JP7443351B2 - 細菌感染症の治療及び予防のための、置換ピリドインドール - Google Patents

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Description

本発明は、哺乳類の治療法及び／又は予防に有用な有機化合物、並びに特に、細菌感染症の治療及び／又は予防に有用な、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤に関する。
細菌感染症は、抗細菌薬が最終的には、それらが使用される細菌内での耐性を発生させるために、連続した医学的問題を引き起こしている。実質的に全ての、現在の抗生物質薬剤に対する細菌の耐性は、増加し続けている。多くの形態の抗生物質の耐性は、国境を交差して、著しい速度で加速することさえも可能である。したがって、新規の部類の抗菌化合物が至急必要とされている。
抗細菌薬の開発に対する１つの標的は、ＤＮＡの複製、転写、及び組み換えから生じるＤＮＡの位相幾何学的問題を解決する、ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ（細菌ＩＩＡ型トポイソメラーゼ）であり、これらは、細胞の生活に不可欠なものである。ＤＮＡジャイレースは、ＤＮＡ鎖が、複製中などのねじれていないときに生じる、ＤＮＡのスーパーコイリングを制御し、位相幾何学的ストレスを軽減する。トポイソメラーゼＩＶは主に、ＤＮＡ複製の終了時における、結合した染色体二量体を分解する。両方の酵素が、二本鎖ＤＮＡの切断を導入し、第２のＤＮＡを、切断を通過させて切断鎖を再結合させることができる。両方の酵素の活性は、ＡＴＰの結合及び加水分解により駆動される。細菌ＤＮＡジャイレースは、２つのＡ（ＧｙｒＡ）及び２つのＢ（ＧｙｒＢ）サブユニットからなる。ＤＮＡの結合及び開裂はＧｙｒＡと関連しているが、ＡＴＰはＧｙｒＢにより結合及び加水分解される。細菌トポイソメラーゼＩＶもまた、２つのＣ（ＰａｒＣ）及び２つのＥ（ＰａｒＥ）サブユニットからなるヘテロ四量体である。後者のサブユニットは、酵素の触媒的ターンオーバーに必要なエネルギーを供給するために、ＧｙｒＢと同様にＡＴＰに結合する。
ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶの阻害は、広範囲の抗生物質の開発に関する可能性を有する。酵素は、広範囲のグラム陽性及びグラム陰性病原体にわたって高度に保存されている。そのような作用機序を示した２つの部類の抗生物質が存在する。キノロンによってよく示される１つ目のものは、開裂したＤＮＡ酵素複合体を安定化させることでＧｙｒＡ及びＰａｒＣサブユニットを阻害し、故にジャイレースの機能全体を阻害して、細胞死をもたらす。２つ目の部類における、唯一市場に出回っている薬剤であるノボビオシンは、酵素のＡＴＰａｓｅ活性を遮断することにより、その効果を発揮する。ノボビオシンは１９５０年代に同定された。しかし、主に、主な細菌株における浸透性の低さ、自然な耐性発達の増加、並びに、１９６０年代及び１９７０年代における、ペニシリナーゼ安定ペニシリン、及び最初のセファロスポリンなどの、より効果的な薬剤の開発が原因で、その使用は急激に否認され、最終的には市場から退いた。
近年、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの強力な阻害が、酵素の阻害剤により処理される細菌株における、低い耐性の発達に重要であることが認識されている。異なる作用機序を有する細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤を、幅広く用いられているキノロンと比較し、最小の交差耐性を示し、過去数年間で著しく増加しているキノロン耐性に打ち勝つのに有用である可能性がある。
他方、創薬及び薬品開発の両方の間に、世界で認可された約５～７％の薬剤を、プロドラッグとして分類することができる。プロドラッグは、インビボで酵素的及び／又は化学的転換を受けて、活性な親薬剤を放出し、その後所望の薬理学的効果を発揮することができる、薬物分子の生物可逆性誘導体である。抗生物質研究のために、臨床的効果に必要な高用量が原因で、大部分の時間は、親抗生物質薬剤は多くの場合、製剤送達に必要な良好な可溶性を有さず、そのため、改善された水溶性を付与可能なプロドラッグ求められている。“Ｐｒｏｄｒｕｇ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｐｏｏｒ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５９（２００７）６７７－６９４。本発明において、異なる投与経路に好適であることができる、非常に改善された水溶性を備える、新規の種類のプロドラッグが開示された。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0007443351000001
 ［式中、
Ｒ１は、
Figure 0007443351000002
 であり、Ｒ７は、ＯＨ；（Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）Ｃ１～６アルコキシ；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ；カルボキシＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルキルアミノ、及びフェニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、
Figure 0007443351000003
 －Ｎ（Ｒ９）２から選択され、式中、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル；Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシＣ１～６アルキル、及びホスホノオキシＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン又はシアノであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ；（（アミノＣ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル；（（アミノ１～６アルキルカルボニル）アミノ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル；（Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）Ｃ１～６アルコキシカルボニル；（Ｃ１～６アルコキシ）２ホスホリル；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；カルボキシＣ２～６アルケニルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；ホルミル；フェニルＣ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル；ホスホノオキシＣ１～６アルコキシカルボニル、及びスルホからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルであり、
ただし、Ｒ５がＨであり、Ｒ７がＯＨである場合、Ｒ２は、
Figure 0007443351000004
 －Ｎ（Ｒ９）２ではない］
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、式（ＩＩ）
Figure 0007443351000005
 ［式中、
Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル；Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシＣ１～６アルキル、及びホスホノオキシＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、
Figure 0007443351000006
 であり、式中、Ｒ７は、ＯＨであり、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ１３は、
Figure 0007443351000007
 －Ｎ（Ｒ９）２であり、式中Ｒ９はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１４はハロゲン又はシアノであり、
Ｒ１５はハロゲンであり、
Ｒ１６はＨであり、
Ｒ１７はＣ１～６アルキルである］
の新規の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の新規の化合物、それらの製造、本発明に従った化合物に基づく薬剤及びそれらの作製、並びに、細菌感染症の治療又は予防のための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用である。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての使用もまた、本発明の反対の１つである。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、親化合物と比較して優れた溶解性、良好なＣＣ５０プロファイル、ミクロソーム安定性、及び／又はＰＫプロファイルを示した。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。更に、本明細書を説明するために使用する様々な用語の意味及び範囲を示し、画定するために、以下の定義を説明する。
定義
用語「Ｃ１～６アルキル」とは、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、及びイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、及びプロピルである。
用語「Ｃ１～６アルコキシ」とは、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－（式中「Ｃ１～６アルキル」は上で定義したとおりである。）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。具体的な「Ｃ１～６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシである。
用語「Ｃ２～６アルケニル」とは、２～６、特に２～４個の炭素原子を含有する、不飽和の直鎖又は分枝鎖アルケニル基、例えばビニル、プロペニル、アリル、ブテニルなどを意味する。具体的な「Ｃ２～６アルケニル」基は、プロペニルである。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
用語「カルボニルオキシ」とは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を意味する。
用語「シス異性体」及び「トランス異性体」とは、分子又は部分の相対的な立体化学を意味する。例えば、「シス－異性体」としての中間体Ｃ１
Figure 0007443351000008
 は、
Figure 0007443351000009
 の混合物を意味する。相対的な立体化学を示す方法はまた、最終化合物にも適用される。
用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像体である、ある化合物の２つの立体異性体を意味する。
用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティ中心を有し、その分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
用語「治療有効量」とは、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を処置若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びにその他の要因に応じて異なる。
用語「医薬組成物」とは、治療有効量の活性医薬成分と、薬学的に許容される添加剤とを含み、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物又は溶液を意味する。
ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0007443351000010
 ［式中、
Ｒ１は、
Figure 0007443351000011
 であり、Ｒ７は、ＯＨ；（Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）Ｃ１～６アルコキシ；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ；カルボキシＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルキルアミノ、及びフェニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、
Figure 0007443351000012
 －Ｎ（Ｒ９）２から選択され、式中、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル；Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシＣ１～６アルキル、及びホスホノオキシＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン又はシアノであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ；（（アミノＣ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル；（（アミノ１～６アルキルカルボニル）アミノ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル；（Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）Ｃ１～６アルコキシカルボニル；（Ｃ１～６アルコキシ）２ホスホリル；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；カルボキシＣ２～６アルケニルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；ホルミル；フェニルＣ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル；ホスホノオキシＣ１～６アルコキシカルボニル、及びスルホからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルであり、
ただし、Ｒ５がＨであり、Ｒ７がＯＨである場合、Ｒ２は、
Figure 0007443351000013
 －Ｎ（Ｒ９）２ではない］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の更なる態様は、（ｉｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、
Figure 0007443351000014
 であり、式中、Ｒ７は、ＯＨ；（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシ；アセトキシエトキシ；アミノ（メチル）ブタノイルオキシエトキシ；ベンジルオキシ；カルボキシメチルアミノカルボニルメチルアミノ；エトキシ；イソプロポキシカルボニルオキシエトキシ、及びメチルスルホニルアミノからなる群から選択され、Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ２は、
Figure 0007443351000015
 －Ｎ（Ｒ９）２から選択され、式中、Ｒ９は、メチルであり、Ｒ１０は、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルメチル；ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシメチル、及びホスホノオキシメチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、フルオロ又はシアノであり、
Ｒ４は、フルオロであり、
Ｒ５は、Ｈ；（（アミノアセチル）アミノアセチル）アミノセチル；（アミノアセチル）アミノアセチル；（ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシ）メトキシカルボニル；アセトキシエトキシカルボニル；アミノアセチルオキシメトキシカルボニル；アミノ（メチル）ブタノイルオキシエトキシカルボニ；ベンジルオキシ（ヒドロキシ）ホスホリル；カルボキシプロペノイルオキシメトキシカルボニル；ジエトキシホスホリル；ホルミル；ホスホノオキシメトキシカルボニル、及びスルホからなる群から選択され、
Ｒ６は、メチルであり、
ただし、Ｒ５がＨであり、Ｒ７がＯＨである場合、Ｒ２は、
Figure 0007443351000016
 －Ｎ（Ｒ９）２ではない］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、
Figure 0007443351000017
 であり、Ｒ７は、（Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）Ｃ１～６アルコキシ；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルキルカルボニルＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ；カルボキシＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルキルアミノ、及びフェニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、
Figure 0007443351000018
 であり、式中、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン又はシアノであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の更なる態様は、（ｉｖ）（ｉｉｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩［式中、Ｒ７は、（Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）Ｃ１～６アルコキシ；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシからなる群から選択される］である。
本発明の更なる態様は、（ｖ）（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩［式中、Ｒ７は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシ；アセトキシエトキシ；アミノ（メチル）ブタノイルオキシエトキシ、及びイソプロポキシカルボニルオキシエトキシからなる群から選択される］である。
本発明の更なる態様は、（ｖｉ）（ｉｉｉ）～（ｖ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩［式中、Ｒ３はフルオロ又はシアノであり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はメチルである］である。
本発明の更なる態様は、（ｖｉｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、
Figure 0007443351000019
 であり、式中、Ｒ７は、ＯＨであり、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、
Figure 0007443351000020
 であり、式中、Ｒ９はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン又はシアノであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（（アミノＣ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル；（（アミノ１～６アルキルカルボニル）アミノ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル；（Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）Ｃ１～６アルコキシカルボニル；（Ｃ１～６アルコキシ）２ホスホリル；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；カルボキシＣ２～６アルケニルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；ホルミル；フェニルＣ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル；ホスホノオキシＣ１～６アルコキシカルボニル、及びスルホからなる群から選択され、
Ｒ６はＣ１～６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の更なる態様は、（ｖｉｉｉ）（ｖｉｉ）に従った式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；カルボキシＣ２～６アルケニルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル、及びホスホノオキシＣ１～６アルコキシカルボニルからなる群から選択される］の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる態様は、（ｉｘ）（ｖｉｉ）又は（ｖｉｉｉ）に従った式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、アセトキシエトキシカルボニル；カルボキシプロペノイルオキシメトキシカルボニル、及びホスホノオキシメトキシカルボニルからなる群から選択される］の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる態様は、（ｘ）（ｖｉｉ）～（ｉｘ）に従った式（Ｉ）［式中、Ｒ３は、フルオロ又はシアノであり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はメチルである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、（ｘｉ）式（ＩＩ）
Figure 0007443351000021
 ［式中、
Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル；Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシＣ１～６アルキル、及びホスホノオキシＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、
Figure 0007443351000022
 であり、式中、Ｒ７は、ＯＨであり、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ１３は、
Figure 0007443351000023
 －Ｎ（Ｒ９）２であり、式中Ｒ９は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ１４は、ハロゲン又はシアノであり、
Ｒ１５は、ハロゲンであり、
Ｒ１６は、Ｈであり、
Ｒ１７は、Ｃ１～６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の更なる態様は、（ｘｉｉ）（ｘｉｉ）に従った式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１１は、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルメチル；ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシメチル、及びホスホノオキシメチルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、
Figure 0007443351000024
 であり、式中、Ｒ７は、ＯＨであり、Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ１３は、
Figure 0007443351000025
 －Ｎ（Ｒ９）２であり、式中、Ｒ９は、メチルであり、
Ｒ１４は、フルオロ又はシアノであり、
Ｒ１５は、フルオロであり、
Ｒ１６は、Ｈであり、
Ｒ１７は、メチルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
上記実施形態のいずれかを組み合わせることができる。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が以下：
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［ホルミル（メチル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－１－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート；
２－［［２－［［６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸；
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
１－アセトキシエチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート；
１－イソプロポキシカルボニルオキシエチル６－［６－フルオロ－５－メチル－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート；
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート；
６－［８－［（２－アミノアセチル）オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［８－［１－アセトキシエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［８－［ジエトキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［８－［［ベンジルオキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［８－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
（Ｅ）－４－［［［３－（６－ベンジルオキシカルボニル－８－メチル－５－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－メチル－カルバモイル］オキシメトキシ］－４－オキソ－ブタ－２－エン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－［ホルミル（メチル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（スルホ）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（スルホ）アミノ］－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［８－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート；
７－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸；
７－［８－［［２－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸；
７－［８－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸
７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸；
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート；
２－［［２－［［７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸；
１－イソプロポキシカルボニルオキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート；
１－アセトキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート；
７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキサミド；
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；及び
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
又は薬学的に許容される塩、
から選択されることである。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ１～Ｒ７は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。更に、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
スキームＩ－１
Figure 0007443351000026
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立してハロゲン、ボロン酸エステル、又はボロン酸であり、Ｌは非置換又は置換４－オキソ－１，８－ナフチリジニル、又は４－オキソキノリジニルであり、Ｒ１８はＣ１～６アルキル又はＢｎである］。
一実施形態において、式（Ｉ－１）の化合物は、スキームＩ－１に従い調製することができる。オルト－フルオロニトロベンゼン（Ｉａ）を、アミンＲ６－ＮＨ２で求核置換することにより、アニリン（Ｉｂ）が得られる。アニリン（Ｉｂ）をジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネートで保護して、保護アニリン（Ｉｃ）を得ることができる。アニリン（Ｉｃ）のニトロ基を、パラジウム触媒を用いるＨ２などの還元剤で還元し、式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。トリハロゲン化ピリジンによる式（Ｉｄ）の化合物のカップリングは、パラジウム触媒及びホスフィン配位子を用いて達成することができ、式（Ｉｅ）の化合物が得られる。パラジウム触媒及びホスフィン配位子を用いる式（Ｉｅ）の化合物の環化により、式（Ｉｆ）の化合物が得られる。式（Ｉｇ）の化合物は、ピリジンの酸化、続いて、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３等の処理といったハロゲン化により、式（Ｉｆ）の化合物から得ることができる。あるいは、式（Ｉｇ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物（Ｒ３がＨであるとき）の、ハロゲン化試薬、例えばＮＣＳによる更なるハロゲン化、それに続くジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネートでの再保護によっても得ることができる。
式（Ｉｇ）の化合物をカップリングしてＲ２を導入することは、特定のＣ－Ｎ結合形成（Ｒ２が求核性Ｎを有する）のための塩基の存在下における、アミンによる求核置換、又は、特定のＣ－Ｎ結合形成（Ｒ２が塩基性Ｎを有する）のためのバックワルド・ハートウィッグクロスカップリング反応のいずれかにより達成することができる。式（Ｉｈ）を更にカップリングしてＲ１を導入することは、パラジウム触媒鈴木カップリングを用いて達成することができ、式（Ｉｉ）の化合物を得る。式（Ｉｈ）の化合物又は式（Ｉｉ）の化合物に対して、キラル分離を行うことができる。あるいは、式（Ｉｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物のハロゲン化物Ｘ３をボロン酸エステル又はボロン酸に転換し、その後、Ｒ１ハロゲン化物とカップリングすることによっても得ることができる。式（Ｉｉ）の化合物のエステルを、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどの塩基の存在下でカルボン酸に転換することにより、式（Ｉｊ）の化合物が得られる。
式（Ｉ－１）の化合物は、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下で、式（Ｉｊ）カルボン酸の化合物をアルコール又はアミンとカップリングすることにより、エステル又はアミド結合形成し、続いて、ＴＦＡ／ＤＣＭなどの酸でＢｏｃ基を脱保護することにより調製することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、Ｂｏｃ基の最初の脱保護によるアミド結合形成、続いて、カルボン酸の酸塩化物への活性化、及びメタンスルホンアミドなどのアミドとの反応によっても調製することができる。あるいは、式（Ｉ－１）の化合物は、ＤＭＦなどの溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下において、カルボン酸を求電子体物質であるハロゲン化物と反応させることによる、エステル結合形成によっても調製することができる。
スキームＩ－２
Figure 0007443351000027
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立してハロゲン、ボロン酸エステル、又はボロン酸である］。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物は、スキームＩ－２に従い調製することができる。ジハロゲン化ピリジンによる式（Ｉｄ）の化合物のカップリングは、パラジウム触媒及びホスフィン配位子を用いて達成することができ、式（Ｉｘ）の化合物が得られる。パラジウム触媒及びホスフィン配位子を用いる式（Ｉｘ）の化合物の環化により、式（Ｉｙ）の化合物が得られる。式（Ｉｙ）の化合物を、ＮＣＳ、ＮＢＳ、又はＮＩＳなどのハロゲン化試薬を使用するハロゲン化に供し、式（Ｉｆ）の化合物を得ることができる。
スキームＩ－３
Figure 0007443351000028
 ［式中、Ｌは非置換又は置換４－オキソ－１，８－ナフチリジニル、又は４－オキソキノリジニルである］。
別の実施形態において、式（Ｉ－２）の化合物は、スキームＩ－３に従い調製することができる。式（Ｉｊ）の化合物を脱プロトン化し、式（Ｉｋ）の化合物を得る。式（Ｉｋ）の化合物を次に、ギ酸又は三酸化硫黄などのアシル化又はスルホニル化試薬による反応により、式（Ｉ）の化合物に誘導体化することができる。
スキームＩ－４
Figure 0007443351000029
 ［式中、Ｌは非置換又は置換４－オキソ－１，８－ナフチリジニル、又は４－オキソキノリジニルであり、Ｒ１８はＣ１～６アルキル又はＢｎである］。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩ－４に従い調製することができる。式（Ｉｉ）の化合物を脱保護することで式（Ｉｌ）の化合物が得られる。式（Ｉｌ）の化合物を、クロロメチルクロロホルメートなどのクロロホルメートと反応させることによるカルバメートリンカー形成により、式（Ｉｍ）の化合物が得られる。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルリン酸カリウム又は水素フマル酸ナトリウムなどの剤による、式（Ｉｍ）の化合物のハロゲン化物のＳＮ２求核置換により、式（Ｉｎ）の化合物が得られる。Ｐｄ／Ｃの存在下における水素化（Ｒ１８がＢｎであるとき）、又は、ＮａＯＨ若しくはＬｉＯＨなどの塩基の存在下における加水分解（Ｒ１８ がＣ１～６アルキルであるとき）により、式（Ｉｎ）の化合物を式（Ｉ－２）の化合物に転換することができる。
スキームＩ－５
Figure 0007443351000030
 ［式中、Ｒ２は、
Figure 0007443351000031
 であり、Ｒ１８はＣ１～６アルキル又はＢｎである］。
別の実施形態において、式（Ｉー３）の化合物は、スキームＩ－５に従い調製することができる。式（Ｉｉ）の化合物を脱保護することで式（Ｉｏ）の化合物が得られる。ＫＯＨなどの塩基、テトラエチルアンモニウムヨージドなどの相間移動触媒の存在下において、式（Ｉｏ）の化合物を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート又は４－（ブロモメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンなどのハロゲン化物と反応させることにより、第四級アンモニウム塩の式（Ｉｐ）の化合物が得られる。次に、Ｐｄ／Ｃの存在下における水素化による、式（Ｉｐ）の化合物のエステルのカルボン酸への転換（Ｒ１８がＢｎであるとき）、又は、ＮａＯＨ若しくはＬｉＯＨなどの塩基の存在下における加水分解（Ｒ１８がＣ１～６アルキルであるとき）により、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキームＩＩ－１
Figure 0007443351000032
 ［式中、Ｌは非置換又は置換４－オキソ－１，８－ナフチリジニル、又は４－オキソキノリジニルであり、Ｒ１８はＣ１～６アルキル又はＢｎである］。
別の実施形態において、式（ＩＩ－１）の化合物は、スキームＩＩ－１に従い調製することができる。式（Ｉｏ）の化合物を、ＮＭＰなどの溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下において、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェートなどのハロゲン化物と反応させて、式（Ｉｑ）の化合物を得る。次に、Ｐｄ／Ｃの存在下における水素化による、式（Ｉｑ）の化合物のエステルのカルボン酸への転換（Ｒ１８がＢｎであるとき）、又は、ＮａＯＨ若しくはＬｉＯＨなどの塩基の存在下における加水分解（Ｒ１８がＣ１～６アルキルであるとき）により、式（ＩＩ－１）の化合物を得ることができる。
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（Ｉｊ）の化合物
Figure 0007443351000033
 を、カップリング試薬の存在下でアルコール又はアミンによりカップリング反応させ、続いて酸によりＢｏｃ基を脱保護、
ｂ）式（Ｉｋ）の化合物
Figure 0007443351000034
 をアシル化又はスルホニル化試薬で反応、
ｃ）式（Ｉｎ）の化合物
