CN114763357B - 吲哚并嘧啶三环类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类吲哚并嘧啶三环类化合物及其制备方法和用途，本发明的吲哚并嘧啶三环类化合物的结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的吲哚并嘧啶三环类化合物，体外抗菌活性、hERG毒性和药物代谢性质明显优于GP‑1的一系列螺嘧啶三酮类化合物，适合作为抗菌药物用于人或动物的细菌感染疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，涉及一种吲哚并 嘧啶三环类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及药学上可接受的盐或含有上述化合物的药物组合物及其制备方法和在抗感染治疗中的用途。
背景技术
随着抗菌药物的广泛使用，甚至是滥用，目前，临床常见致病菌中无论是革兰氏阳性 菌还是阴性菌，都对现有抗菌药物出现了普遍耐药现象。近年来随着新型恶唑烷酮类、环 脂肽类、替加环素和糖肽类抗菌新药上市，增加了多药耐药革兰氏阳性菌的治疗选择，而革兰氏阴性菌的耐药性则愈发危急。世卫组织2017年发布了新型抗生素研发优先级病原体名单，11种重点病原体中8种为革兰氏阴性菌，而最高级别危急类的三种均为革兰氏 阴性菌，如碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌。这些细菌导致的 感染极其难治，其致病死亡率已高达70％，世界范围内几乎到了无药可用的地步。
细菌DNA解旋酶和拓扑异构酶IV都属于II型拓扑异构酶，催化DNA解旋、断链 和再连接，是细菌DNA复制和细胞存活所必需的关键酶。DNA解旋酶和拓扑异构酶IV 都由四个亚基形成，分别为[(GyrB)2(GyrA)2]和[(ParE)2(ParC)2]。抑制细菌拓扑异构酶会 导致细菌死亡，发挥杀菌的生理活性。著名的抗菌杀菌药物氟喹诺酮类就作用于细菌拓扑异构酶GyrA和ParC上的催化位点，抑制细菌DNA的复制。
吲哚并嘧啶三环类化合物是一类新型细菌II型拓扑异构酶GyrB/ParE双靶抑制剂， 虽然其与喹诺酮类药物都是作用于细菌II型拓扑异构酶，但具体作用区域和作用位点完 全不同。喹诺酮类药物作用于GyrA和ParC上的催化位点，而吲哚并嘧啶三环类化合物则作用于GyrB和ParE亚基上的ATP结合位点。吲哚并嘧啶三环类化合物由于其新颖化 学结构和全新作用机制，使其对现有抗生素，包括氟喹诺酮，敏感和耐药的革兰氏阳性菌 和阴性菌都具有良好的抗菌活性。
目前还没有作用于细菌拓扑异构酶GyrB和ParE亚基上的ATP结合位点的抗菌药物上市，初期这类化合物仅对格兰氏阳性菌有效，突破是Trius公司首次报道了具有抗格兰氏阴性菌的吲哚并嘧啶系列化合物[WO2012125746A1，WO2014043272A1，WO2015038661A1]，这类化合物具有广谱抗菌活性。Trius公司对该系列化合物进行系统 性构效关系研究，发现了GP-1,GP-2,GP-4等一系列对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有出色抗菌活性的化合物[Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2013,57,6,2887-2889]，但是这些化合物存在一下问题：①代谢性质差。由于这类化合物溶解度极低，导致小鼠和犬的口服药物暴露量和生物利用度极低，清除率高；②这类化合物普遍抑制hERG钾离子通道，有引起心脏毒性风险；③体内药效差。上述缺陷限制了该系列化合物作为治疗系统性感染药物的可能性。
为了开发能更好地应用于人或动物系统性感染的吲哚并嘧啶类化合物，必须克服目前 吲哚并嘧啶三环系列化合物存在的hERG毒性问题，进一步提高体外广谱抗菌活性，改善 代谢性质，提高体内药效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抑菌活性的吲哚并嘧啶类化合物，克服hERG毒性问 题，提升代谢性质，提高体内药效。
本发明的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、 外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
式中，m为1-4的整数；
n为1-4的整数；
L为-O-、-S-、-CO-NH-或-NH-CO-；
Y为羟基或氨基；
R1为取代或未取代的以下基团：6-14元芳环、5-12元杂芳环、8-14元芳环并杂环或8-12元杂芳环并杂环；所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：C1-C6烷基、 C3-C8环烷基、卤素、＝O、羟基、氨基、氰基、甲氧基、SO2NH2、SO2CH3、NO2；其中 所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基是未取代的或被选自下组的1、2或3个取代基取代：羟基、 氨基、卤素、氰基、甲氧基、＝O、NO2；
R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6氘代烷基、或C1-C6卤代烷基；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未 取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基，其中 所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：OH、CN、NH2、Br、Cl、F、NO2、 CF3；
R5的数量为1-2个，各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基，其中所述取代是指被选自下组的1、2或3个取 代基取代：OH、CN、NH2、Br、Cl、F、NO2、CF3。
在另一优选例中，m为1、2或3。
在另一优选例中，n为1、2或3。
在另一优选例中，当R5的数量为2，且两R5不同时，所连接的C的构型为消旋、S 型或R型。
在另一优选例中，R1为取代或未取代的以下基团：6-10元芳环、5-9元杂芳环、9-12元芳环并杂环或9-10元杂芳环并杂环；所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取 代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、＝O、甲氧基、羟基、氨基、氰基、SO2NH2、SO2CH3、 NO2；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基是未取代的或被选自下组的1、2或3个取代基 取代：羟基、氨基、卤素、氰基、甲氧基、＝O、NO2。
在另一优选例中，所述芳环为苯环或萘环。
在另一优选例中，所述杂芳环为6-9元杂芳环。在另一优选例中，所述杂芳环为含有 1、2或3个N原子的6-9元杂芳环。在另一优选例中，所述杂芳环为吡啶环、嘧啶环、 吡唑并嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环。
在另一优选例中，所述芳环并杂环为苯并杂环，所述杂环含有1、2或3个N原子。
在另一优选例中，R2为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4氘代烷基、或C1-C4卤代烷基。
在另一优选例中，R2为甲基、乙基、丙基、丁基或CD3。
在另一优选例中，R3为氢、Br、Cl、F、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在另一优选例中，R4为氢、Br、Cl、F、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基。
在另一优选例中，R5的数量为1-2个，各自独立地为氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、或C2-C4炔基。
在另一优选例中，所述化合物选自化合物1～化合物40。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，含：
第一方面所述的通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的通式(I)所示的化合物或第二方面所述的 药物组合物用途，用于制备抗菌药物或用于制备治疗系统性感染的药物。
在另一优选例中，所述抗菌是指抗革兰氏阳性菌或抗革兰氏阴性菌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描 述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示 的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此 不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛的研究，对GP-1吲哚并嘧啶三环的2,4,5和8位片段进行了各种结 构修饰，合成了一系列化合物，并进行了体外抗菌活性测试、hERG、体内外代谢测试， 首次发现了体外抗菌活性、hERG毒性和药物代谢性质明显优于GP-1的一系列螺嘧啶三 酮类化合物，适合作为新型抗菌药物，用于人或动物的细菌感染疾病的治疗。在此基础上， 完成了本发明。
术语
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C1-C8”是指具有 1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，依此类推。“5-14元”是指具有5-14个环原子，依 此类推。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-C6烷基”是指 具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“烷氧基”表示-O-(烷基)基团。例如术语“C1-C6烷氧基”是指具有1 至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“烷硫基”表示-S-(烷基)基团。例如术语“C1-C6烷硫基”是指具有1 至6个碳原子的直链或支链烷硫基，非限制性地包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基和丁硫基等。
在本发明中，术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如术语 “C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“炔基”是指含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔 基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如术语“C3-C8环烷基”是指 在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳基”、“芳环”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。例如术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基。芳基的例子 包括但不限于苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。
在本发明中，术语“杂环基”、“杂环”表示包含至少一个环杂原子(例如N，O或S)的饱和环状基团。
在本发明中，卤素包括氟、氯、溴、碘。
在本发明中，术语“杂芳基”、“杂芳环”表示包含至少一个(例如1、2、3或4个)环 杂原子(例如N，O或S)的芳环，为单环或稠环。
本发明所述药学上可接受的盐可以为通式(I)的吲哚并嘧啶类三环化合物与有机碱 或无机碱形成的药学上可接受的盐或者与有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐。所述 药学上可接受的盐非限制性地包括碱金属和碱土金属盐，如钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等； 铵盐；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、烷基磺酸盐(如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等)、芳基磺酸盐(如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等) 等。
本发明的通式(I)化合物具有碳碳双键，所述碳碳双键构型可存在“顺式”或“反式”。 因此本发明的通式(I)化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐还包括其顺反异构 体。所述光学异构体包括其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物。此外，本发明的通式(I)化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐还可以是溶剂合物的形式 存在，例如水合物、醇合物、酮合物等，这些溶剂合物也包含在本发明的范围内。此外， 本发明的通式(I)其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物或其药学上可接 受的盐还可以以互变异构体的形式存在，这些互变异构体也包含在本发明的范围内。
药物组合物
本发明的药物组合物，其包含通式(I)表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的药用辅料。
将本发明的通式(I)表示的吲哚并嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐用来制备抗 菌药物时，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等，或者配制成非口服方式给药的搽剂或注射剂等。
用途
本发明的药物组合物，其包含通式(I)表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，能够用于治疗细菌引起的感染性疾病，特别是包括但不限于敏感和耐药的格兰氏阳性菌，格兰氏阴性菌，支原体，衣原体，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌引起的感染性疾病的药物中的应 用。
制备方法
本发明通式(I)所示化合物可通过如下路线示出的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于以下的描述。 本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。所述方法可以选 自如下路线之一：
优选路线1
路线1可以制备化合物1-2、6、10-11、13-17、22-25和38-39。
路线1包括以下步骤：
中间体A与碘甲烷反应得到中间体I-1；中间体I-1氧化生成中间体I-2；中间体I-2与化合物R1-OH反应生成中间体I-3；中间体I-3与中间体I-4反应得到中间体I-5；中间 体I-5脱除叔丁氧羰基，得到中间体I-6；中间体I-6经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到 化合物I-7。
m、n、R1、R4、R5定义如前；其中Boc为叔丁氧羰基的缩写，Phth为邻苯二甲酰基 缩写；
a、中间体A[WO2012125746A1]在无机碱存在环境中，溶于极性非质子性溶剂中，0℃条件下与碘甲烷反应15min，得到中间体I-1。所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；最佳反应 温度为0℃。
b、中间体I-1在氧化剂作用下，在极性非质子性溶剂中，于0℃到室温反应6-8h，氧化 生成相对应的中间体I-2。所述氧化剂选自：间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、臭氧；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
c、中间体I-2在无机碱存在下，在极性非质子性溶剂中，与化合物R1-OH于油浴或者微 波100℃反应1-3h，生成相对应的中间体I-3。所述无机碱为碳酸钾；所述极性非质子性 溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
d、中间体I-3与中间体I-4，在极性非质子性溶剂中，在无机碱作用下，100-130℃油浴或 者微波反应1-3h，得到中间体I-5。所述无机碱选自碳酸钾；所述极性非质子性溶剂选自： 1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；最佳反应温度为100℃；最佳反应时间为1h。
e、中间体I-5在极性非质子性溶剂中，常温下经酸脱除叔丁氧羰基，得到中间体I-6。所 述酸选自：三氟乙酸、甲酸、稀盐酸；所述的极性非质子溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃。
f、中间体I-6在质子性溶剂中，经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到化合物I-7。所述质 子性溶剂选自：甲醇、乙醇。
上述路线中的关键中间体I-4的合成方法可选择以下方法的一种：
方法一：包括以下步骤：a-1与a-2反应生成中间体a-3；中间体a-3和二异丁基氢化铝 反应得到中间体a-4；中间体a-4与邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，生成中间体a-5； 中间体a-5脱去保护基，得到中间体a-6(中间体I-4，R5为H)。
其中，m、n、R4定义如前；其中Phth为邻苯二甲酰基缩写；
