JP2014508173A - 三環式ジャイレース阻害薬 - Google Patents

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Abstract

本明細書において、抗菌に有効な三環式ジャイレース阻害薬として有用である、式Iの構造を有する化合物、およびその薬学的に適切な塩、エステル、およびプロドラッグが開示される。また、関連する医薬品組成物、化合物の使用および製造する方法も企図される。
【選択図】図1

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によって本明細書に組み込まれる2011年3月15日に出願された米国仮出願第61/453,011号の35U.S.C.§ 119(e)による優先権を主張する。
連邦の援助による研究開発に関する表明
この請求する発明は、国立アレルギー感染病研究所(the National Institute of Allergy and Infectious Diseases)によって授与された契約番号HHSN272200800042Cの下で政府支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有している。
共同研究協定の団体
この請求する発明は、米国エネルギー省契約番号TC02128.0の下でTrius Therapeutics, Inc.とLawrence Livermore National Security, LLCとの間の共同研究協定に従って行われた。
分野
本開示は、抗生物質として有用である医薬品化学、特にその化合物、および医薬品組成物の分野に関する。詳しくは、三環式ジャイレース化合物は、DNAジャイレースB(GyrB)およびトポイソメラーゼIV(ParE)酵素を阻害する。細菌感染を治療する関連方法、および新規の中間体を使用して化合物を作製する方法も企図される。
関連技術の説明
抗菌薬は使用される細菌において最終的に耐性を引き起こすので、細菌感染は継続的な医学問題を提起している。したがって、細菌感染の治療および予防に使用される病原菌に対する有効性を有する新薬への必要性が存在する。
抗菌薬の開発の一つの標的は、DNA複製に必要なDNAジャイレースB(GyrB)およびトポイソメラーゼIV(ParE)酵素である。ジャイレース阻害薬は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、RE40,245に開示されている。
GyrB酵素の窪みは、Wigley, D.B. et al, Nature, 351(6328), 624−629, 1991に詳細に特徴づけられている。Tsai FTらの最も強力なクマリン阻害薬の一つであるクロロビオシンと複合体形成した、大腸菌からの24kDaジャイレースBフラグメントの高分解能結晶構造(The high−resolution crystal structure of a 24−kDagyrase B fragment from E. coli complexed with one of the most potent coumarin inhibitors, clorobiocin,Proteins. 1997 May; 28(l):41−52)もまた参照のこと。
ParE酵素の窪みは、Bellon,Sらの大腸菌(Escherichia coli)トポイソメラーゼIV ParEサブユニット(24および43キロダルトン)の結晶構造:単一の残基が、トポイソメラーゼIVおよびDNAジャイレースに対するノボビオシンの効能に差異を示す(Crystal structures of Escherichia coli topoisomerase IV ParE subunit(24 and 43 kilodaltons): a single residue dictates differences in novobiocin potency against topoisomerase IV and DNAgyrase,Antimicrob. Agents Chemother. 48: 1856−1864(2004))において詳細に特徴づけられた。これらの参考文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
対照的に、発明者としてHurleyらを指名する公開特許は、プロテインキナーゼを媒介した癌などの疾患および症状の有用なプロテインキナーゼ阻害薬を対象とする。例えば、米国特許出願公開第2008/0051414号、同第2009/0143399号、および同第2009/0099165号を参照のこと。
式Iの三環式ジャイレース化合物は、DNAジャイレースB(GyrB)およびトポイソメラーゼIV(ParE)酵素を阻害する。式Iの化合物は構造
Figure 2014508173
を有する。
その薬学的に適切な塩、エステル、およびプロドラッグも企図される。式Iにおいて可変項は以下の通りである。
LはOまたはSであってもよい。
は、H、またはA環上の炭素結合点からR中の末端原子まで約1Å〜約5Åの長さ、および約3.3Å以下の幅を有する相互作用する置換基であってもよい。
X、YおよびZは、N、CR、CRおよびCRからなる群から独立して選択することができる。ただし、X、YおよびZの2個以下はNである。Rは、H、またはCR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約2Åの長さを有する相互作用する置換基であってもよい。Rは、H、またはCR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約3Åの長さを有する相互作用する置換基であってもよい。Rは、H、またはCR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約2Åの長さを有する相互作用する置換基であってもよい。
は、0〜3個の非干渉置換基で場合によって置換された、0〜3個のO、SまたはNヘテロ原子を含有する、六員アリールまたはヘテロアリール環であってもよく、ここで、R上の2個の隣接する非干渉置換基は、六員アリールまたはヘテロアリール環と1個または複数の縮合環を形成することができる。幾つかの態様において、Rの六員アリールまたはヘテロアリール環は、RがLに結合している位置のすぐ隣の位置にCHを有する。
は、
H;
場合によって置換されたOR
第二級または第三級アミンNを介してC環に結合している場合によって置換された第二級または第三級アミン;または
0〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含有する、場合によって置換された五〜十員不飽和の環式または複素環の残基であってもよい。
任意選択の置換基は、0〜3個の非干渉置換基であってもよい。Rは、0〜3個の非干渉置換基で場合によって置換された、0〜3個のO、SまたはNヘテロ原子を含有する五〜六員アリールまたはヘテロアリールであってもよい。幾つかの態様において、R置換基は、A、BおよびC環の面より下に結合配座のGyrB/ParE結合窪み床に向かって約3Åを超えて突き出さない。さらに、幾つかの態様において、本化合物が結合配座にある場合、RはRまたはZと立体的に干渉しない。抗菌感染症を治療するために化合物を使用する方法、および新規の中間体を使用して化合物を作製する方法も企図される。
これらおよび他の関連する態様を以下に詳細に述べる。
本化合物上での受容体の束縛、詳しくは、GyrB/ParEの活性部位の窪み(結晶学的データからの)との三環式阻害薬の結合様式の略図を説明する図である。その長さを得るための測定は、A環員の原子中心から活性部位の窪み上の最も近い非水素原子の原子中心まで測定される。図は、Rに結合しているC原子から活性部位の窪み上の原子まで約6Å〜約8Å;A環の原子Xから活性部位の窪み上の原子まで約4Å〜約5Å;A環の原子Yから活性部位の窪み上の原子まで約4Å〜約6Å;およびA環の原子Zから活性部位の窪み上の原子まで約4Å〜約6Åの長さを示す。R、R、および環式のR置換基の相対位置が示されている。三環式骨格(すなわちA、BおよびC環)の面内、および面より上の代表的なGyrB/ParEの活性部位の窪みの断面図のおよその形状が示されている。連続線を有するハッチング領域は、活性部位の窪みが両面を覆っている阻害薬の領域を表す。さらに、三環式骨格の面より下の代表的なGyrB/ParEの活性部位の窪みの断面のおよその形状が示されている。点線を有するハッチング領域は、活性部位の窪みの床面と接触する阻害薬の領域を表すが、三環式環系より上の面は溶媒に露出している。保存された基質結合しているAsp側鎖および構造的な水分子のおよその位置が、三環式骨格とAspと水との間で観察される、可能性のある水素結合(点線で表される)の立体配座と共に図1に示されている。活性部位の窪みの溶媒に露出した面、および溶媒から隠された面が強調されている。溶媒は、タンパク質の一部としてのGyrB/ParEの活性部位のインビボ環境を指し、タンパク質が細胞内に位置する水性の環境を一般に含む。また幾つかの態様においてR部分は、結合状態のGyrB/ParE結合窪み床に向かって三環式環系の面より下に約3Åを超える原子を突き出さない。 Rが六員環である化合物上の分子内束縛の略図を説明する図である。具体的には、分子の幾何構造、およびGyrB/ParEの活性部位の窪みに三環式阻害薬を結合させるのに必要なR基の配座は、阻害薬骨格上の特定の位置での置換基の大きさおよび構成を制約する。この図は、結合配座においてR置換基とRまたはR置換基との間の可能性のある立体障害の領域を説明する。 GyrB/ParEに結合した時、R内に含まれる第一級アミンの相対位置の例を説明する図である。この例証は、図3には示されない第二級アミンにも当てはまる。三環式骨格についてRアミンが該アミンを横切って占める体積は、第二級または第三級アミンNを介してC環に結合した第二級または第三級アミン、およびC環に結合していない第一級または第二級アミンを含む多様な一組のRアミンを含有する三環式阻害薬との、フェカリス菌(E.faecalis)GyrBの複合体の17の異なる結晶構造からの三環式骨格上のRアミンと4個の異なる原子との間の距離に基づいて、4点の三辺測量手順を使用して決定した。第一級(または第二級、示さず)アミンの相対位置は、活性部位の床で衝突を避けるように、三環式骨格の面より上にある。
式Iの化合物の特定の態様は以下に詳述する。上記式Iにおいて、LはC環にRを架橋するリンカーである。LはOまたはSであってもよい。幾つかの態様において、LはOである。幾つかの態様において、LはSである。
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、場合によって置換された単環式および縮合二環式ヒドロカルビル部分を指す。環系の全体にわたる電子分布の観点で芳香族性の特徴を有する任意の単環式または縮合環二環式系も、この定義に含まれる。通常、環系は五〜十二環員原子を含む。「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を有する、場合によって置換された芳香族単環式および縮合二環式複素環を指す。ヘテロ原子の包含は、六員環のみならず五員環の包含を可能にする。
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖および環式一価置換基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む。明示された場合、アルキル置換基は、1−3C、1−6C、または1−8Cなどの1−10C(1から10の炭素原子)を含んでいてもよい。
本明細書において使用される場合、「ヒドロカルビル残基」は、炭素および水素のみを含む残基を指す。ヒドロカルビル残基は、飽和または不飽和、脂肪族もしくは芳香族、直鎖、分岐鎖、または単環、縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系を含む環式、またはヒドロカルビル基の組み合わせであってもよい。ヒドロカルビル残基は、そのように明示した場合にはしかし、置換基残基の炭素および水素の成員の他にヘテロ原子を含んでもよい。したがって、そのようなヘテロ原子を含有すると具体的に注釈した場合、ヒドロカルビル残基はまた、ヒドロカルビル残基の「骨格」内にO、SまたはNなどのヘテロ原子を含んでもよい。ヒドロカルビル基は、直鎖アルキルおよびシクロアルキル基の組み合わせを含有するヘテロアルキルに連結した複素環基などの部分を含有するヒドロカルビルの組み合わせを含んでもよい。
本明細書において使用される場合、「環式残基」は、炭素および水素のみを含む環式ヒドロカルビル残基を指す。しかし、環式残基は、そのように明示した場合、置換基残基の炭素および水素の成員の他にヘテロ原子を含んでいてもよい。したがって、そのようなヘテロ原子を含有すると具体的に注釈した場合、複素環残基はまた、環式残基の「骨格」内にO、SまたはNなどのヘテロ原子を含んでもよい。幾つかの態様において、そのように明示された場合、環式残基は、脂環式またはシクロヘテロ脂肪族の残基である。飽和脂環式または飽和シクロヘテロ脂肪族残基は、各環員間の飽和結合を含有する環を指す。
本明細書において使用される場合、「不飽和環式残基」は、炭素および水素のみを含む少なくとも部分的に不飽和または芳香族の環式ヒドロカルビル残基を指す。しかし、不飽和環式残基は、そのように明示した場合には、置換基残基の炭素および水素の成員の他にヘテロ原子を含んでもよい。したがって、そのようなヘテロ原子を含有するものと具体的に注釈した場合、不飽和複素環残基は、不飽和環式残基の「骨格」内のO、SまたはNなどのヘテロ原子も含んでもよい。
複素環およびヘテロアリール基の文脈において、用語「成員」または「員」は、環を形成する全原子、炭素およびヘテロ原子N、Oおよび/またはSを指す。したがって、六員飽和シクロヘテロ脂肪族環の例はピペリジンであり、六員ヘテロアリール環の例はピリジンである。
結合配座は、酵素の内部のGyrB/ParEの活性部位の窪みに結合している場合に三環式ジャイレース化合物が仮定する配座(すなわち、原子の空間的配置)を指す。本化合物は、使用時、活性部位の窪みと相互作用し、ATPアーゼ活性を阻害することができる。化合物がGyrB/ParEの活性部位の窪みに結合している場合、幾つかの置換基が特定のアミノ酸と相互作用し、それにより、結合に関して自由回転する置換基の能力が抑制される。したがって、適当な置換基の寸法の決定にとって重要な距離を決定するためにより有用な測定を行うことができる。明示された場合、測定は化合物上の置換基の相対位置に基づくが、GyrB/ParEの活性部位の窪みに仮説的に結合している。本化合物に関する結合配座への言及は、GyrB/ParEの活性部位の窪みを化合物と組み合わせて文字通りに包含すると解釈されるべきでない。結合配座は、通常、1種または複数の代表的な細菌性GyrBまたはParEオルソログの24または46kDaのATP結合領域を包含するタンパク質構築物と複合体形成した阻害薬についてのX線結晶学的データからの3次元構造に由来する測定によって特性評価される。関心のあるほとんどの病原性生物においてGyrBおよびParEの酵素間で配列の一致度が高ければ、臨床的に関連する病原体からのタンパク質オルソログに由来する構造的な情報は、結合配座を記載するのに十分であるはずである。手短かに言えば、結晶構造は以下の方法を使用して作製される。関心のあるタンパク質(例えば、フェカリス菌GyrB、大腸菌GyrB、F.トゥラレンシス(tularensis)ParEまたは大腸菌ParE)は、基準の大腸菌発現系において作製される。***読み枠は発現プラスミド(例えば、pET28a)へクローニングされ、適当な大腸菌発現株(例えば、BL21(DE3))に発現する。結晶学に関しては、24kDaおよび46kDa ATP結合領域がC(His)標識でクローニングされ、金属アフィニティークロマトグラフィーによる精製を助ける。この強力なクロマトグラフィー工程は、一般に、80%を超える純粋なタンパク質を与える。満足すべき純度(>95%)が達成されるまで必要に応じてイオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィーを含む精製工程が行われる。精製タンパク質が入手可能になれば、GyrBまたはParEと関心のある阻害薬分子との複合体は、化学量論的に過剰の関心がある阻害薬を溶液中の組み換えタンパク標的と混合し、確立された結晶化方法(典型的にはDrenth J.(1999)In Principles of protein x−ray crystallography. 2nd ed. Springer, New Yorkに記載されているような蒸気拡散)を使用して複合体を結晶化することによって作製される。結晶化されたら、X線回折データは、回転陽極またはシンクロトロン放射光源が発する単色X線を使用して、タンパク質−阻害薬複合体の単結晶で収集される。X線データ処理、解析および続く構造解明および精密化は、十分に確立された計算方法を使用して行われる(Drenth J.(1999)In Principles of protein x−ray crystallography. 2nd ed. Springer, New Yorkに概説されている)。
GyrB/ParEの活性部位の窪みと相互作用する、本化合物上の相互作用する置換基は、化合物が結合配座にある場合、タンパク質内部の内に位置する置換基を含む。相互作用する置換基の相互作用は、一般に疎水的相互作用(阻害薬および活性部位の窪み上の親油性面の並置を促進する)、および化合物上の原子とGyrB/ParEの活性部位の窪みの原子との間のファンデルワールス力、双極子−双極子、クーロン力相互作用などの静電的相互作用、または水素結合を含む。例えば、R、R、RおよびRは、タンパク質の内部の様々な部分と相互作用する。R、R、RまたはRがNHまたはNHR[式中、Rは、例えば、小さいアルキル基である。]である場合、窒素上のH原子(複数可)は、化合物が結合し得るGyrB/ParEの活性部位の窪みの近傍に位置する窒素または酸素などの電気的陰性原子と相互作用することができる。R、R、RおよびRが無極性(例えば、メチル基)である場合、相互作用する置換基はまた、ファンデルワールス相互作用によってタンパク質の内部の原子と静電的に相互作用し、活性部位の窪みの相補的な親油性面を脱溶媒和し好都合な疎水的相互作用を形成することができる。加えて、幾つかの態様において、活性部位の形状および大きさは、活性部位の窪みと立体的に適合する化合物の置換基の寸法に制約を付けることがある。
明示された場合には、置換基の寸法を与えることができ、結合配座にある場合、化合物が位置する窪みの寸法と関連する。例えば、置換基の長さは、三環式骨格上の原子から、三環式骨格から最も遠くに位置する置換基の原子、すなわち、末端原子までの距離に基づいて得ることができる。該距離は、三環式骨格上のCなどの最初の原子の中心から末端原子の中心に基づいて測定される。該距離は、置換基中の結合がエチルまたはOH置換基のように一直線に並んでいないという事実に関係なく、一直線で点から点まで測定される。
置換基の幅は、本化合物が結合配座にある場合、Rが存在する活性部位の窪み(R窪み)の寸法に関連させて、またそれがR窪みに配座を取る時のR置換基に関連させて理解することができる。R置換基は、一般に、本化合物が結合配座にある場合、Rに結合しているA環上のC原子および共通のC原子をB環と共有するメタ位の同じ環上のC原子を通って結ぶ軸に沿ってR窪みに突きささる。R置換基の幅は、化合物が結合配座にある場合、原子中心から、そのような軸に関してほぼ垂直に最も遠く離れた原子中心まで測定されたその最も幅の広い点での幅を指す。したがって、R置換基は、化合物が結合配座にある場合、約3.3Åを超えない幅を有する配座を取ることができる。例えば、RのNHMe部分はおよそ2.8Åの幅を有する。この幅は、上記の軸から垂直に、N−Hプロトンに対してトランス配向したメチルプロトンの原子中心までの距離を、同じ軸から垂直にN−Hプロトンの中心までの距離と合計することにより誘導される。さらに、シクロプロピル置換基の幅は、シクロプロピル環の相対する面上の隣接炭素原子上のプロトンの中心間の距離として測定しておよそ3.1Åである。
は、H、またはA環上の炭素結合点からR中の末端原子まで約1Å〜約5Åの長さおよび約3.3Å以下の幅を有する相互作用する置換基であってもよい。Rの長さは、結晶学的データに基づいて、三環式骨格炭素から活性部位の窪みまでの長さに適合し、図1に示されるように約6Å〜約8Åまでである。幾つかの態様において、Rは、H、CI、F、Br、NH、OH、1−3Cアルキル、アミノ−l−3Cアルキル、アミノシクロプロピル、OCH、OCHCH、シクロプロピル、CHシクロプロピル、CHC1、CHF、CHF、CF、CHCHF、CHCHF、CHCF、NHNH、NHOH、NHNHCH、NHOCH、NHCD、SCH、またはNHCOHである。ただし、Dは重水素である。幾つかの態様において、Rは、H、CI、F、Br、NH、1−3Cアルキル、アミノ−l−3Cアルキル、アミノシクロプロピル、OCH、OCHCH、シクロプロピル、CHシクロプロピル、CHC1、CHC1、CHF、CHF、CF、CHCHF、CHCHF、CHCF、NHNH、NHOH、NHNHCH、NHOCH、NHCD、SCH、またはNHCOHである。例えば、Rは、H、CH、CHCH、Cl、OCH、NHCD、NHCH、NHCHCH、またはNH、例えばNHCHであってもよい。
X、YおよびZは、N、CR、CRおよびCRからなる群から独立して選択することができる。ただし、X、YおよびZの2個以下はNである。RはHであってもよく、または、CR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約2Åの長さを有する相互作用する置換基である。Rは、H、またはCR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約3Åの長さを有する相互作用する置換基であってもよい。例えば、Rは、メトキシ置換基が3Åより長いので、メトキシ置換基ではない。Rは、Hであってもよく、または、CR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約2Åの長さを有する相互作用する置換基である。CR、CR、およびCRのこれらの長さは、図1に示される結晶学的データに基づいて、三環式骨格炭素から活性部位の窪みまでの長さと比較して適当である。幾つかの態様において、X、YおよびZは、それぞれCR、CRおよびCRである。Rは、HまたはFなどの、H、CH、Cl、BrまたはFであってもよい。Rは、H、F、ClまたはCFなどの、H、CH、CHF、CF、CN、CHCH、Cl、BrまたはFであってもよい。Rは、H、CHまたはFなどの、H、CH、Cl、BrまたはFであってもよい。
理論によって束縛されるものではないが、Rは、キナーゼおよびHSP90などの真核生物のATP結合タンパク質に対する選択性および効能を付与するのに有用であり得る。したがって、化合物の利益のひとつは、キナーゼなどとの的外れの結合による、化合物の一部としてのRの選択性に一部よる毒性を回避することを含む。一般に、幾つかの態様において、化合物は真核生物キナーゼ用の強力な阻害薬ではない。幾つかの態様において、Rは、0〜3個の非干渉置換基で場合によって置換された、0〜3個のO、SまたはNヘテロ原子を含有する六員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、R上の2個の隣接する非干渉置換基は、六員アリールまたはヘテロアリール環と1個または複数の縮合環を形成していてもよい。例えば、Rは、場合によって置換されたピリミジニル、フェニル、またはピリジルなどの、0〜3個のO、SまたはNヘテロ原子を含有する、場合によって置換された六員アリールまたはヘテロアリール環であってもよい。幾つかの態様において、Rは、六員ヘテロアリールなどのヘテロアリール環である。幾つかの態様において、Rは、六員アリールまたはヘテロアリール環において炭素原子を介してLに結合してもよい。理論によって束縛されるものではないが、GyrB/ParEの活性部位の窪みの溶媒が隠した面は、その溶媒が隠した面の近傍の、化合物上の置換基の大きさを限定し得る。したがって、Rに関して、六員アリールまたはヘテロアリール環は、RがLに結合している位置の直ぐ隣の環位置にCHを含んでもよい。幾つかの態様において、RがLに結合している環位置の直ぐ隣の環位置に、Rの六員アリールまたはヘテロアリール環上のNはない。
図2は、場合によって置換された六員ヘテロアリール環としてのRを説明するが、置換基の位置決めはまた六員アリール環にも当てはまる。この例証において、AおよびEはCである。RおよびRは、結合配座において溶媒に面し、したがって、この位置での置換基は多様であってもよく、プロドラッグを含んでもよい。RとRの間の環化は許容することができる。Rは部分的に溶媒に露出し、RとRの間の環化(例えば、R位置においてH−結合アクセプターと共に)は許容することができる。Rでの大きい分枝基などの大きい置換基は、窪みの外側の縁と衝突し得る。
幾つかの態様において、任意選択の置換基から形成される1個または複数の縮合環と組み合わせたRの場合によって置換された六員のアリールまたはヘテロアリール環は、場合によって置換されたインドリル、アザインドリル、ピリミドピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、イミダゾ*imidizoピリジニル、フロピリジニル、イソインドリリニル(isoindolylinyl)、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ジヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソインドリル、クロメニル、ベンズチオフェン、ベンズトリアゾリル、ベンズフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリン、アザインドリニル、または
Figure 2014508173
からなる群から選択することができる。
GyrB/ParEの活性部位の窪みの溶媒に露出した面は、図1中に例証されるように使用中である場合、化合物の部分の溶媒環境への露出を可能にする。幾つかの態様において、非干渉置換基は、水溶媒環境との相溶性を得るために水溶性であってもよい。可能性のある溶媒環境の方向の置換基の比率は重要ではないが、当業者は、立体障害のない置換基が有用であることを理解するであろう。したがって、溶媒に露出した置換基の比率は多様であり得る。
「干渉する置換基」とは対照的に、分子の特定の位置は「非干渉置換基」を許容すると記載することができる。これらの位置の置換基は、一般的に言って、全体として得られる分子の活性にそれほど重要でないので、この用語が使用される。種々様々の置換基がこれらの位置で用いることができ、特定の任意の置換基が「非干渉」であるか否かを決定することは十分に当業者の範囲内である。
本明細書において使用される場合、「非干渉置換基」は、少なくとも一つのタイプの細菌増殖を質的に阻害する、式Iの化合物の能力を損なわずにしておく置換基である。例えば、非干渉置換基は、32μg/ml未満の最小阻止濃度(MIC)に基づいて、または、10nm未満のDNAジャイレースB(GyrB)またはトポイソメラーゼIV(ParE)のATPアーゼ活性の阻害に基づいて抗菌の有効性を与える化合物の能力を残す。したがって、置換基は、MICまたはATPアーゼ活性に基づく阻害の程度を改変することができる。しかし、式Iの化合物が細菌性/ATPアーゼ活性を阻害する能力を保持する限り、置換基は「非干渉」と分類される。DNAジャイレースB(GyrB)またはトポイソメラーゼIV(ParE)のATPアーゼ活性を阻害する化合物のMICまたは能力を決定する幾つかのアッセイが当業界で利用可能であり、幾つかは以下の実施例において例示される。例えば、ATP加水分解からの無機リン酸の酵素依存性放出が測定される、組み合わせた分光測光アッセイは、ATPを添加してGyrBまたはParEと共に培養する間に任意に選択された化合物の阻害薬活性を決定する。分子の活性と関係する特色はしっかりと定義される。当業界で理解されるように、「非干渉置換基」が占める位置は、通常の部分によって置換されていてもよい。そのような置換の外側の限界を試験することは無関係である。化合物の重要な特色は、特殊性と共に本明細書に述べられるものである。