Figure 0007443351000035
 の、塩基又は触媒の存在下での加水分解又は水素化、
ｄ）式（Ｉｐ）の化合物
Figure 0007443351000036
 の、塩基又は触媒の存在下での加水分解又は水素化、
ｅ）式（Ｉｑ）の化合物
Figure 0007443351000037
 の、塩基又は触媒の存在下での加水分解又は水素化、
［式中、Ｒ１～Ｒ１７は上で定義したとおりであり、Ｌは非置換又は置換４－オキソ－１，８－ナフチリジニル、又は４－オキソキノリジニルであり、Ｒ１８はＣ１～６アルキル又はＢｎである］
のいずれかを含む、プロセスに関し、
工程（ａ）において、カップリング試薬は例えばＨＡＴＵであることができ、酸は例えばＴＦＡであることができ、
工程（ｂ）において、アシル化試薬は例えばギ酸であることができ、スルホニル化試薬は例えば三酸化硫黄であることができ、
工程ｃ）、ｄ）、及びｅ）において、塩基は例えばＮａＯＨ及びＬｉＯＨであることができ、触媒は例えばＰｄ／Ｃであることができる。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物はまた、上のプロセスに従って製造されるとき、本発明の対象となる。
医薬組成物及び投与
別の実施形態は、本発明の化合物、及び治療的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は薬剤、並びに、このような組成物及び薬剤を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物はｐＨ５で、アセテート緩衝液中で製剤化する。別の実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は滅菌されている。化合物は、例えば、固体若しくは非結晶組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
組成物は、良好な医事に合わせた様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、そのようなことを考慮することで管理され、細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害を通して、減少させた細菌負荷、又は宿主生残を改善するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例において、用量当たりで非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり、患者の体重約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態において、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは約５～約５０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口投与、局所投与（頬及び舌下を含む）、直腸投与、膣内投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、腹腔内投与、肺内投与、皮内投与、髄腔内投与、硬膜外及び経鼻投与、並びに、局所治療で望ましい場合、病巣内投与を含む任意の好適な方法により投与されることができる。非経口輸注としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで投与することができる。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、及び更なる活性剤を含有することができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えばＡｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ．Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、薬品）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含み得る。
好適な経口投薬形態の例は、約４０～４００ｍｇの無水ラクトース、約５～５０ｍｇのナトリウムクロスカルメロース、約５～５０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び、約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとコンパウンド化した、約１０～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機器を使用して、錠剤形態に圧縮する。エアロゾル製剤の例は、例えば５～１０００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望する場合、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけられてもよい。
したがって、一実施形態は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施形態は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。
別の実施形態は、細菌感染症の治療及び／又は予防に使用するための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによる、局所、直腸、経鼻、口腔、膣内、又は埋め込み型リザーバーを介する、単一又は複数の投薬レジメンの一部として投与することができる。使用される用語「非経口」とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内注射又は点滴技術を含む。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日約１～５回、又はあるいは、患者の状態の改善に応じて連続点滴として、投与される。
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、細菌感染症の治療及び／又は治療を必要とする対象に、治療上有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与することによる、ヒト又は他の動物における細菌感染症の治療及び／又は治療に有用である。本発明の化合物及び方法は、黄色ブドウ球菌、大腸菌、クレブシエラ肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマニ、及び緑膿菌を含む病原体により感染したヒト患者に対して特に、十分適している。本発明の化合物によりまた制御され得る細菌性生物の例としては、以下のグラム陽性及びグラム陰性生命体が挙げられるが、これらに限定されない：肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フィカリス、腸球菌、エンテロバクター属菌種、プロテウス属菌種、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、肺炎マイコプラズマ、モラキセラカタラーリス、肺炎クラミジア、トラコーマクラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ、ヒト型結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属菌種、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ボレリア・ブルグドルフェリ、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシイ、大腸菌、及びマイコバクテリウム・ウルセランス。
細菌感染症の例としては、上気道感染症、下気道感染症、耳感染症、胸膜肺及び気管支感染症、複雑性尿路感染症、非複雑性尿路感染症、腹部内感染症、心臓血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、ＣＮＳ感染症、皮膚及び軟組織感染症、ＧＩ感染症、骨及び関節感染症、生殖器感染症、眼感染症、又は肉芽腫性感染症を挙げることができるが、これらに限定されない。具体的な細菌感染症の例としては、非複雑性皮膚及び皮膚構造感染症（ｕＳＳＳＩ）、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿、肺炎、市中細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、院内細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、糖尿病脚感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、膀胱炎及び腎盂腎炎、腎臓結石、前立腺炎、腹膜炎、複雑化腹部内感染症（ｃＩＡＩ）及び他の腹部間感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸液感染敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、腟炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性線維症患者における感染症、又は発熱性好中球減少症患者における感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
更に、本発明は、細菌感染症の治療及び／又は予防のための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染症の治療及び／又は予防のための薬剤を調製するための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。別の実施形態は、細菌感染症の治療又は予防方法であって、有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
略語
本明細書で使用されている略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＫ 酢酸カリウム
［α］Ｄ２０ ２０℃での旋光度
Ｂ２Ｐｉｎ２ ビス（ピナコラト）ジボロン
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＣＣ５０ 濃縮により、細胞の５０％の死がもたらされる（取り除く？）
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＡ ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルピリジン
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｘ 実施例
ｈ 時間
ＨＡＴＵ： １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ－ＵＶ： 紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＶ 静脈内
ＬＡＨ リチウムアルミニウム水素化物
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ－ＣＰＢＡ ３－クロロペルオキシ安息香酸
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＯＤ 光学密度
Ｐｄ－Ａｄ２ｎＢｕＰ ビフェニルクロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰＡ ポリリン酸
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｒ．ｔ． 室温
Ｒｔ 保持時間
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＭＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｓＯＨ ｐ－トルエンスルホン酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線検出器
ｘ－ｐｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ｗｔ 重量
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、次の機器のいずれか１つを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した：（ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；（ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０－６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０マイクロメートルシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、孔：２００～３００、又は３００～４００。
Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを用いる、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより、中間体及び最終化合物を精製した。
ＣＯ２用の移動相Ａ、及びエタノール要のＢを備えたＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－１０μ（２００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を用いるＴｈａｒ３５０分取ＳＦＣで、キラル分離を実施した。Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用してＬＣ／ＭＳスペクトルを入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりであった（実施時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．１％ギ酸（又は０．１％ＴＦＡ）、及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中に０．１％ギ酸（又は０．１％ＴＦＡ）；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：アセトニトリル。
マススペクトル（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて取得した。
空気に敏感な試薬を含む全ての反応は、窒素／又はアルゴン雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から入手したまま使用した。
調製例
中間体Ａ１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007443351000038
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000039
工程（ａ）４，５－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（化合物Ａ１．２）の調製
１，２，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゼン（１．０ｋｇ、５．６５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０Ｌ）溶液に、メチルアミン溶液（１．０６ｋｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中に３３％）を３時間にわたり０℃で滴加した。添加の完了後、反応混合物を更に１時間０℃で撹拌した後で、氷水（１５．０Ｌ）に注いだ。得られた沈殿物をフィルタにかけて収集し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０．０ Ｌ、ｖ／ｖ＝４：１）に再懸濁した。副生成物をフィルタにかけて取り除き、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮し、粗生成物を得た。これを次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～２０：１）で精製し、４，５－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２５０．０ｇ、収率２３．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．３）の調製
４，５－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２５０．０ｇ、１．３３ｍｏｌ）、Ｂｏｃ２（５８０．０ｇ、２．６６ｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４０３．０ｇ、３．９９ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０Ｌ）の混合溶液にＤＭＡＰ（３２．５ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により、反応が完了したことが分かった後に、ＭｅＯＨ（１００．０ｍＬ）を添加した。混合物溶液を真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３０５．０ｇ、収率７９．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８９．１（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋），２３３．１（［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋），３１１．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１０４．０ｇ、３６０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０．０ｇ、５０％ Ｈ２Ｏ）を添加した。懸濁液を真空下にて脱気し、Ｈ２で数回パージした後、反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で、３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してフィルタにかけ、濾液を真空濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（９２．０％、収率９８．７％）の粗生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５９．１（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋），２０３．１（［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋），２８１．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（９０．０ｇ、３４８．５ｍｍｏｌ）及び２，３，５－トリクロロピリジン（６４．２ ｇ、３５２．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２７．０ｇ、６９７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２分間脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．８２ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３２．５５ｇ、５２．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８３２７－８７－８）を窒素下で添加した。得られた懸濁液を１１０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により、反応が完了したことが分かった後、混合物を室温まで冷却しなおして、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈してフィルタにかけた。濾液を真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５００：１～２０：１）で精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１２４．０ｇ、収率８８．０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０６．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４８．０（［｛３５Ｃｌ｝［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋），３５０．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋）．
工程（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（化合物Ａ１．６）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１２３．０ｇ、３０４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．７３ｇ、６０．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）、ｘ－ｐｈｏｓ（５８．０３ｇ、１２１．７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）、及びＤＢＵ（９２．７ｇ、６０８．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６６７４－２２－２）の混合物を、ｏ－キシレン／ＤＭＡ（ｖ／ｖ＝１：１、２２０．０ｍＬ）に溶解した。窒素で５分間脱気した後、反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが分かった後、反応混合物を室温まで冷却しなおして、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。混合物をフィルタにかけて、濾液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機物質をＣａＣｌ２ 水溶液（１Ｎ、４００ｍＬ）で３回、ブライン（４００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中で再結晶して ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（６８．０ｇ、収率６０．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｆ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５，６－ジフルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメートの調製（化合物Ａ１．７）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（３２．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００．０ｍＬ）溶液にｍ－ＣＰＢＡ（２６．５ｇ、１３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝４０：１）により、反応が完了したことが分かった後に、混合物を室温まで冷却しなおし、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３．０Ｌ、１０％）に注ぎ、室温で１時間撹拌した。次に得られた沈殿物をフィルタにかけて収集し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１．０Ｌ、５％）で洗浄して、真空乾燥させてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５，６－ジフルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３２．０ｇ、収率９５．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８６．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｇ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５，６－ジフルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（６０．０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（２．０ Ｌ、ｖ／ｖ＝１：１）撹拌溶液に、氷塩浴下で、ＰＯＣｌ３（２６７．４２ｇ、１．７４４ ｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－５℃～０℃で３時間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（３．０Ｌ）の飽和水溶液に０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で４回抽出した。次に、合わせた有機物質をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）で２回、ＣａＣｌ２水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）で４回、及びブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で再結晶してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（５７．３ｇ、収率９１．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．６２４（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．６５２（ｓ，１ Ｈ），７．５７２～７．６２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２４７（ｓ，３ Ｈ），１．３４３（ｓ，９ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．１（［｛３５Ｃｌ｝ Ｍ＋Ｈ］＋），４０４．１（［｛３７Ｃｌ｝ Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ａ２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007443351000040
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000041
工程（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３－クロロ－２－ピリジル）アミノ］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ２．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１４２．０ｇ、０．５５ｍｏｌ、化合物Ａ１．４）及び２，３－ジクロロピリジン（８１．４ ｇ、０．５５ｍｏｌ）のジオキサン（１．５Ｌ）溶液に、炭酸セシウム（３５８．６ｇ、１．１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２分間脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．３ｇ、０．０５５ｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６８．５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８３２７－８７－８）を窒素下で添加した。次に、得られた懸濁液を１１０℃まで加熱し、３時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却しなおし、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈してフィルタにかけた。濾液を真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５００：１～２０：１）で精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３－クロロ－２－ピリジル）アミノ］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１７５．０ｇ、収率８６．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ２．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３－クロロ－２－ピリジル）アミノ］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１７５．０ｇ、４７３．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）、ｘ－ｐｈｏｓ（６７．７ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）、及びＤＢＵ（１４４ｇ、９４６．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６６７４－２２－２）を、ｏ－キシレン／ＤＭＡ（ｖ／ｖ＝１：１、２６０．０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。混合物溶液を窒素で５分間脱気した後、１３０℃で３時間加熱し、その後室温まで冷却しなおしＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をフィルタにかけて触媒及び配位子の一部を取り除き、濾液を水（１．０Ｌ）に注いでＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で３回抽出した。次に、合わせた有機物質をＣａ２Ｃｌ２水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）で４回、ブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮し、粗生成物を得た。これを次にＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中で再結晶させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１１０ｇ、収率６９．７％）を白色固体として得た。母液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１：１）で精製し、更なるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３５．０ｇ、収率２２．２％）を白色固体として得た。合計で１４５ｇの化合物Ａ２．３（収率９１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ２．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１４０．０ｇ、０．４２０ｍｏｌ）及びピリジン（１６６．１ｇ、２．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０Ｌ）撹拌溶液に、臭素（３３５．６ｇ、２．１ｍｏｌ）を－６０℃で添加した。添加後、混合物を温めて１５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことが分かった後、混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（５．０Ｌ、１０％）に滴加し、炭酸ナトリウム水溶液により０℃で、ｐＨ＝８．０に調節し、２５℃で更に１時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で３回抽出した。次に、合わせた有機物質を炭酸ナトリウム飽和水溶液（１．０Ｌ）で２回、及びブライン（１．０Ｌ）で３回洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中で再結晶してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１５０．０ｇ、収率８６．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１４．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ２．５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１５０．０ｇ、３６３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）撹拌溶液に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（１４８．０ｇ、７２７．８ｍｍｏｌ、８５重量％）を添加した。混合物を窒素で２分間脱気した後、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応物を室温まで冷却しなおし、混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（６．０Ｌ、１０％）に注ぎ、１時間撹拌した。得られた沈殿物をフィルタにかけて収集し、亜硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ、５％９で洗浄した。濾塊を減圧下で蒸発乾固させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１５０．０ｇ、収率９６．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３０．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１５０ｇ、０．３５ｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（２．５Ｌ、ｖ／ｖ＝１：１）撹拌溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（４２１．３ｇ、２．７５ｍｏｌ）を氷塩浴下で滴加した。添加後、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、混合物を－５℃～０℃で４時間撹拌した。次に、混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５．０Ｌ）に０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で２回抽出した。次に、合わせた有機物質を、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液（１．０Ｌ）で２回、ＣａＣｌ２水溶液（１Ｎ、１．５Ｌ）で４回、及びブライン（１．０Ｌ）で２回、洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中で再結晶してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１４２．０ｇ、収率９０．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８５（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．７５（ｓ，１ Ｈ），７．６９ ～ ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２２（ｓ，３ Ｈ），１．２２ ～ １．５０（ｍ，９ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．０（［｛７９Ｂｒ｝ Ｍ＋Ｈ］＋），４４８．０（［｛８１Ｂｒ｝ Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ａ３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007443351000042
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000043
工程（ａ）５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（化合物Ａ３．２）の調製
２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（１３０．０ｇ、０．８１７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００．０ｍＬ）の撹拌溶液に、メチルアミン（２３０．７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中に３３％）を氷水浴下で滴加した。添加の完了後、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、氷水（４．０Ｌ）に注いだ。得られた結晶沈殿物をフィルタにかけて収集し、真空乾燥させて５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１３２．０ｇ、収率９４．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７１．１（Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ３．３）の調製