P为保护基，选自苄基、叔丁氧羰基、二苯甲基。
a、将a-1溶于极性非质子性溶剂中，与强碱作用，于0℃加入a-2，缓慢升到室温反应4 小时，生成相对应的中间体a-3。所述强碱选自：钠氢、叔丁醇钾、甲醇钠；所述极 性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
b、中间体a-3和二异丁基氢化铝，在极性非质子性溶剂中，-78℃反应3h得到相对应的 中间体a-4。所述极性非质子性溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺。
c、中间体a-4与邻苯二甲酰亚胺，于极性非质子性溶剂中，在0℃发生Mitsunobu反应， 生成相对应的中间体a-5。所述的极性非质子性溶剂选自：乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯。
d、中间体a-5在极性非质子性溶剂中，以标准条件脱去保护基，得到中间体a-6。所述的 极性非质子溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃。P为叔丁氧羰基时，通过酸脱除保护基，所述酸选自：三氟乙酸、甲酸、稀盐酸；P为苄基或者二苯甲基时，通过1-氯乙基氯甲 酸酯脱除保护基。
方法二：包括以下步骤：a-1与b-1反应生成中间体b-2；中间体b-2和二异丁基氢化铝反 应得到中间体b-3；中间体b-3与邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，生成中间体b-4；
中间体b-4脱去保护基，得到中间体b-5(即中间体I-4)。
其中，m、n、R4和R5定义如前，R5不为氢；其中Phth为邻苯二甲酰基缩写；
P为保护基，选自苄基、叔丁氧羰基、二苯甲基。
a、将a-1溶于极性非质子性溶剂中，与强碱作用，与b-1于0℃到室温反应4小时，生成 相对应的中间体b-2。所述强碱选自钠氢、叔丁醇钾、甲醇钠；所述极性非质子性溶 剂选自1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
b、中间体b-2和二异丁基氢化铝，在极性非质子性溶剂中，-78℃反应3h得到相对应的 中间体b-3。所述溶剂可以是1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
c、中间体b-3与邻苯二甲酰亚胺，于极性非质子性溶剂中，在0℃发生Mitsunobu反应， 生成相对应的中间体b-4。所述的极性非质子性溶剂选自乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯。
d、中间体b-4在极性非质子性溶剂中，以标准条件脱去保护基，得到中间体b-5。所述的 极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃。P为叔丁氧羰基时，通过酸脱除，所述酸选自三氟乙酸、甲酸、稀盐酸；P为苄基或者二苯甲基时，通过1-氯乙基氯甲酸酯脱除。
优选路线2
路线2可以制备化合物3-5、7-9、12和27。
路线2包括以下步骤：中间体B与碘甲烷反应得到中间体II-1；中间体II-1氧化生成中 间体II-2；中间体II-2与化合物R1-OH反应生成中间体II-3；中间体II-3与中间体I-4反 应得到中间体I-5；中间体I-5脱除叔丁氧羰基，得到中间体I-6；中间体I-6经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到化合物I-7。
m、n、R1、R4、R5定义如前；其中Boc为叔丁氧羰基的缩写，Phth为邻苯二甲酰基缩写；
a、中间体B[WO2012125746A1]在无机碱存在中，于极性非质子性溶剂中，0℃条件下与碘甲烷反应15min，得到中间体II-1。所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；最佳反应温度 为0℃。
b、中间体II-1在氧化剂作用下，在极性非质子性溶剂中，于0℃到室温反应6-8h，氧化 生成相对应的中间体II-2。所述氧化剂选自：间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、臭氧；所述极 性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
c、中间体II-2在无机碱存在下，在极性非质子性溶剂中，与化合物R1-OH于油浴或者微 波100℃反应1h，生成相对应的中间体II-3。所述无机碱为碳酸钾；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷 酮。
d、中间体II-3溶于极性非质子性溶剂中，在有机碱和卡特缩合剂作用下，与中间体I-4 在50℃反应1h，得到中间体I-5。所述有机碱选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲 基吡咯烷酮。
e、中间体I-5在极性非质子性溶剂中，常温下经酸脱除叔丁氧羰基，得到中间体I-6。所 述酸选自：三氟乙酸、甲酸、稀盐酸；所述的极性非质子溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃。
f、中间体I-6在质子性溶剂中，经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到化合物I-7。所述质 子性溶剂选自：甲醇、乙醇。
优选路线3
路线3可以制备化合物18-21和26。
路线3包括以下步骤：中间体I-3与中间体III-1反应得到中间体III-2；或者将II-3与中 间体III-1反应得到中间体III-2；中间体III-2脱除叔丁氧羰基，得到中间体III-3。
m、n、R1、R4、R5定义如前；其中Boc为叔丁氧羰基的缩写；
a、中间体I-3与中间体III-1，在极性非质子性溶剂中，在无机碱作用下，100-130℃油浴 或微波反应1-3h，得到中间体III-2。所述无机碱选自碳酸钾；所述极性非质子性溶剂 选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；最佳 反应温度为100℃；最佳反应时间为1h。
b、将II-3溶于极性非质子性溶剂中，在有机碱和卡特缩合剂作用下，与中间体III-1在50℃反应1h，得到中间体III-2。所述有机碱选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N- 甲基吡咯烷酮。
c、中间体III-2在极性非质子性溶剂中，常温下经酸脱除叔丁氧羰基，得到中间体III-3。
所述酸选自：三氟乙酸、甲酸、稀盐酸；所述的极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋 喃。
上述路线中的关键中间体III-1的合成方法可选择以下方法的一种：
方法一：中间体a-4脱去保护基，得到中间体c-1(中间体III-1，R5为H)。
其中，m、n、R4定义如前；
P为保护基，选自叔丁氧羰基。
a、将中间体a-4在极性非质子性溶剂中，以标准条件脱去保护基，得到中间体c-1。所述 的极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃。P为叔丁氧羰基时，通过酸脱除保护基，所述酸选自：三氟乙酸、甲酸、稀盐酸。
方法二：中间体b-3脱去保护基，得到中间体d-1(即中间体III-1)。
其中，m、n、R4和R5定义如前，R5不为氢；
P为保护基，为叔丁氧羰基。
a、将中间体b-3在极性非质子性溶剂中，以标准条件脱去保护基，得到中间体d-1。所述 的极性非质子溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃。P为叔丁氧羰基时，通过酸脱除保护基，所述酸选自三氟乙酸、甲酸、稀盐酸。
优选路线4
路线4可以制备化合物28和29。
路线4包括以下步骤：中间体B与化合物R1-X(X为卤素，优选溴和碘)发生乌尔曼反应得到中间体IV-1；IV-1与中间体I-4反应得到中间体IV-2；中间体IV-2脱除叔丁氧羰 基，得到中间体IV-3；中间体IV-3经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到化合物IV-4。
m、n、R1、R4、R5定义如前；其中Boc为叔丁氧羰基的缩写，Phth为邻苯二甲酰基缩写；
a、中间体B[WO2012125746A1]与化合物R1-X(X为卤素，优选溴和碘)，在极性非质子 性溶剂中，在碘化亚铜作用下发生乌尔曼反应，130℃下搅拌4-8h，得到中间体IV-1。 所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮；最佳反应时间为6h。
b、将IV-1溶于极性非质子性溶剂中，在有机碱和卡特缩合剂作用下，与中间体I-4在50℃ 反应1h，得到中间体IV-2。所述有机碱选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基 吡咯烷酮。
c、中间体IV-2在极性非质子性溶剂中，常温下经酸脱除叔丁氧羰基，得到中间体IV-3。 所述酸选自：三氟乙酸、甲酸、稀盐酸；所述的极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃。
d、中间体IV-3在质子性溶剂中，经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到化合物IV-4。所述 质子性溶剂选自：甲醇、乙醇。
优选路线5
路线5可以制备化合物30。
路线5包括以下步骤：中间体C与氰基甲酸乙酯反应成环，再经过氢氧化钠溶液回流水 解得到中间体V-1；V-1与R1取代的羧酸反应得到中间体V-2；V-2脱保护，得到中间体V-3；V-3与中间体III-1反应得到V-4。
m、n、R1、R4、R5定义如前；其中Bn为苄基的缩写；
a、中间体C[WO2012125746A1]与氰基甲酸乙酯，在氯化氢的二氧六环溶液中，82℃下回流12h后，旋去溶剂后再以乙醇溶解，加氢氧化钠水溶液回流6h，得到中间体V-1。
b、V-1在极性非质子性溶剂中与R1取代的羧酸在有机碱和缩合剂存在下，于室温条件下 反应1-6h，得到中间体V-2。所述有机碱选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；所述缩合剂选自：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、N， N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
c、V-2溶于极性非质子溶剂和质子溶剂的混合溶液中，在催化剂的条件下，氢气环境下 反应36h，得到中间体V-3。所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、乙腈、四 氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；所述质子性溶剂选自：甲醇、乙醇； 所述催化剂选自：钯碳、氢氧化钯。
d、将V-3溶于极性非质子性溶剂中，在有机碱和卡特缩合剂作用下，与中间体III-1在 50℃反应1h，得到V-4。所述有机碱选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；所述极性非 质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡 咯烷酮。
优选路线6
路线6可以制备化合物31和32。
路线6包括以下步骤：
中间体D与丙二腈反应后，与连二亚硫酸钠还原形成中间体VI-1；中间体VI-1与二硫化 碳反应，经二甲基亚砜催化形成中间体VI-2；VI-2与碘甲烷反应得到中间体VI-3；中间 体VI-3氧化生成中间体VI-4；中间体VI-4与化合物R1-OH反应生成中间体VI-5；中间 体VI-5与中间体III-1反应得到中间体VI-6；中间体VI-6脱除叔丁氧羰基，得到化合物 VI-7；
或者中间体VI-5与中间体I-4反应，得到中间体VI-8；中间体VI-8脱除叔丁氧羰基，得 到中间体VI-9；中间体VI-9经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到化合物VI-10。
m、n、R1、R4、R5定义如前；其中Boc为叔丁氧羰基的缩写，Phth为邻苯二甲酰基 缩写；
a、中间体D[WO2012125746A1]于极性非质子性溶剂中，与丙二腈在无机碱存在下，0℃到室温反应2h后，与连二亚硫酸钠在40℃下还原形成中间体VI-1。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N， N-二甲基甲酰胺。
b、中间体VI-1于质子性溶剂中，在无机碱存在下，与二硫化碳反应，经二甲基亚砜催 化下80℃搅拌42h形成中间体VI-2。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；所述质子性溶剂选自：乙醇、甲醇。
c、VI-2在无机碱存在中，于极性非质子性溶剂中，0℃条件下与碘甲烷反应15min，得 到中间体VI-3。所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；最佳反应温度为0℃。
d、中间体VI-3在氧化剂作用下，在极性非质子性溶剂中，于0℃到室温反应6-8h，氧 化生成相对应的中间体VI-4。所述氧化剂选自：间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、臭氧；所 述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
e、中间体VI-4在无机碱存在下，在极性非质子性溶剂中，与化合物R1-OH于100℃反 应1h，生成相对应的中间体VI-5。所述无机碱可为碳酸钾；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
f、中间体VI-5与中间体III-1，在极性非质子性溶剂中，在无机碱作用下，100-130℃油 浴或者微波反应1-3h，得到中间体VI-6。所述无机碱选自碳酸钾；所述极性非质子性溶 剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；最 佳反应温度为100℃；最佳反应时间为1h。
g、中间体VI-6在极性非质子性溶剂中，常温下经酸脱除叔丁氧羰基，得到化合物VI-7。 所述酸选自：三氟乙酸、甲酸、稀盐酸；所述的极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃。
h、中间体VI-5与中间体I-4，在极性非质子性溶剂中，在无机碱作用下，100-130℃油浴 或者微波反应1-3h，得到中间体VI-8。所述无机碱选自碳酸钾；所述极性非质子性溶剂 选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；最佳 反应温度为100℃；最佳反应时间为1h。
i、中间体VI-8在极性非质子性溶剂中，常温下经酸脱除叔丁氧羰基，得到中间体VI-9。 所述酸选自：三氟乙酸、甲酸、稀盐酸；所述的极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃。
j、中间体VI-9在质子性溶剂中，经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到化合物VI-10。所 述质子性溶剂选自：甲醇、乙醇。
优选路线7
路线7可以制备化合物33-37。
路线7包括以下步骤：将3,5-二氟苯胺加入乙酸酐中反应得到中间体VII-1；中间体VII-1 与氘代碘甲烷反应生成中间体VII-2；中间体VII-2与硝酸钾反应，得到中间体VII-3；中 间体VII-3溶于盐酸水溶液中，加热至回流，得到中间体VII-4；中间体VII-4与二碳酸二 叔丁酯反应，得到中间体VII-5；中间体VII-5与丙二腈反应后，与连二亚硫酸钠还原形 成中间体VII-6；中间体VII-6与二硫化碳反应成环形成中间体VII-7；VII-7与碘甲烷反 应，得到中间体VII-8；中间体VII-8氧化生成中间体VII-9；中间体VII-9与化合物R1-OH反应生成中间体VII-10；中间体VII-10与中间体I-4反应得到中间体VII-11；中间体VII-11脱除叔丁氧羰基，得到中间体VII-12；中间体VII-12经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得 到化合物VII-13。
m、n、R1、R4、R5定义如前；其中Boc为叔丁氧羰基的缩写，Phth为邻苯二甲酰基 缩写。
a、0℃条件下，将3,5-二氟苯胺加入乙酸酐中反应1-3h，得到中间体VII-1。
b、中间体VII-1溶于极性非质子溶剂中，与强碱作用，与氘代碘甲烷于0℃反应3h，生 成相对应的中间体VII-2。所述强碱选自：钠氢、叔丁醇钾、甲醇钠；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
c、0℃条件下，将中间体VII-2缓慢溶于浓硫酸中，加入硝酸钾反应2h，得到中间体VII-3。
d、将中间体VII-3溶于4M的盐酸水溶液中，加热至回流4h，得到中间体VII-4。
e、将中间体VII-4溶于极性非质子性溶剂中，0℃下与强碱作用30min后，加入二碳酸 二叔丁酯反应4-8h，得到中间体VII-5。所述强碱选自：钠氢、叔丁醇钾、甲醇钠；所述 极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
f、中间体VII-5于极性非质子性溶剂中，与丙二腈在无机碱存在下，0℃到室温反应2h 后，与连二亚硫酸钠在40℃下还原形成中间体VII-6。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化 钾；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰 胺。
g、中间体VII-6于质子性溶剂中，在无机碱存在下，与二硫化碳反应，经二甲基亚砜催 化下80℃搅拌42h形成中间体VII-7。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；所述质子性 溶剂选自：乙醇、甲醇。
