimidint valamely alkalmas reagenssel, mint például ecetsav-anhidriddel kezelve bevezetjük az R⁴ helyén szereplő védőcsoportot, majd a kapott terméket egy védett N-(4-amino-benzoil)-L-glutaminsav-származékkal reagáltatjuk, és így az R* helyén hidrogénatomot tartalmazó (IH) általános képletű vegyülethez jutunk □ásd például Taylor és munkatársai, J. Org. Chem., 48, 4852 (1983],

Az R¹ helyén R⁵CO-általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R¹helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek acilezése útján állíthatjuk elő.

Abban az esetben, ha R⁵ jelentése hidrogénatom, akkor az acilezést hangyasav fölöslegével végezhetjük [lásd például Haynes és munkatársai, J. Med. Chem., 20, 588 - 591 (1977)], vagy pedig a hangyasav valamely reakcióképes, acilezésre alkalmas származékával, például a hangyasav és valamely más sav vegyes anhidridjével, például a hangyasavból és ecetsav-anhidridből előállítható vegyes anhidriddel.

Abban az esetben viszont, ha R⁵ jelentése alkilcsoport, akkor valamely karbonsav reakcióképes származékát, például savhalogenidjét használhatjuk, ilyen savhalogenid például az acetil-klorid.

Az R¹ helyén R⁵CO- általános képletű csoportot tartalmazó (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek értékes köztitermékek, amelyeket különösen az R¹helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, vagyis az N-[4-(N’-[2-amino-4(3H)- oxo5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]amino)-benzoil] -L-glutaminsav előállításához használhatunk. Ez utóbbi vegyületnek daganatellenes hatása van, és e vegyületet előállíthatjuk valamely (ΠΙ) általános képletű vegyület közvetlen hidrogénezése útján, majd az adott esetben jelenlevő R²’, R³’ és R⁴’ védőcsoportok lehasítása útján. Ha azonban a redukció előtt a molekulába beviszünk egy N’acilcsoportot, például formilcsoportot, akkor ez további védelmet nyújt az aminocsoportnak, amely viszont lévén benzil-amin típus - hidrogenolízisre érzékeny, így, ha először előállítunk egy (ΠΙ) általános képletű N’-formil-származékot, majd ezt hidrogénezzük, akkor a (II) általános képletű N’-formil-tetrahidro-köztitermékhez jutunk, majd ezután ezt elhidrolizálva, mégpedig előnyösen egymás után savasan, majd bázikusan hidrolizálva jutunk az N-[4-(N’-[2-amino-4-(3H)-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino) -benzoil]-Lglutaminsavhoz.

A végtermékként kapott molekulában két aszimmetria centrum van jelen: az egyik a tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin gyűrűrendszer 6-os helyzetű szénatomja, a másik pedig a glutaminsav láncának ahelyzetű szénatomja. Ha a (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállításához reagensként egy védett N(4-amino-benzoil)-L-glutaminsav-származékot használunk, akkor az elvileg lehetséges négy izomer helyett csak kettő keletkezhet. Az ezután következő hidrogénezés során a kapott (Π) általános képletű vegyületnek e két izomerje együtt keletkezik, és ennek megfelelően a védőcsoportok eltávolítása után a kívánt terméket az (S,S)- és (R,S)-diasztereozimerek keveréke formájában kapjuk. Ezeket az izomereket, ahol

R²’, R³’ és R⁴’ jelentése hidrogénatom, a (IV) és (V) általános képletekkel jellemezhetjük.

HU 198482 Β

Ezeket a diasztereoizomereket mechanikus úton, például kromatográfiás módszenei választhatjuk szét, mégpedig olyan eredménnyel, hogy egyik izomer sem tartalmazza a másikat, és optikai tisztaságuk nagyobb mint 95 %. Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű diasztereoizomer vegyületek keverékét egy aszimmetriás savval kezeljük, és így az (I) általános képletű vegyületekből sót készítünk. Ezután a kapott diasztereoizomer sókat egy vagy több frakcionált kristályosítás útján szétválasztjuk, és a kationos csoportból a szabad bázist - legalább az egyik só esetében - úgy szabadítjuk fel, hogy a sót bázissal kezeljük, majd a védőcsoportokat lehasítjuk. A sóban jelenlevő kationt egy külön lépésben szabadítjuk fel a védőcsoportok lehasítása előtt vagy után, vagy pedig ezekkel párhuzamosan, abban az esetben, ha az ilyen csoportok bázikus körülmények között, például a lúgos hidrolízis körülményei között lehasadnak.