５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１３２．０ｇ、０．７７６ｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３３８．０ｇ、１．５５１ｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００．５ｇ、１．５５１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）混合物溶液に、ＤＭＡＰ（１９．０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により、出発物質が消費されたことが分かった後、反応混合物を真空濃縮して粗生成物を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１９０．０ｇ、収率９０．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７１．１（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ３．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１９０．０ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１８．０ｇ、５０％ Ｈ２Ｏ）を添加した。懸濁液を真空下にて脱気し、Ｈ２で数回パージした後、反応混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、４０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが分かった後、反応混合物を室温まで冷却しなおし、セライトを通してフィルタにかけ触媒を取り除いた。次に、濾液を真空下で濃縮してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１６２．０ｇ、収率９５．９％）の粗生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４１．２（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋），１８５．１（［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ３．５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１４２．０ｇ、０．５９１ｍｏｌ）及び２，３，５－トリクロロピリジン（１０８．０ｇ、０．５９１ｍｏｌ）のジオキサン（２．０Ｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３８５．０ｇ、１．１８ｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２分間脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．３ｇ、０．０５９ｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（７３．５ｇ、０．１１８ｍｏｌ）を窒素下で添加した。充填の完了後、懸濁液を１１０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により、反応が完了したことが分かった後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で希釈してフィルタにかけた。濾液を真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５００：１～２０：１）で精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１９０．０ｇ、収率８３．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．９（［Ｍ｛３５Ｃｌ｝＋Ｈ］＋），３２９．９（［Ｍ｛３５Ｃｌ｝－ｔＢｕ＋Ｈ］＋），３３１．９（［Ｍ｛３７Ｃｌ｝－ｔＢｕ＋Ｈ］＋）．
工程（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ３．６）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１８４．０ｇ、４７６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７．３ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（９０．８ｇ、１９０．６ｍｍｏｌ）ａｎｄＤＢＵ（１４５．０ｇ、９５３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ｏ－キシレン／ＤＭＡ（ｖ／ｖ＝１：１、３００．０ｍＬ）の混合物に溶解させた。混合物を窒素で５分間脱気した後、１３０℃で２時間加熱した。次に混合物を室温まで冷却しなおし、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で希釈してフィルタにかけた。濾液を水（１．０Ｌ）に注いでＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機物質をＣａＣｌ２水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）で３回、及びブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中で再結晶してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（９３．０ｇ、収率５５．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．２（［Ｍ｛３５Ｃｌ｝＋Ｈ］＋）．
工程（ｆ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ３．７）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート８８．０ｇ、２５１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７００．０ｍＬ）懸濁液を、１００℃まで加熱して完全に溶解させた。その後、混合物を室温まで冷却しなおし、ＮＢＳ（５３．８ｇ、３０２．０ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた混合物溶液を４５℃まで再加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を室温まで冷却しなおし、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４．０Ｌ、１０％）に注ぎ、室温で更に０．５時間撹拌した。次に、得られた結晶沈殿物をフィルタにかけて収集し、真空乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（９６．０ｇ、収率８９．０％）の粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．１（［Ｍ｛７９Ｂｒ｝＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｇ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ３．８）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（８０．０ｇ、１８６．６ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１３１．０ｇ、１．１２ｍｏｌ）のＮＭＰ（３００．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１．６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下のグローブボックス内で添加した。得られた反応混合物を１２０℃で３時間、アルゴン下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で希釈してフィルタにかけた。濾液をＣａＣｌ２水溶液（４００ｍＬ）で４回、及びブライン（４００ｍＬ）で３回洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中で再結晶してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７４．０ｇ、収率８６．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．２（［Ｍ｛３５Ｃｌ｝＋Ｈ］＋），３７７．２（［Ｍ｛３７Ｃｌ｝＋Ｈ］＋）．
工程（ｈ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（化合物Ａ３．９）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２７．０ｇ、７２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２９．３ｇ、１１４．０８ｍｍｏｌ、８５重量％）を添加した。反応混合物を窒素で２分間脱気し、４５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を室温まで冷却しなおし、１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液（２．０Ｌ、１０％）に注ぎ、更に１時間撹拌した。得られた沈殿物をフィルタにかけて収集し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。濾塊を減圧下で減圧乾固させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２７．０ｇ、収率９５．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．２（［Ｍ｛３５Ｃｌ｝＋Ｈ］＋），３３５．１（［Ｍ｛３５Ｃｌ｝－ｔＢｕ＋Ｈ］＋）．
工程（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（２７．０ｇ、６９．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（５００．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）溶液に、ＰＯＣｌ３（１５．９ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）を氷塩浴下で滴加した。得られた反応混合物を、－４０℃～－３０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１．０Ｌ）に０℃で注ぎ、その後ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機物質をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００．０ｍＬ）で２回、ＣａＣｌ２水溶液（３００．０ｍＬ）で４回、及びブライン（３００．０ｍＬ）で２回洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけ、真空濃縮して粗生成物を得、これをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１０）中で再結晶して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１８．０ｇ、収率６３．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１１．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１５（ｓ，１ Ｈ），８．７５（ｓ，１ Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２８（ｓ，３ Ｈ），１．２５（ｂｒ ｓ，９ Ｈ）．
中間体Ｂ１
エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000044
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000045
工程（ａ）５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボニルクロリド（化合物Ｂ１．２）の調製
５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボン酸（４０．０ｇ、１８１．８２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（２００．０ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。その後、混合物溶液を室温まで冷却しなおし、減圧濃縮して５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボニルクロリド（４２．０ｇ、収率９６．９％）の粗生成物を得た。それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｂ）エチル（Ｚ）－２－（５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノエート（化合物Ｂ１．３）の調製
５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボニルクロリド（４２．０ｇ、１７６．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５．６ｇ、３５２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＥ（１５０．０ｍＬ）溶液に、エチル（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノエート（３０．３ｇ、２１１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈してフィルタにかけた。濾液を真空濃縮してエチル（Ｚ）－２－（５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノエート（５８．０ｇ、収率９５．４％）の粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４７．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｃ）エチル６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ１．４）の調製
エチル（Ｚ）－２－（５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノエート（５８．０ｇ、０．１６８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液に、メチルアミン（８００．０ｍＬ、１．６ｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物溶液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再溶解させ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で再結晶させてエチル６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４９．５ｇ、収率９４．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３１３．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｄ）エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ１）の調製
エチル６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２４．０ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３９．２ｇ、１５４．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（７．３４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２２．７ｇ、２３１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（２５０．０ｍＬ）に溶解させた。溶液をアルゴンで５分間脱気した後、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却しなおし、沈殿物をフィルタにかけて取り除いた。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、これを次に、石油エーテル／ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）中で再結晶してエチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２７．０ｇ、収率：９７．７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．０（［Ｍ－８２＋Ｈ］＋）．１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８９０～８．８９４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１ Ｈ），８．８２０（ｓ，１ Ｈ），８．６９１～８．６９４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２１１～４．２６５（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２ Ｈ），３．９２２（ｓ，３ Ｈ），１．２３２～１．３１１（ｍ，１５ Ｈ）．
中間体Ｂ２：
エチル１－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000046
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000047
工程（ａ）エチル６－ブロモ－１－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ２．２）の調製
エチル（Ｚ）－２－（５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノエート（４２．３ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．３）のＴＨＦ（４００．０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノ－Ｎ－メチル－カルバメート（３２．３ｇ、２２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却しなおした後、混合物溶液を減圧下で蒸発乾固して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中で再結晶してエチル６－ブロモ－１－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５０．９％、収率９７．３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２６．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．７７～８．７６（ｍ，１ Ｈ），８．６７～８．６２（ｍ，１ Ｈ），８．５７～８．５６（ｍ，１ Ｈ），４．３６～４．２９（ｍ，２ Ｈ），３．３８～３．３６（ｍ，３ Ｈ），１．４８（ｓ，３ Ｈ），１．３７～１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６ Ｈ）．
工程（ｂ）エチル１－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ２）の調製
エチル６－ブロモ－１－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３５．０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ２）、Ｂ２Ｐｉｎ２（４１．９ｇ、１６４．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０．３ｇ、２４６．９ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（３．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４００．０ｍＬ）混合物溶液を、１００℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却しなおした後、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈しフィルタにかけた。濾液を真空濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル（４００ｍＬ）中で再結晶し、エチル１－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３４．２％、収率８７．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．１（［Ｍ－８２＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：８．９９～８．９１（ｍ，１ Ｈ），８．７９（ｍ，１ Ｈ），８．７２～８．６６（ｍ，１ Ｈ），４．３２～４．２６（ｍ，２ Ｈ），３．４０（Ｓ，３ Ｈ），１．４９～１．１２（ｍ，２４ Ｈ）．
中間体Ｂ３
ベンジル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000048
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000049
工程（ａ）６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物Ｂ３．２）の調製
エチル６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５．０ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．４）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（６．４３ｇ、１６０．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）により、混合物をｐＨ３～４まで酸性化し、形成した沈殿物をフィルタにかけて収集した。濾塊を水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４．４ｇ、収率９６．７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２８５．０（［｛８１Ｂｒ｝＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｂ）ベンジル６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ３．３）の調製
６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４．３ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（３０．０ｍＬ）懸濁液を、８０℃で０．５時間Ｎ２下で撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却しなおし、真空濃縮した。残渣をＮ２下でＤＣＭ（１５ｍＬ）に再溶解させ、続いて、ベンジルアルコール（４．９３ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．３５ｍＬ、４５．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＬＣ－ＭＳにより、中間体が完全に消費されたことが分かるまで、混合物溶液を１５℃で１時間撹拌させた。次に、混合物を塩酸（５０ｍＬ、０．５Ｍ）で洗浄し、分離した有機層を真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、１００％）で精製して、ベンジル６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５．５ｇ、収率９５．１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７５．１（［｛８１Ｂｒ｝＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）ベンジル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ３）の調製
ベンジル６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ３）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１０．２１ｇ、４０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６８．０５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（３８３．２２ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（３．９４ｇ、４０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却しなおし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈してフィルタにかけた。濾液を真空濃縮し、残渣をＴＢＭＥ（９６０ｍＬ）で処理した。沈殿物をフィルタにかけて収集し、濾塊を真空乾燥させてベンジル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５．６ｇ、収率９６．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．２（［Ｍ－８２＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３－ｄ）δ ｐｐｍ ９．１７（ｄ，Ｊ＝１．７１ Ｈｚ，１ Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．５９ Ｈｚ，１ Ｈ），８．６２（ｓ，１ Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３４ Ｈｚ，２ Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，２ Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１ Ｈｚ，１ Ｈ），５．４０（ｓ，２ Ｈ），３．９６（ｓ，３ Ｈ），１．３７（ｓ，１２ Ｈ）．
中間体Ｂ４
ベンジル４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000050
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000051
工程（ａ）ジエチル２－［２－（５－ブロモ－２－ピリジル）－１－エトキシ－エチル］プロパンジオエート（化合物Ｂ４．２）の調製
ＤＩＰＡ（５２．９０ｇ、５２３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．３９ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。混合物溶液を－３０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリジン（９０．０ｇ、５２３．１９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、更に１時間撹拌した。その後、ジエチルエトキシメチレンマロネート（１１３．１３ｇ、５２３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を導入して反応をクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出した。次に、合わせた物質をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１）で精製し、ジエチル２－［２－（５－ブロモ－２－ピリジル）－１－エトキシ－エチル］プロパンジオエート（２０ｇ、収率９．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９０．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）エチル７－ブロモ－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ４．３）の調製
ジエチル２－［２－（５－ブロモ－２－ピリジル）－１－エトキシ－エチル］プロパンジオエート（４２．０ｇ、１０８．１８ｍｍｏｌ）のＰＰＡ（４０．０ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）溶液を、１３０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、反応混合物を室温まで冷却しなおし、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９まで塩基性化して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、フィルタにかけて真空濃縮し、エチル７－ブロモ－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（４．５ｇ、収率１４．１％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９６．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２９８．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｃ）７－ブロモ－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物Ｂ４．３）の調製
エチル７－ブロモ－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（８．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６６．９４ｍＬ）及び水（１３．３９ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．８９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物溶液を減圧濃縮して塩酸（１Ｎ）でｐＨ６まで酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。次に、合わせた物質をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、フィルタにかけて真空濃縮し、７－ブロモ－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（８．０ｇ、収率１００％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２９１．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｎａ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｄ）ベンジル７－ブロモ－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ４．４）の調製
７－ブロモ－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（８．０ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液にＢｎＢｒ（１４．９２ｍＬ、２９．８４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０ ｍＬ、２９．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を３０℃で１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、反応混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、ベンジル７－ブロモ－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（１０ｇ、収率９３．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３６０．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｅ）ベンジル４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ４）の調製
ベンジル７－ブロモ－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６６．６４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．１００等量）、ＫＯＡｃ（５４７．２ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ、２等量）及びＢ２Ｐｉｎ２（２．１６１ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物溶液を脱気してアルゴンで数回パージした後、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応混合物を室温まで冷却しなおし、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、ベンジル４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、収率８８．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ｃ１
ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール
Figure 0007443351000052
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000053
ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール（中間体Ｃ１）の調製
ＬＡＨ（４．０２ｇ、１０５．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（４．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３２４１４－８１－４）を０℃で添加した。添加の完了後、得られた反応混合物を温めて、７０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応混合物を０℃まで冷却しなおしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加してクエンチし、続いてＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、１５％）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、及びＭｇＳＯ４（１０ｇ）を添加した。混合物溶液を２５℃で１時間撹拌した後、フィルタにかけて濾液を真空濃縮し、ｃｉｓ－５－メチルオクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール（２．６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、収率９７．２％）の粗生成物を黄色油として得た。それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３－ｄ）δ ｐｐｍ ３．６６－３．７９（ｍ，１ Ｈ），２．８９－３．０２（ｍ，１ Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．１９，６．５０ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６５（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．４０，８．３５，８．３５，４．３９ Ｈｚ，１ Ｈ），２．４６－２．５４（ｍ，２ Ｈ），２．３８－２．４５（ｍ，１ Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，４．１４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２７（ｓ，３ Ｈ），１．８５（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．４２，８．７８，６．３３，６．３３ Ｈｚ，１ Ｈ），１．４５－１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．４３（ｓ，１ Ｈ），１．２１－１．３１（ｍ，１ Ｈ）．
実施例１．０１
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000054
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000055