h、VII-7在无机碱存在中，于极性非质子性溶剂中，0℃条件下与碘甲烷反应15min， 得到中间体VII-8。所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠；所述极性非质子性溶剂选自：1，4- 二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；最佳反应温度为0℃。
i、中间体VII-8在氧化剂作用下，在极性非质子性溶剂中，于0℃到室温反应6-8h，氧 化生成相对应的中间体VII-9。所述氧化剂选自：间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、臭氧；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
j、中间体VII-9在无机碱存在下，在极性非质子性溶剂中，与化合物R1-OH于100℃反 应1h，生成相对应的中间体VII-10。所述无机碱可为碳酸钾；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
k、中间体VII-10与中间体I-4，在极性非质子性溶剂中，在无机碱作用下，100-130℃油 浴或者微波反应1-3h，得到中间体VII-11。所述无机碱选自碳酸钾；所述极性非质子性 溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮； 最佳反应温度为100℃；最佳反应时间为1h。
l、中间体VII-11在极性非质子性溶剂中，常温下经酸脱除叔丁氧羰基，得到中间体 VII-12。所述酸选自：三氟乙酸、甲酸、稀盐酸；所述的极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃。
m、中间体VII-12在质子性溶剂中，经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到化合物VII-13。所述质子性溶剂选自：甲醇、乙醇。
优选路线8
路线8可以制备化合物40。
路线8包括以下步骤：1,3,5-三氟-2-硝基苯与乙胺反应，得到中间体VIII-1；中间体VIII-1 加入二碳酸二叔丁酯，经4-二甲氨基吡啶催化，反应生成中间体VIII-2；中间体VIII-2 与丙二腈反应后，与连二亚硫酸钠还原形成中间体VIII-3；中间体VIII-3与二硫化碳反应 成环形成中间体VIII-4；VIII-4与碘甲烷反应得到中间体VIII-5；中间体VIII-5氧化生成 中间体VIII-6；中间体VIII-6与化合物R1-OH反应生成中间体VIII-7；中间体VIII-7与中 间体I-4反应，得到中间体VIII-8；中间体VIII-8脱除叔丁氧羰基，得到中间体VIII-9； 中间体VIII-9经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到化合物VIII-10。
m、n、R1、R4、R5定义如前；其中Boc为叔丁氧羰基的缩写，Phth为邻苯二甲酰基 缩写。
a、将1,3,5-三氟-2-硝基苯溶于极性非质子溶剂中，滴加乙胺的四氢呋喃溶液，反应2h， 得到中间体VIII-1。所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
b、中间体VIII-1溶于极性非质子溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯和催化量4-二甲氨基吡 啶，反应4-8h，生成相对应的中间体VIII-2。所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
c、中间体VIII-2于极性非质子性溶剂中，与丙二腈在无机碱存在下，0℃到室温反应2h 后，与连二亚硫酸钠在40℃下还原形成中间体VIII-3。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧 化钾、氢氧化锂；所述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N， N-二甲基甲酰胺。
d、中间体VIII-3于质子性溶剂中，在无机碱存在下，与二硫化碳反应，经二甲基亚砜催 化下80℃搅拌42h形成中间体VIII-4。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；所述质子性溶剂选自：乙醇、甲醇。
e、VIII-4在无机碱存在中，于极性非质子性溶剂中，0℃条件下与碘甲烷反应15min， 得到中间体VIII-5。所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠；所述极性非质子性溶剂选自：1， 4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；最佳反应温度为0℃。
f、中间体VIII-5在氧化剂作用下，在极性非质子性溶剂中，于0℃到室温反应6-8h，氧 化生成相对应的中间体VIII-6。所述氧化剂选自：间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、臭氧；所 述极性非质子性溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
g、中间体VIII-6在无机碱存在下，在极性非质子性溶剂中，与化合物R1-OH于100℃反 应1h，生成相对应的中间体VIII-7。所述无机碱可为碳酸钾；所述极性非质子性溶剂选 自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
h、中间体VIII-7与中间体I-4，在极性非质子性溶剂中，在无机碱作用下，100-130℃油 浴或者微波反应1-3h，得到中间体VIII-8。所述无机碱选自碳酸钾；所述极性非质子性 溶剂选自：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮； 最佳反应温度为100℃；最佳反应时间为1h。
i、中间体VIII-8在极性非质子性溶剂中，常温下经酸脱除叔丁氧羰基，得到中间体 VIII-9。所述酸选自：三氟乙酸、甲酸、稀盐酸；所述的极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃。
中间体VIII-9在质子性溶剂中，经水合肼肼解或者甲胺溶液胺解得到化合物VIII-10。所 述质子性溶剂选自：甲醇、乙醇。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件 (如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比 和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相 同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所 述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下实施例中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)来确定的。NMR的测定是用Varian-MERCURYPlus-400核磁共振波谱仪或AVANCE III 400、500或600核磁共振波谱 仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)或氘代甲醇(CD3OD)，化 学位移以δ(ppm)表示；质谱的测定是用LTQ线性离子阱质谱仪或1290-6545 UHPLC-QTOF药物小分子结构解析高分辨质谱仪。分离用硅胶，未说明均为200-300目， 洗脱液的配比均为体积比。分离用制备液相色谱仪为Waters 2545。
实施例1：4-(4-(2-氨基亚乙基)哌啶-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶 并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物1)
(a)(6-氟-2,4-二巯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(A)
按照专利[WO2012125746A1]方法制得。
(b)(6-氟-2,4-二甲硫基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-1)
将中间体A(8.43g，22.16mmol)加入到50ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌使其溶解，加入碳酸钾(9.19g，66.47mmol),氩气保护后降至0℃，加入碘甲烷(2.76mL，44.32mmol)，反应15min，TLC监测反应完全，加20mL水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，合并有机层， 水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝10：1]，得黄色固体8.50g，收率93.92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.66(dd,J＝8.3, 2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),3.37(s,3H),2.82(s,3H),2.69(s,3H),1.48(s,9H)。
(c)(6-氟-2,4-二甲砜基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-2)
将中间体I-1(8.50g，20.81mmol)加入到200mL二氯甲烷中，搅拌使其溶解，降 至0℃，冰浴条件下加入间氯过氧苯甲酸(7.90g，45.77mmol)，反应液搅拌1h后撤去 冰浴装置，再加入间氯过氧苯甲酸(7.90g，45.77mmol)，室温下搅拌7h，TLC监测反 应完全后旋转蒸发除去溶剂二氯甲烷，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食 盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2:1]，得黄色固体8.29g， 收率84.36％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.62(s,1H),8.45(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.35 (dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.49(s,3H),3.42(s,3H),1.50(s,9H)。
(d)(6-氟-2,4-二((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-3)
将中间体I-2(3.00g，6.35mmol)溶于50mL N-甲基吡咯烷酮中，加入碳酸钾(2.63g，19.05mmol)和2-甲基-5-羟基嘧啶(1.40g,12.70mmol)，反应液于100℃搅拌2h， TLC监测反应完全后冷却至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝3:1]，得白色固体2.86g， 收率84.34％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.67(s,2H),8.56(s,2H),7.70(dd,J ＝6.1Hz,1H),7.08(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.39(s,3H),2.83(s,3H),2.79(s,3H),1.51(s, 9H)。
(e)4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(34)
将磷酰基乙酸三乙酯(1.42g，6.33mmol)溶于30mL四氢呋喃中，降至0℃，氩气 保护后缓慢加入钠氢(152mg，6.33mmol)，反应30min，缓慢滴入N-叔丁氧羰基-4-哌 啶酮(1.01g，5.07mmol)的四氢呋喃溶液，0℃升至室温搅拌3h，TLC监测反应完全， 加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱 层析[石油醚：乙酸乙酯＝30:1]，得白色固体1.18g，收率98.33％，1H NMR(400MHz,CDCl3) δ5.70(s,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.57–3.40(m,4H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),2.27(t,J ＝5.7Hz,2H),1.47(s,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
(f)4-(2-羟基亚乙基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(35)
将中间体34(1.04g，3.86mmol)加入到20mL甲苯中，搅拌使其溶解，氩气保护 后降至-78℃，缓慢滴加1.0M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(8.49mL，8.49mmol)，反应 液搅拌3h后，TLC监测反应完全后氯化铵淬灭反应，转室温下搅拌6h，过滤，滤液加 水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层 析[石油醚：乙酸乙酯＝4:1]，得无色透明油状物806mg，收率92.14％，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ5.49(t,J＝7.0Hz,1H),4.17(d,J＝7.0Hz,2H),3.42(dd,J＝12.1,7.7Hz,4H),2.30 –2.22(m,2H),2.21–2.14(m,2H),1.46(s,9H)。
(g)4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)亚乙基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(36)
将中间体35(804mg，3.54mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，氩气保护后冰浴， 加入邻苯二甲酰亚胺(662mg，4.50mmol)和三苯基膦(1.18g,4.50mmol)，缓慢滴入偶 氮二甲酸二异丙酯(784mg，4.50mmol)，室温下反应24h，TLC监测反应完全后，减压 浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝10:1]，得白色固体667mg，收率58.00％。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.90–7.81(m,2H),7.81–7.68(m,2H),5.38(t,J＝7.4Hz,1H),4.31(d,J＝7.4Hz, 2H),3.52–3.45(t,2H),3.45–3.39(t,2H),2.47(t,J＝5.6Hz,2H),2.16(s,2H),1.48(s,9H)。
(h)4-(4-(2-氨基亚乙基)哌啶-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并 [4,5-b]吲哚-8-胺(化合物1)
将中间体36(200mg，561.13μmol)加入到2mL二氯甲烷中溶解，加入2mL三氟 乙酸，室温反应30min，TLC监测反应完全后用旋去三氟乙酸和二氯甲烷，加入5mL N- 甲基吡咯烷酮溶解，加入中间体I-3(150mg，281.67μmol)和碳酸钾(117mg，845.01μmol)， 微波100℃反应3h，TLC监测反应完全后加水析出白色固体。过滤烘干固体后再次用2mL 二氯甲烷中溶解，加入2mL三氟乙酸，室温反应30min。TLC监测反应完全后用旋去三 氟乙酸和二氯甲烷，以10mL无水甲醇溶解后加入1mL水合肼，升温至回流，搅拌1h 加水。TLC监测反应完全后用旋去甲醇，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[甲醇：乙腈：二氯甲烷＝1:1:10]，得淡黄色固体41mg，收率32.45％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),8.73(s,2H),7.82(s,3H), 6.66(d,J＝9.5Hz,1H),6.36(d,J＝11.6Hz,1H),5.35(t,J＝6.9Hz,1H),3.65(d,J＝21.1Hz, 6H),2.86(s,3H),2.67(s,3H),2.41(s,2H),2.33(s,2H)；MS(ESI)m/z:449.2(M+H)+。 实施例2:4-(4-(1-丙胺-2-基亚基)哌啶-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧 啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物2)
(a)4-(1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基亚基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(37)