Alkalmas aszimmetriás savak például a 10-kámfor-szulfonsav, kámforsav, a-bróm-kámforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, diacetil-borkősav, almasav, pirrolidon-5-karbonsav és más, hasonlók egyes enantiomerjei.

Az (I) általános képletű vegyületekkel (önmagukban vagy kombinációkban) daganatos betegségeket kezelhetünk, mégpedig olyanokat, amelyeket korábban metotrexáttal kezeltek. Ilyen daganatos betegségek például a korio-karcinóma, leukémia, a női emlő adenokarcinómája, a fejen és a nyakon előforduló bőrrák, az elszarusodó sejtes vagy kis-sejtes tüdőrák és különféle limfoszarkómák. így például jellemző modellkísérletekben (a hatás vizsgálata 72 órás kísérletben CCRF-CEM sejtsorokkal, egy, emberi Tsejtes eredetű leukémiával szemben) az N-[4-(N’-[2amino-4(3H) -oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)- benzoil]-L-glutaminsav ICso-értéke 0,0052 - 0,0079 pg/ml (2,2 x 10'⁷ mól) volt. E vegyület tiszta diasztereoizomerjeinek IC50értékei: 0,0026 pg/ml, illetve 0,0027 pg/ml. Ugyanebben a kísérletben az N-[4-(N’-[2-amino-4(3H)-oxo5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin-6-il-metiljN’-formil-amino)-benzoil]-L-glutaminsav ICso-értéke 0,011 pg/ml volt. Másrészt ugyanebben a kísérletben az 5-deaza-fólsav viszonylag hatástalan volt.

A találmány szerinti vegyületeket gombás megbetegedések és pikkelysömör kezelésére is használhatjuk.

A jelen találmány szerinti vegyületeket orálisan (szájon át) vagy előnyösen parenterálisan (a gyomorés bélrendszer megkerülésével), önmagukban vagy más daganatellenes szerekkel, szteroidokkal és más, hasonlókkal kombinálva adagolhatjuk a daganatos betegségben szenvedő, és ilyen kezelésre szoruló emlősnek. Az adagolás parenterális- útjai lehetnek a következők: intramuszkuláris (izomba való), intratekális (gerinccsatornába való), intravénás (vénába való) vagy intraarteriális (artériába való) adagolás. E vegyületeket nagyjából ugyanúgy adagolhatjuk, mint a metotrexátot, de a más hatásmód miatt a metotrexátnál szokásos dózisokhoz képest nagyobb dózisokban alkalmazhatjuk. Leukovorin-rescue (-mentés) nem szükséges. A dózisok nagyságát és az adagolás gyakoriságát az adott daganattól, a beteg állapotától és a kezelésre adott válaszreakciótól függően kell meghatároznunk, de a dózisok általában a következők: körülbelül 10 mg és körülbelül Γ00 mg közötti mennyiség naponta, 5-10 napon át, vagy pedig 250 - 500 mg egyszeri napi dózis, amelyet időnként, például 14 naponként megismételünk. Az orális gyógyszerformák dózisegységenként 1 - 10 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták és kapszulák lehetnek. A parenterális célra olyan, izotóniás (a vénei azonos ozmózisnyomású) konyhasó-oldattal készült elegyeket használhatunk, amelyekben 20 -100 mg/ml hatóanyag van jelen.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.

7. példa

N-[4-(N'-[2-Acetamido-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pi rimidin-6-il-metil]-aminó)-benzoil] -glutaminsav-dietil-észter

800 mg 2-acetamido-6-formil-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin [Taylor és munkatársai, J. Org. Chem., 48, 4852 (1983)], 55 ml ecetsav és 1,2 g p-amino-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána hozzáadunk 0,19 ml bór-hidrid : trietil-amin-komplexet, majd az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten, és ezután 10 percig 60’C hőmérsékleten keverjük. Utána hagyjuk lehűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 90 ml metanolban, és az oldatot megszűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot 20 ml metanollal és 360 ml dietiléterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiás (gyors-kromatográfiás) módszerrel [lásd Still és munkatársai, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)] tisztítjuk, szilikagélen, eluensként kloroform és metanol 97 : 3 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,08 g N[4-(N’-[2-acetfi-amino-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimi din-6-il-metil]-amino)-benzoil]-L-glutaminsav-dietilésztert kapunk.