工程（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物１．０１Ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３．３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、中間体Ａ３）、（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール（１．５３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１１７６８４６－８４－６）、及びＮａＨＣＯ３（３．３９ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）混合物溶液を、１２０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、添加剤として２％のＴＥＡ）により、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を室温まで冷却しなおしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注いだ。これをＣａＣｌ２水溶液（１００ｍＬ）で３回、及びブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１、添加剤として２％のＴＥＡ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ここで旋光度の値を加える；３ｇ、収率７２．８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）ベンジル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０１Ｃ）の調製
ベンジル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２．９５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロロ－１－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．４ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－Ａｄ２ｎＢｕＰ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ（５３６．０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２、ＣＡＳ：１３７５４７７－２９－４）の混合物を、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）にアルゴン下で溶解した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却しなおし、フィルタにかけた。濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈してブライン（１００ｍＬ）で３回洗浄した。次に、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、ベンジル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１．８５ｇ、収率６０．５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）ベンジル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０１Ｄ）の調製
ベンジル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１．８５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８．０ｍＬ、１０３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製してベンジル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率７９．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｄ）ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０１Ｅ）の調製
ベンジル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、クロロメチルクロロホルメート（６０．０ｇ、４６５．３３ｍｍｏｌ）を添加して得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物溶液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに再溶解させ、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７まで塩基性化した。溶液をフィルタにかけて、濾液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてギ酸）で精製した。次に、収集した溶出液をＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７まで塩基性化し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で２回抽出した。次に、合わせた有機物質をブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、フィルタにかけて真空濃縮し、ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ、収率４６．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７４９．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｅ）ベンジル６－［５－シアノ－８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０１Ｆ）の調製
ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３３０．０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルリン酸カリウム（４３７．１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却しなおし、水（５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてギ酸）で精製した。次に、収集した溶出液をＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でｐＨ７～８まで塩基性化し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出した。次に、合わせた有機物質を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、フィルタにかけて真空濃縮し、ベンジル６－［５－シアノ－８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率５７．９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｇ）６－［５－シアノ－８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０１Ｇ）の調製
ベンジル６－［５－シアノ－８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２４０．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下にて脱気し、Ｈ２で数回パージした後、反応混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応混合物をセライトを通してフィルタにかけた。次に、濾液を真空濃縮して、６－［５－シアノ－８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１９０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率８７．８％）の粗生成物を、淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｈ）６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．０１）の調製
６－［４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－５－シアノ－８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１６１．３６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡの、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）（ｖ／ｖ、ＤＣＭ：ＴＦＡ＝２０：１）混合物溶液を、２５℃で２時間、窒素下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液により、溶液をｐＨ＞７に調節した。混合物を真空濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製し、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（８０．７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５３－１４．４３（ｍ，１ Ｈ），９．１０－９．３６（ｍ，２ Ｈ），８．７４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．９３－８．１５（ｍ，１ Ｈ），７．１１－７．７７（ｍ，２ Ｈ），４．５１－５．７０（ｍ，３ Ｈ），４．１１－４．２７（ｍ，３ Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），２．９３－３．０９（ｍ，３ Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，１ Ｈ），２．１２－２．４６（ｍ，６ Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
実施例１．０２
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000056
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000057
工程（ａ）６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０２Ｂ）の調製
ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、化合物１．０１Ｅ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１１５ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下にて脱気し、Ｈ２で数回パージした後、反応混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応混合物をセライトを通してフィルタにかけた。濾液を真空濃縮して、６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、収率７３．２％）の粗生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９．３（（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｂ）６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．０２）の調製
６－［４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１８０．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、フマル酸水素ナトリウム（１５０．８１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５８７３－５７－４）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却しなおしてフィルタにかけた。残渣を分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）に供して、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２４．５ｍｇ、収率１１．８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．８１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１２．２４－１２．９６（ｍ，１ Ｈ），９．２７（ｓ，１ Ｈ），９．１７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．８１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．００－８．１９（ｍ，１ Ｈ），７．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．２１－６．９６（ｍ，２ Ｈ），５．４７－６．０１（ｍ，２ Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．１８（ｓ，３ Ｈ），３．０７－３．２０（ｍ，３ Ｈ），２．９５－３．０２（ｍ，２ Ｈ），２．７９－２．８５（ｍ，１ Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３９－２．４７（ｍ，１ Ｈ），１．９７－２．２９（ｍ，７ Ｈ），１．７５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
実施例１．０３
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［ホルミル（メチル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000058
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000059
工程（ａ）エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０３Ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２０．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、化合物１．０１Ｂ）、エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２１．５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１）、及びＫ３ＰＯ４（３４．１ｇ、１６０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５：１）の混合物溶液に、Ｐｄ－Ａｄ２ｎＢｕＰ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ（４．０２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でグローブボックス内で添加した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２、添加剤として３％のＴＥＡ）により、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却しなおし、フィルタにかけた。濾液をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）で希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１：５、添加剤として３％ ＴＥＡ）で精製し、エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２１．２ｇ、収率７６．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０３Ｃ）の調製
エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２０．８ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１２０．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝３：１）撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（４４．９１ｍＬ、８９．９２ｍｍｏｌ、２．０Ｎ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、１Ｎ塩酸で混合物をｐＨ＝６に調節し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機物質をブライン（１００．０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけて真空濃縮し、６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１９．０ｇ、収率９５．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｃ）６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０３Ｄ）の調製
６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１８．９ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に再溶解し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６に調節した。混合物をフィルタにかけて濾液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１１．６ｇ、収率７２．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋），２８４．３（［Ｍ／２＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．８２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１１．８９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．２５（ｓ，１ Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１ Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０３（ｓ，１ Ｈ），６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６０ ～ ４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．１７（ｓ，３ Ｈ），２．８９ ～ ３．０５（ｍ，５ Ｈ），２．７１ ～ ２．８１（ｍ，１ Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１ Ｈ），２．０７ ～ ２．３１（ｍ，６ Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
工程（ｄ）６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［ホルミル（メチル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．０３）
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の、酢酸（２．１９ｍＬ）及びＨＣＯＯＨ（２．０ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）溶液を、１５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［ホルミル（メチル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（８ｍｇ、収率２３．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３４－９．１９（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．８８－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．３０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例１．０４
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000060
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000061
工程（ａ）エチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０４Ｂ）の調製
エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、化合物１．０３Ｂ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）によりｐＨ＝８に調節し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮し、エチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４１０ｍｇ、収率９３．９％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｂ）エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０４Ｃ）の調製
エチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５３．３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．０９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）混合物溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（３４５．８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。次に、合わせた有機物質をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製し、エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６５．０ｍｇ、収率１４．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０４Ｄ）の調製
エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．２１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物を塩酸（１Ｍ）によりｐＨ＝６に調節し、分取ＨＰＬＣで精製して６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（５５．０ｍｇ、収率９５．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｄ）６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．０４）の調製
６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（３．０ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、ｖ／ｖ＝１：３）を添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１４．５ｍｇ、収率２６．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８８ Ｈｚ，２ Ｈ），８．９８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．２３～７．２５（ｍ，１ Ｈ），６．６６～６．７３（ｍ，１ Ｈ），６．６５～６．６６（ｍ，１ Ｈ），６．０７～６．１７（ｍ，２ Ｈ），４．１７（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），３．０１～３．３９（ｍ，３ Ｈ），２．９４（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８３ Ｈｚ，４ Ｈ），２．３０～２．３７（ｍ，１ Ｈ），２．１１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．７３（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）．
実施例１．０５
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－１－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000062
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000063
工程（ａ）６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－１－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０５Ｂ）の調製
６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、化合物１．０３Ｃ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、４－（ブロモメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（９５．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、反応混合物を次に真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－１－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４５ｍｇ、収率２０．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．分析ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２．９７分（化合物１．０６Ｂと比較して速く溶出）。
工程（ｂ）６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－１－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．０５）の調製
６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－１－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物溶液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－１－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２２．３ｍｇ、収率４７．１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．６５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１２．０９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．２９～９．３７（ｍ，１ Ｈ），９．１６～９．２８（ｍ，１ Ｈ），８．９１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．７３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．１１（ｓ，１ Ｈ），６．６１～６．７４（ｍ，１ Ｈ），５．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６２ Ｈｚ，２ Ｈ），４．８６～５．２１（ｍ，１ Ｈ），４．１９（ｓ，３ Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３ Ｈｚ，２ Ｈ），３．０３（ｓ，５ Ｈ），２．５９～２．９３（ｍ，６ Ｈ），２．２９（ｓ，３ Ｈ），１．９７～２．１５（ｍ，１ Ｈ），１．６３～１．７９（ｍ，１ Ｈ）．
実施例１．０６
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000064
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000065
工程（ａ）６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０６Ｂ）の調製
実施例１．０５Ｂの合成中に、６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸もまた、分取ＨＰＬＣ精製後に別の黄色固体（４６ｍｇ、収率２０．８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．分析ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．３７分（化合物１．０５Ｂと比較して遅く溶出）。
工程（ｂ）６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．０６）の調製。
６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物溶液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ添加剤）で精製し、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２．０ｍｇ、収率３．１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．５６～１４．８５（ｍ，１ Ｈ），１２．０９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．１６～９．３３（ｍ，２ Ｈ），８．６７～８．７４（ｍ，１ Ｈ），８．０４～８．１７（ｍ，１ Ｈ），７．０１～７．０５（ｍ，１ Ｈ），６．８６～６．９８（ｍ，１ Ｈ），６．６５～６．７３（ｍ，１ Ｈ），４．８４～５．０２（ｍ，１ Ｈ），４．３２～４．４３（ｍ，１ Ｈ），４．１０～４．２２（ｍ，３ Ｈ），３．８１～４．０６（ｍ，２ Ｈ），３．４８～３．５３（ｍ，１ Ｈ），３．３４～３．４５（ｍ，２ Ｈ），３．２１～３．３１（ｍ，２ Ｈ），２．９３～３．２０（ｍ，６ Ｈ），２．６７～２．８７（ｍ，２ Ｈ），２．５２～２．５６（ｍ，１ Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１７～２．４０（ｍ，２ Ｈ），２．０７～２．１５（ｍ，１ Ｈ），１．８２～１．９５（ｍ，１ Ｈ），１．５０～１．７９（ｍ，３ Ｈ）．
実施例１．０７
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000066
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000067
工程（ａ）エチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１、８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０７Ｂ）
エチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、化合物１．０４Ｂ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（４９．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１７．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びテトラエチルアンモニウムヨージド（５２．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）混合物溶液を、２０℃で１２時間撹拌した。その後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（まず、添加剤として０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液で、次に、添加剤として０．１％ＴＦＡ水溶液で）で精製し、エチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２０ｍｇ、収率１４．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．０７）の調製
エチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１、８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）及び水（０．６５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（６．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１ ８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３．８ｍｇ、収率１４．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，溶媒）δ ｐｐｍ ９．０５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．９６（ｓ，１ Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０８ Ｈｚ，１ Ｈ），４．０５（ｍ，３ Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，６ Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．９０（ｓ，３ Ｈ），１．８１～１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１０～１．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１．０８
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000068
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000069
工程（ａ）（Ｓ）－２－ヒドロキシエチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノエート（化合物１．０８Ｂ）の調製
（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタン酸（５００．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（０．１３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．７２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２８１．１６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、（Ｓ）－２－ヒドロキシエチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノエート（３７０ｍｇ、収率６１．５％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８４．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
工程（ｂ）２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０８Ｃ）の調製
６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、化合物１．０３Ｃ）及び（Ｓ）－２－ヒドロキシエチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノエート（５８．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．１１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、これを水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。次に、合わせた有機物質をＣａＣｌ２水溶液（１００ｍＬ）で３回、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮した。残渣をまず分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で、次に分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、収率３６．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９１０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（実施例１．０８）の調製