は、六員アリールまたはヘテロアリール環上に0〜3個の非干渉置換基を有していてもよい。例えば、Rは、OH、COH、CN、NH、Br、Cl、F、SOH、SONH、SOCH、SOCH、NHOH、NHOCH、およびNOからなる群から選択される置換基を有することができる。Rはまた、OH、CN、=O、NH、NHOH、=NOH、=NNH、=NOCH、Br、F、Cl、SOHまたはNOで場合によって置換された、0〜5個のO、SまたはNヘテロ原子を含む場合によって置換されたC1−15ヒドロカルビル残基である置換基を有することができる。置換は、炭素原子上、またはS=Oなどの、基をこのように可能にするヘテロ原子上にあってもよい。ヘテロアリールがピリジン環を含む場合、窒素原子はピリジンN−オキシドに酸化されてもよい。したがって、OH置換基は酸化物の形態であってもよく、したがって、例えば、そのNが環ヘテロ原子であるN−オキシドを有するピリジルを可能にする。
0〜5個のO、SまたはNヘテロ原子を含有するC1−15ヒドロカルビル残基は、脂肪族の環または鎖および一緒に連結している芳香環の組み合わせなどのヒドロカルビル基の組み合わせを含んでもよい。
幾つかの態様において、R上の2個の隣接する非干渉置換基は1個または複数の縮合環を形成する。例えば、Rの六員アリールまたはヘテロアリール環との1個または複数の縮合環の組み合わせは、五〜十五員、および0〜5個のO、SまたはNヘテロ原子を含み、OH、=O、CN、NH、Br、FまたはClなどで場合によって置換されている。
任意選択の置換基は、1個の位置、1〜2個の位置、または1〜3個の位置などのリンカーに隣接しないR環構造の位置をすべて占めてもよい。幾つかの態様において、1個の位置は場合によって置換されている。これらの置換基は、列挙されたものと同様の置換基で場合によって置換されていてもよい。当然のことながら、ハロなどの幾つかの置換基は、当業者に公知のようにそれ以上置換されない。
幾つかの態様において、Rは、CH(OH)CH、C(OH)(CH、OCH、CN、CH、CHCH、O−シクロプロピル、SCH、Br、Cl、FまたはNHで場合によって置換されたピリミジニルまたはピリジニルであってもよい。
結合配座において溶媒に露出し得るRの六員アリールまたはヘテロアリール環上の非干渉置換基は、プロドラッグなどの大きい置換基を含むことができる。
幾つかの態様において、Rは以下のチャート1中の置換基から選択することができる。チャート1
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
幾つかの態様において、Rは以下のチャート2中の置換基から選択することができる。チャート2
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
図1および2は、本化合物が、R結合軸に沿い、R結合軸から0〜90°の反時計回りに掃引した結合配座で溶媒に露出していることを示す。したがって、プロドラッグおよびR上の置換基に対する選択は変動し得る。R置換基の選択において、幾つかの態様においては、R基は、図2中に例証される結合配座のRまたはZ基に立体的に干渉しない。当業者は、立体障害を回避するために、R上の原子は、(結合配座において)最も近い原子の原子間距離がそれらのファンデルワールス半径の合計未満になるように、RまたはR上の原子に接近するべきでないことを理解するであろう。
さらに、幾つかの態様において、R置換基は、結合配座のGyrB/ParE結合窪みに向かってA、BおよびC環の面より下に約3Åを超えて突き出さない。「GyrB/ParE結合床窪みに向かって」は、面より下に約3Åを超えて突き出さず、Rの骨格との結合点から約5〜6結合内であることを指す。したがって、RのC環との結合点から約5〜6結合を超えて離れて伸びるRの部分は、これらの部分がGyrB/ParE結合窪みの床によって抑制されないので、A、BおよびC環の面より下約3Åを超えて突き出してもよい。
該距離は、結合配座において、三環式骨格の原子中心に沿って配列した面からR置換基上の最も遠位(面から)の原子中心までの垂直距離として定義される。
幾つかの態様において、RはHであってもよい。
幾つかの態様において、Rはまた、場合によって置換されたORであってもよく;ここで、Rは、0〜3個の非干渉置換基で場合によって置換された、0〜3個のO、SまたはNヘテロ原子を含有する五〜六員アリールまたはヘテロアリールである。幾つかの態様において、OがRに結合している位置に隣接する環位置は、OCH、CH、CHCH、OH、NH、F、Cl、Br、IまたはNOなどの、骨格に2個の原子を有するものなどの小さい置換基で置換されていてもよい。残りの位置においては、これらの位置の置換基が結合配座で溶媒に露出されると、置換基はより大きく多様になり得る。幾つかの態様において、Rは、非置換ピリミジニルまたはCHもしくはNHで置換されたピリミジニルなどの、場合によって置換されたピリミジニルまたはピリジニルである。幾つかの態様において、ORは、チャート3中の以下の置換基の一つである。
チャート3
Figure 2014508173
幾つかの態様において、Rは、第二級または第三級アミンNを介してC環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンであってもよい。「第二級アミン」は、置換基が分子の残部に結合している時、第二級アミンNに結合した1個のHを含む、N−含有置換基を指す。「第三級アミン」は、置換基が分子の残部に結合している時、第三級アミンNに結合したHを含んでいない、N−含有置換基を指す。
が第二級または第三級アミンNを介してC環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンである場合、Rは、C環に直接結合していない第一級または第二級アミンをさらに含んでもよい。「第一級アミン」は、置換基の残部に結合している時、第一級アミンNに結合している2個のH原子を含むアミン基を指す。この事例において、C環に直接結合していない「第二級アミン」に関して、第二級アミンは、置換基の残部に結合している時、第二級アミンNに結合している1個のH原子を含むアミン基を指す。C環に直接結合していない第一級または第二級アミンは、結合配座の化合物中に位置することができ、ここで、
a)YのCまたはN原子と第一級もしくは第二級アミンNとの間の距離は、約7Å〜約10.5Åであり;
b)Rが結合しているC原子と第一級または第二級アミンNとの間の距離は約6Å〜約9Åであり;
c)Rが結合しているC原子と第一級または第二級アミンNとの間の距離は約3.5Å〜約6Åであり;
d)Rが結合しているC原子と第一級または第二級アミンNとの間の距離は、約5Å〜約7.5Åである。
第一級または第二級アミンに関して「C環に直接結合していない」は、C環に第一級または第二級アミンを結ぶ結合の欠如を指す。
幾つかの態様において、Rは、1〜3個のN原子、0〜3個のO原子および0〜1個のS原子を含有する、場合によって置換された四〜十四員飽和シクロヘテロ脂肪族の第三級アミン環系である、場合によって置換された第三級アミンであってもよく、ここで、四〜十四員飽和シクロヘテロ脂肪族の環系は、単環、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系である。
幾つかの態様において、Rは、第三級アミンNを介してC環に結合した、場合によって置換された第三級アミンであってもよく、ここで、場合によって置換された第三級アミンは、少なくとも1個の追加のNを第三級アミンNから2〜3原子離れて含んでいる。Nを隔てる原子は、同じ環に位置する必要はない。例えば、Nを隔てる一つの原子は環中にあってもよく、第2の原子は置換基中に見られてもよく、またはNを隔てる両原子とも、同一または異なる環の骨格、または置換基中にあってもよい。
幾つかの態様において、Rの場合によって置換された第二級または第三級アミンは、チャート4中の以下の置換基の一つである。
チャート4
Figure 2014508173

Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
幾つかの態様において、Rは、1〜2個の非干渉置換基で置換された非環式の第二級または第三級アミンであってもよい。
幾つかの態様において、Rは、場合によって置換されたピラゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピリジニル、およびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択することができる。
幾つかの態様において、Rは、0〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する、場合によって置換された五〜十員不飽和の環式または複素環の残基であってもよい。任意選択の置換基は、CH、NH、F、Cl、およびCHNHからなる群から選択される0〜2個の任意選択の置換基を含んでもよい。幾つかの態様において、0〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する、場合によって置換された五〜十員不飽和の環式または複素環のRの残基は、チャート5中の以下の置換基のひとつである。
チャート5
Figure 2014508173
上の任意選択の置換基は、0〜3個の非干渉置換基を含んでもよい。R上の非干渉置換基は、OH、NO、COH、CN、NH、Br、Cl、F、SOHおよびNOからなる群から選択される置換基であってもよく、または、OH、CN、=O、NH、=NOH、=NNH、=NOCH、Br、F、Cl、SOHまたはNOで場合によって置換された、0〜5個のO、SまたはNヘテロ原子を含有するCl−15ヒドロカルビル残基である。置換は、炭素原子上、またはS=Oなどの、基をこのように可能にするヘテロ原子上にあってもよい。さらに、OH置換基は酸化物の形態であってもよく、したがって、例えば、そのNが環ヘテロ原子であるN−オキシドを有するピリジルを可能にする。0〜5個のO、SまたはNヘテロ原子を含有するC1−15ヒドロカルビル残基は、脂肪族の環または鎖と一緒に連結している芳香環との組み合わせなどのヒドロカルビル基の組み合わせを含んでもよい。
幾つかの態様において、Rは、以下のチャート6中の置換基から選択することができる。
チャート6
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
本化合物は、実施例中に例示される化合物の一つであってもよい。
幾つかの態様において、化合物はチャート7中の化合物であってもよい。
チャート7
Figure 2014508173
Figure 2014508173
式Iの化合物が1個または複数の不斉中心を含む場合、立体異性体または鏡像体の混合物だけでなく光学的に純粋な形態も企図される。
化合物を作製する様々な方法も企図される。置換基は、明示されない場合は、式I中と同一の置換基である。Rが、第二級または第三級アミンNを介してC環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンである幾つかの態様において、本方法は、式Iの化合物を作製するために
Figure 2014508173
をHRで処理するステップを含み;処理するステップの前に、保護基でRを保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンNでないR中のアミンを保護基で保護するステップ;および処理するステップの後、場合によって保護基を除去するステップを場合によってさらに含む。
保護基は化学的選択性にとって有用であり、当業界で公知である。典型的な保護基は、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)およびカルボベンジルオキシ(Cbz)を含んでいた。保護基がBOCである場合、酸を脱保護に使用することができ、保護基がCbzである場合、接触水素化を脱保護に使用することができる。
直ぐ上の処理するステップの前に、本方法は、式II
Figure 2014508173
式II
[式中、GおよびGは、Cl、Br、F、I、SR、SOR、SOR、OSOR、およびO−ベンゾトリアゾール(OBt)からなる群から独立して選択される脱離基であり;ここで、Rは、メチル、ベンジルおよびp−メトキシベンジルなどのC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、Cl、Br、F、I、またはNOで場合によって置換された、0〜5個のO、SまたはN原子を含むC1−8アルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい。]の化合物を塩基性条件下でRLHと反応させ、構造
Figure 2014508173
を有する化合物を作製するステップをさらに含んでもよい。
幾つかの態様において、Rが、第二級または第三級アミンNを介してC環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンである化合物はまた、
Figure 2014508173
[式中、GはCl、Br、FおよびIからなる群から選択される脱離基である。]をフェノール、チオフェノール、ヘテロアリールヒドロキシまたはヘテロアリールチオールのアニオンなどのRLHで塩基性条件下で処理するステップを含み;また、直ぐ上の処理するステップの前に、Rを保護基で保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンNでないR中のアミンを保護基で保護するステップ;および処理するステップの後、RおよびRを脱保護するステップを場合によってさらに含む方法を使用して作製することができる。
直ぐ上の処理するステップの前に、本方法は、式II
Figure 2014508173
[式中、Gは、Cl、Br、F、およびIからなる群から選択される脱離基である。]の化合物をHRと反応させ、
Figure 2014508173
を作製するステップをさらに含んでもよい。
幾つかの態様において、LがSである場合、Rが、第二級または第三級アミンNを介してC環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンである化合物を作製する方法は、
Figure 2014508173
[式中、Gは、SOハライド、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン(BOP)、またはベンゾトリアゾール−l−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(pyBOP)に由来する脱離基である。]をHRで処理し、本明細書の化合物を作製するステップを含んでもよい。この方法また、直ぐ上の処理するステップの前に、Rを保護基で保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンNでないR中のアミンを保護基で保護するステップ; および、処理するステップの後、RおよびRを脱保護するステップを場合によってさらに含むことができる。
直ぐ上の処理するステップの前に、本方法は、
Figure 2014508173
をG[式中、Gは、SOハライド、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン(BOP)、またはベンゾトリアゾール−l−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(pyBOP)である。]と反応させ、
Figure 2014508173
を与えるステップをさらに含むことができる。
直ぐ上の処理するステップの前に、本方法は、
Figure 2014508173
がBrまたはIであるRとカップリングさせ、
Figure 2014508173
を形成するステップをさらに含んでもよい。
別の態様において、中間化合物は、式
Figure 2014508173
式II
またはそのアミン保護された中間体の構造を有する;[式中、:GおよびGは、SH、OH、Cl、Br、F、I、SR、SOR、SOR、OSOR、OArおよびOBtからなる群から独立して選択された脱離基であり;RはC1−8アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;Arは、Cl−4アルキル、Cl−4アルコキシ、ハロまたはNOで場合によって置換された、0〜5個のO、SまたはN原子を含有するアリールまたはヘテロアリールであり;Btはベンゾトリアゾールであり;Rは、A環上の炭素結合点からR中の末端原子まで約1Å〜約5Åの長さ、および約3.3Å以下の幅を有する相互作用する置換基であり;X、YおよびZは、X、YおよびZの2個以下がNであることを条件として、それぞれ、N、CR、CRおよびCRからなる群から独立して選択され、ここで、Rは、H、または、CR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約2Åの長さを有する相互作用する置換基であり;ここで、Rは、H、または、CR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約3Åの長さを有する相互作用する置換基であり;ここで、Rは、H、または、CR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約2Åの長さを有する相互作用する置換基であり;ただし、ここで、RはCHではなく、かつ、RがOCHである場合は、RおよびRはOHではない。]。
中間化合物がアミン保護された中間体である場合、化合物中の1個または複数の窒素はカルボベンジルオキシ(Cbz)またはBOCで保護することができる。GおよびGは、トシラート、メシラート、トリフラート*trifilate、O−ピリミジン、O−フェニルおよびO−ピリジンからなる群から独立して選択される脱離基であってもよい。
以下のスキームは、本明細書の出発物質、中間体および化合物を作製する反応工程の態様を略述し、これは実施例において詳述される。RおよびRの置換基のための出発物質は、市販されているか、または文献に報告された方法を使用して当業者は作製することができる。
1.三環式ピリミド[4,5−b]インドール核の調製のための一般手順
種々様々のアミンおよび置換アミンは、スキーム1に示されるピリミドインドール系のA環に導入することができる。オルト−フルオロニトロベンゼンS1は、容易にアミンに置換え、オルトアミノ類似体S2を得ることができる。保護基は、出発物質中に組み込むことによって導入する(S3bにおいてのように)か、またはフルオロアリール置換反応後導入する(S3cにおいてのように)ことができる。アルキルまたはアルコキシR基を用いて、ニトロ化にR基S3dに対してオルトのニトロ基を導入するために使用することができる。ニトロ化反応が位置異性体の混合物を与える場合、クロマトグラフィーを所望の異性体を単離するために使用することができる。
スキーム1:置換されたフェニル出発物質を調製するための一般手順:
スキーム1
Figure 2014508173
スキーム2は、種々様々のピリジンおよびピリミジンの出発物質を調製するための一般法を略述する。4,6−ジヒドロキシピリミジンのニトロ化に続くPOClを用いるヒドロキシル基のクロロ基への変換によって、中間のS4cが得られる。クロロは、アミンおよびアルコールに容易に置換えることができる、所望の中間のS3eが得られる。同様の様式で、市販のピリジンS4dは、アミンおよびアルコールで容易に置換することができ、中間のS3fを形成する。
スキーム2:置換されたピリミジンおよびピリジン出発物質を調製するための一般手順
Figure 2014508173
オルトフルオロニトロ芳香族化合物S3は、シアノ酢酸エチルまたはシアノマロナートでの処理、続いて酢酸中の亜鉛での還元によってインドール、および窒素置換されたインドールS6aおよびS6b(ピロロピリミジンおよびピロロピリジン)に変換される(スキーム2)。代替として、ニトロ基は、亜硫酸水素ナトリウムなどの多くの代替還元剤で還元することができる。
スキーム3:インドール中間体の形成
Figure 2014508173
インドール中間体は、スキーム4において示されるような三環式の中間体に変換される。アミノエステルインドールS6aをアシルイソチオシアナート*cynateと反応させ、続いて塩基で処理し、2位にSHおよび4位にOHを有する三環体S8aが得られる。代替として、アシルイソシアナート*cynate、続いて塩基で処理し、三環体の2位および4位に共にOH置換基を有するS8bが得られる。これらは用途の広い中間体であるが、その理由は、2位の硫黄での第1のアルキル化、続いて試薬(BOPまたはメシルクロリド)での4位の活性化続いて硫化物での置換、次いで試薬(スルホン)でのビススルホンS8fへの酸化によって、S8aをビススルホンに変換することができるからである。
スキーム4.重要な三環式中間体の調製
代替として、ジヒドロキシ核S8bはジクロロ三環体S8gに変換することができる。アミノニトリルインドール中間体S6bは、二硫化炭素およびアルコキシド*alkoideでの処理によってビススルホンに変換し、2,4ジチオール三環体*tricylcleのアニオンを得ることができる。この中間体はインサイチューでアルキル化し、次いで酸化して、ビススルホンS8fを得ることができる。
スキーム4.重要な三環式中間体の調製(続き)
Figure 2014508173
2.式Iの化合物への三環式核の変換のための一般手順
重要な三環式中間体を式Iの化合物に変換する複数の方法がある。
スキーム5において、中間のS8fまたはS8gのいずれかをビスアリールオキシ化合物9に変換することができる。Rがアミンまたはアルコキシドのどちらである場合、4位のアリールオキシ基は、アミンまたはアルコールに置換え、所望の式Iの化合物を得ることができる。幾つかの事例において、S8中間体および/またはR基上の保護基を使用することが望ましい。それらの事例において、追加のステップが保護基を除去するために必要になる場合がある。
スキーム5:
Figure 2014508173
別法として、最初にジクロロ三環式の中間のS8gはR基で処理し、次いで、続いて、ROHのアルコキシドで2位で置換することができる(スキーム6)。典型的には、この方法は、特にジアミンがR基として使用される場合、保護基を必要とする。これらの事例において、保護基を除去すると式Iの化合物が得られる。高価なROH基が使用される、またはR基が電子に富む場合、この方法は特に有用である。
スキーム6:
Figure 2014508173
LがSである場合、式Iの化合物は、スキーム7の方法によってS8aから直接調製することができる。この方法において、スルフィドはアリールハライド(好ましくはヨードまたはブロモの芳香族)にカップリングされる。スルホニルハライドなどの試薬またはBOPなどのカップリング試薬による4位のヒドロキシル基の活性化、それに続いてアミンとの置換は、所望の式Iの化合物を与える。
スキーム7
Figure 2014508173
がアリールまたはヘテロアリールである式Iの化合物は、スキーム8に示されるように作製することができる。この場合、ジクロロ中間体のS8gは、Suzukiカップリング条件を使用して、ボロン酸にカップリングされる。次いで、結果として得られた生成物はアルコキシドで処理され、式Iの化合物が得られる。
スキーム8:
Figure 2014508173
プロドラッグも式IまたはIIの化合物から調製することができる。本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、本明細書において定義される活性な親化合物にインビボで転換することができる化合物を表す。
例えばR上のプロドラッグの例はNHNHCHを含む。
Figure 2014508173
本明細書の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグもまた企図される。様々なプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物および多形が、本明細書において開示された化合物から製造することができること、および「アイソトポマー」として知られる様々な同位体置換された変種(例えば、水素の代わりの重水素、炭素の代わりの13C、窒素の代わりの15N、またはリンの代わりの32Pの置換によって)を容易に製造することができることを当業者は理解している。そのような誘導体はすべて本開示の範囲内に企図される。
本明細書の化合物の多くは塩酸塩または他の塩として開示されているが、医薬品化学の当業者は、塩の選択は決定的ではなく、他の薬学的に許容される塩は周知の方法によって調製することができることを理解している。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use.(P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, eds.)International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley− VCH 2002 and L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse,( ”Encyclopedia of Pharmaceutical .Technology’. Eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, Vol. 13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp. 453−499中)は、そのような塩を詳細に論じている。
本明細書の化合物は、実施例の全体にわたって述べられる構造、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを含む。幾つかの実施形態において、本化合物は、医薬品組成物または剤形が感染症を治療または阻止するための有効な抗生物質量の化合物を与える、医薬品組成物または剤形である。
別の態様において、本開示は、1種または複数の生理学的に許容される界面活性剤、追加の担体、希釈剤、賦形剤、平滑化剤、懸濁剤、フィルム形成物質、被覆助剤、またはその組み合わせ;および本明細書において開示された組成物を含む医薬品組成物に関する。治療に使用する許容される追加の担体または希釈剤は、医薬品分野において周知であり、例えば、全体が参照によって本明細書において組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)に記載されている。防腐剤、安定剤、色素、甘味料、香料、調味料などを医薬品組成物に提供することができる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として添加されてもよい。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤が使用されてもよい。様々な実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどを界面活性剤として使用することができ;スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、微結晶性セルロース、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどは賦形剤として使用されてもよく;ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などは、平滑化剤として使用されてもよく;やし油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、醤油は懸濁剤または潤滑剤として使用されてもよく;セルロースまたは糖などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、または、ポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリラートコポリマーは懸濁剤として使用されてもよく;フタル酸エステルなどの可塑剤は懸濁剤として使用されてもよい。