2. Példa

N-[4-(N’-{2-Acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahid ro-pirido[2,3-d]pirimÍdin-6-il-metil]-amino)-benzoÍl] •L-glutaminsav-dietil-észter

340 mg N-[4-(N’-[2-acetil-amino-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)-benzoil]L-gluta minsav-dietil-észter 80 ml metanol és 40 ml ecetsav elegyével készült oldatát beletesszük egy Adams-féle hidrogénező készülékbe, hozzáadunk 55 mg platinaoxid katalizátort, és az elegyet negyedórán át 4,2.10⁵Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, oly módon, hogy kloroform és metanol elegyével gradiens eluciót végzünk, a két oldószer aránya 97 : 3-tól 95,5 :

4,5-ig változik. A kromatografálás során 20 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 62 - 73. frakció egy mellékterméket tartalmaz, mégpedig a 2-acetil-amino-6-metil-4(3H)-oxo-pirido-[2,3-d]pirimidint. A 74 88. frakció 15,4 mg kívánt terméket, vagyis N-[4(N’-[2-acetil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-piri do[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)benzoil]-L-gluta minsav-dietil-észtert tartalmaz.

HU 198482 Β

3. példa

N-[4-(N’-[2-Acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahid ro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)-benzoil]

-L-glutaminsav mg N-[4-(N’-[2-acetil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)-b enzoll]-L-glutaminsav-dietil-észtert feloldunk 8 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 0,4 ml 1,0 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 96 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,1 ml ecetsavat. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot feloldjuk 5 ml vízben. Ezt az oldatot 0,16 ml ecetsavval megsavanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, íly módon 6,0 mg terméket, vagyis N-[4-(N’-[2-acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]piri midin-6-il-metil]-amino)-benzoil]-L-glutaminsavat kapunk.

Tömegspektrum: 444.

4. példa

N-[4-(N'-[2-Acetamido-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pi rimidin-6-il-metil]-N'-formil-amino)-benzoil]-glutam insav-dietil-észter ml 98 %-os hangyasav és 4,9 ml (5,25 g,

51,5 mmól) ecetsav-anhidrid elegyét 2 órán át 25’C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldahoz hozzáadunk 2,43 g (4,5 mmól) N-[4-N’-[2-acetamido-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)-b enzoil]-L-gIutaminsav-dietil-észtert [Taylor és munkatársai, J. Org. Chem., 48, 4852 (1983)], és az elegyet először negyedórán át 55 ’C hőmérsékleten, majd további 1 órán át 25 *C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,0 g (hozam: 78 %) N-[4-[N’-[2-acetamido-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimi din-6-il-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-glutaminsa v-dietil-észtert kapunk, op.: 180 - 182’C.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-dö), delta: 1,05 - 1,23 (m, 6 H), 1,95 - 2,10 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,49 (t, 1 H, J= 7,36 Hz), 3,97 - 4,10 (m, 4 H), 4,36 4,39 (m, 1 H), 5,24 (m, 2 H), 7,51 - 7,54 (m, 2 H, AA’BB’), 7,84 - 7,87 (m, 2 H, AA’BB’), 8,21 (m, 1 H), 8,69 - 8,75 (m, 2 H), 8,82 (s, 1 H).

Elemanalízis a C27H30N6O8 képlet alapján: számított: C: 56,94, H: 5,11, N: 14,57; talált: C: 57,24, H: 5,34, N: 14,83.

5. példa

N-[4-(N'-[2-Pivaloil-amino-4(3H)-oxo-pirido[2Bd]-pirimidin-6-il-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-gl utaminsav-dietil-észter

A cím szerinti vegyületet N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amin

o)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észterből kiindulva, és a 4. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő.

¹ H-NMR-spektrum (DMSO-dö), delta: 1,09 - 1,16 (m, 6 H), 1,21 (s, 9H), 1,90 - 2,10 (m, 2 H), 2,39 (t, 2 H, J = 7,37 Hz), 3,96 - 4,09 (m, 4 H), 4,31 - 4,43 (m, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 7,50 - 7,53 AA’BB’, 2 H), 7,83 - 7,86 (AA’BB’, 8,21 (m, 1 H), 8,71 (d, 1 H, J = 5,87 Hz), 8,72 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H).