按照中间体34的合成方法，以三乙基2-膦酰基丙酯(2.00g，8.40mmol)、钠氢(201mg，8.40mmol)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.34g，4.28mmol)为原料，合成中间体37， 得到无色透明油状物1.89g，收率99.47％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(q,J＝7.1Hz, 2H),3.53–3.47(m,2H),3.47–3.41(m,2H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.37(t,J＝5.8Hz,2H), 1.90(s,3H),1.49(s,9H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
(b)4-(2-羟基丙烷-2-基亚基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(38)
按照中间体35的合成方法，以中间体37(1.89g，6.67mmol)、1.0M二异丁基氢化 铝的甲苯溶液(14.67mL，14.67mmol)为原料，合成中间体38，得到无色透明油状物 1.40g，收率86.96％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(d,J＝5.2Hz,2H),3.42(dd,J＝12.3, 7.5Hz,4H),2.35(t,J＝5.7Hz,2H),2.29(t,J＝5.7Hz,2H),1.80(s,3H),1.48(s,9H)。
(c)4-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙胺-2-基亚基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(39)
按照中间体36的合成方法，以中间体38(800.00mg，3.31mmol)、邻苯二甲酰亚胺(536mg，3.65mmol)、三苯基膦(734mg，2.80mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(487mg，2.80mmol)为原料，合成中间体39，得到白色固体1.06g，收率86.18％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.79(m,2H),7.77–7.66(m,2H),4.34(s,2H),3.54–3.49(m,2H),3.44– 3.39(m,2H),2.59(t,J＝5.5Hz,2H),2.28(t,J＝5.6Hz,2H),1.68(s,3H),1.48(s,9H)。
(d)4-(4-(1-丙胺-2-基亚基)哌啶-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并 [4,5-b]吲哚-8-胺(化合物2)
按照化合物1的合成方法，以中间体I-3(80mg，150.22μmol)、中间体39(112mg，300.45μmol)、碳酸钾(62mg，450.67μmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物2， 得到淡黄色固体40mg，收率57.48％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.70(s,1H),8.67(s, 2H),7.89(s,3H),6.63(d,J＝9.8Hz,1H),6.30(d,J＝12.0Hz,1H),3.65–3.59(m,4H),3.48 (d,J＝5.3Hz,2H),2.81(s,3H),2.63(s,3H),2.42(s,2H),2.37(s,2H),1.74(s,3H)；MS(ESI) m/z:463.2(M+H)+。
实施例3：4-(4-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H- 嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物3)
(a)(6-氟-4-羟基-2-巯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B)
按照专利[WO2012125746A1]方法制得。
(b)(6-氟-4-羟基-2-甲硫基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(II-1)
将中间体B(1.50g，4.12mmol)加入到30ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌使其溶解，加入碳酸钾(568mg，4.12mmol),氩气保护后降至0℃，加入碘甲烷(584mg，4.12mmol)，反应15min，TLC监测反应完全，加20mL水淬灭反应，1M盐酸调节pH至5-6，加乙 酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石 油醚：乙酸乙酯＝1：1]，得白色固体1.22g，收率78.20％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.55 (s,1H),12.35(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝10.2Hz,1H),3.20(s,3H),2.61(s, 3H),1.25(s,9H)。
(c)(6-氟-4-羟基-2-甲砜基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(II-2)
将中间体II-1(1.22g，3.22mmol)加入50mL二氯甲烷中，搅拌使其溶解，降至0℃，冰浴条件下加入间氯过氧苯甲酸(1.67g，9.67mmol)，反应液搅拌1h后撤去冰浴装置， 室温下搅拌7h，TLC监测反应完全后旋转蒸发除去溶剂二氯甲烷，1M盐酸调节pH至 5-6，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2：1]，得橙黄色固体1.12g，收率84.85％，1H NMR(400 MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),7.67(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.33(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H), 3.44(s,3H),3.23(s,3H),1.24(s,9H)。
(d)(6-氟-4-羟基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40)
将中间体II-2(930mg，2.27mmol)溶于20mL N-甲基吡咯烷酮中，加入碳酸钾(626mg，4.53mmol)和2-甲基-5-羟基嘧啶(299m，2.72mmol)，反应液于100℃搅拌1h， TLC监测反应完全后冷却至室温，1M盐酸调节pH至5-6，加水加乙酸乙酯萃取，合并 有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝1:1]， 得白色固体810mg，收率81.16％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),11.82(s,1H), 8.85(s,2H),6.83(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),6.22(dd,J＝12.4,2.3Hz,1H),2.82(d,J＝4.9Hz, 3H),2.69(s,3H),1.24(s,9H)。
(e)4-(2-乙氧基-1-氟-2-氧代亚乙基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(41)
按照中间体34的合成方法，以2-氟-2-磷酰基乙酸三乙酯(1.50g，6.19mmol)、钠氢(149mg，6.19mmol)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(987mg，4.95mmol)为原料，合成 中间体41，得到无色透明油状物1.23g，收率86.62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30 (q,J＝7.1Hz,2H),3.45–3.55(m,4H),2.90–2.83(m,2H),2.52–2.44(m,2H),1.49(s,9H), 1.35(q,J＝6.8Hz,3H)。
(f)4-(1-氟-2-羟基亚乙基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(42)
按照中间体35的合成方法，以中间体41(1.20g，4.18mmol)、1.0M二异丁基氢化 铝的甲苯溶液(9.19mL，9.19mmol)为原料，合成中间体42，得到无色透明油状物201 mg，收率19.62％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.24(d,J＝22.5Hz,2H),3.41(dd,J＝10.3, 4.9Hz,4H),2.31(s,2H),2.23–2.13(m,2H),1.46(s,9H)。
(g)4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-氟亚乙基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(43)
按照中间体36的合成方法，以中间体42(417mg，1.70mmol)、邻苯二甲酰亚胺(275mg，1.87mmol)、三苯基膦(535mg，2.04mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(275mg，1.87 mmol)为原料，合成中间体43，得到白色固体489mg，收率76.89％，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.92–7.85(m,2H),7.81–7.71(m,2H),4.50(d,J＝21.0Hz,2H),3.62–3.51(m, 2H),3.46–3.34(m,2H),2.49–2.39(m,2H),2.35–2.27(m,2H),1.49(s,9H)。
(h)4-(4-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶 并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物3)
中间体40(120mg，281.67μmol)和三乙胺(82.71mg，817.37μmol)溶于10mL 的N-甲基吡咯烷酮，氩气保护后冰浴，加入卡特缩合剂(169mg，381μmol)后撤去冰 浴，反应30min。将中间体43(205mg，547.52μmol)加入到2mL二氯甲烷中溶解， 加入2mL三氟乙酸，室温反应30min，TLC监测反应完全后用旋去三氟乙酸和二氯甲烷， 加入5mL N-甲基吡咯烷酮溶解，加入到中间体40和卡特缩合剂的反应液中，50℃反应1 h，TLC监测反应完全后加水析出白色固体。过滤烘干固体后再次用2mL二氯甲烷中溶 解，加入2mL三氟乙酸，室温反应30min。TLC监测反应完全后用旋去三氟乙酸和二氯 甲烷，以10mL无水甲醇溶解后加入1mL水合肼，升温至回流，搅拌1h加水。TLC监 测反应完全后用旋去甲醇，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，减压浓缩柱层析[甲醇：乙腈：二氯甲烷＝1:1:10]，得到淡黄色固体72mg，收 率56.69％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.74(s,2H),6.66(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.36 (dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),5.64(d,J＝4.5Hz,1H),3.71–3.61(m,4H),3.35(d,J＝23.5Hz, 2H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),2.67(d,J＝9.8Hz,3H),2.40–2.36(m,2H),2.36–2.31(m, 2H)；MS(ESI)m/z:467.2(M+H)+。
实施例4：(E)-4-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)吡咯烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物4)
(a)2-(1-苄基吡咯烷-3-基亚基)-2-氟乙酸乙酯(45)
按照中间体34的合成方法，以2-氟-2-磷酰基乙酸三乙酯(3.50g，14.45mmol)、钠氢(347mg，14.45mmol)、1-苄基-3-吡咯烷酮(2.03g，11.56mmol)为原料，合成中间 体45，得到橙红色油状物1.68g，收率76.36％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.23(m, 5H),4.32–4.19(m,2H),3.70(d,J＝10.9Hz,2H),3.65–3.37(m,2H),2.93–2.65(m,4H), 1.31(dt,J＝10.5,7.1Hz,3H)。
(b)(E)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基亚基)-2-氟乙烷-1-醇(46)
按照中间体35的合成方法，以中间体45(1.68g，6.38mmol)、1.0M二异丁基氢化 铝的甲苯溶液(14.04mL，14.04mmol)为原料，合成中间体46，得到橙红色油状物505 mg，收率35.82％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.27(m,5H),4.09(d,J＝20.4Hz, 2H),3.66(s,2H),3.18(s,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.57(t,J＝6.7Hz,2H),2.41(s,1H)。
(c)(E)-2-(2-(1-苄基吡咯烷-3-基亚基)-2-氟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(47)
按照中间体36的合成方法，以中间体46(505mg，2.28mmol)、邻苯二甲酰亚胺(369mg，2.51mmol)、三苯基膦(898mg，3.42mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(596mg，3.42 mmol)为原料，合成中间体47，得到浅黄色固体760mg，收率95.07％，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.93–7.84(m,2H),7.78–7.71(m,2H),7.42–7.25(m,5H),4.35(d,J＝19.3Hz, 2H),3.73(s,2H),3.46(s,2H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.54(t,J＝6.5Hz,2H)。
(d)(E)-2-(2-氟-2-(吡咯烷-3-基亚基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(48)
中间体47(760mg，2.17mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(1.55g，10.84mmol)，升温至回流3h，旋去二氯甲烷后用甲醇溶解，升温至回流2h，TLC 监测完全反应后，减压浓缩柱层析[二氯甲烷：甲醇＝15：1]，得到浅黄色固体262mg，收率46.27％，1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.95–7.85(m,4H),4.40(d,J＝20.9Hz,2H), 4.05(s,2H),3.23(t,J＝7.3Hz,2H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H)。
(g)(E)-4-(4-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H- 嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物4)
中间体40(70mg，158.93μmol)和三乙胺(48mg，476.80μmol)溶于5mL的N- 甲基吡咯烷酮，氩气保护后冰浴，加入卡特缩合剂(98mg，222.51μmol)后撤去冰浴， 反应30min后加入中间体48(83mg，319.64μmol)，50℃反应1h，TLC监测反应完全 后加水析出白色固体。过滤烘干固体后再次用2mL二氯甲烷中溶解，加入2mL三氟乙酸，室温反应30min。TLC监测反应完全后用旋去三氟乙酸和二氯甲烷，以10mL无水 甲醇溶解后加入1mL水合肼，升温至回流，搅拌1h加水。TLC监测反应完全后用旋去 甲醇，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩 柱层析[甲醇：乙腈：二氯甲烷＝1:1:10]后，制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙 腈]，得淡黄色固体45mg，收率50.06％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),8.69 (s,2H),8.32(s,3H),6.96(dd,J＝10.9,1.4Hz,1H),6.30(dd,J＝11.9,1.6Hz,1H),4.48(s, 2H),4.04(t,J＝7.0Hz,2H),3.80(d,J＝20.7Hz,2H),2.83(s,3H),2.77(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(s,3H)；MS(ESI)m/z:453.3(M+H)+。