用語「医薬品組成物」は、本明細書において開示された化合物の、希釈剤または追加の担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬品組成物は、生命体への化合物の投与を容易にする。経口、注入、エアゾール、非経口および局所の投与を含むがこれらに限定されない医薬品組成物を投与する複数の技法が当業界に存在する。幾つかの実施形態において、本明細書において開示された化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
用語「担体」は、細胞または組織中への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。
用語「希釈剤」は、関心のある組成物を溶解するとともに化合物の生物学的な活性型を安定させる、水に希釈する化合物を指す。緩衝液に溶解される塩は、当業界で希釈剤として使用される。リン酸緩衝生理食塩水はヒト血液の塩の条件を模倣しているので、一般に使用される緩衝液のひとつはこれである。緩衝塩は低濃度で溶液のpHを制御することができるので、緩衝希釈剤は、めったに化合物の生物学的活性を修飾しない。本明細書において使用される場合、「賦形剤」は、これらに限定されないが、かさ、コンシステンシー、安定性、結合力、潤滑、崩壊力などを組成物へ提供するために組成物に添加される不活性の物質を指す。「希釈剤」は賦形剤のタイプである。
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物学的活性および特性を廃止しない担体または希釈剤を指す。
本明細書において記載される医薬品化合物、または、組み合わせ治療におけるような他の活性成分(複数可)、または適切な担体もしくは賦形剤(複数可)と混合される医薬品組成物中の医薬品化合物は、ヒト患者それ自体に投与することができる。幾つかの実施形態において、剤形は、化合物それ自体が投与*admisteredされる形態を含む。さらに、剤形は医薬品組成物を含むことができる。いかなる場合も、当業者が理解するように、剤形は、十分な量ダイマー化合物を含み、特定の投与プロトコルの一部として細菌感染を治療することができる。本出願の化合物の製剤および投与の技法は、”Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co . , Easton, PA, 18th edition, 1990に見出すことができる。
適切な投与経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所、または腸の投与;筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入、ならびに鞘内、直接的脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注入を含む非経口の送達を含むことができる。化合物はまた、所定の速さで遅延性および/または時間指定、パルス化の投与のために、デポー注入、浸透性ポンプ、丸薬、経皮的(電子輸送を含む)貼付剤などを含む、持続放出または制御放出の剤形で投与することができる。
医薬品組成物は、それ自体公知である方式で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、細粉化、乳化、カプセル化、封入または錠剤化の方法によって製造することができる。
医薬品組成物は、薬学的に使用することができる調製品中への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む1種または複数の生理学的に許容される担体を使用する、任意の従来の方式で製剤化することができる。適当な製剤は選択された投与経路に依存する。周知の技法、希釈剤、担体、および賦形剤のいずれも、適切なものとして、および当業界で、例えば上記のRemington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて理解されるように、使用することができる。
注射剤は、通常の形態で、液体の溶液または懸濁液のいずれかとして、注入の前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態で、または乳濁液として調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、所望の場合、注射可能な医薬品組成物は、例えば少量の無毒な補助物質、湿潤剤、pH緩衝剤などを含んでもよい。生理学的に適合する緩衝剤は、ハンクス液、リンゲル液、または生理的食塩水緩衝剤を含むがこれらに限定されない。所望の場合、吸収を増強する調製品が使用されてもよい。
経粘膜投与に関して、浸透すべきバリアに適合する浸透剤を製剤に使用することができる。
例えば、大量注射、または持続注入による、非経口投与のための医薬品配合物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製することができる。水性の注射剤懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を上げる物質を含んでもよい。場合によって、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にする化合物の溶解性を上げる適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。注入用の製剤は、単位剤形、例えばアンプルで、または防腐剤が添加された多用量容器で提示されてもよい。本組成物は、油性か水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤化剤を含んでもよい。代替として、活性成分は、使用の前に、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱性物質を含まない水で構成するための粉末形態であってもよい。
経口投与に関しては、組成物は、関心のある組成物を、当業界で周知の薬学的に許容される担体と混ぜ合せることにより容易に製剤化することができる。陽イオン性ポリマー担体に加えて使用することができるそのような担体は、治療される患者による経口摂取用の、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして組成物の製剤化を可能にする。経口使用のための医薬品調製品は、活性化合物を固体賦形剤と混ぜ合せ、結果として得られた混合物を場合によって粉砕し、所望の場合、錠剤または糖衣錠核を得るために適切な助剤を添加した後、顆粒剤の混合物を加工することによって得ることができる。適切な賦形剤は、詳細には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプンとしてのなどの、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および/または、ポリビニルピロリドン(PVP)、例えば、ポビドンなどのセルロース調製品である。薬剤を崩壊する所望の、が添加された、かもしれない場合、架橋したポリビニルピロリドン{としてのなどの、例えば、クロスポビドン、寒天、またはアルギン酸、またはその塩、アルギン酸ナトリウムとしてのなどの。糖衣錠核は適切な被覆と共に提供される。この目的に合わせて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含んでもよい濃縮糖液を使用することができる。染料または顔料を、識別のために、または活性化合物の投薬の異なる組み合わせを特徴づけるために錠剤または糖衣錠の被膜に添加することができる。
経口的に使用することができる医薬品調製品は、ゼラチンできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟質密閉カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合によって安定剤と混合した活性成分を含有することができる。軟カプセル中で、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤が添加されてもよい。全ての経口投与用の製剤は、そのような投与に適した投与量とすべきである。
頬側投与に関しては、本組成物は、従来方式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。頬粘膜および舌下への投与が企図される。
吸入による投与に関しては、本組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾール噴霧剤の形態で都合良く送達することができる。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、一定量を送達するためのバルブを設けることにより決定することができる。本化合物の粉末ミックスおよびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有する、吸入器または通気器において使用するための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
本明細書において、眼内、鼻腔内、および耳介内送達を含む使用のための、医薬品分野において周知の様々な医薬品組成物がさらに開示される。これらの使用のための適切な浸透剤は、一般に当業界で公知である。そのような適切な医薬品製剤は、無菌等張性となるように製剤化され、安定性および快適性のために緩衝化される場合が最も多く、かつ好ましい。鼻腔内送達用の医薬品組成物としては、正常な線毛作用を確実に維持するための鼻腔分泌物を多くの点で模擬するように調製される場合が多い点滴剤およびスプレー剤も含んでもよい。参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)に開示されており、当業者に周知のように、適切な製剤は、等張性であり、5.5〜6.5のpHを維持するためにわずかに緩衝化されている場合が最も多く、かつ好ましく、抗菌保存剤および好適な薬物安定剤を含む場合が最も多く、かつ好ましい。耳介内送達用の医薬品製剤としては、耳における局所適用のための懸濁液および軟膏を含む。そのような耳用製剤用の一般的な溶媒としては、グリセリンおよび水が挙げられる。
本組成物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤化することもできる。
前述の製剤に加えて、本組成物は、デポー調製品として製剤化することもできる。そのような長時間作用する製剤は、移植(例えば、皮下または筋肉内)により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質(例えば、許容される油中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂と共に、またはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として製剤化することができる。
疎水性化合物に関しては、適切な医薬品担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系とすることができる。使用される一般的な共溶媒系は、無水エタノール中で体積を調整した、3%w/vベンジルアルコール、8%w/vの非極性界面活性剤Polysorbate 80(商標)、および65%w/vポリエチレングリコール300の溶液であるVPD共溶媒系である。当然のことながら、共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性の特徴を損なうことなく相当に変えることができる。さらに、共溶媒成分の同一性を変えることができ、例えば、POLYSORBATE80(商標)の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画の大きさを変えることができ、他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンがポリエチレングリコールを代替することができ、他の糖または多糖がデキストロースを代替することができる。
細菌感染症を治療する方法は、本明細書に記載される治療薬化合物の治療有効量を投与するステップを含むことができる。細菌感染症を治療するステップは、手術を受けているもしくは受けようとしている対象、免疫無防備の対象、またはさもなければ本化合物が投与されなかった場合に感染する危険性がある対象などの感染症の危険性が切迫した対象において、感染または感染の拡大を予防するために治療薬化合物を予防的に投与することも含み得る。本化合物は、インフルエンザ菌(H. influenzae)、大腸菌(E. coli)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、フェカリス菌、フェシウム菌(E.facium)、肺炎桿菌(K. pneumonia)、A.バウマニー(A. baumannii)、肺炎球菌(S. pneumoniae)、および緑膿菌(P. aeruginosa)を含む広範囲の細菌に対する阻害活性を示す、。本化合物は、最も耐性の株、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)に対する活性を示す。さらに、本化合物は、炭疽菌(B. anthracis)、類鼻疽菌(B. pseudomallei)鼻疽菌(B. mallei)野兎病菌(F. tularensis)ペスト菌(Y. psetis)を含む範疇A、B、およびCすべての細菌性のバイオテロ防衛病原体に対する広範囲の活性を示す。実施例を参照のこと。本化合物は、比較的低濃度で優れた相対的抗生物質活性を有する。さらに、本化合物は、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌を含む様々なヒトおよび動物病原体に対して強力な抗菌活性を発揮することができる。一実施形態において、治療または寛解することができる細菌感染症はMRSAである。
本明細書に記載の組成物または医薬組成物は、任意の適切な手段により対象に投与することができる。投与の方法の非限定的な例としては、とりわけ、当業者により活性化合物を生きている組織と接触させるのに適切と見なされる、(a)経口経路を介した投与(カプセル、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ、または他のそのような形態中での投与を包含する)、(b)直腸、膣、尿道内、眼内、鼻腔内、または耳介内などの非経口経路を介した投与(水性懸濁液、油性調製物などとしてまたは点滴、スプレー剤、坐剤、膏薬、軟膏剤などとしての投与を包含する)、(c)輸液ポンプ送達を含む皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内等の注射を介した投与、ならびに(d)局所投与が挙げられる。
投与に適した医薬組成物は、その意図した目的を達成するのに有効な量で活性成分を含有する組成物を含む。幾つかの実施形態において、化合物の治療有効量は、例えば、哺乳動物の対象(例えば、ヒト)において細菌感染症を治療するのに有効な量である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与の経路、ヒトを含む治療される動物の種類、および考慮すべき特定の動物の身体的特徴に依存する。その用量は、所望の効果を達成するように適合させることができるが、体重、食事、併用薬剤などの因子および医学分野の当業者が認識する他の因子に依存する。より具体的には、治療有効量は、疾患の徴候の予防、緩和もしくは寛解、または治療される対象の生存期間の延長に有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
投与される有用なインビボ投薬量および特定の投与の様式が、年齢、体重および治療される哺乳動物種、使用される特定の化合物、およびこれらの化合物が使用される特定の用途に応じて変化し得ることは、当業者には容易に明らかとなろう。有効な投薬量水準、すなわち所望の結果を達成するのに必要な投薬量水準の決定は、当業者が通常の薬理学的方法を使用して実現することができる。一般に、製品のヒト臨床適用は低い薬量水準で開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量水準を上げる。代替として、許容されるインビトロ試験を使用して、確立された薬理学的方法を使用して本方法により同定された組成物の有用な用量および投与の経路を確定することができる。
ヒト以外の動物試験において、可能性のある製品の適用はより高い投薬量水準で開始し、所望の効果がもはや達成されなくなり、有害な副作用が消失するまで投薬量を減少させる。投薬量は、所望の効果および治療の指標に応じて広範囲に及び得る。一般に、投与量は、約10マイクログラム/kg〜約100mg/kg体重、好ましくは約100マイクログラム/kg〜約10mg/kg体重とすることができる。代替として、投薬量は、当業者により理解されるように、患者の表面積に基いて算出することができる。
本発明の医薬品組成物の正確な製剤、投与の経路および投薬量は、患者の症状を考慮して個々の医師が選択することができる。(例えば、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる”The Pharmacological Basis of Therapeutics”のFinglら1975年を参照。特に第1章1頁を参照のこと。)。幾つかの実施形態において、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重の約0.5〜約1000mg/kgとすることができる。投薬量は、患者の必要性に応じて、単回投薬量または1日もしくは複数日の間に投与される2回以上の一連の投薬量とすることができる。少なくとも幾つかの症状について化合物のヒト投薬量が確立されている場合、本発明は、それらの同じ投薬量、または確立されたヒト投薬量の約0.1%〜約500%、より好ましくは約25%〜約250%である投薬量を使用することができる。新たに発見された医薬品組成物の場合のようにヒト投薬量が確立されていない場合、適切なヒト投薬量は、動物における毒性試験および有効性試験により認定されたインビトロもしくはインビボ試験に由来するED50もしくはID50値、または他の適切な値から推測することができる。
主治医が、毒性または臓器不全が原因で投与を終了、中断、または調整する方法および時期を知っていることに留意されたい。逆に、主治医は、臨床応答が(毒性を除いて)十分ではない場合に治療をより高い水準に調整することも知っているであろう。関心のある障害の管理において投与される用量の大きさは、治療される症状の重症度および投与の経路により変動する。症状の重症度は、例えば、ある程度は、標準的な予後評価方法により評価することができる。さらに、用量およびおそらく用量頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて変動する。上で論じたものに匹敵するプログラムを獣医学において使用することができる。
正確な投薬量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投薬量はある程度一般化することができる。成人のヒト患者の1日の投与レジメンは、例えば、活性成分約0.1mg〜2000mg、好ましくは約1mg〜約500mg、例えば5〜200mgの経口用量とすることができる。他の実施形態において、活性成分約0.01mg〜約100mg、好ましくは約0.1mg〜約60mg、例えば約1〜約40mgの静脈内、皮下、または筋肉内用量が使用される。薬学的に許容される塩の投与の場合、投薬量は遊離酸として計算することができる。幾つかの実施形態において、本組成物は1日当たり1から4回投与される。代替として、本組成物は、静脈内持続点滴により、好ましくは最大で1日あたり約1000mgの用量で投与することができる。当業者には理解されようが、特定の状況において、特に侵襲性の疾患または感染症を有効にかつ積極的に治療するために、本明細書に開示の化合物を、上述の好ましい投薬量範囲を上回る、またははるかに上回る量で投与することが必要となり得る。幾つかの実施形態において、本化合物は、継続的な治療の期間、例えば1週間以上、または数カ月もしくは数年、投与される。
投薬の量および間隔は、抗生物質効果、または最小有効濃度(MEC)を維持するのに十分な活性部分の血漿水準をもたらすために個別に調整することができる。MECは化合物毎に変動するが、インビトロデータから推定することができる。MECを達成するのに必要な投薬量は、個体の特徴および投与の経路に依存する。しかし、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを使用して血漿濃度を求めることができる。
投薬間隔はまた、MEC値を使用して決定することができる。組成物は、時間の10〜90%、好ましくは30〜90%の間、最も好ましくは50〜90%の間、MECを超える血漿水準を維持するレジメンを使用して投与すべきである。
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は血漿濃度と関係がなくてもよい。
投与される組成物の量は、治療されている対象、対象の体重、感染症の重症度、投与の方式および処方する医師の判断に依存し得る。
本明細書に開示の組成物は、公知の方法を使用して有効性および毒性について評価することができる。例えば、本化合物の毒性は、哺乳動物などの細胞株、好ましくはヒトの細胞株に対するインビトロ毒性を求めることにより確立することができる。そのような試験の結果は、哺乳動物などの動物、またはとりわけヒトにおける毒性を予測するものである場合が多い。代替として、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、公知の方法を使用して求めることができる。特定の化合物の有効性は、インビトロの方法、動物モデル、またはヒト臨床試験などの幾つかの認知された方法を使用して確立することができる。認知されたインビトロのモデルは、ほぼ全てのクラスの症状について存在している。同様に、許容される動物モデルを使用して、そのような症状を治療するための化学物質の有効性を確定ことができる。有効性を求めるためのモデルを選択する場合、最先端技術により、好適なモデル、用量、および投与の経路、およびレジメンを選択するように、当業者を誘導することができる。当然のことながら、ヒトにおける化合物の有効性を求めるためにヒトの臨床試験も使用することができる。
本組成物は、所望であれば、活性成分を含有する1種または複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置において提示することができる。そのパックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含むことができる。そのパックまたはディスペンサー装置には投与の説明書を添付することができる。そのパックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制している行政機関が定めた形態の容器に付随する注意書きも添付することができ、その注意書きは、その機関によるヒトまたは動物への投与のための薬物の形態の承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration)により処方薬について承認された標識付け、または承認された製品挿入物であってもよい。適合する医薬品担体中に製剤化された化合物を含む組成物も調製し、好適な容器に入れ、適応症の治療のために標識付けすることができる。
医薬品工業における幾つかの実施形態において、医薬品組成物を製剤化する場合に実質的に純粋な物質を提供することが標準的な慣習となっている。したがって、幾つかの実施形態において、「実質的に純粋な」は、例えば、医薬品を使用するための適合性に影響しない少量の他の物質を含んでもよい、医薬品の製剤化に必要な純度の量を指す。幾つかの実施形態において、実質的に純粋な化合物は、少なくとも約96重量%の化合物、例えば少なくとも約97重量%、98重量%、99重量%、または100重量%の化合物を含有する。
「およそ」、「約」、および「実質的に」という用語は、本明細書において使用される場合、依然として所望の機能を果たすまたは所望の結果を達成する、明示された量に近い量を表す。例えば、「およそ」、「約」および「実質的に」という用語は、明示された量からの誤差が10%未満、5%未満、1%未満、0.1%未満、および0.01%未満内の量を指すことができる。
実験の部
セクションA
独特のR
市販されていない2−置換ピリミジノールはすべて、米国特許第5,162,529号または発表された論文Tetrahedron, 65(4), 757−764; 2009に記載されている手順に従って調製した。
実施例:
一般スキーム:
Figure 2014508173
R=シクロプロピル、イソブチル、CHOH、CHOHCH、C(CHOH、CHF、CHF、CHF
実験:
スキーム1:
Figure 2014508173
化合物A2の調製:オキシ塩化リン(96g、0.62mol)を0℃で無水DMF(46g、0.62mol)に添加し、混合物は1時間室温で撹拌した。次いで、CHCl(500mL)を添加し、ベンジルオキシアセトアルデヒドジエチルアセタール*benzyloxyacetaldehyde diethyl acetate(40g、0.18mol)を滴下添加した。完了したら、反応混合物を2.5時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。オレンジ色の溶液を0℃の冷水(500mL)へ徐々に注ぎ、二相混合物を15分間撹拌した。有機相を水(500mL)で洗浄した。混ぜ合わせた水層をジメチルアミン塩酸塩(59g、0.72mol)の水(200mL)中の溶液に滴下添加した。およそ15℃の温度を維持しながら、pHを5N水酸化ナトリウム水溶液の添加によって8.5に調節した。この溶液は1時間撹拌し、水(100mL)中のヘキサフルオロリン酸ナトリウム(40g、0.23mol)を添加した。結果として得られた沈殿物は濾過によって収集し、水で洗浄し、高真空下に乾燥して、薄いベージュ色の固体として化合物2(22g、収率:30%)が得られた。これはさらなる精製をせず次のステップで使用した。
H NMR(400MHz, DMSO−d):δ:7.42−7.39(m, 5H), 4.74(s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.21(s, 3H).