２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でｐＨ６～８に調節し、減圧下で蒸発乾固した。次に、残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製し、２－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）エチル６－（５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－（（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチルヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１０．１ｍｇ、収率４１．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．８９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．８８（ｓ，１ Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９８（ｓ，１ Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．４０－４．４７（ｍ，４ Ｈ），４．３５－４．３９（ｍ，１ Ｈ），４．００（ｓ，３ Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３ Ｈ），２．８８－２．９５（ｍ，２ Ｈ），２．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２ Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，３ Ｈ），２．０８（ｓ，３ Ｈ），１．８８－１．９４（ｍ，１ Ｈ），１．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．０ Ｈｚ，１ Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８ Ｈｚ，６ Ｈ）．
実施例１．０９
２－［［２－［［６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸
Figure 0007443351000070
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000071
工程（ａ）２－［［２－［［６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（化合物１．０９Ｂ）の調製
６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、化合物１．０３Ｃ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２０．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌してからグリシルグリシン（１１．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で更に２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＴＦＡ）に供し、２－［［２－［［６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（１６ｍｇ、収率４４．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）２－［［２－［［６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（実施例１．０９）の調製
２－［［２－［［６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（１４．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０４ｍＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物溶液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、２－［［２－［［６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（１３．６ｍｇ、収率９４．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．９９－１２．１６（ｍ，１ Ｈ），９．９９－１０．１６（ｍ，１ Ｈ），９．３４（ｓ，１ Ｈ），９．０７－９．１９（ｍ，２ Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３２ Ｈｚ，１ Ｈ），８．４１（ｑ，Ｊ＝５．８７ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０６－８．２５（ｍ，１ Ｈ），６．９４（ｓ，１ Ｈ），６．６６－６．７９（ｍ，１ Ｈ），４．６４（ｓ，１ Ｈ），４．０６－４．１７（ｍ，５ Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．８７ Ｈｚ，２ Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，４ Ｈ），２．６６－２．８９（ｍ，５ Ｈ），２．５５（ｓ，２ Ｈ），２．０６－２．２８（ｍ，１ Ｈ）．
実施例１．１０
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007443351000072
 ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、化合物１．０３Ｄ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３３．６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を室温まで温めて２５℃で２時間撹拌し、その後、これをメタンスルホンアミド（６７．２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物溶液を２５℃で更に１６時間撹拌し、その後減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３Ｈ２Ｏ）精製に供し、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－Ｎ－メチルスルホニル－４－黄色の固体としてのオキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド（８．１ｍｇ、収率９．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．８７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．１８（ｓ，１ Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１ Ｈ），８．００（ｓ，１ Ｈ），６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．１４（ｓ，３ Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，３ Ｈ），２．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，２ Ｈ），２．７３－２．７９（ｍ，２ Ｈ），２．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２ Ｈ），２．１９－２．２３（ｍ，２ Ｈ），２．１１（ｓ，３ Ｈ），１．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．２ Ｈｚ，１ Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
実施例１．１１
１－アセトキシエチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000073
 ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、化合物１．０３Ｄ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４８．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した後、酢酸１－ブロモエチル（６５．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で更に１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）精製に供し、１－アセトキシエチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４．５ｍｇ、収率４．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０７－８．９５（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０－８．０２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｑ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１．１２
１－イソプロポキシカルボニルオキシエチル６－［６－フルオロ－５－メチル－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000074
 ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、化合物１．０３Ｄ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４８．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した後、炭酸１－クロロエチルイソプロピル（６７．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で更に１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）精製に供し、１－イソプロポキシカルボニルオキシエチル６－［６－フルオロ－５－メチル－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１１．５ｍｇ、収率９．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０８－８．８９（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．００（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１．１３
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000075
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000076
工程（ａ）（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１３Ｂ）の調製
６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、化合物１．０３Ｃ）、
４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物溶液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４５．０ｍｇ、収率３８．５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（実施例１．１３）の調製
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物溶液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１１．１ｍｇ、収率１８．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０３～１２．１４（ｍ，１ Ｈ），９．５３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．９５～９．１０（ｍ，２ Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３２ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０７～８．２０（ｍ，１ Ｈ），８．０７－８．２０（ｍ，１ Ｈ），６．９７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），６．６７～６．７８（ｍ，１ Ｈ），５．１６（ｓ，２ Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．０５（ｓ，３ Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．０７～３．１５（ｍ，１ Ｈ），３．０２（ｓ，３ Ｈ），２．６５～２．８７（ｍ，４ Ｈ），２．３１～２．３６（ｍ，１ Ｈ），２．２４（ｓ，３ Ｈ），２．０４～２．１５（ｍ，１ Ｈ），１．６８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
実施例１．１４
６－［８－［（２－アミノアセチル）オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000077
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000078
工程（ａ）ベンジル６－［８－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１４Ｂ）の調製
ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、化合物１．０１Ｅ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．０７ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ－ベンジルオキシカルボニルグリシン（２７９．２３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１１３８－８０－３）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物溶液をＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ）で希釈し、水（１００．０ｍＬ）で３回、及びブライン（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてギ酸）精製で精製した。収集した溶出液を、固体ＮＨ４ＨＣＯ３でｐＨ＞７まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０．０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物質を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、フィルタにかけて蒸発乾固し、ベンジル６－［８－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率５５．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２２．４（（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）６－［８－［（２－アミノアセチル）オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．１４）の調製
ベンジル６－［８－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９１９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．９１９ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１３０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下にて脱気し、Ｈ２で数回パージした後、混合物溶液をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応混合物をセライトを通してフィルタにかけた。次に、濾液を真空濃縮して６－［８－［（２－アミノアセチル）オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、収率２０．６％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１．１５
６－［８－［１－アセトキシエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000079
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000080
工程（ａ）ベンジル６－［８－［１－クロロエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１５Ｂ）の調製
ベンジル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、化合物１．０１Ｄ）及び１－クロロエチルクロロホルメート（４０．０ｇ、２７９．８ｍｍｏｌ）の混合物溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を真空濃縮して、ベンジル６－［８－［１－クロロエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率７７．４％）の粗生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｂ）ベンジル６－［８－［１－アセトキシエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１５Ｃ）の調製
ベンジル６－［８－［１－クロロエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．０５ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸（５９．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物溶液をＥｔＯＡｃ（４００．０ｍＬ）で希釈し、水（１００．０ｍＬ）で３回、及びブライン（１００ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機物質を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝１：１）で精製してベンジル６－［８－［１－アセトキシエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９０ｍｇ、収率４６．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）６－［８－［１－アセトキシエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．１５）の調製
ベンジル６－［８－［１－アセトキシエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（８０．０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下にて脱気し、Ｈ２で数回パージした後、混合物溶液をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応混合物をセライトを通してフィルタにかけた。次に、濾液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製し、６－［８－［１－アセトキシエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３０．３ｍｇ、収率４２．４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．６５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．０８－９．３９（ｍ，２ Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．１６（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），３．４４－３．６０（ｍ，２ Ｈ），２．７９－３．０２（ｍ，３ Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２ Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．９７－２．２７（ｍ，９ Ｈ），１．４３－１．７２（ｍ，３ Ｈ），１．１８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）．
実施例１．１６
６－［８－［ジエトキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000081
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000082
工程（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物１．１６Ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２４．０ｇ、５９．６７ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）、５－メチル－１Ｈ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロールジヒドロクロリド（１４．９ｇ、７４．５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１１９７１９３－１５－９）、及びＮａＨＣＯ３（２５．１ｇ、２９８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０．０ｍＬ）混合物溶液を、ＣＯ２の発生が終わるまで、４５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かるまで、次に、反応混合物を１２０℃で更に４７時間加熱した。混合物を室温まで冷却しなおし、水（５００．０ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物をフィルタに通して収集した。次に、濾塊をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝５：１、４００ｍＬ）中で再結晶して、化合物１．１６Ｂのラセミ混合物を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、粒径３μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；移動相：Ａ：９５％ ＣＯ２、Ｂ：５％ ＩＰＡ（０．０５％ Ｅｔ２ＮＨ）；流速：３ｍＬ／分））に供し ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（９．９ｇ、収率４１．１％、９８％ｅｅ、旋光度［α］Ｄ＝＋２６．６°、ＨＰＬＣ Ｒｆ＝６．２９分）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．得られた別のエナンチオ生成物は、化合物１．２６Ｂであるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（９．４ｇ、収率３９％、９８％ｅｅ、旋光度［α］Ｄ＝＋２７．７°、ＨＰＬＣ Ｒｆ＝５．４５分）に一致した。
工程（ｂ）エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１６Ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ベンジル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３）、及びＫ３ＰＯ４（１７２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５：１）の溶液に、Ｐｄ－Ａｄ２ｎＢｕＰ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ（２７．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２、ＣＡＳ：１３７５４７７－２９－４）を、アルゴン下でグローブボックス内で添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、混合物溶液を７０℃で１２時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却しなおし、水（５０ｍＬ）に注いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機物質をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１１５．０ｍｇ、収率８２．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１６Ｄ）の調製
エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１８．９５ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物溶液を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率７８．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｄ）エチル６－［８－［ジエトキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１６Ｅ）の調製
エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ジエチルホスファイト（２３．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ（１５．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、混合物を６０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却しなおし、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、エチル６－［８－［ジエトキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１５ｍｇ、収率２４．４％）を黒色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｅ）６－［８－［ジエトキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．１６）の調製
エチル６－［８－［ジエトキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（７４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４１．９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、溶液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝６まで酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製した。合わせた溶出液を減圧下で蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７まで塩基性化した。溶液を別の分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）精製に供し、６－［８－［ジエトキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２１．６ｍｇ、収率２９．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５７－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ），１．２９－１．１６（ｍ，７Ｈ）．
実施例１．１７
６－［８－［［ベンジルオキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000083
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000084
工程（ａ）エチル６－［８－［ジベンジルオキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１７Ｂ）の調製
エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、化合物１．１６Ｄ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２９．１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ジベンジルホスファイト（１３３．８８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、及び（４７．７４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、混合物溶液を５０℃で１５時間撹拌した。混合物溶液を室温まで冷却しなおし、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、エチル６－［８－［ジベンジルオキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９０ｍｇ、収率４４．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）６－［８－［［ベンジルオキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．１７）の調製
エチル６－［８－［ジベンジルオキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６５℃で１５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝７まで酸性化した。溶液を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）精製に供し、ベンジルオキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（５．１ｍｇ、収率６．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１４．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３－７．０５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，７Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
実施例１．１８
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000085
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000086
工程（ａ）ベンジル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１８Ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、化合物１．１６Ｂ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、ベンジル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３）、Ｐｄ－Ａｄ２ｎＢｕＰ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２、ＣＡＳ：１３７５４７７－２９－４）、及びＫ３ＰＯ４（６４７．２１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却しなおし、水（３００ｍＬ）に注いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、ベンジル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、収率３６．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程（ｂ）ベンジル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１８Ｃ）の調製
ベンジル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．０３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、ベンジル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１．８ｇ、収率８３．１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程（ｃ）ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１８Ｄ）の調製
ベンジル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１．７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３４０ｍＬ）溶液に、クロロメチルクロロホルメート（１．３３ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応混合物を真空濃縮して粗生成物を得、次にこれを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製した。収集した溶出液をＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でｐＨ＞７に調節し、ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、収率５６．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程（ｄ）ベンジル６－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１８Ｅ）の調製
ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルリン酸カリウム（２０１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物溶液を室温まで冷却しなおし、水（５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物質を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、次いでこれを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製した。収集した溶出液をＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でｐＨ＞７に調節し、ベンジル６－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、収率２０．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程（ｅ）６－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．１８Ｆ）の調製
ベンジル６－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、パラジウム（０．５８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。真空下で脱気し、Ｈ２で数回フラッシュした後、反応混合物を１０℃で１時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、反応混合物をセライトを通してフィルタにかけた。濾液を真空濃縮し、６－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、収率６６．６％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｆ）６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．１８）の調製
６－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２９．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を添加して、得られた混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、反応混合物をＮＨ４ＨＣＯ３水溶液で、ｐＨ＞７に調節した。これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）精製に供し、６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１９．５ｍｇ、収率７４．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２６（ｓ，１ Ｈ）９．１４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，１ Ｈ）８．１５（ｓ，１ Ｈ）７．５３－７．６９（ｍ，１ Ｈ）５．３５－５．６６（ｍ，２ Ｈ）４．４３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．１７（ｓ，３ Ｈ）３．１６－３．２５（ｍ，２ Ｈ）２．９８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）２．８３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）２．５３（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１ Ｈ）２．２１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）２．０６－２．１６（ｍ，３ Ｈ）１．９９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）１．８９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）１．６５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