实施例5：(Z)-4-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)吡咯烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物5)
(a)(Z)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基亚基)-2-氟乙烷-1-醇(49)
按照中间体35的合成方法，以中间体45(1.68g，6.38mmol)、1.0M二异丁基氢化 铝的甲苯溶液(14.04mL，14.04mmol)为原料，合成中间体49，得到橙红色油状物492 mg，收率34.89％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.25(m,5H),4.17(d,J＝20.7Hz, 2H),3.67(s,2H),3.29(s,2H),2.70(td,J＝6.6,1.3Hz,2H),2.50(t,J＝6.2Hz,2H),2.25(s, 1H)。
(b)(Z)-2-(2-(1-苄基吡咯烷-3-基亚基)-2-氟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(50)
按照中间体36的合成方法，以中间体49(492mg，2.22mmol)、邻苯二甲酰亚胺(360mg，2.45mmol)、三苯基膦(875mg，3.34mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(581mg，3.34 mmol)为原料，合成中间体50，得到浅黄色固体490mg，收率62.90％，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.94–7.82(m,2H),7.80–7.70(m,2H),7.40–7.23(m,5H),4.41(d,J＝19.2Hz, 2H),3.66(s,2H),3.27(s,2H),2.74(d,J＝1.4Hz,4H)。
(c)(Z)-2-(2-氟-2-(吡咯烷-3-基亚基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(51)
按照中间体48的合成方法，以中间体50(490mg，1.40mmol)和1-氯乙基氯甲酸 酯(1.00g，6.99mmol)为原料，合成中间体51，得到黄色油状物251mg，收率68.96％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97–7.80(m,4H),4.43(d,J＝20.2Hz,2H),3.79(s,2H), 3.26(t,J＝6.9Hz,2H),2.79(t,J＝7.1Hz,2H)。
(d)(Z)-4-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)吡咯烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物5)
按照化合物4的合成方法，以中间体40(150mg，340.57μmol)、中间体51(133mg，510.86μmol)、卡特缩合剂(211mg，476.80μmol)、三乙胺(103mg，1.02mmol)、三 氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物5，得到淡黄色固体33mg，收率21.43％。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.70(s,2H),7.02(d,J＝10.9Hz,1H),6.28(d,J＝11.9Hz,1H),5.54(s,1H), 4.49(s,2H),4.00(t,J＝6.9Hz,2H),3.27(s,2H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),2.69(s,2H),2.65(s, 3H)；MS(ESI)m/z:453.3(M+H)+。
实施例6：4-(3-(2-氨基亚乙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物6)
(a)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)乙酸乙酯(52)
按照中间体34的合成方法，以磷酰基乙酸三乙酯(1.20g，5.35mmol)、钠氢(128mg，5.35mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(1.02g，4.28mmol)为原料，合成中间体52， 得到黄棕色油状物1.05g，收率79.55％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.42(m,4H), 7.34–7.27(m,4H),7.25–7.19(m,2H),5.71–5.66(m,1H),4.56(s,1H),4.21–4.10(m,4H), 3.92(dd,J＝5.0,2.3Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。
(b)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)乙烷-1-醇(53)
按照中间体35的合成方法，以中间体52(700mg，2.28mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(5.01mL，5.01mmol)为原料，合成中间体53，得到白色固体180mg， 收率29.80％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.42(m,4H),7.34–7.27(m,4H),7.18(t, J＝7.3Hz,2H),5.50–5.40(m,1H),4.52(s,1H),4.04(d,J＝6.6Hz,2H),3.88(s,2H),3.81(s,2H)。
(c)2-(2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(54)
按照中间体36的合成方法，以中间体53(180mg，678.33μmol)、邻苯二甲酰亚胺(135mg，915.75μmol)、三苯基膦(222mg，847.92μmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(178 mg，881.83mmol)为原料，合成中间体54，得到白色固体247mg，收率92.51％，1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.70(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.43(d,J＝ 7.3Hz,4H),7.34–7.27(m,4H),7.18(t,J＝7.3Hz,2H),7.25–7.19(m,2H),5.40–5.32(m, 1H),4.49(s,1H),4.09(d,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,2H),3.74(s,2H)。
(d)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(55)
按照中间体48的合成方法，以中间体54(247mg，626.15μmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(492g，3.44mmol)为原料，合成中间体55，得到白色固体78mg，收率54.58％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97–7.72(m,4H),5.52(s,1H),4.67(s,2H),4.53(s,2H),4.08(d, J＝6.8Hz,2H)。
(e)4-(3-(2-氨基亚乙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧 啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物6)
将中间体I-3(150mg，281.67μmol)、中间体55(78mg，338.01μmol)、碳酸钾(117mg，845.01μmol)溶于5mL N-甲基吡咯烷酮中，微波100℃反应1h，TLC监测反应完 全后加水析出白色固体。过滤烘干固体后再次用2mL二氯甲烷中溶解，加入2mL三氟乙酸，室温反应30min。TLC监测反应完全后用旋去三氟乙酸和二氯甲烷，以10mL无 水甲醇溶解后加入1mL水合肼，升温至回流，搅拌1h加水。TLC监测反应完全后用旋 去甲醇，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓 缩柱层析[甲醇：乙腈：二氯甲烷＝1:1:10]，得到白色固体97mg，收率81.99％。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ8.70(s,2H),6.87(d,J＝9.1Hz,1H),6.28(d,J＝12.0Hz,1H),5.67(d,J＝ 4.3Hz,1H),5.51(s,1H),5.06(s,2H),4.90(s,2H),3.22(d,J＝6.3Hz,2H),2.83(d,J＝4.5 Hz,3H),2.65(s,3H)；MS(ESI)m/z:421.2(M+H)+。
实施例7：4-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物7)
(a)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-氟乙酸乙酯(56)
/>
按照中间体34的合成方法，以2-氟-2-磷酰基乙酸三乙酯(2.00g，8.26mmol)、钠氢(198mg，8.26mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(1.57g，6.61mmol)为原料，合 成中间体56，得到黄色油状物917mg，收率42.65％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d, J＝7.5Hz,4H),7.35–7.28(m,4H),7.24(t,J＝7.3Hz,2H),4.57(s,1H),4.25(q,J＝7.1Hz, 2H),4.11(s,2H),3.99(s,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,4H)。
(b)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-氟乙烷-1-醇(57)
按照中间体35的合成方法，以中间体56(918mg，2.82mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(6.21mL，6.21mmol)为原料，合成中间体57，得到白色固体258mg， 收率32.24％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.3Hz,4H),7.32–7.24(m,4H),7.19 (t,J＝7.3Hz,2H),4.49(s,1H),4.05(d,J＝17.7Hz,2H),3.84(s,4H)。
(c)2-(2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-氟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(58)
按照中间体36的合成方法，以中间体57(258mg，910.55μmol)、邻苯二甲酰亚胺(147mg，1.00mmol)、三苯基膦(310mg，1.18mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(239mg，1.18mmol)为原料，合成中间体58，得到白色固体205mg，收率54.59％，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.76(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.45(d,J＝7.2 Hz,4H),7.33–7.27(m,4H),7.21(t,J＝7.3Hz,2H),4.53(s,1H),4.27(d,J＝18.0Hz,2H), 3.99(s,2H),3.83(s,2H)。
(d)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-氟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(59)
按照中间体48的合成方法，以中间体58(205mg，497.01μmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(391mg，2.73mmol)为原料，合成中间体59，得到白色固体118mg，收率90.08％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00–7.80(m,4H),4.73(s,2H),4.61(s,2H),4.32(d,J＝19.1 Hz,2H),1.22(d,J＝10.9Hz,1H)。
(e)4-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物7)
按照化合物4的合成方法，以中间体40(120mg，272.46μmol)、中间体59(101mg，408.69μmol)、卡特缩合剂(169mg，381.44μmol)、三乙胺(83mg，817.37μmol)、三 氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物7，得到淡黄色固体58mg，收率48.56％。1H NMR(600 MHz,DMSO)δ8.68(s,2H),6.84(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),6.27(dd,J＝12.1,2.0Hz,1H), 5.50(d,J＝4.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.89(s,2H),3.27(d,J＝13.6Hz,2H),2.81(d,J＝4.9 Hz,3H),2.63(s,3H)；MS(ESI)m/z:439.3(M+H)+。
实施例8：4-(3-(2-氨基-1-氯亚乙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物8)
(a)2-氯-2-磷酰基乙酸三乙酯(60)
磷酰基乙酸三乙酯(5.00g，22.30mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，-78℃下滴入1M的双三甲基硅基胺基锂(8.21g，49.06mmol)，搅拌30min后加入N-氯代丁二酰亚 胺(8.21g，26.76mmol)，反应30min后升温至室温反应2h。TLC监测反应完全后，1M 盐酸淬灭，加水加二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2：1]，得无色透明液体2.43g，收率42.11％，1H NMR (400MHz,CDCl3)δ4.52(d,J＝16.2Hz,1H),4.38–4.21(m,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,6H), 1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
(b)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-氯乙酸乙酯(61)
按照中间体34的合成方法，以中间体60(2.41g，9.32mmol)、钠氢(223mg，9.32mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(2.01g，8.47mmol)为原料，合成中间体61，得到 浅黄色固体2.71g，收率93.44％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(t,J＝9.2Hz,4H),7.32 (t,J＝7.5Hz,4H),7.24(t,J＝7.3Hz,2H),4.56(s,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.16–4.10 (m,2H),3.97–3.92(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
(c)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-氯乙烷-1-醇(62)
按照中间体35的合成方法，以中间体61(2.71g，7.93mmol)、1.0M二异丁基氢化 铝的甲苯溶液(17.44mL，17.44mmol)为原料，合成中间体62，得到白色固体1.26g， 收率52.94％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.4Hz,4H),7.31(t,J＝7.5Hz,4H), 7.23(t,J＝7.3Hz,2H),4.53(s,1H),4.12(s,2H),3.90(s,2H),3.84(s,2H),2.33(s,1H)。
(d)2-(2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-氯乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(63)