化合物A3の調製:化合物A2(14g、39mmol)およびシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩(5.65g、47mmol)の撹拌したCHCN(100mL)中の懸濁液に炭酸カリウム(16.2g、117mmol)を添加した。反応混合物を90℃で12時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷水へ注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固体として化合物A3(2.5g、収率:26%)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):δ:8.44(s, 2H), 7.46−7.28(m, 5H), 5.24(s, 2H), 2.18−2.12(m, 1H), 0.99−0.90(m, 2H), 0.89−0.86(m, 2H).
化合物A4の調製:化合物A3(3.50g、15.8mmol)のMeOH(30mL)中の溶液に10%チャ−コール上パラジウム(350mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下に4時間撹拌した。固体を濾別し、濾液は濃縮して、化合物A4(2.0g、収率:98%)が得られた。
H NMR(300MHz, DMSO−d):δ:10.05(s, 1H), 8.17(s, 2H), 2.12−2.05(m, 1H), 0.93−0.91(m, 2H), 0.86−0.83(m, 2H).LCMS[移動相:6分で2〜60%アセトニトリル−0.05%TFA、最終的に0.5分間この条件下で]、純度は>95%、保持時間2.564分;MS理論値:136.1 ;MS実測値:137.1([M+1]
スキーム2:
Figure 2014508173
化合物A5の調製:化合物A2(14g、39mmol)および2−ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩(5.65g、47mmol)の撹拌したCHCN(100mL)中の懸濁液に炭酸カリウム(16.2g、117mmol)を添加した。反応混合物を90℃で12時間加熱し、次いで室温に冷却して、氷水へ注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体として化合物A5(2.5g、収率:26%)が得られた。
H NMR(300MHz, CDCl):δ:8.84(s, 2H), 7.48(m, 3H), 7.37(m, 2H), 5.20(s, 2H), 4.68(m, 1H), 3.25(m, 1H), 1.48(d, 3H).
化合物A6の調製:化合物A5(3.50g、15.8mmol)のMeOH(30mL)中の溶液に10%チャーコール上パラジウム(350mg)を添加し、混合物は水素雰囲気下に4時間撹拌した。固体を濾別し、濾液は濃縮して、化合物A6(2.0g、収率:98%)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):δ:8.84(s, 2H), 5.40(brd, 1H), 4.66(m, 1H), 3.25(m, 1H), 1.46(d, 3H).LCMS実測値:141.1([M(+)1]
スキーム3:
Figure 2014508173
化合物A8の調製:化合物A7(50g、0.26mol)のDCM(300mL)中の溶液にNaI(80g、0.52mol)を室温で添加し、次いでHI(75g、0.52mol)を添加した。50℃で5時間撹拌した後、混合物は氷水へ注ぎ、混合物が無色になるまで、固体重炭酸ナトリウムの添加によって注意深く中和した。次いで、この混合物をDCM(2×200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体として化合物A8(60g、収率:81%)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):δ:8.54(s, 2H).
化合物A9の調製:化合物A8(50g、0.18mol)のTHF(300mL)中の溶液に、Pd(PPh(11.5g、0.01mol)を添加した、続いて亜鉛試薬3(ヨードメチル2,2−ジメチルプロパノアートから新たに調製した)のTHF(500ml、0.36mol)中の溶液を添加し、室温で12時間撹拌した。次いで、氷水を添加し、混合物は酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。残渣は、クロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)で精製し、黄色の固体として化合物A9(41g、収率:85%)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):δ:8.75(s, 2H), 5.26(s, 2H), 5.06(s, 1H), 1.28(s, 9H)。
化合物A10の調製:化合物A9(15.0g、54.9mmol)の撹拌したジオキサン(100mL)中の溶液に、窒素下でビス(ピナコラト)ジボロン(17.0g、65.4mmol)、続いてPd(dppf)Cl(2.20g、2.72mmol)およびKOAc(16g、163mmol)を添加した。反応混合物は85℃で3時間加熱した。黒色の懸濁液を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=15:1)で精製し、ピナコール誘導体が混入した白色の固体として化合物A10(15.4g)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):δ:8.97(s, 2H), 5.30(s, 2H), 1.35(s, 9H), 1.28(s, 9H).
化合物A11の調製:化合物A10(15.6g、48.7mmol)のMeOH(100mL)中の溶液にH(16.0g、140mmol)を添加した。この混合物を室温で12時間撹拌した。2Nチオ硫酸ナトリウム(200mL)を添加し、混合物は酢酸エチル(200mL)で抽出した。水相を2N HClでpH4−5に調節した。次いで、この混合物を酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物A11(9.4g、収率:2ステップで82%)が得られた。
H NMR(400MHz, DMSO−d):δ:10.48(s, 1H), 8.31(s, 2H), 5.11(s, 2H), 1.21(s, 9H).
化合物A12の調製:化合物A11(10g、30mmol)のMeOH(200mL)中の溶液にMeONa(50ml、MeOH中の1M)添加した。室温で12時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体として化合物A11(7.3g、収率:98%)が得られた。
H NMR(300MHz, CDCl):6:8.43(s, 2H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 4.78(s, 2H).
スキーム4:
Figure 2014508173
化合物A13の調製:化合物A11(12.3g、58.5mmol)のCHCN(100mL)中の溶液にKCO(10.5g、76mmol)およびPMBCl(12g、76mmol)を添加し、この混合物を室温で12時間撹拌し、50℃に3時間加熱した。次いで、この混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)で精製して、白色の固体として化合物A13(10.0g、収率:52%)が得られた。
H NMR(300MHz, CDCl):δ:8.41(s, 2H), 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 5.07(s, 2H), 3.82(s, 3H), 1.26(s, 9H).
化合物A14の調製:化合物A13(10g、30mmol)のMeOH(200mL)中の溶液にMeONa(50ml、MeOH中の1M)を添加した。室温で12時間撹拌した後、混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体として化合物A14(7.3g、収率:98%)が得られた。H NMR(300MHz, CDCl):δ:8.43(s, 2H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8Hz, 2H), 4.78(s, 2H).
化合物A16の調製:化合物A14(15g、61mmol)のDCM(200mL)中の溶液に塩化チオニル(10.8g、91mmol)を添加した。次いで室温で2時間撹拌した後、混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体として化合物A15(16g)が得られた。化合物A15(15g)のMeOH(200mL)中の溶液にMeONa溶液(50mL、MeOH中の50%)を添加した。混合物を50℃で5時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮して、粗生成物が得られた。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で精製し、黄色の固体として化合物A16(12.5g、収率:80%)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):δ:8.45(s, 2H), 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8Hz, 2H), 5.08(s, 2H), 4.64(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.52(s, 3H).
化合物A17の調製:化合物A16(3g)のMeOH(30mL)中の溶液に10%チャ−コール上パラジウム(350mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下に4時間撹拌した。 固体を濾別し、濾液を濃縮し、残渣はクロマトグラフィーによって、シリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)で精製して、白色の固体として化合物A17(1.2g、収率:74%)が得られた。
H NMR(400MHz, DMSO−d):δ:10.45(s, 1H), 8.33(s, 2H), 4.44(s, 2H), 3.31(s, 3H).LCMS[移動相:6分で95〜5%アセトニトリル−0.02%NHAc、最終的に0.5分間この条件下で]、純度は>95%、保持時間3.3分;MS理論値140.1.1;MS実測値:141.1([M+1]).
スキーム5:
Figure 2014508173
実施例:
スキーム6:
Figure 2014508173
A18 A19 A20
2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−オールの合成:5−(ベンジルオキシ)−2−クロロピリミジンA18(0.500g、2.27mmol)、メチルアミン(1.25mL、2.50mmol、MeOH中の2.0M溶液)およびDIPEA(0.594mL、3.41mmol)のn−BuOH(5.0mL)中の混合物を100℃で48時間撹拌した。48時間撹拌した後に、反応物をLC/MSによって点検した。結果として得られた混合物を23℃に冷却し減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン1:1(v/v))によって精製し、無色の結晶として5−(ベンジルオキシ)−N−メチルピリミジン−2−アミンA19(0.355g、1.65mmol、73%)が得られた。LC/MS(M+H)=216.カーボン上パラジウム(0.176g、0.165mmol、10.0mol%)および5−(ベンジルオキシ)−N−メチルピリミジン−2−アミンA19(0.355g、1.65mmol)のエタノール(7.0mL)中の混合物を23℃で水素雰囲気下に20時間撹拌した。結果として得られた混合物をセライトに通し、パッドをメタノール(25mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−オールA20(0.196g、1.57mmol、95%)が得られた。LC/MS(M+H)=126.
スキーム7
Figure 2014508173
化合物A22の調製:A21(50.0g、0.303mol)のDCM(200mL)中の溶液に、m−CPBA(80.0g、0.465mol)を0℃で添加した。0℃で1時間、室温で終夜撹拌した後、混合物を氷水へ注いだ。2N NaOHを添加してpH8〜9に調節し、結果として生じた混合物はDCM(3×200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体として化合物A22(50.0g、収率:91%)が得られた。
化合物A23の調製:A22(50.0g、0.276mmol)の無水酢酸(300mL)中の溶液を90℃に1.5時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣は氷水へ注ぎ、2N NaOHを添加しpH8〜9に調節し、結果として生じた混合物は酢酸エチル(3x100mL)によって抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濃縮して、粗製物*curedが得られた。これはクロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で精製し、黄色の油剤として化合物A23(10.0g、収率:16%)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):δ:8.43(d, J=2.4Hz, 1H), 7.99(d, J=1.6Hz, 1H), 4.41−4.35(q, J=3.2Hz, 3H), 2.83(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.42−4.39(t, J=3.2Hz, 3H).
化合物A24の調製:A23(10.0g、44.8mmol)のMeOH(300mL)中の溶液に、炭酸カリウム(12.4g、89.8mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、混合物を氷水へ注いだ。2N HClを添加してpH8〜9に調節し、混合物は酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体として化合物A24(8.00g、収率99%)が得られた。
H NMR(400MHz, DMSO−d):δ:10.0(s, 1H), 8.18(d, J=2.4Hz, 1H), 7.54(d, J=2.8Hz, 1H), 4.32−4.26(q, J=3.2Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 1.33−1.29(t, J=3.2Hz, 3H).
化合物A25の調製:化合物A24(2.50g、13.8mmol)のDCM(50mL)中の溶液に、イミダゾール(3.00g、44.1mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.50g、16.7mmol)を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって精製して、黄色の油状物として化合物A25(2.80g、収率69%)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):δ:8.12(d, J=2.8Hz, 1H), 7.54(d, J=2.8Hz, 1H), 4.30−4.26(q, J=3.2Hz, 3H), 2.64(s, 3H), 1.32−1.28(t, J=3.2Hz, 3H), 0.92(s, 9H), 0.12(s, 6H).
化合物A26の調製:化合物A25(2.80g、9.48mmol)のCCl(100mL)中の溶液にアゾジイソブチロニトリル(280mg)およびNBS(1.80g、10.1mmol)を添加し、混合物を70℃で15時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣はクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって精製した。黄色の油状物として化合物A26(1.60g、収率45%)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):δ:8.28(d, J=3.2Hz, 1H), 7.68(d, J=3.2Hz, 1H), 4.98(s, 3H), 4.45−4.40(q, J=3.2Hz, 3H), 1.45−1.42(t, J=2.8Hz, 3H), 1.00(s, 9H), 0.26(s, 6H).
化合物A27の調製:化合物A26(1.60g、4.27mmol)のEtOH(100mL)中の溶液にメチルアミンのEtOH中の溶液(1.24g、12.0mmol、30%w/w)を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣はクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって精製した。黄色の固体として化合物A27a(300mg、収率:25%)が得られた。
H NMR(400MHz, DMSO−d):δ:8.34(d, J=2.8Hz, 1H), 7.43(d, J=2.8Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 3.06(s, 3H), 0.95(s, 9H), 0.20(s, 6H).
化合物A27a(300mg、1.14mmol)のTHF(5mL)中の溶液に6NHCl(0.5mL)添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮して、黄色の固体として化合物A27(150mg、収率80%)が得られた。
H NMR(400MHz, DMSO−d):δ:10.27(s, 1H), 8.27(d, J=2.4Hz, 1H), 7.32(d, J=2.8Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 3.0(s, 3H).LCMS移動相:6分で40%水(0.05%TFA)および60%CHCNから10%水(0.05%TFA)および90%CHCNに、最終的に0.5分間この条件下に]純度は>95%、保持時間3.7分;MS理論値:164.1 ;MS実測値:165.1([M(+)1]).
Figure 2014508173
化合物A29の調製:化合物A28(25.0g、180mmol)および濃HSO(10mL)のCHOH(100mL)中の混合物を終夜加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を水性NaHCO(50mL)で洗浄し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物A29(18.7g、収率:68%)が得られた。
H NMR(300MHz, DMSO−d):δ:10.42(s, 1H), 8.60(d, J=1.6Hz, 1H), 8.36(d, J=2.8Hz, 1H), 7.60−7.61(m, 1H), 3.87(s, 3H).
化合物A30の調製:BnOH(3.90g、36.1mmol、1.1eq)およびPPh(17.1g、65.4mmol、2.0eq)を化合物A29(5.00g、32.7mmol)のTHF(100mL)中の溶液に添加した。次いでDEAD(6.80g、39.2mmol、1.2eq)を0℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣をシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)上のクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として化合物A30(5.70g、収率:71%)が得られた。
H NMR(300MHz, CDCl):δ:8.83(d, J=1.6Hz, 1H), 8.54(d, J=2.8Hz, 1H), 7.85−7.86(m, 1H), 7.27−7.46(m, 5H), 5.15(s, 2H), 3.95(s, 3H).
化合物A31の調製:封管中のA30(12.8g、52.9mmol)のメチルアミンアルコール溶液を70℃で終夜撹拌した。次いで、この混合物を室温に冷却し、溶媒は蒸発させ、化合物A31(12.0g、収率:100%)が得られた。
H NMR(300MHz, CDCl):δ:8.50(d, J=1.6Hz, 1H), 8.48(d, J=2.8Hz, 1H), 7.73−7.74(m, 1H), 7.73−7.74(m, 5H), 6.16(s, 1H), 3.15(s, 2H), 3.04(d, J=4.4Hz, 3H).
Figure 2014508173
化合物A32の調製:化合物A31(11.0g、45.5mmol)のSOCl(100mL)中の溶液を4時間加熱還流した。次いで、SOClを真空下に除去し、残渣はMeCN(200mL)に溶解した。TMSN(12.5g、90.0mmol、2.0eq)を徐々に添加し、混合物は90℃で3時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣はクロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=2:3)で精製し、化合物A32(9.50g、収率:78%)が得られた。
H NMR(300MHz, CDCl):δ:8.59(d, J=2.8Hz, 1H), 8.56(d, J=1.6Hz, 1H), 7.68−7.69(m, 1H), 7.3−7.46(m, 5H), 5.21(s, 2H), 4.17(s, 3H).
化合物A33の調製:化合物A32(5.00g、18.7mmol)のCHOH(100mL)中の溶液にPd(OH)(0.50g)を添加した。この混合物をH雰囲気下で室温で3時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物A33(1.60g、収率:48%)が得られた。
H NMR(300MHz, DMSO−d):δ:10.56(s, 1H), 8.49(d, J=1.6Hz, 1H), 8.36(d, J=2.8Hz, 1H), 7.61−7.62(m, 1H), 4.19(s, 3H).
Figure 2014508173
化合物A34の調製:塩化チオニル(15.0g、107mmol)を0℃でDMF(200mL)に添加し、混合物は0℃で30分間撹拌し、次いでA31(12.2g、53.5mmol)を混合物に添加し、0℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物A34(11.5g、収率:100%)が得られた。H NMR(300MHz, CDCl):δ:8.57(d, J=2.8Hz, 1H), 8.48(d, J=1.6Hz, 1H), 7.45−7.39(m, 6H), 5.15(s, 2H).
化合物A35の調製:A34(12.0g、57.1mmol)のDMF(200mL)中の溶液にNHC1(5.20g、97.1mmol)およびNaN(6.31g、97.1mmol)を添加した。結果として得られた混合物を100℃に14時間加熱し、室温に冷却し、氷水へ注ぎ、2N HClを添加してpH3〜4に調節し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物A35(13.0g、収率:90%)が得られた。H NMR(300MHz, DMSO−d):δ:8.82(d, J=1.6Hz, 1H), 8.57(d, J=2.8Hz, 1H), 8.04−8.02(m, 1H), 7.52−7.35(m, 5H), 5.30(s, 2H).
化合物A36の調製:化合物A35(7.00g、27.7mmol)をアセトン(150mL)に溶解し、炭酸カリウム(5.70g、41.2mmol)を混合物に添加し、20分間室温で撹拌した。次いで、ヨードメタン(5.89g、41.2mmol)を混合物に添加し、45℃に1時間加熱し、室温に冷却し、氷水へ注ぎ、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)で精製して、白色の固体として化合物A36(4.5g、収率:61%)が得られた。H NMR(300MHz, CDCl):δ:8.97(d, J=1.6Hz, 1H), 8.48(d, J=2.4Hz, 1H), 8.00−7:99(m, 1H), 7.47−7.26(m, 5H), 5.19(s, 2H), 4.43(s, 3H).
化合物A37の調製:化合物A36(7.5g、28.0mmol)のCHOH(100mL)中の溶液にPd(OH)(500mg)を添加した。この混合物をH雰囲気下で3時間室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物A37(4.3g、収率:87%)が得られた。LC−MS :M+1 :178.16. H NMR(300MHz, DMSO−d):δ:10.42(s, 1H), 8.68(d, J=1.6, 1Η), 8.28(d, J=2.8, 1H), 7.74−7.73(m, 1H), 4.45(s, 3H).