6. példa

N-[4-(N’-[2-Pivaloil-amino-4(3H)-oxo-pirido[23d]-pirimidin-6-il-metil]-N'-acetil-amino)-benzoil]-glu taminsav-dietil-észter

0,65 g (1,1 mmól) N-[4-)N’[2-pivaloil-amino4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)benzoil]-glutaminsav-dietil-észter és 0,22 g (2,2 mmól) kálium-hidrogén-karbonát 10 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját keverés közben 0 - 5'C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,097 g (1,2 mmól) acetil-kloridot. A reakcióelegyet 10 percig 0

- 5’C hőmérsékleten keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten további 45 percig keverjük. Utána hozzáadunk 50 ml diklór-metánt, az elegyet 25 ml vízzel, utána 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét 25 ml vízzel kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, és 50 ml diklór-metánnal visszarázzuk. A szerves részeket vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. íly módon 0,7 g N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino-4(3H)-oxopirido-[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]N’-acetil-amino)-b enzoil]-glutaminsav-dietil-észtert kapunk.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-dö), delta: 1,10 - 1,17 (m, 6 H), 1,22 (s, 9 H), 1,88 (s, 3 H), 1,88 - 2,13 (m, 2 H), 2,40 (t, 2 H, J= 7,46 Hz), 3,97 - 4,08 (m, 4 H), 4,30 - 4,42 (m, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 7,34

- 7,36 (AA’BB’, 2 H), 7,83 - 7,86 (AA’BB’, 2 H),

8,19 (m, 1 H), 8,64 (m, 1 H), 8,75 (d, 1 H, J= 7,39 Hz).

7. példa

Ν' -[4-(N-[2-Acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahid ro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-N’-formil-amino )-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észter

0,743 g (0,36 mmól) N-[4-(N’-acetamido-4(3H)oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-N’-formil-ami no)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észter és 230 mg platina-oxid 50 ml etanol és 25 ml ecetsav elegyével készült oldatát másfél órán át 2,8.10⁵ Pa nyomáson rázatjuk. Utána a katalizátort celitrétegen kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert először vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson, majd nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és eközben a hőmérsékletet a lehető legalacsonyabb értéken tartjuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és egy Chromatotron-készüléken kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. íly módon 0,684 g (hozam: 93 %) N-[4-(N’[2-acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3 -d]pirimidin-6-il-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-L -glutaminsav-dietil-észtert kapunk, op.: 188 - 190C.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-dö), delta: 1,12 - 1,19 (m, 6 H, észter CH3-csoportok), 1,89 - 2,11 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 2,42 (t, 2 H, J = 7,26 Hz), 2,78

- 2,91 (m, 1 H), 3,09 - 3,19 (m, 1 H), 3,89 (d, 2 H, J = 5,98 Hz), 3,99 - 4,12 (m, 4 H), 4,42 (m, 1 H), 6,64 (m, 1 H), 7,51 - 7,54 (m, 2 H, AA’BB’,

7,91 - 7,94 (m, 2 H, AA’BB’), 8,61 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H, J= 7,32 Hz).

Egy analitikai minta előállítása céljából a fent leírt módon kapott termék egy részletét újra kromatografáljuk, mégpedig oly módon, hogy a középső frakciókat külön egyesítjük. Az oldószer ledesztillálása

HU 198482 Β után a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük.

Elemanalízis a C27H34N6O8 képlet alapján: számított: C: 56,83, H: 6,01, N: 14,73; talált: C: 56,60, H: 5,90, N: 14,43.

8. példa

N-[4-(N’-[2-Pivaloil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tet rahidro-pirido[2B-d] pirimidÍn-ö-il-metilj-N’-formilamino)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észter

Hasonló módon, az N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-il-metil] -N’-formil-amino)-benzoil]-glutaminsav-dietil-észter redukciója útján állítjuk elő az N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino4(3H)-oca-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6il-metil]-N’-formil-amino)benzoil]-L-glutaminsav-die til-észtert, op.: 152 - 153'C.