按照中间体36的合成方法，以中间体62(1.26g，4.20mmol)、邻苯二甲酰亚胺(680mg，4.62mmol)、三苯基膦(1.43g，5.46mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.10g，5.46mmol) 为原料，合成中间体63，得到白色固体1.70g，收率94.44％，1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.93–7.81(m,2H),7.80–7.73(m,2H),7.47(d,J＝7.4Hz,4H),7.30(dd,J＝11.9,4.0Hz, 4H),7.22(t,J＝7.3Hz,2H),4.55(s,1H),4.35(s,2H),4.05(s,2H),3.81(s,2H)。
(e)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-氯乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(64)
按照中间体48的合成方法，以中间体63(1.70g，3.96mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(3.12g，21.80mmol)为原料，合成中间体64，得到白色固体1.01g，收率97.12％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01–7.85(m,4H),4.79(s,2H),4.58(s,2H),4.38(s,2H)。
(f)4-(3-(2-氨基-1-氯亚乙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物8)
按照化合物4的合成方法，以中间体40(120mg，272.46μmol)、中间体64(100mg，381.44μmol)、卡特缩合剂(169mg，381.44μmol)、三乙胺(83mg，817.37μmol)、三 氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物8后，制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙腈]，得到淡黄色固体73mg，收率48.56％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),8.73 (s,2H),8.36(s,3H),6.89(dd,J＝10.0,1.8Hz,1H),6.33(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),5.18(s, 2H),4.93(s,2H),3.82(s,2H),2.85(s,3H),2.68(s,3H).MS(ESI)m/z:455.3(M+H)+. HRMS(ESI):Anal.Calcd for C21H21ClFN8O(M+H)+:455.1505,found:455.1517.
实施例9：4-(3-(2-氨基-1-溴亚乙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物9)
(a)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-溴乙酸乙酯(65)
将钠氢(161mg，6.69mmol)溶于30mL四氢呋喃中，降至0℃，氩气保护后缓慢 加入磷酰基乙酸三乙酯(1.50g，6.69mmol)，反应30min后，缓慢滴入液溴(1.07g， 6.69mmol)，搅拌3h后加入钠氢(161mg，6.69mmol)，0℃搅拌30min后，加入1-二 苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(1.06g，4.46mmol)，逐渐升至室温，搅拌6h。TLC监测反应 完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝30:1]，得浅黄色固体1.47g，收率85.47％，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝7.3Hz,4H),7.29(dd,J＝14.3,6.7Hz,4H),7.21(t,J＝7.3Hz, 2H),4.53(s,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),4.08–4.03(m,2H),3.86–3.79(m,2H),1.28– 1.25(m,3H)。
(b)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-溴乙烷-1-醇(66)
按照中间体35的合成方法，以中间体65(1.47g，3.81mmol)、1.0M二异丁基氢化 铝的甲苯溶液(8.37mL，8.37mmol)为原料，合成中间体66，得到浅黄色固体701mg， 收率53.51％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.42(m,4H),7.34–7.27(m,4H),7.26– 7.20(m,2H),4.52(s,1H),4.17(s,2H),3.86(s,2H),3.76(s,2H),1.72(s,1H)。
(c)2-(2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(67)
按照中间体36的合成方法，以中间体66(660mg，1.92mmol)、邻苯二甲酰亚胺(310mg，2.11mmol)、三苯基膦(654mg，2.49mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(504mg，2.49 mmol)为原料，合成中间体67，得到白色固体857mg，收率94.45％，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.94–7.83(m,2H),7.80–7.71(m,2H),7.47(d,J＝7.3Hz,4H),7.31(t,J＝7.6Hz, 4H),7.22(t,J＝7.3Hz,2H),4.55(s,1H),4.43(s,2H),4.02(s,2H),3.73(s,2H)。
(d)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(68)
按照中间体48的合成方法，以中间体67(857mg，1.81mmol)和1-氯乙基氯甲酸 酯(1.42g，9.96mmol)为原料，合成中间体68，得到白色固体432mg，收率77.70％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92(d,J＝10.7Hz,4H),4.73(s,2H),4.45(s,4H)。
(e)4-(3-(2-氨基-1-溴亚乙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物9)
按照化合物4的合成方法，以中间体40(120mg，272.46μmol)、中间体68(100mg，408.69μmol)、卡特缩合剂(169mg，381.44μmol)、三乙胺(83mg，817.37μmol)、三 氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物9，得到乳白色固体63mg，收率46.32％。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.73(s,2H),6.88(d,J＝9.4Hz,1H),6.31(d,J＝10.6Hz,1H),5.74(s,1H),5.17(s,2H),4.77(s,2H),3.51(s,2H),2.84(d,J＝4.6Hz,3H),2.67(s,3H)；MS(ESI)m/z: 499.2(M+H)+。
实施例10：4-(3-(1-氨基丙烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5- 基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物10)
(a)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丙酸乙酯(69)
按照中间体34的合成方法，以三乙基2-膦酰基丙酯(825mg，3.46mmol)、钠氢(83mg，3.46mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(657mg，2.77mmol)为原料，合成中间 体69，得到浅黄色油状物834mg，收率93.66％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝ 7.3Hz,4H),7.32–7.24(m,5H),7.20(t,J＝7.3Hz,2H),4.52(s,1H),4.16–4.06(m,4H), 3.86(s,2H),1.66(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
(b)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丙烷-1-醇(70)
按照中间体35的合成方法，以中间体69(709mg，2.21mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(4.85mL，4.85mmol)为原料，合成中间体70，得到无色透明油状物 418mg，收率69.67％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.42(m,4H),7.34–7.26(m,4H), 7.25–7.16(m,2H),4.51(s,1H),3.97(s,2H),3.86(s,2H),3.80(s,2H),1.60–1.54(m,3H)。 (c)2-(2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(71)
按照中间体36的合成方法，以中间体70(418mg，1.50mmol)、邻苯二甲酰亚胺(264mg，1.80mmol)、三苯基膦(510mg，1.95mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(393mg，1.95 mmol)为原料，合成中间体71，得到白色固体516mg，收率84.42％，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.89–7.82(m,2H),7.77–7.69(m,2H),7.47(dd,J＝8.1,1.0Hz,4H),7.33–7.26 (m,4H),7.24–7.17(m,2H),4.53(s,1H),4.10(s,2H),4.01(s,2H),3.77(s,2H),1.50(s,3H)。 (d)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(72)
/>
按照中间体48的合成方法，以中间体71(516mg，1.26mmol)和1-氯乙基氯甲酸 酯(993mg，6.95mmol)为原料，合成中间体72，得到白色固体274mg，收率89.25％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98–7.80(m,4H),4.65(s,2H),4.52(s,2H),4.03(s,2H), 3.34(s,1H),1.50(s,3H)。
(e)4-(3-(1-氨基丙烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物10)
按照化合物6的合成方法，以中间体I-3(120mg，225.34μmol)、中间体72(109mg，450.67μmol)、碳酸钾(93mg，676.01μmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物10， 得到白色固体25mg，收率25.54％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.71(s,1H),8.68(s,2H), 7.98(s,3H),6.90(d,J＝10.1Hz,1H),6.29(d,J＝12.1Hz,1H),5.06(s,2H),4.90(s,2H), 3.38(d,J＝4.9Hz,2H),2.81(s,3H),2.64(s,3H),1.68(s,3H)；MS(ESI)m/z:435.3(M+ H)+。
实施例11：4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5- 基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物11)
(a)三乙基2-丁基丙烯酯(73)
磷酰基乙酸三乙酯(3.00g，13.38mmol)溶于50mL二甲基亚砜中，0℃下加入叔丁醇钾(1.65g，14.72mmol)，搅拌30min后加入碘乙烷(2.30g，14.72mmol)，升温至 60℃反应90min，TLC监测反应完全后，饱和氯化铵溶液淬灭，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙 酯＝2：1]，得无色透明液体3.22g，收率95.55％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28–4.11 (m,6H),2.87(ddd,J＝22.3,10.8,4.1Hz,1H),2.08–1.86(m,2H),1.38–1.28(m,9H),1.00 (t,J＝7.2Hz,3H)。
(b)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丁酸乙酯(74)
按照中间体34的合成方法，以中间体73(3.22g，12.77mmol)、钠氢(306mg，12.77mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(2.75g，11.60mmol)为原料，合成中间体74，得 到浅黄色固体3.01g，收率77.37％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.18(m,10H),4.55 (s,1H),4.20–4.09(m,4H),3.91(s,2H),2.11(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),1.01 (t,J＝7.5Hz,3H)。
(c)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-1-醇(75)
按照中间体35的合成方法，以中间体74(3.0g，8.94mmol)、1.0M二异丁基氢化 铝的甲苯溶液(19.68mL，19.68mmol)为原料，合成中间体75，得到无色透明油状物 1.66g，收率63.36％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.16(m,10H),4.53(s,1H),4.01(s, 2H),3.88(s,2H),3.84(s,2H),1.99(dd,J＝15.1,7.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
(d)2-(2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(76)
按照中间体36的合成方法，以中间体75(1.66g，5.66mmol)、邻苯二甲酰亚胺(916mg，6.22mmol)、三苯基膦(1.93g，7.35mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.49g，7.35mmol) 为原料，合成中间体76，得到白色固体1.79g，收率74.89％，1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.93–7.80(m,2H),7.77–7.68(m,2H),7.56–7.41(m,4H),7.37–7.25(m,4H),7.21(ddd, J＝7.3,3.9,1.3Hz,2H),4.55(s,1H),4.12(s,2H),4.04(s,2H),3.81(s,2H),1.86(q,J＝7.5 Hz,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。
(e)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(77)
按照中间体48的合成方法，以中间体76(1.79g，4.24mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(3.33g，23.30mmol)为原料，合成中间体77，得到乳白色固体980mg，收率89.91％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95–7.79(m,4H),4.68(s,2H),4.58(s,2H),4.05(s,2H), 1.99(s,1H),1.86(q,J＝7.3Hz,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。
(f)4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物11)
按照化合物6的合成方法，以中间体I-3(120mg，225.34μmol)、中间体77(80.86mg，315.47μmol)、碳酸钾(93.43mg，676.01μmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物 11，制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙腈]，得到淡黄色固体31mg，收率24.32％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),8.72(s,2H),7.93(s,3H),6.94(dd,J＝10.1,1.8 Hz,1H),6.32(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),5.13(s,2H),5.01(s,2H),3.43(d,J＝5.3Hz,2H), 2.85(s,3H),2.67(s,3H),2.12(d,J＝7.5Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z: 449.2(M+H)+。