セクションB
独特のR4部の合成
(1R,4R,5R)tert−ブチル−5−アミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラートの不斉合成一般スキーム:
Figure 2014508173
実験:
Figure 2014508173
(1R,4S)−tert−ブチル2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシラート(B2)
無水THF(15.0mL)に溶解した(1R)−(−)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(5.00g、45.8mmol、ee=99%)をリチウムアルミニウムヒドリド(57.3mL、57.3mmol、THF中の1M溶液)の無水THF(35.0mL)中の溶液に0℃で徐々に窒素雰囲気下で添加した。添加が成功裡に完了した後、混合物を23℃で3時間撹拌し、次いで60℃で12時間加熱した。結果として得られた不均質混合物を0℃に冷却し、HO(5.00mL)を注射器によって混合物に注意深く添加した。白色の懸濁液をセライト濾過助剤に通して濾過し、パッドは無水ジエチルエーテル(50.0mL)で洗浄した。次いで、濾液を(Boc)O(15.0g,68.7mmol)で処理し、23℃で24時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗物質はカラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン1:7(v/v))によって精製した。無色の結晶として表題化合物B2が得られた。(溶媒を回転蒸発機によって蒸発させた後、結果として得られた無色の油状物は23℃で急速に結晶化した。)
Figure 2014508173
(1R,4R,5S)−tert−ブチル5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボキシラート(B3)
(1R,4S)−tert−ブチル2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシラート(1.50g、7.68mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.24g、6.30mmol)のTHF(9.5mL)中の混合物を23℃で窒素雰囲気下に0.5時間撹拌した。0.5時間撹拌した後に、混合物を35℃に暖め、次いでTHF(2.0mL)に溶解した硫酸ジメチル(0.57mL、6.30mmol)を注射器によって滴下添加した。結果として得られた混合物を35℃で4時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、HO(5.0mL)の滴下によって失活させた。水酸化ナトリウム(15.0mL、15.0mmol、NaOH1M溶液)の溶液を0℃で添加し、続いて過酸化水素(0.96mL、HO中の30重量%)を添加した。この混合物を23℃に暖め、さらに1時間撹拌した。結果として得られた無色の溶液をジエチルエーテル(75.0mL)で希釈し、有機層は分離し、塩水(50.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗生成物として得られた無色の油状物は、カラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン1:1(v/v))によって精製した。無色の油状物として表題化合物B3(1.00g、4.69mmol、61%)が得られた。
Figure 2014508173
(1R,4R)−tert−ブチル5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボキシラート(B4)
2−ヨードオキシ安息香酸(3.43g,5.52mmol,45重量%(SIBX))を、(1R,4R,5S)−tert−ブチル5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボキシラート(0.87g,4.09mmol)のジメチルスルホキシド(5.0mL)およびトルエン(10.0mL)に溶解した溶液に23℃で窒素雰囲気下に添加した。この混合物を60℃で3時間撹拌し、23℃に冷却した。結果として得られた混合物を水性飽和炭酸ナトリウム(50.0mL)で処理し、減圧下で濾過して白色の固体を除去した。濾液を酢酸エチル(75.0mLx3)で抽出し、有機抽出物は塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。無色の油状物としての粗物質は、カラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン1:2(v/v))によって精製した。白色の固体として表題化合物B4(0.62g、2.91mmol、71%)が得られた。
Figure 2014508173
(1R,4R,5R)−tert−ブチル5−(ベンジルアミノ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボキシラート(B5)
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(23.4g,105mmol)および氷酢酸(4.66g、77.6mmol)を、(1R,4R)−tert−ブチル5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(16.4g,77.6mmol)およびベンジルアミン(8.32g、77.6mmol)の1,2−ジクロロエタン(250mL)中の溶液に23℃で窒素雰囲気下で添加した。結果として得られた混合物を23℃で5時間撹拌し、次いで水性飽和重炭酸ナトリウム(300mL)で失活させた。この混合物を酢酸エチル(350mLx3)で抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空内で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン9:1(v/v))によって精製し、無色の油状物として表題化合物B5(20.0g、66.1mmol、85%)が得られた。
H NMR(300MHz, CDCl):6 7.35−7.27(m, 5H), 4.21(s, 0.5H), 4.08(s, 0.5H), 3.80−3.68(m, 2H), 3.58(d, J=10.0Hz, 1H), 3.28−3.22(m, 1H), 3.20−3.11(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.05−1.97(m, 1H), 1.76−1.69(m, 1H), 1.55−1.51(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.30−1.14(m, 1H).
Figure 2014508173
(1R,4R,5R)−tert−ブチル5−アミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボキシラート(B6)
水酸化パラジウム(4.30g、6.12mmol、10.0mol%、カーボン上20重量%、50%含湿)および(1R,4R,5R)−tert−ブチル5−(ベンジルアミノ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(18.5g,61.2mmol)のエタノール(100mL)中の混合物を23℃で水素雰囲気下に36時間撹拌した。結果として得られた混合物をセライトに通して濾過し、パッドを酢酸エチル(500mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。無色の結晶として表題化合物B6(12.8g、60.3mmol、99%)が得られた。H NMR(300MHz,MeOD):δ 4.11(s, 1H), 3.56−3.51(m, 1H), 3.43−3.39(m, 1H), 3.18−3.15(m, 1H), 2.49(bs, 1H), 2.14−2.05(m, 1H), 1.74−1.68(m, 1H), 1.61(d, J=10.0Hz, 1H), 1.48(s, 9H), 1.18−1.10(m, 1H).
Figure 2014508173
(1R,4R,5R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−アミン(B7)の調製:CHCl(10mL)中のBocで保護したアミン(200mg、0.94mmol)にTFA(5mL)を滴下添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒は真空で除去し、アミン(100mg、99%)はさらなる精製をせず反応に使用した。
オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−アミンの合成:
Figure 2014508173
(3aR,6aS)−2−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール*pyrro−4−(5H)−オン(B9):N−メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(50g,0.21mol)のアセトニトリル(134ml)中の溶液に2−シクロペンテン−l−オンを添加した。この混合物を45℃でアルゴン下に終夜撹拌した。溶媒を回転式蒸発によって除去した後、残渣はC18カラムクロマトグラフィーによって精製した。透明な油状物として表題化合物(30g、66.4%)が得られた。キラリティーはキラルHPLCによって分割し、>99%のeeを有する所望の鏡像体(B9)が得られた。
(3aR,4R,6aS)−2−ベンジル−N−(4−メトキシベンジル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−アミンB10(a)およびB10(b):化合物(B9)(2.9g、13.43mmol)の酢酸(25ml)中の溶液に4Åモレキュラーシーブ(5.7g)および4−メトキシベンジルアミン(2.76g、20.15mmol)を添加した。混合物を75℃で1時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド合計1.2当量(285mg、20分間隔で1.35mmol)を少しずつ添加した。この反応は75℃から室温へ終夜継続した。モレキュラーシーブを濾別し、MeOHで洗浄した。この溶液を回転式蒸発によって濃縮し、結果として得られた残渣はC18カラムクロマトグラフィーによって精製した。収集し混ぜ合わせた溶離液のpHは、炭酸ナトリウムによってわずかに塩基性に調節し、DCM(150mlx3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮した。黄色の油状物(2.56g、56.7%)として表題生成物B10(a)が得られた。
(3aR,4R,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−アミンHCl塩(B11):化合物B10(a)(2.56g、7.61mmol)のMeOH(100ml)中の溶液に、20%カーボン−50%水(2g)上のPd(OH)を添加し、続いて濃HCl37%(3g)を徐々に添加した。二重層風船からの水素を反応混合物に16時間通して泡立たせた。カーボン上パラジウムを濾別し、MeOH(10ml)で洗浄した。濾液を回転式蒸発によって濃縮し、過剰HClはMeOH−トルエン共沸によって除去した。淡黄色のHCl塩として表題*tile化合物(B11)(1.51g、100%の収率)が得られた。
tert−ブチル(1R,4R,5R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−イルカルバマートの不斉合成
Figure 2014508173
tert−ブチル(1R,4R,5R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−イルカルバマートの不斉合成
Figure 2014508173
B12(1R,S)−ベンジル2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシラート(B12)
無水THF(45.0mL)に溶解した(1R)−(−)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(5.00g,45.8mmol,ee=99%)をリチウムアルミニウムヒドリド(28.7mL、57.3mmol、THF中の2M溶液)の無水THF(50.0mL)中の溶液に0℃で窒素雰囲気下に徐々に添加した。添加が成功裡に完了した後、混合物を23℃で3時間撹拌し、次いで60℃で24時間加熱した。結果として得られた不均質混合物を0℃に冷却し、HO(5.00mL)を注射器によって混合物に注意深く添加した。白色の懸濁液をセライト濾過助剤に通して濾過し、パッドを無水THF(250.0mL)で洗浄した。透明な溶液としての濾液を0℃に冷却し、次いでトリエチルアミン(12.8mL、91.6mmol)およびCbzCl(10.3mL、68.7mmol)でこの順序に処理した。得られた白色の沈殿物を含む不均質混合物を23℃に徐々に暖め、48時間撹拌した。白色の沈殿物を減圧によって濾過し、結果として得られた透明な溶液を真空内で濃縮した。淡黄色の油状物としての粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン1:4(v/v))によって精製した。無色の油状物として表題化合物B12(8.68g、37.9mmol、83%)が得られた。
Figure 2014508173
(1R,4R,5S)−ベンジル5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(B13)
(1R,4S)−ベンジル2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシラート(8.679g,37.86mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(1.17g、31.0mmol)のTHF(60.0mL)中の混合物を23℃で窒素雰囲気下に0.5時間撹拌した。0.5時間撹拌した後に、混合物を35℃に暖め、次いでTHF(2.0mL)に溶解した硫酸ジメチル(2.93mL、31.0mmol)を注射器によって滴下添加した。(注:硫酸ジメチルは、ガス発生により徐々に添加した。)結果として得られた不均質混合物は35℃で4時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、HO(5.0mL)の滴下によって失活させた。水酸化ナトリウム(80.0mL、80.0mmol、NaOH1M溶液)の溶液を0℃で添加し、続いて過酸化水素(5.0mL、HO中の30重量%)を添加した。この混合物を23℃に暖め、さらに1時間撹拌した。結果として得られた無色の溶液を酢酸エチル(250mL)で希釈し、有機層は分離し、塩水(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を回転蒸発機によって濃縮し、結果として得られた粗生成物としての無色の油状物をカラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン1:1(v/v))によって精製した。無色の油状物として表題化合物B13(4.02g、16.3mmol、43%)が得られた。
Figure 2014508173
(1R,4R)−ベンジル5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボキシラート(B14)
2−ヨードオキシ安息香酸(13.7g、22.0mmol、45重量%(SIBX))を、ジメチルスルホキシド(20.0mL)とトルエン(40.0mL)に溶解した(1R,4R,55)−ベンジル5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボキシラート(4.02g,16.3mmol)の溶液に23℃で窒素雰囲気下で添加した。この混合物を60℃で3時間30分撹拌し、次いで23℃に冷却した。結果として得られた不均質混合物を水性飽和炭酸ナトリウム(250mL)で処理し、減圧下で濾過し、白色の固体を除去した。濾液を酢酸エチル(250mLx3)で抽出し、有機抽出物は塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。無色の油状物としての粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン1:2(v/v))によって精製した。無色の油状物として表題化合物B14(2.99g、12.2mmol、75%)が得られた。
Figure 2014508173
(1R,4R,5R)−ベンジル5−(4−メトキシフェニルアミノ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボキシラート(B15)
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.904g、4.05mmol)および氷酢酸(0.180g、3.00mmol)を、(1R,4R)−ベンジル5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボキシラート(0.736g,3.00mmol)およびp−アニシジン(0.370g,3.00mmol)の1,2−ジクロロエタン(10.0mL)中の溶液に23℃で窒素雰囲気下に添加した。結果として得られた混合物を23℃で3時間撹拌した。この不均質混合物を0℃に冷却し、水性飽和重炭酸ナトリウム(150mL)で失活させた。この混合物を酢酸エチル(200mLx3)で抽出し、有機抽出物は塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。透明な黄色の油状物としての粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン1:2(v/v))によって精製し、白色の固体として表題化合物B15(0.964g、2.73mmol、91%)が得られた。
Figure 2014508173
(1R,4R,5R)−ベンジル5−(tert−ブトキシカルボニル(4−メトキシフェニル)アミノ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(B16)
(1R,4R,5R)−ベンジル5−(4−メトキシフェニルアミノ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボキシラート(0.352g,1.00mmol)およびKHMDS(1.30mL、1.30mmol、THFの1.0M溶液)の無水THF(15.0mL)中の混合物を23℃で窒素雰囲気下に15分間撹拌した。結果として得られた緑がかった混合物を(Boc)O(0.470g、2.15mmol)で処理し、次いで23℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油状物が得られた。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン1:2(v/v))によって精製した。無色の油状物として表題化合物B16(0.408g、0.901mmol、90%)が得られた。
Figure 2014508173
(1R,4R,5R)−ベンジル5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(B17)
O(5.0mL)に溶解した硝酸第二セリウムアンモニウム(1.73g、3.15mmol)を(1R,4R,5R)−ベンジル5−(tert−ブトキシカルボニル(4−メトキシフェニル)アミノ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(0.408g,0.901mmol)のアセトニトリル(25mL)中の溶液に0℃で窒素雰囲気下に添加した。結果として得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでHO(100mL)で希釈し、酢酸エチル(150mLx3)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を1NのNaSO(75mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、真空内で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO、EtOAc:n−ヘキサン1:2(v/v))によって精製した。無色の油状物として表題化合物B17(0.229g、0.661mmol、73%)が得られた。
Figure 2014508173
tert−ブチル(1R,4R,5R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(B18)
水酸化パラジウム(0.015g、0.022mmol、10.0mol%、カーボン上の20重量%、50%含湿)および(1R,4R,5R)−ベンジル5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(0.077g,0.222mmol)のエタノール(5.0mL)中の混合物を23℃で水素雰囲気下に3時間30分撹拌した。結果として得られた混合物をセライトに通し、パッドは酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物として表題化合物B18(0.045g、0.212mmol、95%)が得られた。
H NMR(300MHz,MeOD):δ 3.89(d, J=11.2Hz, 1H), 3.42(s, 1H), 3.01(d, J=10.4Hz, 1H), 2.74−2.69(m, 1H), 2.58(bs, 1H), 2.12−2.02(m, 1H), 1.64(s, 2H), 1.46(s, 9H), 1.19−1.13(m, lH).
セクションC
L=Sの化合物のセクション
一般スキーム1:
Figure 2014508173
実験:
Figure 2014508173
3,5−ジフルオロ−N−メチル−2−ニトロアニリン(C2):1,3,5−トリフルオロ−2−ニトロベンゼン(35.16g、0.2mol)を100mlのTHFに溶解し、氷水浴中で冷却した。この溶液にメチルアミン(23.25g、0.3mol)の40%水溶液を添加漏斗によって約20分にわたり滴下添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、これをヘキサン(50ml)で希釈し、溶媒は2層に分配した。水溶液を除去し、有機層は水(20ml)で洗浄した。溶液を室温で緩やかな回転式蒸発によって濃縮し、高真空下にさらに乾燥した。オレンジ色の固体(36g、96%)として粗生成物(C2)が得られた。
H NMR(CDCl、300MHz):δ=6.97−6.88(m、2H)、3.27(s、3H)。
tert−ブチル3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル(メチル)カルバマート(C3):粗の3,5−ジフルオロ*difluro−N−メチル−2−ニトロアニリン(C2)(36g、0.191mol)の100mlTHF中の溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(54.3g、0.249mol)、続いて4−ジメチルアミノピリジン(4.68g、0.038mol)を添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌した。次いで、水(50ml)を添加し、結果として得られた溶液は1.5時間撹拌した。ヘキサン(100ml)で希釈した後、溶液を2層に分配し、水相は抽出漏斗によって除去し、酢酸エチル(50ml)で抽出し戻した。次いで、混ぜ合わせた有機層を、最初に5%のNHCl溶液(100ml)、次いで5%のKCO溶液(100ml)で洗浄した。混ぜ合わせた有機溶媒を室温で回転式蒸発によって濃縮した後、結果として得られた残渣はMeOH(約50ml)に再度溶解し、次いで600mlの約0.01%KCO溶液へ滴下添加した。オレンジ色の生成物(C3)を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥した(46.78g、85%)。
H NMR(CDCl, 300 MHz): δ=6.93−6.85(m, 2H), 3.20(s, 3H), 1.32(s, 9H).
Figure 2014508173
化合物C4の合成:C3(40g、0.14mol)のDMF(200mL)中の溶液に炭酸カリウム(19g、0.14mol)、続いてシアノ酢酸エチルを一部(15g、0.14mol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウムの追加の部分(19g、0.14mol)およびシアノ酢酸エチルの一部(15g、0.14mol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した後、炭酸カリウム(19g、0.14mol)を添加し、混合物は室温でさらに12時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層はNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で精製した。黄色の固体として化合物C4(33g、収率:63%)が得られた。
H NMR(CDCl .300 MHz): δ=6.93−6.85(m, 2H), 4.88(m, 1H), 4.33(m, 2H), 3.20(s, 3H), 1.32(s, 9H), 1.28(t, 3H).
化合物C5の合成:C4(20g、52mmol)のトルエン(100mL)および酢酸(100mL)中の溶液に、亜鉛末(30g、0.46mol)を添加し、混合物は75℃で2時間撹拌した。次いで、別のZn粉末(10g、0.15mol)は添加した。さらに0.5時間75℃で撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濾過し、氷水へ注いだ。2N NaOHを添加してpH8〜9に調節し、結果として生じた混合物は酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層はNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で精製した。褐色の固体として化合物C5(8.3g、収率:45%)が得られた。
Figure 2014508173
化合物C7の合成:化合物C5(7.4g、20mmol)の撹拌したアセトン(140mL)中の懸濁液に、アセチルチオイソシアナート*thioisocynate(12mL、140mmol)のアセトン(50mL)中の溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を16時間に加熱還流した。LCMSは、反応物が完了したことを示した。反応混合物を精製せず次のステップのために濃縮した。LC−MS:M+1:453.21.
上記残渣を50mlのメタノールおよび50mlのHOに溶解し*disolved、次いで10mlの10%のKOH溶液を添加し、混合物溶液は30分間加熱還流した。反応物が完了したことをLCMSが示したら、この反応物を室温に冷却し、1M水溶性HClでpH 5に酸性化し、沈殿物を濾過によって収集して、固体として化合物C7(5g、2ステップで65.4%)が得られた。LC−MS :M+1 :365.13.
Figure 2014508173
化合物C10の合成:CuI(67mg,0.35mmol)、Ν,Ν’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(100mg,0.70mmol)のNMP9mL中の溶液を、tert−ブチル(4−ヒドロキシ−2−メルカプト−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−8−イル)(メチル)カルバマート(5,350mg,1.0mmol)、適当なI−Ar(1.17mmol)、KCO(324mg、2.35mmol)およびPPh(400mg、1.53mmol)の撹拌しているNMP(9mL)中の懸濁液に添加した。この混合物は、反応の完了をLC−MSによってモニターしながら、130℃に2〜12時間加熱した。反応が完了したら、混合物は0℃に冷却し、BOP(621mg、1.40mmol)およびEtN(0.41mL、2.93mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで暖め、適切なBocで保護したジアミン(2.34mmol)を添加した。反応混合物は50℃に30分間加熱した。LC−MSは反応の完了を示した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、水層を酢酸エチルで2度抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した固体として生成化合物C10(420mg、2ステップで63%)が得られた。LS−MS :M+1 :673.25.
Figure 2014508173
化合物C11の合成:上記化合物(420mg、0.63mmol)をTFA10mLに溶解し、室温で30分間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を10mlのメタノールおよび10mlのHOへ再度溶解し、次いで、1N NaOHを添加してpH14に溶液を中和し、次いでこの塩基性溶液を追加のHO100mlで希釈し、溶液をさらに1時間激しく撹拌し、沈殿*precipateを収集し、乾燥して、白色の固体として最終化合物(200mg、70%)が得られた。LC−MS :M+1 :473.13.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):11.75(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.95(s, 1H), 8.52(m, 1H), 8.35(s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.01(d, J=11.2, 1H), 5.96(d, 1H), 4.10(s, 1H), 2.98(s, 3H), 2.85(m, 2H), 2.67(m, 2H), 1.38(m, 1H), 0.75(br m, 2H).
実験:
Figure 2014508173
7−(4−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサノ−3−イル)−8−(重水素化メチルアミノ)−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−2−イルチオ)−1,5−ナフチリジン1−オキシドC13(1.13のCD3類似体):CuI(76mg、0.4mmol)およびKCO(112mg、0.8mmol)のNMP(1ml)中の混合物にtrans−5−NN’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(113.6mg。(0.8mmol))を添加した。この混合物を120℃で10分間撹拌した。次いで、これに、化合物(1)(70mg、0.2mmol)および7−ヨード−1,5−ナフチリジン1−オキシド(59.8mg,0.22mmol)を添加した。この反応は120℃で20分間継続した。これを約4℃に冷却し、次いでEtN(0.3ml)、続いて[ベンゾトリアゾール−l−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート](BOP試薬)(97.3mg、0.22mmol)を添加した。30分間約4℃から室温で撹拌した後、反応混合物にアミン(3)(79.3mg、0.4mmol)を添加し、次いで60℃で1時間加熱した。次いで、これをHPLCによって精製した。収集したBoc付加物溶離液中の水をDCM(20mlx2)での抽出によって除去した。混ぜ合わせた有機層を回転式蒸発によって濃縮した。残渣をDCM(2ml)およびトリフルオロ酢酸(約0.2ml)に再溶解した。これを40℃で30分間撹拌し、BOCの保護を除去した。反応混合物をフラッシュHPLCによって精製し、白色の固体として表題化合物(C13)(52.1mg、55%)が得られた。
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):11.75(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.95(s, 1H), 8.52(m, 1H), 8.35(s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.01(d, J=11.2, 1H), 5.96(d, 1H), 4.10(s, 1H), 2.85(m, 2H), 2.67(m, 2H), 1.38(m, 1H), 0.75(br m, 2H).
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
セクションD:L=Oの式1化合物の合成
R8がNHアルキルではないL=Oの三環式核の合成
Figure 2014508173
化合物D2の合成:D1(40g、0.28mol)のHSO(200mL)中の溶液に、HNO(26g、0.42mol)を0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=15:1)で精製した。黄色の油状物として化合物D2(37g、収率:70%)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):5:6.93(s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.33−4.27(m, 2H), 2.73−2.68(m, 2H), 1.29−1.25(t, J=7.6Hz, 2H).
化合物D3の合成:2(37g、0.20mol)のDMF(200mL)中の溶液に、炭酸カリウム(54.8g、0.40mol)、続いてシアノ酢酸エチルの一部(22.3g、0.20mol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、炭酸カリウムの追加の一部(54.8g、0.40mol)およびシアノ酢酸エチルの一部(22.3g、0.20mol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した後、炭酸カリウム(27.4g、0.2mol)を添加し、混合物は室温でさらに12時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で精製した。黄色の固体として化合物D3(25g、収率:67%)が得られた。
H NMR(400MHz, CDCl):δ:7.33−7.04(dd, J=4.4, 2.4Hz, 1H), 7.16−7.13(dd, J=4.4, 2.4Hz, IE), 5.06(s, 1H), 4.32−4.27(m, 2H), 2.74−2.68(m, 2H), 1.35−1.26(m, 6H).