実施例１．１９
６－［８－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000087
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000088
６－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、化合物１．１８Ｆ）の水（１ｍＬ）溶液を、６０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）精製に供し、６－［８－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１１ｍｇ、収率３７．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．５７－１４．９０（ｍ，１ Ｈ）１３．３２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）９．２７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）９．１１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．６６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．０８－８．３３（ｍ，１ Ｈ）８．０８－８．３３（ｍ，１ Ｈ）７．６２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）５．４６（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）４．３７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．１８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）３．４１－３．５７（ｍ，２ Ｈ）３．２５－３．３１（ｍ，３ Ｈ）２．９２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）２．５２－２．５７（ｍ，３ Ｈ）２．３６－２．４５（ｍ，２ Ｈ）１．８８－２．１０（ｍ，２ Ｈ）１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５ Ｈｚ，１ Ｈ）０．９５－１．４６（ｍ，９ Ｈ）．
実施例１．２０
（Ｅ）－４－［［［３－（６－ベンジルオキシカルボニル－８－メチル－５－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－メチル－カルバモイル］オキシメトキシ］－４－オキソ－ブタ－２－エン酸
Figure 0007443351000089
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000090
ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、化合物１．１８Ｄ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、フマル酸水素ナトリウム（５５．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却しなおして分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）に供し、（Ｅ）－４－［［［３－（６－ベンジルオキシカルボニル－８－メチル－５－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－メチル－カルバモイル］オキシメトキシ］－４－オキソ－ブタ－２－エン酸（２５ｍｇ、収率２２．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．８６－９．０４（ｍ，２ Ｈ）８．５５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７ Ｈｚ，１ Ｈ）７．６５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ，２ Ｈ）７．２８－７．４７（ｍ，３ Ｈ）６．５３－６．８９（ｍ，２ Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５ Ｈｚ，１ Ｈ）５．９３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）５．７１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）５．３４（ｓ，２ Ｈ）４．１５－４．４４（ｍ，２ Ｈ）４．０３（ｓ，３ Ｈ）３．２５－３．２８（ｍ，３ Ｈ）２．９９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）２．８１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）２．４６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）２．２０－２．４０（ｍ，２ Ｈ）２．０７－２．１７（ｍ，３ Ｈ）１．９６（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）１．６５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
実施例１．２１
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000091
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000092
工程（ａ）６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．２１Ｂ）の調製
ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、化合物１．１８Ｄ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．０３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。真空下で脱気し、Ｈ２で数回フラッシュした後、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、反応混合物をセライトを通してフィルタにかけた。濾過物を真空濃縮してベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１６８ｍｇ、収率５１．３％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｂ）６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．２１）の調製
ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、フマル酸水素ナトリウム（８４．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却しなおしてフィルタにかけた。濾液を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）精製に供し、６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１０．３ｍｇ、収率６．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３２－１２．６３（ｍ，１ Ｈ）９．２７（ｓ，１ Ｈ）９．０９－９．１８（ｍ，１ Ｈ）８．７３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．１２－８．２３（ｍ，１ Ｈ）７．５８－７．７３（ｍ，１ Ｈ）６．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５ Ｈｚ，１ Ｈ）６．４０－６．５９（ｍ，１ Ｈ）５．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３ Ｈｚ，１ Ｈ）５．７１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．４１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．１８（ｓ，３ Ｈ）３．３１－３．３４（ｍ，５ Ｈ）２．９９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）２．８４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）２．５２－２．５６（ｍ，１ Ｈ）２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ，１ Ｈ）２．１０－２．１８（ｍ，３ Ｈ）１．８７－２．０４（ｍ，２ Ｈ）１．５８－１．７２（ｍ，１ Ｈ）１．６６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
実施例１．２２
６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000093
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000094
工程（ａ）エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１、８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．２２Ｂ）の調製
エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、化合物１．１６Ｄ）、炭酸セシウム（７３６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（３６８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（５．０ｍＬ）混合物溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（４６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機物質をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１、８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率２５．４％）をオレンジ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９１～９．０２（ｍ，２ Ｈ），８．４６～８．８３（ｍ，１ Ｈ），７．８７～８．２６（ｍ，１ Ｈ），６．０７～６．５３（ｍ，３ Ｈ），４．７６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．２５～４．４２（ｍ，２ Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．９６（ｓ，７ Ｈ），２．５４～２．６６（ｍ，２ Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），１．９１～２．０９（ｍ，１ Ｈ），１．６８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５９ Ｈｚ，１２ Ｈ）．
工程（ｂ）６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．２２）の調製
エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１、８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物を塩酸（１Ｎ）によりｐＨ＝６に調節した。これを次に、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）精製に供し、６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３５．０ｍｇ、収率２３．５％）を赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７２６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．４２～１４．９４（ｍ，１ Ｈ），９．２７（ｓ，１ Ｈ），９．１１～９．１８（ｍ，１ Ｈ），９．１１～９．１８（ｍ，１ Ｈ），８．８３（ｓ，１ Ｈ），８．３１～８．４０（ｍ，１ Ｈ），８．３１～８．４０（ｍ，１ Ｈ），６．８０～７．６０（ｍ，１ Ｈ），６．３４～６．７１（ｍ，１ Ｈ），５．９３～６．１９（ｍ，２ Ｈ），５．１２～５．５２（ｍ，１ Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．１７（ｓ，３ Ｈ），２．９７～３．１５（ｍ，３ Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，５ Ｈ），２．５９～２．６６（ｍ，１ Ｈ），２．２２～２．３０（ｍ，１ Ｈ），２．１３～２．２１（ｍ，３ Ｈ），１．８７～２．０４（ｍ，２ Ｈ），１．６１～１．７０（ｍ，１ Ｈ），１．２７（ｂｒ ｓ，９ Ｈ）．
実施例１．２３
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000095
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000096
６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）精製に供して、６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１２．２ｍｇ、収率５６．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９２～９．０７（ｍ，２ Ｈ），８．６６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．０３（ｓ，１ Ｈ），７．２５～７．２５（ｍ，１ Ｈ），６．３４～６．４７（ｍ，１ Ｈ），５．９２～６．０３（ｍ，２ Ｈ），４．５９～４．７０（ｍ，１ Ｈ），４．１１～４．１３（ｍ，３ Ｈ），２．８６～３．０１（ｍ，２ Ｈ），２．８０～２．８５（ｍ，３ Ｈ），２．６４～２．７１（ｍ，１ Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），１．８２～１．９６（ｍ，１ Ｈ），１．５０～１．６４（ｍ，１ Ｈ）．
実施例１．２４
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000097
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000098
工程（ａ）エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．２４Ｂ）の調製
エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１０５．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、化合物１．１６Ｄ）、臭化リチウム（４６．５５ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３０．０８ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、及びテトラエチルアンモニウムヨージド（１３７．８５ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（２．０ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（１３８．６７ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物を水（２０ｍＬ）に注いで凍結乾燥させ、粗生成物を得た。これをＭｅＯＨに再溶解して分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）精製に供し、エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３５．０ｍｇ、収率２４．２％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１３～１２．３４（ｍ，１ Ｈ），８．８８～８．９１（ｍ，１ Ｈ），８．８３～８．８５（ｍ，１ Ｈ），８．３７～８．４０（ｍ，１ Ｈ），８．２２～８．２４（ｍ，１ Ｈ），６．４６～６．６０（ｍ，１ Ｈ），５．９４～６．０７（ｍ，１ Ｈ），５．９４～６．０７（ｍ，１ Ｈ），４．５８～４．６７（ｍ，１ Ｈ），４．４９～４．５７（ｍ，１ Ｈ），４．３５～４．４８（ｍ，１ Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９ Ｈｚ，２ Ｈ），４．００（ｓ，４ Ｈ），３．６６～３．７５（ｍ，１ Ｈ），３．０９～３．３１（ｍ，４ Ｈ），３．００（ｓ，３ Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），１．９８～２．１２（ｍ，１ Ｈ），１．６９～１．８０（ｍ，１ Ｈ），１．２８～１．３５（ｍ，３ Ｈ），１．１５～１．２２（ｍ，９ Ｈ）．
工程（ｂ）６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．２４）の調製
エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（４４．９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）との混合物溶液を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）で稀釈して分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）精製に供し、６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４０．０ｍｇ、収率９２．３％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７２６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３７～９．６１（ｍ，１ Ｈ），８．８６～９．２１（ｍ，１ Ｈ），８．５７（ｓ，１ Ｈ），７．８３～８．２９（ｍ，１ Ｈ），６．２６～６．７０（ｍ，１ Ｈ），６．１７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．４０～４．６８（ｍ，２ Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），３．９０～４．０３（ｍ，３ Ｈ），３．４７～３．７３（ｍ，１ Ｈ），３．３７（ｓ，１ Ｈ），２．８３～３．０９（ｍ，３ Ｈ），２．６１（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．０６～２．４２（ｍ，２ Ｈ），１．８５～１．９９（ｍ，１ Ｈ），１．８５～１．９９（ｍ，１ Ｈ），１．５６～１．７０（ｍ，１ Ｈ），１．２３～１．４０（ｍ，９ Ｈ）．
実施例１．２５
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000099
 ６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１．２４）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．４ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ、ｖ／ｖ＝１：５）を添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（７ｍｇ、収率２１．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２３～９．２９（ｍ，１ Ｈ），９．０５～９．１２（ｍ，１ Ｈ），８．６１～８．６８（ｍ，１ Ｈ），８．２２～８．２９（ｍ，１ Ｈ），６．５４～６．６４（ｍ，１ Ｈ），５．５９～５．９６（ｍ，１ Ｈ），４．４３～４．６１（ｍ，２ Ｈ），４．２８～４．３９（ｍ，１ Ｈ），４．１８（ｓ，４ Ｈ），３．９２～４．０２（ｍ，２ Ｈ），３．５６～３．６９（ｍ，１ Ｈ），３．０７～３．１７（ｍ，１ Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，６ Ｈ）２．６４～２．７１（ｍ，２ Ｈ），２．３０～２．３６（ｍ，２ Ｈ），２．０４～２．１１（ｍ，１ Ｈ），１．７６（ｓ，１ Ｈ）．
実施例１．２６
６－［５，６－ジフルオロ－８－［ホルミル（メチル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000100
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000101
工程（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物１．２６Ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１０．８ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）、（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール（６．１ｇ、４８．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１１７６８４６－８４－６）、及びＤＩＰＥＡ（１４．０４ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液を、１１８℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、添加剤として２％Ｅｔ３Ｎ）により、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注いだ。次に、分離した有機層をＣａＣｌ２水溶液（１００ｍＬ）で３回、ブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１、添加剤として２％ Ｅｔ３Ｎ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１２．０ｇ、収率８８．８％、＞９８％ｅｅ、旋光度［α］Ｄ＝＋２７．７°）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．２６Ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１０．０ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）、エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１４．６ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１）、及びリン酸カリウム（１７．３ｇ、８１．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ－Ａｄ２ｎＢｕＰ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ（２．７１ｇ、４ｍｍｏｌ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２、ＣＡＳ：１３７５４７７－２９－４）をアルゴン下でグローブボックス内で添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却しなおし、フィルタにかけて濾液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（まずＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１で、次に石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１：３、添加剤として２％ Ｅｔ３Ｎ）で２回精製し、エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１０．５ｇ、収率６５．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．２６Ｄ）の調製
エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２１．８ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かるまで、得られた混合物を１５℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｎ）でｐＨを６に調節し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、４００ｍＬ）で２回抽出した。次に、合わせた有機物質をブライン（２００．０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、フィルタにかけて真空濃縮し、６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（９．５ｇ、収率８８．５％）の粗生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｄ）６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．２６Ｅ）の調製
６－［４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（９．４５ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０．０ｍＬ、２５９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物溶液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝６に調節した。次に、得られた懸濁液をフィルタにかけて、濾液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で更に精製して６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４．８７ｇ、５９．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋），２８０．８（［Ｍ／２＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．７６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１２．０９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．１９（ｓ，１ Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１０（ｓ，１ Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２ Ｈｚ，１ Ｈ），５．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１ Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．１４（ｓ，３ Ｈ），２．７７－３．０１（ｍ，６ Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，２ Ｈ），２．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．０８（ｓ，３ Ｈ），１．８８－２．０２（ｍ，１ Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），１．５２－１．６５（ｍ，１ Ｈ）．
工程（ｅ）６－［５，６－ジフルオロ－８－［ホルミル（メチル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．２６）の調製
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のギ酸（０．５ｍＬ）溶液を、１００℃で１０分間、マイクロ波の下で撹拌した。その後、反応混合物を冷却しなおし、残渣のギ酸を減圧下で取り除き、粗生成物を得た。これを次に、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてギ酸）精製に通し、６－［５，６－ジフルオロ－８－［ホルミル（メチル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（７．１ｍｇ、収率２１．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１．２７
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（スルホ）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000102
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000103
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、化合物１．２６Ｅ）、三酸化硫黄トリエチルアミン錯体（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３２．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）混合物溶液を、１００℃で１０分間、マイクロ波の下で撹拌した。その後、混合物溶液を室温まで冷却しなおし、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてｐギ酸）精製に供して、６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（スルホ）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（７．９ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１．２８
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000104
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000105
工程（ａ）ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．２８Ａ）の調製
化合物１．１８Ｄの合成（工程ａ、ｂ、及びｃ）と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（工程ａにおける化合物１．１６Ｂ）の代わりに使用し、ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．２８Ｂ）の調製
ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（６０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下にて脱気し、Ｈ２で数回パージした後、混合物溶液をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応混合物をセライトを通してフィルタにかけた。次に、濾液を真空濃縮して６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、収率３７．９％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｃ）６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．２８）の調製
６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７ｍＬ）溶液に、フマル酸水素ナトリウム（６３．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけて濾液を真空濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製し、６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１１ｍｇ、収率３．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１４．８２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１２．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），９．２７（ｓ，１ Ｈ），９．１１－９．１５（ｍ，１ Ｈ），８．７１－８．７５（ｍ，１ Ｈ），８．１０－８．２４（ｍ，１ Ｈ），７．５９－７．７２（ｍ，１ Ｈ），６．４３－６．９１（ｍ，２ Ｈ），５．６５－５．９６（ｍ，２ Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．１８（ｓ，３ Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２ Ｈ），２．２３－２．３０（ｍ，１ Ｈ），２．１１－２．１８（ｍ，３ Ｈ），１．９０－２．０６（ｍ，２ Ｈ），１．６１－１．６９（ｍ，１ Ｈ）．
実施例１．２９
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（スルホ）アミノ］－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000106
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000107
工程（ａ）６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．２９Ａ）の調製
化合物１．２６Ｅの合成と同様に、ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール（中間体Ｃ１）を工程（ａ）で、（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロールの代わりに使用し、工程ｂ、ｃ、及びｄの後に、６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（スルホ）アミノ］－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．２９）の調製
実施例１．２７の合成と同様に、６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．２６Ｅ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製の後で、６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（スルホ）アミノ］－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（７．９ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。（添加剤としてギ酸。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１．３０
６－［８－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000108
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000109
工程（ａ）エチル６－［８－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３０Ｂ）の調製
エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、実施例１．３１）、２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］酢酸（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を、８０℃で９０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが分かった後、反応混合物を室温まで冷却しなおし、真空濃縮した。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）精製に供し、エチル６－［８－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５５ｍｇ、収率２０．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８０２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）６－［８－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．３０Ｃ）の調製
エチル６－［８－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１０．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、溶液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ５～６に調節して真空濃縮し、６－［８－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、収率８２．９％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｃ）６－［８－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１ ８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．３０）の調製