实施例12：4-(3-(1-氨基-3-甲基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧 啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物12)
(a)2-(二乙氧基磷酰基)-3-甲基丁酸乙酯(78)
磷酰基乙酸三乙酯(4.50g，20.07mmol)溶于50mL二甲基亚砜中，0℃下加入叔丁醇钾(2.48g，22.08mmol)，搅拌30min后加入2-碘丙烷(3.75g，22.08mmol)，升温 至60℃反应90min，TLC监测反应完全后，饱和氯化铵溶液淬灭，加水加乙酸乙酯萃取， 合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙 酯＝2：1]，得浅黄色透液体5.26g，收率98.50％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26–4.10 (m,6H),2.73(dd,J＝20.2,9.4Hz,1H),2.45–2.31(m,1H),1.36–1.28(m,9H),1.15(d,J＝ 6.7Hz,3H),1.02(dd,J＝6.7,1.4Hz,3H)。
(b)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-3-甲基丁酸乙酯(79)
按照中间体34的合成方法，以中间体78(5.26g，19.75mmol)、钠氢(474mg，19.75mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(3.75g，15.80mmol)为原料，合成中间体79，得 到白色固体1.81g，收率26.23％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.19(m,10H),4.55(s, 1H),4.18–4.08(m,4H),3.99(d,J＝2.8Hz,2H),2.69–2.56(m,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H), 1.10(d,J＝7.0Hz,6H)。
(c)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-3-甲基丁烷-1-醇(80)
按照中间体35的合成方法，以中间体79(2.00g，5.72mmol)、1.0M二异丁基氢化 铝的甲苯溶液(11.45mL，11.45mmol)为原料，合成中间体80，得到无色透明油状物 1.43g，收率81.25％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.42(m,4H),7.35–7.27(m,4H), 7.25–7.18(m,2H),4.53(s,1H),4.01(s,2H),3.90(s,4H),2.41(hept,J＝7.1Hz,1H),1.04(d, J＝7.0Hz,6H)。
(d)2-(2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)3-甲基丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(81)
按照中间体36的合成方法，以中间体80(1.43g，4.65mmol)、邻苯二甲酰亚胺(753mg，5.12mmol)、三苯基膦(1.59g，6.05mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.22g，6.05mmol) 为原料，合成中间体81，得到白色固体1.40g，收率68.96％，1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.88–7.80(m,2H),7.76–7.68(m,2H),7.51–7.44(m,4H),7.33–7.25(m,4H),7.23– 7.16(m,2H),4.56(s,1H),4.11(s,2H),4.03(s,2H),3.90(s,2H),2.35–2.24(m,1H),1.01(d, J＝7.0Hz,6H)。
(e)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)3-甲基丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(82)
按照中间体48的合成方法，以中间体81(1.40g，3.21mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(2.52g，17.64mmol)为原料，合成中间体82，得到浅黄色固体801mg，收率92.39％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96–7.81(m,4H),4.64(s,4H),4.05(s,2H),2.37–2.20(m, 1H),1.99(s,1H),0.98(d,J＝7.0Hz,6H)。
(f)4-(3-(1-氨基3-甲基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5- 基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物12)
按照化合物4的合成方法，以中间体40(120mg，272.46μmol)、中间体82(130mg，490.42μmol)、卡特缩合剂(169mg，381.44μmol)、三乙胺(83mg，817.37μmol)、三 氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物12，制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙腈]， 得到淡黄色固体39mg，收率24.83％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.75(s,1H),8.69(s, 2H),7.93(s,3H),6.91(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),6.30(dd,J＝12.2,2.0Hz,1H),5.10(d,J＝ 45.9Hz,4H),4.20(d,J＝5.8Hz,1H),3.39(d,J＝5.3Hz,2H),2.83(s,3H),2.65(s,3H),1.06 (d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI)m/z:463.2(M+H)+。
实施例13：4-(3-(1-氨基戊烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5- 基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物13)
(a)2-(二乙氧基磷酰基)戊酸乙酯(83)
磷酰基乙酸三乙酯(4.00g，17.84mmol)溶于50mL二甲基亚砜中，0℃下加入叔丁醇钾(2.20g，19.63mmol)，搅拌30min后加入1-碘丙烷(3.34g，19.63mmol)，升温 至60℃反应90min，TLC监测反应完全后，饱和氯化铵溶液淬灭，加水加乙酸乙酯萃取， 合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙 酯＝2：1]，得浅黄色透油状物4.43g，收率93.26％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26–4.08 (m,6H),3.01–2.89(m,1H),2.07–1.92(m,2H),1.39–1.23(m,11H),0.96–0.89(m,3H)。 (b)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)戊酸乙酯(84)
按照中间体34的合成方法，以中间体83(5.40g，20.28mmol)、钠氢(487mg，20.28mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(3.85g，16.22mmol)为原料，合成中间体84，得 到黄色油状物4.48g，收率79.10％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.2Hz,4H), 7.28(dd,J＝14.0,6.3Hz,4H),7.20(t,J＝7.3Hz,2H),4.53(s,1H),4.18–4.05(m,4H),3.88 (s,2H),2.05(t,J＝7.5Hz,2H),1.48–1.35(m,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H),0.85(t,J＝7.4Hz, 3H)。
(c)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)戊烷-1-醇(85)
按照中间体35的合成方法，以中间体84(4.48g，12.82mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(25.64mL，25.64mmol)为原料，合成中间体85，得到淡黄色透明油状 物3.50g，收率88.32％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝7.3Hz,4H),7.28(t,J＝7.5 Hz,4H),7.19(t,J＝7.3Hz,2H),4.50(s,1H),3.97(s,2H),3.86(s,2H),3.80(s,2H),1.91(t,J＝7.5Hz,3H),1.45–1.32(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)。
(d)2-(2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(86)
按照中间体36的合成方法，以中间体85(3.50g，11.38mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.84 g，12.52mmol)、三苯基膦(3.88g，14.80mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.99g，14.80mmol)为原料，合成中间体86，得到白色固体3.83g，收率77.06％，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.89–7.80(m,2H),7.77–7.67(m,2H),7.54–7.45(m,4H),7.30(dd,J＝10.7,4.2 Hz,4H),7.24–7.16(m,2H),4.55(s,1H),4.11(s,2H),4.05(s,2H),3.80(s,2H),1.81(t,J＝ 7.5Hz,2H),1.54–1.41(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)。
(e)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(87)
按照中间体48的合成方法，以中间体86(3.50g，8.02mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(6.30g，44.10mmol)为原料，合成中间体87，得白色固体2.01g，收率92.62％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94–7.82(m,4H),4.68(s,2H),4.55(s,2H),4.03(s,2H),3.37(s,1H),1.82(t,J＝7.4Hz,2H),1.49–1.36(m,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H)。
(f)4-(3-(1-氨基戊烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物13)
/>
按照化合物6的合成方法，以中间体I-3(200mg，375.56μmol)、中间体87(183mg，676.01μmol)、碳酸钾(156mg，1.13mmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物13， 得到白色固体61mg，收率35.11％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.68(s,2H),6.88(dd,J＝ 10.2,2.1Hz,1H),6.26(dd,J＝12.1,2.0Hz,1H),5.49(d,J＝4.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.88(s, 2H),3.09(s,2H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.63(s,3H),1.95(t,J＝7.6Hz,2H),1.45–1.34(m, 2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z:463.2(M+H)+。
实施例14：4-(3-(1-氨基-4-戊烯-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5- 基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物14)
(a)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-4-戊烯酸乙酯(88)
将钠氢(214mg，10.14mmol)溶于无水四氢呋喃中，氩气保护，降温至0℃，加入 磷酰基乙酸三乙酯(2.00g，8.92mmol)，搅拌30分钟后滴入3-溴丙烯(1.08g，8.92mmol)， 升至室温反应12h后，降温到0℃后加入钠氢(214mg，10.14mmol)，反应30min后加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(1.41g，5.95mmol)，逐渐升至室温搅拌4h，TLC监测 反应完全后，加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2：1]，得浅黄色透明液体1.25g，收率60.38％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.43(m,4H),7.35–7.27(m,4H),7.25–7.18(m,2H), 5.80(ddt,J＝16.6,10.0,6.4Hz,1H),5.05–4.94(m,2H),4.55(s,1H),4.20–4.11(m,4H), 3.95–3.88(m,2H),2.87(d,J＝6.4Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
(b)2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-4-戊烯-1-醇(89)
按照中间体35的合成方法，以中间体88(1.28g，3.68mmol)、1.0M二异丁基氢化 铝的甲苯溶液(8.10mL，8.10mmol)为原料，合成中间体89，得到浅黄色固体871mg， 收率77.08％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝8.1,1.0Hz,4H),7.35–7.26(m,4H), 7.25–7.18(m,2H),5.77(ddt,J＝16.8,10.0,6.8Hz,1H),5.07(dq,J＝17.0,1.6Hz,1H),5.01(ddd,J＝10.0,3.0,1.2Hz,1H),4.52(s,1H),3.99(s,2H),3.89(d,J＝1.0Hz,2H),3.83(d,J＝ 1.0Hz,2H),2.73(d,J＝6.7Hz,2H),1.57(s,1H)。
(c)2-(2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-4-戊烯基)异吲哚啉-1,3-二酮(92)
按照中间体36的合成方法，以中间体89(850mg，2.78mmol)、邻苯二甲酰亚胺(450mg，3.06mmol)、三苯基膦(949mg，3.62mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(732mg，3.62 mmol)为原料，合成中间体90，得到白色固体1.12g，收率92.56％，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.89–7.78(m,2H),7.77–7.68(m,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,4H),7.30(t,J＝7.0Hz, 4H),7.21(t,J＝7.3Hz,2H),5.70(td,J＝16.6,6.6Hz,1H),5.03(d,J＝16.9Hz,1H),4.90(d, J＝10.3Hz,1H),4.55(s,1H),4.11(s,2H),4.06(s,2H),3.81(s,2H),2.62(d,J＝6.4Hz,2H)。 (d)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)-4-戊烯基)异吲哚啉-1,3-二酮(91)