Figure 2014508173
化合物D4およびD4’の合成:D3(22g、79mmol)のトルエン(100mL)および酢酸(100mL)中の溶液に亜鉛末(30g、0.46mol)を添加し、混合物を75℃で2時間撹拌した。次いで、追加のZn粉末(10g、0.15mol)を添加した。75℃でさらに0.5時間撹拌した後、混合物を氷水へ注ぎ、濾過し、室温に冷却した。2N NaOHを添加してpH8〜9に調節し、結果として生じた混合物は酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で精製して、褐色の固体が得られた。これを石油エーテル/EtOAc(10:1)で再結晶した。褐色の固体として化合物D4およびD4’の混合物(7.2g、収率:35%)が得られた。
化合物D5の合成:化合物D4とD4’(5.8g)の混合物のEtOH(100mL)/HOAc(5mL)中の溶液を、10%Pd/C(580mg)の触媒で50Psi圧下に終夜水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、化合物D5(5.3g、収率:93%)が得られた。
H NMR(400MHz, DMSO−d):6:10.75(s, 1H), 7.08(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.8, 2.4Hz, 1H), 6.44(s, 2H), 4.21(q, J=7.2Hz, 2H), 2.71(q, J=7.6Hz, 2H), 1.31(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(t, J=7.6Hz, 3H).LCMS[移動相:6分で30%〜95%アセトニトリル−0.02%NHAc、最終的に0.5分間この条件下に]、純度は>95%、保持時間=2.953分];MS理論値:250;MS実測値:251([M+1]).
Figure 2014508173
化合物D5(7.4g、20mmol)の撹拌したアセトン(140mL)中の懸濁液に、室温でアセチルチオシアナート*thioisocynate(12mL、140mmol)のアセトン(50mL)中の溶液を滴下添加した。反応混合物を16時間加熱還流した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物は精製することなく次のステップのために濃縮した。LC−MS :M+1 :453.21.
D6(9.13g、20.0mmol)の撹拌した水/EtOH(75mL/25mL)中の懸濁液に水20mL中のKOH溶液を室温で添加した。添加後、結果として得られた混合物を4時間還流した。TLCは反応が完了したことを示し、次いでこの反応物を室温に冷却し、pH=5になるまで水性1M HClで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、水(200mLx1)、次いで酢酸エチル(200mLx1)で洗浄し、薄黄色の固体としての生成物D7(5.90g、87.1%の収率)が得られた。TLC:R=0.05(シリカゲル、メタノール:DCM=1:10、v/v).LC−MS:M−1 :248.10
H NMR(400MHz, DMSO−d):δ:11.44(s, 1H), 10.75(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.08(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.8, 2.4Hz, 1H),2.70(q, J=7.6Hz, 2H),1.22(t, J=7.6Hz, 3H).
Figure 2014508173
化合物D7(2g、8.06mmol)をPOCl(50ml)の溶液および数滴のN−エチルジイソプロピルアミンと共に圧力管に入れた。反応混合物を10時間にわたり密閉条件下で185℃で加熱した。混合物を冷却し、氷水へ注ぎ、黄色の固体を濾過によって収集し、減圧下に乾燥した。黄色の固体としてD8(2.1g、95%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :285.01
110℃の化合物D8(250mg、0.88mmol)の撹拌したNMP2mL中の溶液に(R)−tert−ブチル5−アザスピロ[2.4]ヘプタノ−7−イルカルバマート(98mg,0.88mmol)およびKCO(7mg、0.05mmol)を添加した。10分の反応の完了の後、反応混合物をマイクロ波チューブ中の2−メチルピリミジン*pymiridin−5−オール(28mg、0.25mmol)に添加した。反応混合物を密封し、180℃でマイクロ波中に10分間置いた。所望の生成物がHPLC精製によって得られ、白色の固体としてD9(115mg、30%)が得られた。LC−MS :Μ+1:434.25.
H NMR(300 MHz, DMSO−d): 6: 11.44(s, 1H), 10.75(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.08(dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H),2.70(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.64(m,−2.41(m, 4H), 1.22(t, J=7.6 Hz, 3H).
Figure 2014508173
化合物D11(2.06)の合成:副題化合物は化合物1629に関して記載したのと同一の方法を使用して2,4−ジクロロ−6−フルオロ−8−メチル−9H−ピリミド[4,5−b]インドールおよび(R)−tert−ブチル5−アザスピロ[2.4]ヘプタノ−7−イルカルバマートから出発して合成した。LC−MS :M+1 :434.25.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):11.75(s, 1H), 8.72(s, 2H), 8.09(br s, 3H), 7.01(d, J=11.2, 1H), 6.31(d, J=9.7, 1H), 4.40(d, J=9.9, 1H), 4.32(dd, J=7.6,4.5, 1H), 4.03(d, J=12.3, 1H), 3.50(d, J=9.8, 2H), 2.67(s, 3H), 2.05(s, 3H),1.09(m, 1H), 0.81(br m, 3H).
Figure 2014508173
Figure 2014508173
L=OおよびR8がNHアルキルである式1化合物の合成
ビススルホン経路の一般スキーム:
Figure 2014508173
実験
スキーム
Figure 2014508173
tert−ブチル2−アミノ−3−シアノ−5−フルオロ−1H−インドール−7−イル(メチル)カルバマート(D13):粗のtert−ブチル3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル(メチル)カルバマート(C3)(46.12g,0.162mol)をDMF(80ml)に溶解し、氷水浴中で冷却した。それにマロノニトリル(11.8g、179mmol)を添加し、続いて水(20ml)中のNaOH溶液(12.98g、325mmol)を添加した。この発熱反応混合物を1時間撹拌した後、氷水浴を除去し、反応物はさらに1時間撹拌した。次いで、これをDMF(80ml)および水(80ml)で希釈し、雰囲気をアルゴンで置換えた。重炭酸ナトリウム(109g、1.3mol)、続いてヒドロ亜硫酸ナトリウム(123g、649mmol)を添加した。混合物は40℃でアルゴン下に12時間よく撹拌した。(もし反応の完了により長い時間かかれば、追加のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加することができる)。反応物を室温に冷却した後、これをEtOAc(100ml)で希釈し、次いでフリットガラス漏斗によって濾過した。固体をEtOAc/ヘキサン(1:1、400ml)で洗浄した。水層を分離し、有機層は10%の緩衝剤7溶液(3x100ml)で抽出した。混ぜ合わせた水層をEtOAc/ヘキサン(1:1、200ml)で抽出し戻した。混ぜ合わせた有機相は、5%のKCO溶液(300ml)で洗浄した。次いで、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮した。褐色の固体として粗の化合物(D13)(32.6g、66%)が得られた。LC−MS:M+1:305.16.
H NMR(DMSO−d, 300MHz):δ=10.77(s, 1H), 6.84−6.80(m, 1H), 6.69(s, 2H), 6.69−6.66(m, 1H), 3.14(s, 3H), 1.33(s, 9H).
tert−ブチル2,4−ビス(ベンジルチオ)−6−フルオロ−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−8−イル(メチル)カルバマート(D15):粗のtert−ブチル2−アミノ−3−シアノ−5−フルオロ−1H−インドール−7−イル(メチル)カルバマート(D13)(4g,13.14mmol)、水酸化ナトリウム(756mg、18.9mmol)、およびEtOH(40ml)を、350mlの封管に添加した。混合物は50℃で15分間撹拌し、NaOHをすべて溶解し、次いで室温に冷却した。雰囲気をアルゴンで置換えた後、溶液に二硫化炭素(10ml)およびジメチルスルホキシド(1ml)を添加した。この反応物を1時間室温で撹拌し、次いで80℃で42時間還流した。次いで、これを室温に冷却し、氷水浴中に置いた。水(20ml)を添加し、続いて塩化ベンジル(3.33g、26.27mmol)を添加した。氷水浴を除去し、反応物は常温で5時間撹拌した。追加の塩化ベンジル(1.66g、13.13mmol)を添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。これをEtOAc(60ml)および水(100ml)で希釈した。結果として得られた溶液を2層へ分配し、水相は抽出漏斗によって除去し、50mlの酢酸エチルで抽出し戻した。混ぜ合わせた有機層を回転式蒸発によって濃縮し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%のEtOAc)によって精製した。黄色の発泡体として表題*tile化合物(D15)(2.65g、36%)が得られた。LC−MS:M+1:561.05.
H NMR(CDCl, 300MHz):δ=8.72(s, 1H), 7.66−7.62(dd, J=8.37, 2.28Hz, 1H), 7.48−7.27(m, 10H), 7.05−7.01(dd, J=10.14, 2.28Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.37(s, 3H), 1.48(s, 9H).
tert−ブチル2,4−ビス(ベンジルスルホニル)−6−フルオロ−9H−ピリミド[4,5−6]インドール−8−イル(メチル)カルバマート(D16):tert−ブチル2,4−ビス(ベンジルチオ)−6−フルオロ−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−8−イル(メチル)カルバマート(D15)(2.28g,4.07mmol)のDCM(50ml)中の溶液を氷水浴中で冷却し、3−クロロ過安息香酸77%(2.01g、8.95mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌した後、氷−水浴を除去し、追加のmCPBA(2.01g)を添加した。結果として得られた溶液を常温で7時間撹拌した。次いでこれを5%のKCO溶液(100ml)で抽出し、水層はDCM(100ml)で抽出し戻した。混ぜ合わせた有機層を、最初に5%のKCO(100ml)で、次いで5%のNaCl溶液(50ml)で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮した。鮮黄色固体として粗の表題化合物(D16)(2.54g、定量的収率)が得られた。LC−MS :M+1 :625.05.
H NMR(CDCl, 300MHz):δ=10.07(s, 1H), 8.49−8.46(dd, J=8.64, 2.22Hz, 1H), 7.54−7.51(m, 1H), 7.38−7.27(m, 10H), 4.95(s, 2H), 4.84(s, 2H), 3.40(s, 3H), 1.52(s, 9H).
スキーム
Figure 2014508173
D17の調製:ビススルホン2(11.80g、17.23mmol)をNMP(60mL)に溶解し、続いて2−メチルピリミジン−5−オール1(7.59g、68.93mmol)を添加した。均一溶液が得られた。KCO(9.53g、68.93mmol)を添加し、結果として得られた懸濁液は100℃に1時間加熱した。次いで、Bocで保護したアミン(7.32g、34.46mmol)を添加し、結果として得られた混合物は100℃にさらに1時間加熱し、室温に冷却し、撹拌しながら水(450mL)を混合物へ注いだ。混合物を0℃に冷却し、濾過し、沈殿物を水(2X25mL)で洗浄し、乾燥して、約12gの白色固体の粗生成物が得られた。粗の固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルを添加した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン:20%から50%から90%)でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色の固体として純粋なD17(7.76g、75%)が得られた。LC−MS :M+1 :635.30.
D18(4.069)の調製:化合物D17をTFA50mLに溶解し、室温で1分間撹拌した。溶媒の除去後、水(50mL)およびEtOH(25mL)を添加した。均一溶液を1N NaOH(約150mL、pH>10)で中和した。ゴム状の固体が形成され分離した。ゴム状の固体を水(50mL)に懸濁し、スパチュラでゴム状の固体を小片に壊した。沈殿物を濾過し、水で2度洗浄し、空気中で乾燥した。淡白色の固体として4.40グラムの純粋なD18(4.069)(85%、D16から全体で63%)が得られた。LC−MS :M+1 :435.24.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):11.75(s, 1H), 8.72(s, 2H), 8.09(br s, 3H), 7.01(d, J=11.2, 1H), 6.31(d, J=9.7, 1H), 4.40(d, J=9.9, 1H), 4.32(dd, J=7.6,4.5, 1H), 4.03=12.3, 1H), 3.50(d, J=9.8, 2H), 2.85(s, 3H), 2.67(s, 3H), 1.09(m, 1H), 0.81(br m, 3H).
Figure 2014508173
D20(4.131)の調製:副題化合物は上記の方法を使用し、tert−ブチル(1R,4R,5R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−イルカルバマートから出発して合成した。LC−MS :M+1 :435.24.
H NMR(500MHz, DMSO−d)δ(ppm):11.75(brm, 1H), 8.92(brm, 1H), 8.66(brs, 1H), 7.44(d, J=9.7, 1H), 7.04(d, J=5.2), 6.31(d, J=12.2, 1H), 5.56(s, 1H), 4.38(m, 1H), 4.04(s, 1H), 3.37(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.85(m, 3H), 2.66(s, 3H), 2.16(m, 1H), 1.86(m,1H),1.79(m,1H),1.75(m,1H)
Figure 2014508173
D22(4.408)の調製:副題化合物は上記の方法を使用し、2−(1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−オールから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :465.22.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):11.75(s, 1H), 8.72(s, 2H), 7.01(d, J=11.2, 1H), 6.31(d, J=9.7, 1H), 4.82(brm, 1H), 4.02(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.85(s, 3H), 2.63 −182(m, 2H), 1.47(d, 3H), 1.38(m, 1H).
Figure 2014508173
D24(4.412)の調製:副題化合物は上記の方法を使用し、2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−オールおよび(6R)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタノ−6−アミンから出発して合成した。LC−MS:M+1:479.25.
H NMR(500MHz, DMSO)δ(ppm):11.35(brm, 1H), 8.82(s, 2H), 7.07(d, J=9.7, 1H), 6.31(d, J=12.2, 1H), 5.63(m, 2H), 5.11(brs, 1H), 4.67(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.33−3.53(m,6H),301(m, 1H),2.85(s,3H),2.70(m, 1H),2.51(m, 1H),1.55(s,6H)
Figure 2014508173
D26(4.103)の調製:副題化合物は上記の方法を使用し、(3aR,6aR)−オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロールから出発して合成した。LC−MS:M+1:435.21.
H NMR(300MHz, DMSO)δ(ppm):8.71(s, 2H), 6.96(d, J=11.2, 1H), 6.28(d, J=11.9, 1H), 5.56(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.68(d, J=11.2, 1H), 3.60(d, J=11.3, 1H), 2.92(m, 1H), 2.83(m, 4H), 2.77(m, 1H), 2.67(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.62(m, 1H).
Figure 2014508173
D28(4.160)の調製:副題化合物は上記の方法を使用し、(1R,5S,6r)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミドから出発して合成した。LC−MS:M+1:435.24.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):11.05(s, 1H), 8.72(s, 2H), 7.21(s, 2H), 7.01(d, J=11.2, 1H), 6.11(d, 3=9.7, 1H), 5.01(s, 2H), 4.03(d, J=12.3, 1H), 2.95(s, 3H), 2.81(m,2H), 2.75(m, 2H), 2.67(s, 3H), 0.85(br m, 2H).
Figure 2014508173
副題化合物D30は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび(R)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタノ−5−アミンから出発して合成した。(このジアミンは、市販のラセミ体から不斉カラム分離*seperationによって調製した。)
Figure 2014508173
副題化合物D32は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび(1S,5R,6R)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタノ−6−アミンから出発して合成した。(ジアミンは国際出願PCT国際公開第9415933 A1号(19940721)(1994年)の手順に従って、不斉カラムから分離することによって調製した。)。LC−MS :M+1 :435.21.
Figure 2014508173
副題化合物D34は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび(1S,5R,6R)−1−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタノ−6−アミンから出発して合成した。(ジアミンは国際公開第2001053273 A1号の手順に従って、不斉カラムから分離することによって調製した。)。LC−MS :M+1 :449.25.
Figure 2014508173
副題化合物D36は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび(3aR,6aR)−3a−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロールから出発して合成した。(ジアミンは米国特許第5202337(A)号の手順に従って、不斉カラムから分離することによって調製した。)。LC−MS :M+1 :449.23.
ジクロロ経路
一般スキーム
Figure 2014508173
実験:
最初R4、次いでR2の添加によって作製する化合物の実施例
Figure 2014508173
BnNHMe(34.2g、0.282moL)およびKCO(50.6g、0.367moL)の撹拌した400mLのTHF中の懸濁液に化合物1(50.0g、0.282moL)の100mLのTHF中の溶液を10℃未満で滴下添加した。添加後、反応物を室温に徐々に暖め、終夜撹拌した。TCLは、反応物が完了したことを示した。反応混合物を真空*vaccum下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)および水(500mL)によって分配し、有機層は塩水(300mLx3)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100/1から50/1、v/v)によって精製した。薄黄色の固体として生成物D37(69.0g、87.9%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :279
H−NMR(400MHz, CDCl)δ(ppm):=7.37(5H,m), 6.43(2H,m), 4.40(2H,s),2.84(3H,s).
CO(57.6g、0.417moL)およびシアノ酢酸エチル(35.4g、0.313moL)の撹拌した200mLのDMF中の懸濁液に、化合物D37(58.0g、0.208moL)のDMF100mL中の溶液をNの保護下で添加した。添加後、この反応物を2日間室温で撹拌した。TLCは、出発物質(SM)が消費したことを示した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(400mL)および水(1500mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(200mL)によって抽出した。混ぜ合わせた有機層を塩水(300mLx3)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物は、クロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100/1から20/1、v/v)によって精製した。薄黄色の固体として生成物D38(61.0g、79.2%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :371
H−NMR(400MHz, CDCl)δ(ppm):7.33(5H,m), 6.92(1H, d, J=8Hz), 6.84(1H, d, J=8Hz), 5.13(1H, s), 4.37(2H,s). 4.30(2H. dd , J=14.4Hz), 2.78(3H. s), 1.35(3H. t, J=7.2Hz).
Figure 2014508173
氷浴上で冷却した化合物D38(61.0g、0.164moL)の撹拌した400mLAcOH中の溶液に、亜鉛末を少しずつ添加した。添加後、反応物を60℃に加熱し、5時間この温度で撹拌した。TLCは、反応物が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(400mL)に溶解し、飽和NaHCO水溶液(400mL)によって塩基性化し、次いで有機層は分離し、塩水(200mLx3)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黒っぽい油状物が得られ、これはクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM、5/1からDCM、v/v)によって精製した。薄黄色の固体として生成物D39(26.0g、46.4%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :342
H NMR(400MHz, CDCl)6(ppm):8.02(1H,S), 7.33(5H,m), 6.52(1H, d, J=2.4Hz), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 5.73(2H, s), 4.35(2H,dd, J=15.2Hz). 4.19(2H. s), 2.73(3H. s), 1.44(3H. t, J=7.2Hz).
D39(16.0g、46.9mmoL)の撹拌した200mLのDCM中の懸濁液に(50mLのDCMに溶解した)イソシアナトギ酸エチルを氷浴冷却しながら滴下添加した。添加後、結果として得られた混合物を室温で撹拌し、SMを徐々に溶解し、次いで沈殿物が反応物から生じた。4時間後、TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過した。濾過液を真空内で濃縮した。残渣を50mLのDCMに懸濁し、撹拌し、次いで濾過した。2つの回分濾過ケーキを混ぜ合わせ、真空内で乾燥した。薄黄色の固体として生成物D40(14.4g、67.3%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :457
H−NMR(400MHz, DMSO− 6)δ(ppm):12.01(1H,S), 11.12(1H,S), 11.06(1H,S), 10.41(1H,S), 7.33(5H,m), 6.63(1H, d, J=2.0Hz), 6.60(1H, d, J=2.4Hz), 4.34(2H,dd, J=7.2Hz), 4.28(2H, s), 4.24(2H,dd, J=7.2Hz), 4.14(2H,dd, J=7.2Hz), 2.75(3H. s), 1.37(3H. t,=7.2Hz)1.27(3H. t, J=7.2Hz), 1.22(3H, t, J=6.8Hz).
Figure 2014508173
D40(9.13g、20.0mmol)の撹拌した水/EtOH(75mL/25mL)中の懸濁液に水20mL中のKOH溶液を室温で添加した。添加後、結果として得られた混合物を4時間還流した。TLCは、反応物が完了したことを示した。次いで、この反応物を室温に冷却し、水性1M HClでpH=5になるまで酸性化し、沈殿物は濾過によって収集し、水(200mLx1)次いで酢酸エチル(200mLx1)で洗浄して、薄黄色の固体として生成物D41(5.90g、87.1%の収率)が得られた。LC−MS :M−l :337.
H−NMR(400MHz, DMSO−d)δ(ppm):7.25(5H,m), 7.01(1H, dd, J=8.8Hz), 6.35(1H, d, J=12.0Hz), 4.45(2H,s), 2.76(3H. s).
化合物D41(2g、5.75mmol)をPOCl(100ml)の溶液および数滴のN−エチルジイソプロピルアミンと共に圧力管に入れた。 反応混合物を密閉条件下で10時間にわたり185℃で加熱した。 混合物を冷却し、氷水へ注ぎ、黄色の固体を濾過によって収集し、減圧下に乾燥した。黄色の固体としてD42(1.6g、98%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :286.02
Figure 2014508173
110℃の化合物D42(250mg、0.87mmol)の撹拌した5mLのNMP中の溶液に(R)−tert−ブチル5−アザスピロ[2.4]ヘプタノ−7−イルカルバマート(175mg,0.88mmol)およびKCO(7mg、0.05mmol)を添加した。10分の反応が完了した後、マイクロ波管中の2−メチルピリミジン*pymiridin−5−オール(90mg、0.90mmol)の溶液に反応混合物を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波中に220℃で10分間置いた。所望の生成物がHPLC精製によって得られ、白色の固体としてD43(90mg、25%)が得られた。LC−MS .:M+1 :421.18.
Figure 2014508173
副題化合物D44は、上記方法を使用し、(1R,4R,5R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−アミンおよび3−ヒドロキシ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オンから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :489.22.