６－［８－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）にＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かるまで、得られた反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物溶液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して６－［８－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１ ８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１３．１ｍｇ、収率３５．８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．２６（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１．３１
エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000110
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000111
工程（ａ）エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３１Ａ）の調製
化合物１．１６Ｃの合成と同様に、ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール（ＣＡＳ：８７６１３０－７０－０）を５－メチル－１Ｈ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロールジヒドロクロリドの代わりに、工程（ａ）で使用して、エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（収率５９．６％）を工程（ｂ）の後で黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（実施例１．３１）の調製
エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１．０ｍＬ、４Ｎ）を添加し、得られた反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、凝視物質が完全に消費されたことが分かった後、混合物溶液を真空濃縮し、エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２１０ｍｇ、収率９８．３％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１．３２
７－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000112
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000113
工程（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物１．３２Ｂ）の調製
化合物１．０１Ｂの合成と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ２）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ３）の代わりに使用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフ精製（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１、添加剤として２％ Ｅｔ３Ｎ）後に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを淡黄色固体として得た（収率８８．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）ベンジル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３２Ｃ）の調製
化合物１．０１Ｃの合成と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物１．３２Ｂ）及びベンジル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ４）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物１．０１Ｂ）、及びベンジル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ３）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＴＦＡ）後に、ベンジル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（収率７７．０％）を黄色固体とし得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）ベンジル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３２Ｄ）の調製
化合物１．０１Ｄの合成と同様に、ベンジル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３２Ｃ）を、ベンジル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０１Ｃ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＴＦＡ）後に、ベンジル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（９７．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｄ）ベンジル７－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３２Ｅ）の調製
化合物１．０１Ｅの合成と同様に、ベンジル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３２Ｄ）を、ベンジル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０１Ｄ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＴＦＡ）、及びその後のワークアップ後に、ベンジル７－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレートを黄色固体として得た（収率５３．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７２７．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｅ）ベンジル７－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３２Ｆ）の調製
化合物１．０１Ｆの合成と同様に、ベンジル７－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３２Ｅ）を、ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０１Ｅ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＴＦＡ）、及びその後のワークアップ後に、ベンジル７－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレートを淡黄色固体得た（収率５７．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：９０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｆ）７－［８－［ジｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３２Ｇ）の調製
化合物１．０１Ｇの合成と同様に、ベンジル７－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３２Ｆ）を、ベンジル６－［５－シアノ－８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０１Ｆ）の代わりに使用し、７－［８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロル－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（８７．８％）を、淡黄色固体の粗生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｇ）７－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（実施例１．３２）の調製
実施例１．０１の合成と同様に、７－［８－［ジｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３２Ｇ）を、６－［５－シアノ－８－［ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０１Ｇ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）後に、７－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸を淡黄色固体として得た（収率４９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．８８－１３．６５（ｍ，１ Ｈ），９．１８（ｓ，１ Ｈ），８．３８－８．５０（ｍ，１ Ｈ），８．０７－８．３０（ｍ，３ Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１ Ｈ），５．４９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，６ Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．７３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．０１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．７３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
実施例１．３３
７－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000114
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000115
工程（ａ）７－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３３Ｂ）の調製
化合物１．０２Ｂの合成と同様に、ベンジル７－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３２Ｅ）を、ベンジル６－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０１Ｅ）の代わりに使用し、７－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（収率９３．３％）の粗生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）７－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（実施例１．３３）の調製
実施例１．０２の合成と同様に、７－［８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３３Ｂ）を、６－［４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－８－［クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０２Ｂ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）後に、７－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５を与える－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロル－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（収率４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．２２（ｓ，１ Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１６－８．３４（ｍ，３ Ｈ），７．６１－７．７６（ｍ，１ Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１ Ｈ），６．３７－６．８７（ｍ，２ Ｈ），５．６０－５．９６（ｍ，２ Ｈ），４．３６－４．５３（ｍ，１ Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，３ Ｈ），３．１７－３．１９（ｍ，１ Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．５６－２．６４（ｍ，２ Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．１８（ｓ，３ Ｈ），１．８８－２．０５（ｍ，２ Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１ Ｈ）．
実施例１．３４
７－［８－［［２－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000116
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000117
工程（ａ）エチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３４Ｂ）の調製
化合物１．０３Ｂの合成と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物１．３２Ｂ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２０．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、化合物１．０１Ｂ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＴＦＡ）後に、エチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレートを黄色固体として（収率７３．０％）として得たＭＳ（ＥＳＩ）：６７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）エチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３４Ｃ）の調製
化合物１．０３Ｄの合成と同様に、エチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３４Ｂ）を、６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０３Ｃ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）後に、エチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（収率９３．２％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３４Ｄ）の調製
化合物１．０３Ｃの合成と同様に、エチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３４Ｃ）を、エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０３Ｂ）の代わりに使用し、７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（収率９６％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．１．
工程（ｄ）７－［８－［［２－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３４Ｅ）の調製
ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かるまで、７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）混合物溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物溶液を室温まで冷却しなおし、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、７－［８－［［２－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、収率２６．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｅ）７－［８－［［２－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（実施例１．３４）の調製
７－［８－［［２－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を次に真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、７－［８－［［２－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（４５ｍｇ、収率６１．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，Ｔ＝８０）δ ｐｐｍ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１．３５
７－［８－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000118
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000119
工程（ａ）７－［８－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３５Ｂ）の調製
化合物１．３４Ｅの合成と同様に、２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］酢酸を、２－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）後に、７－［８－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（収率３２．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）７－［８－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（実施例１．３５）の調製
実施例１．３４の合成と同様に、７－［８－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸を、７－［８－［［２－［［２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３４Ｅ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＴＦＡ）後に、７－［８－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（収率５９．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，Ｔ＝８０）δ ｐｐｍ：１２．６５（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ ４Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１．３６
７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000120
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000121
工程（ａ）エチル７－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３６Ｂ）の調製
化合物１．０４Ｃの合成と同様に、エチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３４Ｃ）を、エチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０４Ｂ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）後に、エチル７－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（収率４２．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）７－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３６Ｃ）の調製
化合物１．０４Ｄの合成と同様に、エチル７－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３６Ｂ）を、エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０４Ｃ）の代わりに使用し、７－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（収率９５．３％）の粗生成物を、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（実施例１．３６）の調製
実施例１．０４の合成と同様に、７－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３６Ｃ）を、エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０４Ｃ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＴＦＡ）後に、７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（収率９．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．１４（ｓ，１ Ｈ），９．３７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．５４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５１ Ｈｚ，２ Ｈ，）７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．５１，６．００ Ｈｚ，１ Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），６．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８８ Ｈｚ，２ Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，５ Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．６８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），１．９０～２．０６（ｍ，２ Ｈ），１．７６（ｓ，１ Ｈ）１．２０～１．３２（ｍ，３ Ｈ）．
実施例１．３７
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000122
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000123
工程（ａ）７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３７Ｂ）の調製
化合物１．０３Ｃの合成と同様に、エチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３４Ｂ）を、エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０３Ｂ）の代わりに使用し、７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（収率７８．３％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３７Ｃ）の調製
化合物１．０８Ｃの合成と同様に、７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（化合物１．３７Ｂ）を、６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０３Ｃ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）後に、２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（収率２５．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（実施例１．３７）の調製
実施例１．０８の合成と同様に、２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（化合物１．３７Ｃ）２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．０８Ｃ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＮＨ４ＣＯ３）後に、２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（収率４９．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３３（ｍ，５Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．３ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１．３８
２－［［２－［［７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸
Figure 0007443351000124
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000125
工程（ａ）メチル２－［［２－［［７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］アセテート（化合物１．３８Ｂ）の調製
７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、化合物１．３７Ｂ）、ＨＡＴＵ（４７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物溶液を、２０℃で０．５時間撹拌した後でメチル２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセテート（１８．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で更に１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物溶液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で更に精製し、メチル２－［［２－［［７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］アセテート（４０ｍｇ、収率８３．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）２－［［２－［［７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（化合物１．３８Ｃ）の調製
メチル２－［［２－［［７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］アセテート（３８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｎ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物溶液を真空濃縮して、２－［［２－［［７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（３７ｍｇ、収率９７．２％）の粗生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。
工程（ｃ）２－［［２－［［７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（実施例１．３８）の調製
２－［［２－［［７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（３７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０９ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物溶液を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で更に精製し、２－［［２－［［７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸（２２．６ｍｇ、収率５１．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．８５－１２．０３（ｍ，１ Ｈ），９．８８－１０．０５（ｍ，１ Ｈ），９．１１－９．６５（ｍ，２ Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．３８ Ｈｚ，１ Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．２５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．２５－８．３７（ｍ，１ Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，３．４４ Ｈｚ，１ Ｈ），６．５４－６．７５（ｍ，１ Ｈ），４．３２（ｓ，１ Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４５，８．８２ Ｈｚ，３ Ｈ），３．１０－３．２１（ｍ，１ Ｈ），２．９１（ｓ，４ Ｈ），２．６８－２．７５（ｍ，３ Ｈ），２．５２－２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．１８（ｓ，１ Ｈ），１．９９－２．１１（ｍ，１ Ｈ），１．７５－１．９５（ｍ，１ Ｈ）．
実施例１．３９
１－イソプロポキシカルボニルオキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000126
 ７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、化合物１．３４Ｄ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した後、炭酸１－クロロエチルイソプロピル（７０．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で更に１５．５時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）精製に供し、１－イソプロポキシカルボニルオキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（１３２，２ｍｇ、収率９０．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．７７（ｒ ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１．４０
１－アセトキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007443351000127
 ７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、化合物１．３４Ｄ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した後、酢酸１－ブロモエチル（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で更に１５．５時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）精製に供し、１－アセトキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート（１５ｍｇ、収率４．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．７５（ｍｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３１（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１．４１
７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007443351000128
 ７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、化合物１．３４Ｄ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（４３．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かるまで、混合物溶液を温めて２５℃で２時間撹拌した。次に、混合物溶液をメタンスルホンアミド（８７．３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で更に１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製し、７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキサミド（７．５ｍｇ、収率６．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．８２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．２６（ｓ，１ Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１ Ｈ），８．２０－８．２３（ｍ，１ Ｈ），８．１３－８．１８（ｍ，１ Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１ Ｈ），６．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２ Ｈｚ，１ Ｈ），５．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１７（ｓ，３ Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３ Ｈ），２．７０（ｓ，１ Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１５－２．２１（ｍ，２ Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１ Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．５ Ｈｚ，２ Ｈ），１．６８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
実施例１．４２
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007443351000129
 実施例１．１０の合成と同様に、６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．２９Ａ）を、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．０３Ｄ）の代わりに使用し、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）後に、６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド（収率８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．９７（ｄ，１Ｈ），１１．９３（ｄ，１Ｈ），９．４７（ｍ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，３Ｈ），４．１２ ａｎｄ ３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１．４３
６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000130