IR-spektrum (KBr): nümax = 3369 és 3250 (NH), 1732, 1637 és 1605 (C=O) cm·*. ’H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 1,12 - 1,2 )m, 6 H), 1,17 (s, 9 H), 1,90 - 2,18 (m, 4 H), 2,43 (t, 2 H, J= 7,4 Hz),

2,80 - 2,94 (m, 1 H), 3,12 - 3,20 (m, 1 H), 3,89 (d, 2 H, J= 5,59 Hz), 4,00 - 4,11 (m, 4 H), 3,90 4,47 (m, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 7,52 - 7,55 (AA’BB’, 2 H), 7,92 - 7,94 (AA’BB’, 2 H), 8,62 (s, 1 H),

8,75 (d, 1 H, J = 7,33 Hz).

Elemi analízis a C30H40N6O6 képlet alapján: számított: C: 58,81, H: 6,58, N: 13,72; talált: C: 58,53, H: 6,60, N: 13,61.

9. példa

N-[4-[4’-[2-Pivaloil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetr ahidro-pirido[2J-d] pirimidin-6-il-metil]-N’ -acetilamino)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észter

0,64 g (1,03 mmól) N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-N’-acetil -amino)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észter 40 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 96 mg platina-oxidot, és a szuszpenziót 2,5 órán át 3,15 . 10⁵Pa hidrogén nyomáson rázatjuk. Utána az elegyet 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, a katalizátort egy celitrétegen kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és kétszer 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kírázzuk. A vizes részeket 75 ml diklór-metánnal visszarázzuk, majd a szerves részeket egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. íly módon 0,54 g (hozam: 84 %) N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-N’-acetil -amino)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva tovább tisztíthatunk, op.: 120 - 123’C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 1,06 - 1,19 (m, 6 H), 1,16 (s, 9 H), 1,82 (s, 3 H), 1,84 - 2,17 (m, 6 H), 2,42 (t, 2 H, J = 7,40 Hz), 2,80 - 2,94 (m, 1 H), 3,17 - 3,23 (m, 1 H), 3,68 (d, 2 H, J =

5,59 Hz), 3,98 - 4,10 (m, 4 H), 4,39 - 4,45 (m, 1

H), 6,38 (s, 1 H), 7,43 - 7,46 (AA’BB’, 2 H), 7,90 - 7, 93 (AA’BB’, 2 H), 8,79 (d, 1 H, J = 7,33 Hz).

10. példa

N-[4-(N’-[2-Amino-4(3H)-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirido-[2B-d]pirimidin-6-ii-metÍl]-N’-fomil-amino)benzoil]-L-glutaminsav

0,092 g (0,16 mmól) N-[4-(N’-[2-acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-i l-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-L-glutaminsav-die til-észter és 10 ml 0,25 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 72 órán át 25’C hőmérsékleten keverjük, majd a vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 15 ml vízben, az oldatot 0’C hőmérsékletre hűtjük, és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot félóra múlva kiszűrjük, íly módon 0,046 g (hozam: 60,5 % N-[4(N’-[2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pírido[2,3 -d]pirimidin-6-il-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-L -glutaminsavat kapunk.

’H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 1,81 - 2,2 (m, 4 H), 2,33 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 4,39 (m, 1 H), 6,2 (m, l H),

7,49 - 7,51 (m, 2 H, AA’BB’), 7,90 - 7,93 (m, 2 H, AA’BB’), 8,59 - 8,62 (m, 2 H).

Analóg módon, 200 mg N’-[4-(N-[2-pivaloil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]-pirimid in-6-il-metil]-N’-acetil-amino)-benzoil]-L-glutaminsa v-dietil-észter és 5 ml 0,2 normál nátrium-hidroxidoldat elegyét 72 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet 0,5 normál sósavval semlegesítjük, 0’C hőmérsékletre hűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. íly módon N-[4-(N’-[2-amino-4(3H)-oxo5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-’acei il-amino)-benzoil]-L-glutaminsavat kapunk.

11. példa

N-[4-(N'-[2-Amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-p irido-[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-N'-formil-amino)-b enzoilJ-L-glutaminsav mg N-[4-(N’-[2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-íl-metil]-amino)-benzo il]-L.-glutaminsav 0,5 ml 97 %-os hangyasavval készük oldatát 1 órán át 90 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük.

Az oldatlan szilárd részeket kiszűrjük, ily módon 17 mg terméket, vagyis N-[4-(N’-(2-amino-4(3H)oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimídin-6-il-met il]-N’-formil-amino)-benzoil]-L-glutaminsavat kapunk, amelyet a továbbiakban úgy tisztítunk meg, hogy 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, majd ecetsav hozzáadásával kicsapjuk.