Figure 2014508173
副題化合物D45は上記方法を使用して、tert−ブチル3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサノ−6−イルカルバマートおよび5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−オールから出発して合成した。LC−MS :M+1 :488.20.
Figure 2014508173
副題化合物D46は、上記の方法を使用して(6R)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタノ−6−アミンおよび2−アミノピリミジン−5−オールから出発して合成した。LC−MS :M+1 :436.20.
Figure 2014508173
副題化合物D43は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよびtert−ブチル3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサノ−6−イルカルバマートから出発して合成した。 LC−MS :M+1:421.18.
Figure 2014508173
副題化合物D49は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび(1R)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタノ−1−アミンから出発して合成した。LC−MS :M+1 :435.23.
Figure 2014508173
副題化合物D51は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび(1S,4R)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−l−アミンから出発して合成した。LC−MS :M+1 :449.25
Figure 2014508173
副題化合物D53は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび(3aR,4R,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−アミンから出発して合成した。LC−MS :M+1 :449.21.
Figure 2014508173
副題化合物D55は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび(4aR,7aR)−tert−ブチルオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラートから出発して合成した。LC−MS :M+1 :449.23.
Figure 2014508173
副題化合物D57は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよびキナゾリン−7−オールおよび(1S,5R,6R)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタノ−6−アミンから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :471.26.
Figure 2014508173
副題化合物D59は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、1,5−ナフチリジン−3−オールおよび(1S,5R,6R)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタノ−6−アミンから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :471.20.
Figure 2014508173
副題化合物D61は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、1,5−ナフチリジン−3−オールおよびtert−ブチル3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサノ−6−イルカルバマートから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :457.20.
Figure 2014508173
副題化合物D63は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、1,5−ナフチリジン−3−オールおよび(S)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタノ−5−アミンから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :471.22.
Figure 2014508173
副題化合物D65は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、5−ヒドロキシピコリノニトリルおよび(1R,4R,5R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−アミンから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :445.18.
R4が窒素と結合していない類似体の合成
Figure 2014508173
2−クロロ−6−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−N−メチル−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−8−アミン:化合物(1)(150mg、0.52mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾール(2)(100mg、0.52mmol)、KCO(100mg、0.5mmol)、および触媒量のPd[((PPh))]Clの混合物をDMF(3ml)および水(0.3ml)に溶解した。これをマイクロ波で150℃で10分間加熱した。次いで、混合物をHPLCによって精製し、黄色の固体として表題化合物(91mg; 55%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :317.08.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):14.01(S, 1H), 11.71(s, 1H), 7.98(s, 2H), 7.51(d, J=11.2, 1H), 6.30(d, J=9.7, 1H), 4.12(s, 1H), 3.15(s, 3H).
6−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−N−メチル−2−(2−メチルピリミジン−5−イルオキシ)−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−8−アミン(D66:)化合物(3)(80mg、2.52mmol)のNMP(5ml)中の溶液に、2−メチルピリミジン−5−オール(33mg、3.0mmol)および炭酸カリウム(43.6mg、0.31mmol)を添加した。次いで、これをマイクロ波条件下で15分間160℃で加熱した。次いで、混合物をHPLCによって精製した。黄色の固体として表題化合物(59mg、60%)が得られた。LC−MS :M+1 :391.15.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):14.01(S, 1H), 11.71(s, 1H), 7.98(s, 2H), 7.69(s, 2H), 7.51(d, J=11.2, 1H), 5.98(d, J=9.7, 1H), 4.02(s, 1H), 3.10(s, 3H), 2.65(s, 3H).
Figure 2014508173
副題化合物D67は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :420.16.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):11.71(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.52(d, 1H), 7.63−7.80(m,=9.7, 1H), 4.10(s, 1H), 2.98(s, 3H), 2.66(s, 3H).
Figure 2014508173
6−フルオロ−4−(4−メトキシベンジルチオ)−N−メチル−2−(2−メチルピリミジン−5−イルオキシ)−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−8−アミン(D69):化合物(1)(2.923g、5mmol)のNMP(12ml)中の溶液に炭酸カリウム(2.073g、15mmol)、続いて4−メトキシフェニル)メタンチオール(0.771g、5mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、2−メチルピリミジン−5−オール(1.101g、10mmol)を添加した。結果として得られた混合物を100℃で3時間加熱した。これをC18カラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として表題化合物(2.4g、83%)が得られた。
6−フルオロ−8−(メチルアミノ)−2−(2−メチルピリミジン−5−イルオキシ)−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−4−オール(D70):化合物(3)(2.48g、4.3mmol)のジオキサン(12ml)中の溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(1.484g,8.6mmol)を10分にわたり少しずつ添加した。反応物を30分間室温で撹拌した後、水酸化リチウム(1.8g、75mmol)および水(5ml)を添加した。結果として得られた溶液を室温から100℃に1時間撹拌した。次いで、これをC18カラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固体として表題化合物(1.39g、95%)が得られた。
4−クロロ−6−フルオロ−7V−メチル−2−(2−メチルピリミジン−5−イルオキシ)−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−8−アミン(D71):化合物(D70)(1.06g、2.407mmol)をPOCl(20ml)およびN−エチル−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.43g、3.33mmol)に溶解した。この混合物を50℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、これを氷(約500g)およびNaOH(20g)を含有する1Lフラスコへ注ぎ、結果として得られたものは1時間静置した。次いで、これを酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNaSOで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮した。白色の固体として表題化合物(492mg、57%)が得られた。
Figure 2014508173
4−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−6−フルオロ−iV−メチル−2−(2−メチルピリミジン−5−イルオキシ)−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−8−アミン(D72):化合物(D71)(36mg、0.1mmol)、ボロン酸ピナコールエステル(6)(38mg、0.15mmol)、リン酸カリウム(64mg、0.3mmol)、および触媒量のPd(PPh)4の混合物をDMF(1ml)および水(0.3ml)に溶解した。反応混合物を100℃で1時間還流した。次いで、これをHPLCによって精製し、黄色の生成物として表題化合物(17mg、37.8%)が得られた。
Figure 2014508173
副題化合物D73は、上記方法を使用し、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンから出発して合成した。
R4でのプロドラッグの合成
(S)−2−アミノ−N−((R)−5−(6−フルオロ−8−(メチルアミノ)−2−(2−メチルピリミジン−5−イルオキシ)−9H−ピリミド[4.5−b]インドール−4−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタノ−7−イル)プロパンアミドD76(4.424)
Figure 2014508173
D16(0.342g、0.500mmol)、2−メチルピリミジン−5−オール(0.165g、1.50mmol)およびKCO(0.276g、2.00mmol)のNMP(5.0mL)中の混合物を100℃で1時間30分撹拌した。1時間30分撹拌した後、反応物をLC/MSによって点検した。(R)−5−アザスピロ[2.4]ヘプテン−7−アミン(0.168g、1.50mmol)を一度に添加し、100℃で1時間30分混合物を撹拌した。結果として得られた不均質混合物を23℃に冷却し、HPLCによって精製した。淡黄色の固体としてD74(0.100g、0.187mmol)が得られた。LC/MS(ESI,M+H)=535.D74(0.100g、0.187mmol)およびKCO(0.052g、0.374mmol)のCHCl(8.0mL)中の溶液にCHCl(2.0mL)に溶解した(S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパノイルクロリド(0.089g,0.374mmol)を23℃で添加した。この混合物を60℃で1時間30分撹拌し、次いで23℃に冷却した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質をHPLCによって精製して、黄色の固体としてD75が得られた。LC/MS(ESI,M+H)=736.D75のエタノール(7.0mL)中の溶液に、ヒドラジン(1.5mL、30重量%水溶液)を23℃で注射器によって添加した。この混合物を23℃で1時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質はHPLCによって精製して、淡黄色の固体としてD76が得られた。LC/MS(ESI,M+H)=606.D76のトリフルオロ酢酸(1.00mL)中の混合物を23℃で1時間撹拌した。粗物質をHPLCによって精製して、白色の固体として表題化合物D76(0.026g、0.051mmol)が得られた。LC/MS(ESI、M+H)=506.
R8でプロドラッグの合成
(S)−2−アミノ−N−(4−((R)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタノ−5−イル)−6−フルオロ−2−(2−メチルピリミジン−5−イルオキシ)−9H−ピリミド[4.5−b]インドール−8−イル)−N−メチルプロパンアミド
Figure 2014508173
D16(1.00g、1.46mmol)のトリフルオロ酢酸(3.0mL)中の混合物を23℃で30分間撹拌した。トリフルオロ酢酸は減圧によって蒸発させ、深いオレンジ色の固体としてD77(定量的収率)が得られた。この粗物質は、さらなる精製をせず次の反応に使用した。LC/MS(ESI,M+H)=585.D77(0.292g、0.50mmol)、2−メチルピリミジン−5−オール(0.165g、1.50mmol)およびKCO(0.276g、2.00mmol)のNMP(5.0mL)中の混合物を100℃で2時間撹拌した。2時間撹拌した後、反応物をLC/MSによって点検した。(R)−tert−ブチル5−アザスピロ[2.4]ヘプテン−7−イルカルバマート(0.318g,1.50mmol)を一度に添加し、100℃で1時間30分混合物を撹拌した。結果として得られた不均質混合物を23℃に冷却し、HPLCによって精製し、黄色の固体としてD78(0.182g、0.34mmol)が得られた。LC/MS(ESI,M+H)=535.D78(0.182g、0.34mmol)およびKCO(0.094g、0.68mmol)のCHCl(10.0mL)中の溶液にCHCl(2.0mL)に溶解した(S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパノイルクロリド(0.161g、0.68mmol)を23℃で添加した。60℃で2時間この混合物を撹拌し、次いで23℃に冷却した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質はHPLCによって精製した。黄色の固体としてD79が得られた。LC/MS(ESI,M+H)=736.D79のエタノール(7.0mL)中の溶液にヒドラジン(1.5mL、30重量%水溶液)を23℃で注射器によって添加した。この混合物を23℃で1時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質はHPLCによって精製して、淡黄色の固体として5が得られた。LC/MS(ESI,M+H)=606.5のトリフルオロ酢酸(1.50mL)中の混合物を23℃で30分撹拌した。粗物質をHPLCによって精製し、白色の固体として表題化合物D80(0.031g、0.061mmol)が得られた。LC/MS(ESI,M+H)=506.
R4およびR8でのプロドラッグ:
(R)−2−アミノ−N−(4−(7−(2−アミノアセトアミド)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタノ−5−イル)−6−フルオロ−2−(2−メチルピリミジン−5−イルオキシ)−9H−ピリミド[4.5−b]オンドル−8−イル)−N−メチルアセトアミド
Figure 2014508173
D16(0.075g、0.173mmol)およびKCO(0.084g、0.606mmol)のCHCl(8.0mL)中の溶液にCHCl(2.0mL)に溶解した2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)アセチルクロリド(0.136g,0.606mmol)を23℃で添加した。60℃で3時間30分この混合物を撹拌し、次いで23℃に冷却した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質はHPLCによって精製した。淡黄色の固体としてD81が得られた。LC/MS(ESI,M+H)=809.D81のエタノール(5.0mL)中の溶液に、ヒドラジン(1.0mL、30重量%水溶液)を23℃で注射器によって添加した。この混合物を23℃で1時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質はHPLCによって精製した。白色の固体として表題化合物D82(0.084g、0.153mmol)が得られた。LC/MS(ESI,M+H)=549.
Figure 2014508173
Figure 2014508173
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Figure 2014508173
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Figure 2014508173
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Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
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Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
ジフルオロフェニル類似体
実験:
Figure 2014508173
化合物D84の調製:トリフルオロ*frluoアニリン(250g)を氷水浴下で500mlの無水酢酸へ少しずつ添加した。添加後、反応物を4時間激しく撹拌した。次いで、砕いた氷へ注ぎ、沈殿物(白色の粒状固体)を収集し、次のステップのために乾燥した(定量的*quantitive収率)。
化合物D85の調製:上で作製したアセチルアニリン(126g、666mmol)を氷水浴下に水素化ナトリウム(40g、1mmol、油中の60%)の乾燥THF(1L)中の溶液へ少しずつ添加した。次いで、溶液をさらに1時間撹拌した。次いで、100mlのTHF中のMeI(64ml、1mol)を溶液へ滴下添加し、この混合物は終夜(12時間)撹拌し、氷水で失活させた。水溶液を3x500mlの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた溶液を乾燥し、精製せずに次のステップのために濃縮した。
Figure 2014508173
化合物D86の調製:上記の粗化合物を氷水浴下で1500mlのトリフルオロ酢酸無水物*acetice anydrideに溶解し、次いで、KNO(168g、1.66mol)をTFAA溶液に少しずつ添加し、KNOの速さを制御することにより35℃未満に温度を維持した。添加後、反応物はさらに36時間撹拌した。次いで、反応物を氷水で失活させ、赤色の溶液を3x500mlの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた溶液を乾燥し、精製をせず次のステップのために濃縮した。
化合物D87の調製:上記の粘着性固体を1L(2M HCl)に溶解し、反応溶液を4時間還流し、TLCで反応をモニターし、出発物質が消滅した時、室温に冷却した。黒赤色の溶液を3x500mlのDCMで抽出した。混ぜ合わせた溶液を乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、きれいな黒っぽい粒状固体(105g)が75%の収率で得られた。
化合物D88の調製:上記のN−メチル−アニリン(21g、100mmol)を乾燥THF(1L)中の水素化ナトリウム(40g、1mmol、油中の60%)溶液へ氷水浴下に少しずつ添加した。次いで、溶液はさらに1時間撹拌し、次いで100mlのTHF中のBoc無水物(24g、110mol)をこの溶液へ滴下添加した。混合物を終夜(12時間)撹拌し、10%HOAc/氷水で失活させ、水溶液を3x500mlの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた溶液を乾燥し、濃縮して溶媒を除去した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、26gの所望の生成物が82%の収率で得られた。
Figure 2014508173
化合物D89の調製:KCO(13.8g、0.1mol)およびシアノ酢酸エチル(11.2g、0.1mol)の撹拌した200mLのDMF中の懸濁液に化合物D88(20.0g、066mmol)の100mLDMF中の溶液をN保護下で添加した。添加後、反応物を室温で2日間撹拌した。TLCはSMが消費したことを示した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(400mL)および水(1500mL)で希釈し、有機層を分離し、水層は酢酸エチル(200mL)によって抽出した。混ぜ合わせた有機層を塩水(300mLx3)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100/1から20/1、v/v)によって精製した。薄黄色の固体として化合物D89(12.0g、45%の収率)が得られた。
化合物の調製:化合物D89(12g、30mmol)の酢酸(200ml)中の溶液に亜鉛末(13g、200mmol)を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を50度に暖め、LCMSで反応過程をモニターした。反応が完了した(約4時間)後、反応物を濃縮した。残渣をHO(200ml)および酢酸エチル(200ml)で分配した。水層を酢酸エチルで2度抽出し、混ぜ合わせた溶媒は乾燥して濃縮し、残渣はフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物D90(9g、81%の収率)が得られた。LC−MS:M+l :370.
Figure 2014508173
化合物D91の調製:化合物D90(7.4g、20mmol)の撹拌したアセトン(140mL)中の懸濁液にアセチルチオシアナート*thioisocynate(12mL、140mmol)のアセトン(50mL)中の溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を16時間加熱還流した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物は精製をせず次のステップのために濃縮した。
化合物D92の調製:上記残渣を50mlのメタノールおよび50mlのHOに溶解し、次いで、10mlの10%KOH溶液を添加し、混合物溶液を30分間還流加熱した。反応物が完了したことをLCMSが示した時、反応物を室温に冷却し、水性1MHClでpH5に酸性化し、沈殿物を濾過によって収集し、固体として化合物D92(5g、2ステップで65.4%)が得られた。LC−MS :M+1 :383.
化合物D93の調製:化合物D92(3.8g、10mol)およびKCO(2.8g、20mol)の撹拌したNMP50mL中の懸濁液に1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(1.5g,9.6mol)の5mLのNMP中の溶液を室温で滴下添加した。LCMSは、反応が40分で完了したことを示した。反応混合物を0℃に冷却し、BOP(4.86g、11mmol)およびEtN(1.5g、15mmol)を添加した。30分後、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(2g、12mmol)を反応混合物に添加し、室温に暖め、次いで40℃に1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)および水(500mL)で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(200mL)によって抽出した。混ぜ合わせた有機層を塩水(100mLx3)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗の生成物をクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100/1から20/1、v/v)によって精製した。薄黄色の固体として化合物D93(5.4g、84%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :639.
Figure 2014508173
化合物D94の調製:0℃の化合物D93(2g、3.1mmol)の撹拌した200mLのCHCl中の懸濁液にMCPBA(2.8g、21mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、30mLの飽和Naを添加した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)および水(500mL)で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)によって抽出した。混ぜ合わせた有機層を100mLの飽和NaCO、塩水(100mLx3)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として化合物D94(1.4g、64%)が得られた。LC−MS :M+1 :703.
化合物D95の調製:tert−ブチル(1R,4R,5R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−イルカルバマート(430mg,2mmol)、7(1.40g、2mmol)、およびKCO(280mg、2mmol)のNMP(5mL)中の混合物を室温で終夜撹拌し、次いで2−メチルピリミジン−5−オール(330mg、3mmol)を添加し、結果として得られた混合物は50℃に終夜加熱した。粗生成物をHPLCによって精製し、白色の固体として化合物D95(BOCで保護したD96)(700g、54%)が得られた。LC−MS :M+1 :653.
化合物D96の調製:上記の化合物(700mg、1.1mmol)を10mLのTFAに溶解し、室温で1分間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を10mlのメタノールおよび10mlのHOへ再溶解*redisolvedし、次いで、1N NaOHを添加し、pH14に溶液を中和し、次いで、この塩基性溶液は別の100mlのHOによって希釈した。溶液はさらに1時間激しく撹拌し、沈殿物を*precipate収集し、乾燥した。白色の固体として最終化合物D96(400mg、80%)が得られた。LC−MS :M+1 :453.20.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):11.75(s, 1H), 8.72(s, 2H), 6.45(dd, J=2.7, J=5.2, 1H), 5.37(brm, 1H), 4.46(s, 1H), 3.78(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.33(brs, 1H), 2.83(brs, 3H), 2.67(s, 3H), 2.37(brs, 1H), 2.01(brt, 1H), 1.20(brt, 1H).
Figure 2014508173
化合物D97の調製:副題化合物は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、(R)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタノ−5−アミンから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :453.18.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):11.75(s, 1H), 8.72(s, 2H), 6.37(dd, J=2.7, J=5.2, 1H), 5.45(brs, 1H), 4.63(d, J=3, 1H), 4.12(s, 3H), 3.20(t, 1H), 2.83(d, J=2, 3H), 2.67(s, 3H), 1.75−2.01(m, 7H), 1.39(m, 1H).
Figure 2014508173
副題化合物D98は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、2−アミノピリミジン−5−オールおよび(1R,4R,5R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−アミンから出発して合成した。(ジアミンは、欧州特許出願公開第357047号 Al(19900307)(1990年)の手順に従って調製した。)LC−MS :M+1 :454.18.
Figure 2014508173
副題化合物D99は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、2−アミノピリミジン−5−オールおよびtert−ブチル(1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサノ−6−イルカルバマートから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :440.15.
Figure 2014508173
副題化合物D101は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホンおよび(R)−tert−ブチル5−アザスピロ[2.4]ヘプタノ−7−イルカルバマートから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :449.24.
Figure 2014508173
副題化合物D102は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホンおよびtert−ブチル(1R,4R,5R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−イルカルバマートから出発して合成した。 LC−MS :M+1 :449.21.
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
X、YまたはZのいずれかがNである類似体の合成
ピリミジン類
Figure 2014508173
化合物D104の調製:化合物D103(280g、2.50mol)を1時間にわたり−10℃で硝酸(90%、1120ml)の溶液に添加した。全体を−10℃でさらに1.5時間撹拌し、続いて室温に温めて、2時間撹拌した。混合物を氷水へ注ぎ、黄色の固体は濾過によって収集し、減圧下に乾燥した。黄色の固体としてD104(200g、51%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :158
化合物D105の調製:化合物D104(200g、1.27mol)をPOCl(1300ml)およびDMA(255ml)の混合物に室温で添加し、全体は2−3時間加熱還流し、反応をTLCによってモニターする。反応混合物を氷水へ注ぎ、EtOAc(1L*3)で抽出した。飽和塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、真空内で濃縮した。黒色の固体として粗生成化合物D105(170g)が得られた。これをさらなる精製をせず次のステップに直接使用した。LC−MS :M+1 :194
化合物D106の調製:上で得られた化合物D105(170g、1.27mol)、およびトリエチルアミン(107g、1.06mol)のTHF(500ml)中の混合物に、N−メチル(フェニル)メタンアミン(38.4g、316mmol)のTHF中の溶液を− 40℃で滴下添加し、全体をこの温度で撹拌した。反応物が完了した後(TLCによってモニターした)、反応混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出し、飽和NaClで洗浄し、乾燥(NaSO)して真空内で濃縮し、粗生成物が得られた。これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状物として化合物D106の生成物(101g、41.4%)が得られた。LC−MS :M+1 :279.