 実施例１．１８の合成と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物１．２６Ｂ）を、工程ａでｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物１．１６Ｂ）の代わりに使用し、工程ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆの後、６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．８７－１３．８５（ｍ，１ Ｈ），９．２５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．１０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１ Ｈ），５．３７－５．６２（ｍ，１ Ｈ），４．３４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．１６（ｓ，３ Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．５６－２．６４（ｍ，２ Ｈ），２．１８－２．３８（ｍ，２ Ｈ），１．９７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
実施例４４
６－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000131
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000132
工程（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物１．４５Ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３００．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）、ジメチルアミンヒドロクロリド（１５０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２９０．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（５ｍＬ）混合物溶液を、ＬＣＭＳにより出発物質が消費されたことが分かるまで、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却しなおし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３２０ｍｇ、収率９４．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．４５Ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．３２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（０．４４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１）、及びＫ３ＰＯ４（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ－Ａｄ２ｎＢｕＰ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ（２９．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２、ＣＡＳ：１３７５４７７－２９－４）を、アルゴン下でグローブボックス内で添加した。ＬＣＭＳにより出発物質が消費されたことが分かるまで、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物溶液を室温まで冷却しなおし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄してフィルタにかけ、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製してエチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率８４．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）エチル６－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．４５Ｄ）の調製
エチル６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、反応混合物を次に真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製し、エチル６－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３３０ｍｇ、収率９８．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｄ）エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．４５Ｅ）の調製
エチル６－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１２０，０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（２２４．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３２．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１２０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６．０ｍＬ）混合物溶液を、２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物を水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製し、エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２０ｍｇ、収率７５．３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｅ）６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（化合物１．４５Ｆ）の調製
エチル６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート４（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物溶液を塩酸（１Ｎ）によりｐＨ＝５に調節した。これを真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）で精製して６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１０ｍｇ、収率５２．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｆ）６－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．４５）の調製
６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ：ｖ＝１：４、０．５ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが分かった後、混合物を真空濃縮して６－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４５
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007443351000133
 標題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
Figure 0007443351000134
工程（ａ）ベンジル６－［８－［１－クロロエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．４５Ｂ）の調製
１．０１Ｅの合成と同様に、１－クロロエチルクロロホルメートを工程ｄでクロロメチルクロロホルメートの代わりに使用して、ベンジル６－［８－［１－クロロエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（収率７７．４％）の粗生成物を淡黄色固体得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｂ）ベンジル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［１－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．４５Ｃ）の調製
１．１４Ｂの合成と同様に、（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタン酸をＮ－ベンジルオキシカルボニルグリシンの代わりに使用して、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてギ酸）後に、ベンジル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［１－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（収率４４．３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９７８．４（（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程（ｃ）６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（実施例１．４５）の調製
実施例１．１４の合成と同様に、ベンジル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［１－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．４５Ｃ）を、ベンジル６－［８－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物１．１４Ｂ）の代わりに使用して、分取ＨＰＬＣ精製（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）後に、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（収率４５．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４６
凍結乾燥溶解度アッセイ（ＬＹＳＡ）：
本発明の化合物の溶解度を、ＬＹＳＡアッセイで評価した。サンプルを、３０μＬの純粋なＤＭＳＯに希釈した１０ｍＭのＤＭＳＯ原液（２０μＬ）から、２通りで調製した。遠心分離真空蒸着装置でＤＭＳＯを蒸発させた後、残渣を０．０５Ｍリン酸緩衝液（１５０μＬ、ｐＨ６．５）に溶解し、これを１時間撹拌して２時間震盪させた。一晩後、溶液を、マイクロタイターフィルタープレートを使用してフィルタにかけた。その後、濾液及びその１／１０希釈液をＨＰＬＣ－ＵＶで分析した。更に、４点較正曲線を１０ｍＭ原液から調製し、化合物の溶解度測定に使用した。結果はμｇ／ｍＬで表し、表１にまとめた。本発明の特定の化合物は、親分子（１．０３Ｄ、１．２６Ｅ、及び１．３４Ｄ）と比較して、非常に改善した溶解度（ＬＹＳＡ ＠ ｐＨ６．５）を有することが分かった。
Figure 0007443351000135
実施例４７
血漿安定性アッセイ
本発明のプロドラッグの分解、及び劇薬の形成を、現行の血漿安定性アッセイで監視した。アッセイは、ヒト血漿（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎから購入、ロット番号ＢＲＨ１３８０３８５）、又はマウス血漿（Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒから購入したＣＤ－１マウスを使用して、インハウスで調製）で実施する。血漿を、ＤＭＳＯ（又は水）に溶解した試験プロドラッグ（１０μＭの終濃度）でスパイクし、３７℃でインキュベートした。両アッセイの質量分析計強度に従い、アリコートを、０、５、１５、及び３０分のインキュベーション時間で取り除き、適切な体積の内標準溶液（Ｉ．Ｓ．０．２μＭのトルブタミド、ＡＣＮ及び水（１：１、ｖ／ｖ）で調製）でクエンチした。サンプルを遠心分離にかけ、上清を取り除き、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。
プロドラッグの分解は、０分におけるプロドラッグの残存割合と比較して、３０分におけるプロドラッグの残存割合を計算することで表した（表２）。
Figure 0007443351000136
実施例４８
５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）測定アッセイ：
黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）、肺炎桿菌（ＡＴＣＣ１００３１）、及びＡ．バウマニ（ＡＴＣＣ１７９７８）に対する、化合物のインビトロ抗菌活性を、以下の手順に従い測定した：
アッセイでは、１０点のアイソセンシテストブイヨン培地を使用し、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、肺炎桿菌ＡＴＣＣ １００３１、及びＡ．バウマニＡＴＣＣ１７９７８に対する、化合物のインビトロ活性を定量的に測定した。
ＤＭＳＯ中の貯蔵化合物を、３８４ウェルのマイクロタイタープレートで連続２倍希釈（５０～０．０９７μＭの終濃度の範囲）し、アイソセンシテストブイヨン培地中の、４９μＬの細菌懸濁液でインキュベートして、５０μＬ／ウェルの終体積／ウェルで、約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの終細胞農道とした。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
細菌細胞増殖を、１６時間の時間経過にわたり、２０分毎にλ＝６００ｎｍでの光学密度測定により測定した。
増殖の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を測定を有する、細菌細胞の対数増殖期の間に、増殖阻害を計算した。
本発明の親化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を試験した。黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）、肺炎桿菌（ＡＴＣＣ１００３１）、及びＡ．バウマニ（ＡＴＣＣ１７９７８）におけるＩＣ５０のデータを、表６に示す。本発明の特定の化合物は、ＩＣ５０≦１μｍを有することが分かった。
Figure 0007443351000137

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ１は、
    であり、式中、Ｒ７は、ＯＨ；（Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）Ｃ１～６アルコキシ；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ；カルボキシＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルキルアミノ、及びフェニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ２は、
    －Ｎ（Ｒ９）２から選択され、式中、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル；Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシＣ１～６アルキル、及びホスホノオキシＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン又はシアノであり、
    Ｒ４は、ハロゲンであり、
    Ｒ５は、Ｈ；（アミノＣ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル；（（アミノ１～６アルキルカルボニル）アミノ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル；（Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）Ｃ１～６アルコキシカルボニル；（Ｃ１～６アルコキシ）２ホスホリル；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；カルボキシＣ２～６アルケニルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；ホルミル；フェニルＣ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル；ホスホノオキシＣ１～６アルコキシカルボニル、及びスルホからなる群から選択され、
    Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルであり、
    ただし、Ｒ５がＨであり、Ｒ７がＯＨである場合、Ｒ２は、
    －Ｎ（Ｒ９）２ではない］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１は、
    であり、式中、Ｒ７は、ＯＨ；（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシ；アセトキシエトキシ；アミノ（メチル）ブタノイルオキシエトキシ；ベンジルオキシ；カルボキシメチルアミノカルボニルメチルアミノ；エトキシ；イソプロポキシカルボニルオキシエトキシ、及びメチルスルホニルアミノからなる群から選択され、Ｒ８は、メチルであり、
    Ｒ２は、
    －Ｎ（Ｒ９）２から選択され、式中、Ｒ９は、メチルであり、Ｒ１０は、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルメチル；ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシメチル、及びホスホノオキシメチルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、フルオロ又はシアノであり、
    Ｒ４は、フルオロであり、
    Ｒ５は、Ｈ；（（アミノアセチル）アミノアセチル）アミノアセチル；（アミノアセチル）アミノアセチル；（ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシ）メトキシカルボニル；アセトキシエトキシカルボニル；アミノアセチルオキシメトキシカルボニル；アミノ（メチル）ブタノイルオキシエトキシカルボニル；ベンジルオキシ（ヒドロキシ）ホスホリル；カルボキシプロペノイルオキシメトキシカルボニル；ジエトキシホスホリル；ホルミル；ホスホノオキシメトキシカルボニル、及びスルホからなる群から選択され、
    Ｒ６はメチルであり、
    ただし、Ｒ５がＨであり、Ｒ７がＯＨである場合、Ｒ２は、
    －Ｎ（Ｒ９）２ではない、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、
    であり、式中、Ｒ７は、（Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）Ｃ１～６アルコキシ；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルキルカルボニルＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ；カルボキシＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルキルアミノ、及びフェニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ２は、
    であり、式中、Ｒ９はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３は、ハロゲン又はシアノであり、
    Ｒ４は、ハロゲンであり、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ７は、（Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）Ｃ１～６アルコキシ；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシカルボニルオキシＣ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ７は、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシ；アセトキシエトキシ；アミノ（メチル）ブタノイルオキシエトキシ、及びイソプロポキシカルボニルオキシエトキシからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３は、フルオロ又はシアノであり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はメチルである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１は、
    であり、式中、Ｒ７はＯＨであり、Ｒ８はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ２は、
    であり、式中、Ｒ９はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３は、ハロゲン又はシアノであり、
    Ｒ４は、ハロゲンであり、
    Ｒ５は、（（アミノＣ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル；（（アミノ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル）アミノＣ１～６アルキルカルボニル；（Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）Ｃ１～６アルコキシカルボニル；（Ｃ１～６アルコキシ）２ホスホリル；アミノＣ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；カルボキシＣ２～６アルケニルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；ホルミル；フェニルＣ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル；ホスホノオキシＣ１～６アルコキシカルボニル、及びスルホからなる群から選択され、
    Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル；カルボキシＣ２～６アルケニルカルボニルオキシＣ１～６アルコキシカルボニル、及びホスホノオキシＣ１～６アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ５は、アセトキシエトキシカルボニル；カルボキシプロペノイルオキシメトキシカルボニル、及びホスホノオキシメトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３は、フルオロ又はシアノであり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はメチルである、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 式（ＩＩ）
    ［式中、
    Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル；Ｃ１～６アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシＣ１～６アルキル、及びホスホノオキシＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１２は、
    であり、式中、Ｒ７はＯＨであり、Ｒ８はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１３は、
    －Ｎ（Ｒ９）２であり、式中Ｒ９はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１４は、ハロゲン又はシアノであり、
    Ｒ１５は、ハロゲンであり、
    Ｒ１６は、Ｈであり、
    Ｒ１７は、Ｃ１～６アルキルである］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１１は、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルメチル；ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルオキシメチル、及びホスホノオキシメチルからなる群から選択され、
    Ｒ１２は、
    であり、式中、Ｒ７はＯＨであり、Ｒ８はメチルであり、
    Ｒ１３は、
    －Ｎ（Ｒ９）２であり、式中Ｒ９はメチルであり、
    Ｒ１４は、フルオロ又はシアノであり、
    Ｒ１５は、フルオロであり、
    Ｒ１６は、Ｈであり、
    Ｒ１７は、メチルである、
    請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 以下：
    ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［ホルミル（メチル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－１－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－［（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル］－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート；
    ２－［［２－［［６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸；
    ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    １－アセトキシエチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート；
    １－イソプロポキシカルボニルオキシエチル６－［６－フルオロ－５－メチル－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート；
    （５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート；
    ６－［８－［（２－アミノアセチル）オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［８－［１－アセトキシエトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［８－［ジエトキシホスホリル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［８－［［ベンジルオキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［８－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメトキシカルボニル－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    （Ｅ）－４－［［［３－（６－ベンジルオキシカルボニル－８－メチル－５－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－メチル－カルバモイル］オキシメトキシ］－４－オキソ－ブタ－２－エン酸；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［１－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシメチル］－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチル－５－（ホスホノオキシメチル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イウム－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－［ホルミル（メチル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（スルホ）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（スルホ）アミノ］－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［８－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    エチル６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート；
    ７－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸；
    ７－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル－［［（Ｅ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシメトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸；
    ７－［８－［［２－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸；
    ７－［８－［［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸；
    ７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボン酸；
    ２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート；
    ２－［［２－［［７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸；
    １－イソプロポキシカルボニルオキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート；
    １－アセトキシエチル７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキシレート；
    ７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－キノリジン－３－カルボキサミド；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｃｉｓ－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－Ｎ－メチルスルホニル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ６－［５，６－ジフルオロ－８－［メチル（ホスホノオキシメトキシカルボニル）アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    ６－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－１－（ホスホノオキシメチル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；及び
    ６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－［メチル－［１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 以下の反応
    ａ）式（Ｉｊ）の化合物
    を、カップリング試薬の存在下でアルコール又はアミンによりカップリング反応させ、続いて酸によりＢｏｃ基を脱保護、
    ｂ）式（Ｉｋ）の化合物
    をアシル化又はスルホニル化試薬で反応、
    ｃ）式（Ｉｎ）の化合物
    の、塩基又は触媒の存在下での加水分解又は水素化、
    ｄ）式（Ｉｐ）の化合物
    の、塩基又は触媒の存在下での加水分解又は水素化、
    ｅ）式（Ｉｑ）の化合物
    の、塩基又は触媒の存在下での加水分解又は水素化
    ［式中、Ｒ１～Ｒ１７は上で定義したとおりであり、Ｌは非置換又は置換４－オキソ－１，８－ナフチリジニル、又は４－オキソキノリジニルであり、Ｒ１８はＣ１～６アルキル又はＢｎである］
    のいずれかを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
    工程ａ）において、前記カップリング試薬はＨＡＴＵであり、前記酸はＴＦＡであり、
    工程ｂ）において、前記アシル化試薬はギ酸であり、前記スルホニル化試薬は三酸化硫黄であり、
    工程ｃ）、ｄ）、及びｅ）において、前記塩基はＮａＯＨ又はＬｉＯＨであり、前記触媒はＰｄ／Ｃである、プロセス。
  15. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  16. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、治療上不活性である担体と、を含む、医薬組成物。
  17. ＤＮＡジャイレース又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  18. ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  19. 細菌感染症の治療又は予防のための薬剤を調製するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  20. 前記細菌感染症が、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フィカリス、腸球菌、エンテロバクター属菌種、プロテウス属菌種、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、肺炎マイコプラズマ、モラキセラカタラーリス、肺炎クラミジア、トラコーマクラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ、ヒト型結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属菌種、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ボレリア・ブルグドルフェリ、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシイ、大腸菌、又はマイコバクテリウム・ウルセランスにより引き起こされる、請求項１９に記載の使用。
  21. 前記細菌感染症が、アシネトバクター・バウマニ、クレブシエラ肺炎桿菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、又は大腸菌により引き起こされる、請求項１９に記載の使用。
  22. 細菌感染症の治療又は予防のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  23. 前記細菌感染症が、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フィカリス、腸球菌、エンテロバクター属菌種、プロテウス属菌種、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、肺炎マイコプラズマ、モラキセラカタラーリス、肺炎クラミジア、トラコーマクラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ、ヒト型結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属菌種、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ボレリア・ブルグドルフェリ、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシイ、大腸菌、又はマイコバクテリウム・ウルセランスにより引き起こされる、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記細菌感染症が、アシネトバクター・バウマニ、クレブシエラ肺炎桿菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、又は大腸菌により引き起こされる、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 非ヒト動物における細菌感染症の治療又は予防のための方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか一項で定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  26. 前記細菌感染症が、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フィカリス、腸球菌、エンテロバクター属菌種、プロテウス属菌種、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、肺炎マイコプラズマ、モラキセラカタラーリス、肺炎クラミジア、トラコーマクラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ、ヒト型結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属菌種、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ボレリア・ブルグドルフェリ、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシイ、大腸菌、又はマイコバクテリウム・ウルセランスにより引き起こされる、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記細菌感染症が、アシネトバクター・バウマニ、クレブシエラ肺炎桿菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、又は大腸菌により引き起こされる、請求項２６に記載の方法。
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