12. példa

N -[4-(N’ -[2-Amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-p irido-2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)-benzoil)-L-g lutaminsav ml 5 %-os, metanoios sósav-oldathoz (amelyet úgy készítünk, hogy 2 ml tömény sósavat 60 ml metanollal hígítunk 0,717 g (1,3 mmól) N-[4-(N’-[2acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d] pirimidin-6-íl-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-L-glu taminsav-dietil-észtert (amelyet a 2. példában leírt módon eljárva állítunk elő). A reakcióelegyet 18 órán át 45’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre hűlni. Ezután hozzáadunk 4 ml 6 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet további 72 órán át 25’C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson

HU 198482 Β ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 20 ml vizet, a vizes elegyet ecetsav hozzácsepegtetésével rtiegsavanyítjuk. Az elegyet 2 órán át O’C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a szilárd részeket kiszűrjük. íly módon 0,485 g (hozam: 88%) N-[4-(’-[2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-i l-metil]-amino)-benzoil]-L-glutaminsavat nyerünk, op.: 198’C-tól kezdve bomlik.

’H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 1,86 - 2,1 (m, 6 H), 2,31 (t, 2 H, J = 7,2), 2,8 - 2,86 (m, 1 . H), 3,24 - 3,28 (m, 2 H), 4,2 - 4,4 (m, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 6,34 (t, 1 H, J = 5,24),

6.56 - 6,58 (AA’BB’, 2H), 7,62 - 7,65 (AA’BB*, 2 H), 8,06 (d, J = 5,15), 9,7 )széles s, 1 KQ.

Ugyanezt a terméket úgy is előállíthatjuk, hogy az N-[4-Q4’-[2-pivaloil-arnino-4(3H)-oxo-pirido-[2,3d]pirimidin-6-il-metil] -N’-formil-amino)-benzoiljglutaminsav-dietil-észtert elhidrolizáljuk.

Egy másik módszer szerint eljárhatunk a következőképpen: 1,44 g (2,4 mmól) N’-[4-(N-[2-pivaloil-amino-4(3H)-oxo-5,6_>7,8-tetrahidro-pÍrido-[2,3-d]p irimidin-6-il-metil]-N’-fonnil-amino)-benzoil]-L-glut aminsav-dietil-észtert feloldunk 1 normál nátrium-hidroxid-oldatban, és az oldatot 72 órán át 25’C hőmérsékleten keveijük. Utána az elegyhez aktívszenet adunk, a szuszpenziót keverjük, majd az aktívszenet kiszűrjük. A szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk, az elegyet félórán át O’C hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált fehérszínű, szilárd anyagot kiszűrjük. íly módon 0,87 g (hozam: 84 %), az előző bekezdésben megadott terméket kapunk, op.: 198’C-tól kezdődően lassan elbomlik.

IR-spektrum (KBr), nümax: 3460 - 2500 (NH és COOH),

1695, 1655 és 1600 (C=O) cm¹.

’H-NMR-spektrum (DMSÖ-dő), delta: 1,85 - 2,02 (irt, 6 H), 2,3 (t, 2 Η, I = 7,4 Hz), 2,81 - 2,88 (m, 1 H), 3,23 - 3,32 (m, 2 H), 4,2 - 4,4 (m, 1 H),

5,92 (s, 2 H), 6,34 (t, 1 H, J= 5,28 Hz), 6,55 6.57 (m, 2 H, AA’BB’), 7,61 - 7,64 (AA’BB’, 2 H), 8,08 (d, 1 H, J = 7,64 Hz), 9,7 (széles s, 1 H).

13. példa

Az N-[4-(N’-[2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d] pirimidin-6-il-metil]-amino)-benzoil]L-glutaminsavtíól 1 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk egy olyan oldószer-elegyben, amely acetonitrilből (15 %) és trietil-amin és ecetsav 0,1 %-os, pH = 7,0-ra pufferolt oldatából (85 %) áll. Ezt az oldatot felvisszük a nagyfelbontású folyadék-kromatográfban levő, 10 mm x 50 cm méretű, Cyclobond I jelzésű, fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, és eluensként ugyanezt az oldószer-elegyet használjuk. Az áramlási sebesség: 1,10 ml/perc, s a kromatografálást 254 nm hullámhosszúságú ultraibolya fényben végzett fényelnyelés-vizsgálattal követjük.