Figure 2014508173
化合物D107の調製:化合物D106(5.0g、17.94mmol)およびKCO(5.25g、35.89mmol)のDMF(30ml)中の混合物に2−シアノ酢酸エチル(4.06g、35.89mmol)を室温で添加し、これを50℃に3時間加熱し、TLCによってモニターした。反応混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥(NaSO)して、真空内で濃縮し、粗生成物が得られた。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として生成化合物D107(2.67g、42%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :356
化合物D108の調製:化合物D107(39g、110mmol)の酢酸(300ml)中の混合物にZn(56g、858mmol)を0.5時間にわたり80℃で添加した。全体をさらに3時間90℃に加熱した。反応はTLCによってモニターした。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、濾過して無機塩類を除去した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をHOで希釈し、NaHCOでpH7−8に塩基性化した。次いで、これをEtOAcで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、真空内で濃縮した。白色の固体として生成化合物D108(35g、98.0%の収率)が得られた。これを次のステップで直接使用した。LC−MS :M+1 :326.
化合物D109の調製:化合物D108(10.00g、30.73mmol)および尿素(50.0g)の混合物を180℃に終夜加熱した、TLCおよびLCMSは、反応が完了したことを示した。これをDMSOで希釈し、180℃に10分間加熱した。室温に冷却した後、不溶性物質を濾別し、濾液はHOへ注いだ。沈殿した固体を濾過によって収集した。固体をHOで処理し、懸濁液は加熱還流し、それが熱いうちに濾過した。収集した固体は、さらに4回熱水で洗浄した。次いで、これを高温のMeOHおよびEtOAcで洗浄し、真空内で乾燥した。白色の固体*soldとして、十分に純粋な生成化合物D109(6.20g、62%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :323.
H−NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):8.23(lH,s), 7.25−7.36(5H, m), 3.37(2H. s), 2.51(3H.s)
Figure 2014508173
化合物D110の調製:化合物D109(1.5g、4.64mmol)をPOCl(50ml)の溶液および数滴のN−エチルジイソプロピルアミンと共に圧力管に入れた。反応混合物を10時間にわたり密閉条件下で185℃で加熱した。 混合物を冷却し氷水へ注ぎ、黄色の固体を濾過によって収集し、減圧下に乾燥した。黄色の固体としてD110(1.2g、98%の収率)が得られた。LC−MS :M+1 :270.
化合物D111の調製:化合物D110(100mg、0.37mmol)を、マイクロ波管中の2−メチルピリミジン*pymiridin−5−オール(120mg、1.1mmol)およびKCO(15mg、1.0mmol)のNMP(4mL)中の溶液に添加した。反応混合物を密封し、150℃で10分間マイクロ波中に置いた。所望の生成物はHPLC精製によって得られ、白色の固体としてD111(100mg、75%)が得られた。LC−MS :M+1 :417.
化合物D112の調製:110℃の化合物D111(50mg、0.12mmol)の撹拌した2mLのNMP中の溶液にtert−ブチル3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサノ−6−イルカルバマート(27mg,0.1mmol)およびKCO(2mg、0.05mmol)を添加した。10分の反応の完了後、反応混合物をHPLCによって精製し、白色の固体として生成物D112(38mg、63%)が得られた。LC−MS:M+1:505.
化合物D113の調製:室温の化合物D112(38mg、0.07mmol)の撹拌した5mLのアセトニトリル中の溶液に2mLのTFAを添加した。20分で反応が完了した後、反応混合物を濃縮しHPLCによって精製した。白色の固体として生成物D113(28mg、95%)が得られた。LC−MS :M+1 :405. H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):8.23(lH,s), 7.26(2H, s), 2.51(3H. s), 2.55(3H. s), 2.88(2H. m), 2.63(2H. m), 1.22(1H. m), 0.66(2H. m).
ピリジン類
Figure 2014508173
10mlのTHF中の4−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(1.73g、10mmol)を乾燥THF(200ml)中の水素化ナトリウム(2g、50mmol、油中の60%)溶液へ氷水浴下に少しずつ添加した。次いで、溶液をさらに1時間撹拌し、次いで10mlのTHF中のBocO(2.4g、11mol)を溶液へ滴下添加した。溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、10mlのTHF中のMeI(2.8g、20mol)を溶液へ滴下添加し、混合物を終夜(12時間)撹拌し、氷水で失活させた。水溶液を3x100mlの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機溶液は乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2.1gの所望の生成物D115が73%の収率で得られた。
室温のNaH(0.8g、20mmol、油中の60%)および2−シアノ酢酸エチル(2.2g,20mmol)の乾燥DMF(100ml)中の混合物にtert−ブチル(4−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)(メチル)カルバマート(2g,7mmol)を添加した。混合物を100℃で12時間終夜撹拌し、次いで反応混合物は、水によって注意深く失活させた。次いで、溶液を水および酢酸エチル(100ml+100ml)によって分配し、次いで、有機層は乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、66%の収率で2.4gの所望の生成物D116が得られた。LC−MS :M+1 :365.15.
Figure 2014508173
化合物エチル2−アミノ−7−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシラート(500mg,1.5mmol)の撹拌したアセトン(20mL)中の懸濁液に、アセチルイソチオシアネート(0.24mL、3mmol)のアセトン(5mL)中の溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を16時間加熱還流した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物は精製をせず次のステップのために濃縮した。
上記の残渣を20mlのメタノールおよび20mlのHOへ溶解し、次いで5mlの10%KOH溶液を添加し、混合物溶液を30分間加熱還流した。反応が完了したことをLCMSが示したら、反応物は室温に冷却し、水性1MHClでpH5に酸性化し、濾過によって沈殿物を収集した。固体として所望の化合物tert−ブチル(4−ヒドロキシ−2−メルカプト−9H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−8−イル)(メチル)カルバマートD119(340mg、2ステップで65.4%)が得られた。LC−MS :M+1 :348.
Figure 2014508173
CuI(67mg、0.35mmol)、Ν,Ν’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(100mg,0.70mmol)の9mLのNMP中の溶液をtert−ブチル(4−ヒドロキシ−2−メルカプト−9H−ピリド[4’3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−8−イル)(メチル)カルバマート(350mg,1.0mmol)、適当なI−Ar(1.17mmol)、KCO(324mg、2.35mmol)およびPPh(400mg、1.53mmol)の撹拌しているNMP(9mL)中の懸濁液に添加した。混合物を130℃に2〜12時間加熱し、反応の完了をLC−MSによってモニターした。反応物がを完了したら、混合物を0℃に冷却した。BOP(621mg、1.40mmol)およびEtN(0.41mL、2.93mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。次いで、室温まで暖め、適切なBocで保護したジアミン(2.34mmol)を添加した。反応混合物を50℃に30分間加熱した。LC−MSは反応の完了を示した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチルおよび水で分配し、水層を酢酸エチルで2度抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として生成化合物D120(420mg、2ステップで65%)が得られた。LC−MS :M+1 :644.
上記の化合物(420mg、0.64mmol)は10mLのTFAに溶解し、室温で30分間撹拌した。溶媒の除去後、残渣は、10mlのメタノールおよび10mlのHOに再度溶解し、次いで、1N NaOHを添加しpH14に溶液を中和し、次いで、塩基性溶液をさらに100mlのHOによって希釈した。溶液をさらに1時間激しく撹拌し、沈殿物を収集し、乾燥し、白色の固体として最終の化合物D121(200mg、70%)が得られた。LC−MS :M+1 :444.
Figure 2014508173
Figure 2014508173
N−メチル−2,4−ビス(2−メチルピリミジン−5−イルオキシ)−9H−ピリミド[4,5−b]インドール−8−アミン:化合物(D122)(100mg、0.37mmol)のNMP(5ml)中の溶液に2−メチルピリミジン−5−オール(100mg、0.9mmol)および炭酸カリウム(43.6mg、0.31mmol)を添加した。次いで、これをマイクロ波条件下で15分間180℃で加熱した。次いで、混合物をHPLCによって精製し、黄色の固体として表題化合物D123(80mg、52%)が得られた。LC−MS :M+1 :415.15.
H NMR(300MHz, DMSO−d)δ(ppm):14.01(S, 1H), 11.71(s, 1H), 8.98(s, 2H), 8.78(s, 2H), 7.84(d, J=7.5, 1H), 7.47(m, 1H), 6.90(d, J=9.7, 1H), 4.18(s, 1H), 3.10(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.64(s, 3H).
Figure 2014508173
Figure 2014508173
副題化合物D125は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、2−(1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−オールおよび1−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタノ−6−アミン から出発して合成した。(ジアミンは、欧州特許出願公開第357047号 Al(19900307)の手順に従って調製した。)(ジアミンは、国際出願PCT国際公開第9415933 Al号(19940721)に記載している手順に従って調製した。)。LC−MS :M+1 :479.25.
抗菌の有効性の測定
インフルエンザ菌、大腸菌、黄色ブドウ球菌、A.バウマンニ、肺炎球菌、緑膿菌およびB.タイランデンシス(thailandensis)のコロニーを終夜プレートから取り、3mL DPBS溶液中で再懸濁した。吸光度を600nMで読み取り、懸濁液は吸光度0.1に希釈した。
接種物を好適な増殖培養液に添加し、混合物98μLを96ウエル平底細胞培養プレートのカラム1〜11へ入れた。カラム12は培地のみで平板培養した。
Figure 2014508173
Figure 2014508173
100%DMSO中の化合物希釈系列2μLをカラム1〜10に添加した。プレートを1分間プレート振盪機で揺動した。
細胞と培地の混合物をDPBSに1000倍希釈し、100μLは好適な培地上で平板培養し、CFUを計測するために終夜インキュベートした。
プレートを35℃で終夜インキュベートした。インフルエンザ菌および肺炎球菌のプレートは5%COを加えてインキュベートした。
Alamar Blue(Invitrogen)10μLをプレートに添加し、プレートはプレート振盪機で1分間揺動した。プレートを35℃で1時間インキュベートした。プレートは目視で読み、青からの何らかの色の変化を生存しているものとして読んだ。
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173
Figure 2014508173

Claims (36)

  1. 式I
    Figure 2014508173
    の構造を有する化合物、またはその薬学的に適切な塩、エステル、およびプロドラッグ
    [式中、
    LはOまたはSであり;
    は、H、またはA環上の炭素結合点からRの末端原子まで約1Å〜約5Åの長さおよび約3.3Å以下の幅を有する相互作用する置換基であり;
    X、YおよびZは、X、YおよびZの2個以下がNであることを条件として、N、CR、CR、およびCRからなる群から独立して選択され、ここで、Rは、H、またはCRの炭素からRの末端原子まで約1Å〜約2Åの長さを有する相互作用する置換基であり;
    ここで、Rは、H、またはCRの炭素からRの末端原子まで約1Å〜約3Åの長さを有する相互作用する置換基であり;
    ここで、Rは、H、またはCRの炭素からRの末端原子まで約1Å〜約2Åの長さを有する相互作用する置換基であり;
    は、Rは、0〜3個の非干渉置換基で場合によって置換された、0〜3個のO、SまたはNヘテロ原子を含有する、六員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、R上の2個の隣接する非干渉置換基は、六員アリールまたはヘテロアリール環と1個または複数の縮合環を形成することができ;
    ここで、Rの六員アリールまたはヘテロアリール環は、RがLに結合している位置のすぐ隣の位置にCHを有し;
    は:H;場合によって置換されたOR;第二級または第三級アミンNを介してC環に結合している、場合によって置換された第二級または第三級アミン;
    または0〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する、場合によって置換された五〜十員不飽和の環式または複素環の残基であり;
    ここで、任意選択の置換基は0〜3個の非干渉置換基であり;
    は、0〜3個の非干渉置換基で場合によって置換された、0〜3個のO、SまたはNヘテロ原子を含有する五〜六員アリールまたはヘテロアリールであり;
    ここで、R置換基は、A、BおよびC環の面より下に結合配座のGyrB/ParE結合窪み床に向かって約3Åを超えて突き出さず;
    ここで、該化合物が結合配座にある場合、Rは立体的にRまたはZと干渉しない。]。
  2. LがOである、請求項1に記載の化合物。
  3. LがSである、請求項1に記載の化合物。
  4. が、H、Cl、F、Br、OH、NH、1−3Cアルキル、アミノ−1−3Cアルキル、アミノシクロプロピル、OCH、OCHCH、シクロプロピル、CHシクロプロピル、CHCl、CHCl、CCl、CHCHCl、CHBr、CHBr、CHF、CHF、CF、CHCHF、CHCHF、CHCF、NHNH、NHOH、NHNHCH、NHOCH、NHCD、SCH、またはNHCOHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. が、H、CH、CHCH、Cl、OCH、NHCD、NHCH、NHCHCH、またはNHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. がNHCHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. X、YおよびZが、それぞれCR、CR、およびCRであり;
    が、H、CH、Cl、BrまたはFであり;
    が、H、CH、CHF、CF、CN、CHCH、Cl、Br、またはFであり;
    が、H、CH、Cl、Br、またはFである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. の場合によって置換された六員のアリールまたはヘテロアリール環が、場合によって置換されたヘテロアリール環である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. の六員アリールまたはヘテロアリール環上の0〜3個の非干渉置換基が、OH、COH、CN、NH、Br、Cl、F、SOH、S0NH、SOCH、SOCH、NHOH、NHOCHおよびNOからなる群から選択される置換基;または、
    OH、CN、=O、NH、NHOH、=NOH、=NNH、=NOCH、Br、F、Cl、SOH、またはNOで場合によって置換された、0〜5個のO、SまたはNヘテロ原子を含有する場合によって置換されたCl−15ヒドロカルビル残渣である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 上の2個の隣接する非干渉置換基が1個または複数の縮合環を形成し、ここで、1個または複数の縮合環と、Rの六員アリールまたはヘテロアリール環との組み合わせが、OH、=O、CN、NH、Br、FまたはClで場合によって置換された、五〜十五員、および0〜5個のO、SまたはNヘテロ原子を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. が、場合によって置換されたピリミジニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され;または、
    ここで、1個または複数の縮合環と組み合わせたRの場合によって置換された六員アリールまたはヘテロアリール環が存在し、場合によって置換されたインドリル、アザインドリル、ピリミドピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、イミダゾ*imidizoピリジニル、フロピリジニル、イソインドリリニル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ジヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソインドリル、クロメニル、ベンズチオフェン、ベンズトリアゾリル、ベンズフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリン、アザインドリニル、および
    Figure 2014508173
    からなる群から選択される、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  12. が、CH(OH)CH、C(OH)(CH、OCH、CN、CH、CHCH、O−シクロプロピル、SCH、Br、Cl、FまたはNHで場合によって置換されたピリミジニルまたはピリジニルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. が、チャート1中の置換基の群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. が、場合によって置換されたORであり、Rが場合によって置換されたピリミジニルまたはピリジニルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. が、非置換のピリミジニル、またはCHもしくはNHで置換されたピリミジニルである、請求項14に記載の化合物。
  16. が、第二級または第三級アミンNを介してC環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンであり、第一級または第二級アミンをさらに含み、ここで、第一級または第二級アミンはC環に直接結合していず;
    ここで、C環に直接結合していない第一級または第二級アミンは、結合配座の化合物中に位置し、ここで、YのCまたはN原子と第一級もしくは第二級アミンNとの間の距離は、約7Å〜約10.5Åであり;
    が結合しているC原子と第一級または第二級アミンNの間の距離は約6Å〜約9Åであり;
    が結合しているC原子と第一級または第二級アミンNの間の距離は約3.5Å〜約6Åであり;
    が結合しているC原子と第一級または第二級アミンNの間の距離は、約5Å〜約7.5Åである、
    請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. が、1〜3個のN原子、0〜3個のO原子および0〜1個のS原子を含有する、場合によって置換された四〜十四員飽和シクロヘテロ脂肪族の第三級アミン環系であり、ここで、四〜十四員飽和シクロヘテロ脂肪族の環系は、場合によって置換された単環、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. が、第三級アミンNを介してC環と結合した場合によって置換された第三級アミンであり、ここで、場合によって置換された第三級アミンは第三級アミンNから2〜3個の原子を隔てて少なくとも1個の追加のNを含んでいる、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. が、1〜2個の非干渉置換基で置換された非環式の第二級または第三級アミンである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. が、場合によって置換されたピラゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピリジニル、およびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  21. が、0〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する、場合によって置換された五〜十員不飽和の環式または複素環の残基であり、任意選択の置換基は、CH、NH、F、ClおよびCHNHからなる群から選択される0〜2個の任意選択の置換基を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 上の非干渉置換基が、OH、NO、COH、CN、NH、Br、Cl、F、SOH、およびNOからなる群から選択される置換基である、または、OH、CN、=O、NH、=NOH、=NNH、=NOCH、Br、F、Cl、SOH、またはNOで場合によって置換された、0〜5個のO、SまたはNヘテロ原子を含有するC1−15ヒドロカルビル残渣である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
  23. が、H、またはチャート3、4および5中の置換基の群から選択される置換基である、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
  24. LがOであり;
    がNHCHであり;
    X、YおよびZがそれぞれCR、CRまたはCRであり、ここで、RはHまたはFであり;
    はH、F、ClまたはCFであり;
    は、H、CHまたはFであり;
    がチャート2中の置換基から選択され;
    がチャート6中の置換基から選択される、
    請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 実施例における請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
  26. チャート7中の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
  27. が、第二級または第三級アミンNを介してC環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンであり、
    Figure 2014508173
    をHRで処理するステップを含み;
    処理するステップの前に、保護基でRを保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンNでないR中のアミンを保護基で保護するステップ;および
    処理するステップの後、場合によって保護基を除去するステップを場合によってさらに含む、請求項1に記載の化合物を作製する方法。
  28. 処理するステップの前に、
    Figure 2014508173
    [式中、GおよびGは、Cl、Br、F、I、SR、SOR、SOR、OSOR、およびO−Btからなる群から独立して選択される脱離基であり;
    Rは、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、Cl、Br、F、IまたはNOで場合によって置換された、0〜5個のO、SまたはN原子を含むC1−8アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Btはベンゾトリアゾールである。]の化合物を塩基性条件下でRLHと反応させ、構造
    Figure 2014508173
    を有する化合物を作製するステップをさらに含む、請求項27に記載の方法。
  29. が、第二級または第三級アミンNを介してC環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンであり、
    Figure 2014508173
    [式中、Gは、Cl、Br、FおよびIからなる群から選択される脱離基である。]をRLHで塩基性条件下で処理するステップを含み;
    処理するステップの前に、Rを保護基で保護するステップ、または存在する場合第二級または第三級アミンNでないR中のアミンを保護基で保護するステップ;および処理するステップ後、RおよびRを脱保護するステップを場合によってさらに含む、
    請求項1に記載の化合物を作製する方法。
  30. 処理するステップの前に、
    Figure 2014508173
    [式中、Gは、Cl、Br、FおよびIからなる群から選択される脱離基である。]をHRと反応させ、
    Figure 2014508173
    を作製するステップをさらに含む、請求項29に記載の方法。
  31. が、第二級または第三級アミンNを介してC環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンであり、
    Figure 2014508173
    [式中、Gは、SOハライド、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン(BOP)、またはベンゾトリアゾール−l−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(pyBOP)に由来する脱離基である。]をHRで処理するステップを含み、
    処理するステップの前に、Rを保護基で保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンNでないR中のアミンを保護基で保護するステップ;および、処理するステップの後、RおよびRを脱保護するステップを場合によってさらに含む、
    請求項1に記載の化合物を作製する方法。
  32. 処理するステップの前に、
    Figure 2014508173
    をG[式中、Gは、SOハライド、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン(BOP)、またはベンゾトリアゾール−l−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(pyBOP)である。]と反応させ、
    Figure 2014508173
    を与えるステップをさらに含む、請求項31に記載の方法。
  33. 前記反応するステップの前に、
    Figure 2014508173
    を、XがBrまたはIであるRとカップリングさせ、
    Figure 2014508173
    を形成するステップを、処理するステップの前にさらに含む、請求項31に記載の方法。
  34. 構造
    Figure 2014508173
    またはそのアミンが保護された中間体を有する中間化合物
    [式中、GおよびGは、SH、OH、Cl、Br、F、I、SR、SOR、SOR、OSOR、OArおよびOBtからなる群から独立して選択される脱離基であり;
    Rは、C1−8アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
    Arは、Cl−4アルキル、Cl−4アルコキシ、ハロまたはNOで場合によって置換された、0〜5個のO、SまたはN原子を含有するアリールまたはヘテロアリールであり;
    Btはベンゾトリアゾールであり;
    は、A環上の炭素結合点からR中の末端原子まで約1Å〜約5Åの長さ、および約3.3Å以下の幅を有する相互作用する置換基であり;
    X、YおよびZは、X、YおよびZの2個以下がNであることを条件として、それぞれ、N、CR、CRおよびCRからなる群から独立して選択され、ここで、Rは、H、または、CR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約2Åの長さを有する相互作用する置換基であり;
    ここで、Rは、H、または、CR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約3Åの長さを有する相互作用する置換基であり;
    ここで、Rは、H、または、CR中の炭素からR中の末端原子まで約1Å〜約2Åの長さを有する相互作用する置換基であり;ただし、ここで、RはCHではなく、かつ、RがOCHである場合は、RおよびRはOHではない。]。
  35. 中間化合物がアミン保護された中間体であり、化合物中の1個または複数の窒素がカルボベンジルオキシ(Cbz)またはBOCで保護された、請求項34に記載の中間化合物。
  36. およびGが、トシラート、メシラート、トリフラート*trifilate、O−ピリミジン、O−フェニルおよびO−ピリジンからなる群から独立して選択される脱離基である、請求項34または35に記載の中間化合物。
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