Az első diasztereoizomert (amely lényegében nem tartalmazza a másik izomert) 45,58 perces retenciós idővel kapjuk, ezt az izomert A-izomemek nevezzük. A másik diasztereoizomert (amely lényegében nem tartalmazza az első izomert) 48,32 perc retenciós idővel kapjuk, ezt az izomert B-izomemek nevezzük.

14. példa

10-10 nőstény egeret intraperitoneálisan, a hátsó lábak töve tájékán megfertőzünk C3H emlő adenokarcinóma sejtekkel. Utána a vizsgálandó vegyületeket Emulphor IP emulgeálószer 0,5 ml térfogatú részleteiben emulgeálva adjuk az állatoknak, 10 napon át. A kontrollcsoportba tartozó állatokat ugyanígy kezeljük, de ezeknek a vizsgálandó anyagot nem adjuk be.

Az N-[4-(N’-[2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d] pirimidin-6-il-metil]-amino)-benzoil]L-glutaminsav 6,25 mg/kg-os dózisban 10 túlélő állat közül 7 állat esetében 96 %-os gátlást mutatott.

Egy nyolc napos kezelési időszak alatt, 6C3HED jelzésű limfoszaikómával szemben az alábbi eredményeket kaptuk a fenti vegyülettel:

Dózis (mg/kg)	Gátlás	Túlélés
6,0	77	10/10
12,5	100	9/10
25,0	100	7/10
50,0	100	4/10
100,0	100	1/10

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képlettl ahol

R’ hidrogénatom, vagy R³CO-általános képletű csoport, ahol

R⁵ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és a *-gal megjelölt szénatom konfigurációja L, vegyületek és ezek tautomer formái előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol R¹ a fenti,

R² és R³ jelentése karboxilcsoport védésére alkalmas, azonos vagy eltérő, önmagában ismert védőcsoport és

R⁴ az aminocsoport védésére alkalmas, önmagában ismert védőcsoport, hidrolizálunk, vagy

b) egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet, ahol R¹ a fenti,

R²’ és R³’ hidrogénatom vagy a karboxilcsoport védésére alkalmas, azonos vagy eltérő, önmagában ismert védőcsoport, és

R⁴’ hidrogénatom vagy az aminocsoport védésére alkalmas, önmagában ismert védőcsoport, katalitikusán hidrogénezünk és egy így keletkezett vegyületről az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R¹ jelentése R^SCO- általános képletű csoport, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol.

R¹ hidrogénatom és R², R³’ és R⁴’ a fenti, R^SCOOH általános képletű savval, ahol R⁵ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy annak reaktív acilező származékával reagáltatunk, és egy így keletkezett vegyületről az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk.

(E: 1986. 06. 30.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom,

HU 198482 Β

R² és R³ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

R⁴ jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport.

(E: 1986. 06.30.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol

R² és R³ jelentése etilcsoport, és R⁴ jelentése acetilcsoport.

(E: 1986. 06.30.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (H) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol

R² és R³ jelentése etilcsoport, és R⁴ jelentése pivaloilcsoport.

(E: 1986. 06.30.)
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol

R¹ jelentése formilcsoport,

R² és R³ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

R⁴ jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport.

(E: 1986. 06.30.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol

R² és R³ jelentése etilcsoport, és R⁴ jelentése acetilcsoport.

(E: 1986. 06.30.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletú vegyületből indulunk ki, ahol

R² és R³ jelentése etilcsoport, és R⁴ jelentése pivaloilcsoport.

(E: 1986. 06. 30.)
8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (H) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol

R¹ jelentése acetilcsoport,

R² és R³ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

R⁴ jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport.

(E: 1986. 06.30.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (H) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol

R² és R³ jelentése etilcsoport, és R⁴ jelentése acetilcsoport.

(E: 1987. 04. 20.)
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol

R² és R³ jelentése etilcsoport, és R⁴ jelentése pivaloilcsoport.

(E: 1986. 06.30.)
11. Eljárás az emlősök daganatos megbetegedéseinek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy más, hasonló hatású hatóanyagokkal együtt, a gyógyszeikészítésben szokásos vivő- és segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakítunk. (E: 1986. 06.. 30.)