按照中间体48的合成方法，以中间体90(1.12g，2.58mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(2.03g，14.18mmol)为原料，合成中间体91，得浅黄色固体609mg，收率88.01％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95–7.79(m,4H),5.80–5.65(m,1H),5.07(d,J＝17.0Hz, 1H),4.97(d,J＝10.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.56(s,2H),4.04(s,2H),3.35(s,1H),2.65(d,J＝ 6.3Hz,2H)。
(e)4-(3-(1-氨基-4-戊烯-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物14)
按照化合物6的合成方法，以中间体I-3(170mg，319.23μmol)、中间体91(154mg，574.61μmol)、碳酸钾(132mg，957.68μmol)、三氟醋酸、甲胺醇溶液为原料，合成化 合物14，得到淡黄色固体44mg，收率29.93％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.72(s,2H), 6.91(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),6.36–6.19(m,1H),5.91–5.77(m,1H),5.58(d,J＝4.2Hz, 1H),5.12(d,J＝15.4Hz,3H),5.03(d,J＝10.0Hz,1H),4.92(s,2H),3.14(s,2H),2.85(d,J＝ 4.7Hz,3H),2.79(d,J＝6.5Hz,2H),2.67(s,3H)；MS(ESI)m/z:461.4(M+H)+。
实施例15：4-(3-(2-氨基丙烷基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基) 氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物15)
(a)1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丙烷-2-酮(92)
按照中间体34的合成方法，以丙酮基膦酸二乙酯(13.50g，69.53mmol)、钠氢(1.67g，69.53mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(13.20g，55.62mmol)为原料，合成中间 体92，得到白色固体13.40g，收率86.84％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.3Hz, 4H),7.30(dd,J＝12.9,5.1Hz,4H),7.23(t,J＝7.3Hz,2H),6.07–6.01(m,1H),4.57(s,1H), 4.21(d,J＝2.9Hz,2H),3.94(d,J＝2.8Hz,2H),2.16(s,3H)。
(b)1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丙烷-2-醇(93)
按照中间体35的合成方法，以中间体92(13.00g，46.87mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(103mL，103.11mmol)为原料，合成中间体93，得到淡黄色油状物11.10 g，收率84.73％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.3Hz,4H),7.34–7.26(m,4H), 7.21(ddd,J＝7.3,3.8,1.2Hz,2H),5.33–5.25(m,1H),4.51(s,1H),4.27(p,J＝6.3Hz,1H), 3.96–3.72(m,4H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H)。
(c)2-(1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丙烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(94)
按照中间体36的合成方法，以中间体93(2.00g，7.16mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.16g，7.87mmol)、三苯基膦(2.82g，10.74mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.87g，10.74mmol) 为原料，合成中间体94，得到白色固体2.60g，收率89.04％，1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.82(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.74–7.70(m,2H),7.46–7.40(m,4H),7.28(t,J＝7.5Hz, 4H),7.20(t,J＝7.2Hz,2H),5.84–5.71(m,1H),4.88–4.72(m,1H),4.49(s,1H),4.00–3.70 (m,4H),1.53(d,J＝7.1Hz,3H)。
(d)2-(1-(氮杂环丁烷-3-基亚基)丙烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(95)
按照中间体48的合成方法，以中间体94(2.50g，6.12mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(4.81g，33.66mmol)为原料，合成中间体95，得浅黄色固体1.21g，收率81.76％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.93–7.75(m,4H),5.83–5.69(m,1H),4.79–4.72(m,1H),4.53 –4.33(m,4H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H),1.17(dd,J＝17.5,9.1Hz,1H)。
(e)4-(3-(2-氨基丙烷基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物15)
按照化合物6的合成方法，以中间体I-3(500mg，938.90μmol)、中间体95(341mg，1.41mmol)、碳酸钾(389mg，2.82mmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物15， 制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙腈]，得到淡黄色固体190mg，收率37.58％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),8.72(s,2H),7.98(s,3H),6.92(dd,J＝10.2,1.8 Hz,1H),6.32(dd,J＝12.2,2.0Hz,1H),5.50(d,J＝9.0Hz,1H),5.15(s,2H),4.96(s,2H),3.91(s,1H),2.85(s,3H),2.67(s,3H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:435.3(M+
H)+。
实施例16：4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5- 基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物16)
(a)(3-氧代丁烷-2-基)膦酸二乙酯(96)
丙酮基膦酸二乙酯(1.75g，9.01mmol)溶于25mL二甲基亚砜中，0℃下加入叔丁 醇钾(1.11g，9.91mmol)，搅拌30min后加入碘甲烷(1.41g，9.91mmol)，升温至60℃ 反应90min，TLC监测反应完全后，饱和氯化铵溶液淬灭，加水加乙酸乙酯萃取，合并 有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2： 1]，得淡黄色透明液体1.50g，收率79.78％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.10–3.98(m, 4H),3.59–3.41(m,1H),2.24(s,3H),1.24(t,J＝7.0Hz,6H),1.17(dd,J＝17.6,7.0Hz,3H)。 (b)3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-丁烷-2-酮(97)
按照中间体34的合成方法，以中间体96(1.50g，7.20mmol)、钠氢(173mg，7.20mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁7烷-3-酮(1.55g，6.55mmol)为原料，合成中间体97，得 到浅黄色固体472mg，收率24.71％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.6Hz,4H), 7.33(t,J＝7.5Hz,4H),7.24(t,J＝7.3Hz,2H),4.57(s,1H),4.17(s,2H),3.95(s,2H),2.12(s, 3H),1.66(s,3H)。
(c)3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-丁烷-2-醇(98)
按照中间体35的合成方法，以中间体97(472mg，1.62mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(3.56mL，3.56mmol)为原料，合成中间体98，得到无色透明油状物 170mg，收率35.79％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.5Hz,4H),7.30(t,J＝7.5 Hz,4H),7.22(t,J＝7.3Hz,2H),4.52(s,1H),4.30(q,J＝6.4Hz,1H),3.95–3.72(m,4H), 1.50(s,3H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H)。
(d)2-(3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(99)
按照中间体36的合成方法，以中间体98(700mg，2.39mmol)、邻苯二甲酰亚胺(386mg，2.62mmol)、三苯基膦(813mg，3.10mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(627mg，3.10 mmol)为原料，合成中间体99，得到浅黄色固体490mg，收率48.51％，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.82(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.72(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,4H), 7.29(t,J＝7.5Hz,4H),7.21(t,J＝7.3Hz,2H),4.90(q,J＝7.1Hz,1H),4.52(s,1H),4.00(dd, J＝39.9,13.1Hz,2H),3.77(s,2H),1.65(s,3H),1.57(s,3H)。
(e)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100)
按照中间体48的合成方法，以中间体99(490mg，1.16mmol)和1-氯乙基氯甲酸 酯(912mg，6.38mmol)为原料，合成中间体100，得到白色固262mg，收率89.41％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),7.86(s,4H),4.74(dd,J＝19.8,11.4Hz,2H),4.59 (d,J＝13.9Hz,1H),4.51(s,2H),3.38(s,3H),1.53(s,3H)。
(f)4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物16)
按照化合物6的合成方法，以中间体I-3(290mg，544.56μmol)、中间体100(195mg，762.39μmol)、碳酸钾(225.78mg，1.63mmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物 16，制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙腈]，得到淡黄色固体105mg，收率34.30％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),8.72(s,2H),8.03(s,3H),6.95(dd,J＝ 10.2,2.0Hz,1H),6.32(dd,J＝12.2,2.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.93(s,2H),4.00–3.90(m, 1H),2.85(s,3H),2.67(s,3H),1.65(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:448.4(M +H)+。
实施例17：4-(3-(2-氨基戊烷-3-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5- 基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物17)
(a)(2-氧代戊烷-3-基)膦酸二乙酯(101)
丙酮基膦酸二乙酯(4.00g，20.60mmol)溶于50mL二甲基亚砜中，0℃下加入叔丁醇钾(2.54g，22.66mmol)，搅拌30min后加入碘乙烷(3.53g，22.66mmol)，升温至 60℃反应90min，TLC监测反应完全后，饱和氯化铵溶液淬灭，加水加乙酸乙酯萃取， 合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙 酯＝2：1]，得无色透明液体4.20g，收率91.70％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.10–3.95 (m,4H),3.40–3.22(m,1H),2.24(s,3H),1.94–1.57(m,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,6H),0.84(t, J＝7.3Hz,3H)。
(b)3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-戊酮(102)
按照中间体34的合成方法，以中间体101(4.20g，18.90mmol)、钠氢(454mg，18.90mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁7烷-3-酮(2.80g，11.80mmol)为原料，合成中间体102，得到淡红色固体503mg，收率9.58％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.7Hz, 4H),7.33(t,J＝7.5Hz,4H),7.24(t,J＝7.3Hz,2H),4.59(s,1H),4.18(s,2H),3.98(s,2H), 2.15–2.04(m,5H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。
(c)3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-2-戊醇(103)
按照中间体35的合成方法，以中间体102(500mg，1.64mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(3.60mL，3.60mmol)为原料，合成中间体103，得到浅黄色透明油状 物320mg，收率63.58％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.4Hz,4H),7.30(t,J＝ 7.3Hz,4H),7.21(t,J＝7.3Hz,2H),4.53(s,1H),4.32(q,J＝6.3Hz,1H),3.99–3.75(m,4H), 2.01–1.91(m,2H),1.27(d,J＝7.9Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
(d)2-(3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)戊烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(104)
按照中间体36的合成方法，以中间体103(320mg，1.14mmol)、邻苯二甲酰亚胺(168mg，1.14mmol)、三苯基膦(355mg，1.35mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(274mg，1.35mmol)为原料，合成中间体104，得到浅黄色固体190mg，收率41.81％，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.87–7.78(m,2H),7.77–7.67(m,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,4H),7.33–7.27 (m,4H),7.21(dd,J＝10.5,4.1Hz,2H),4.94(q,J＝7.4Hz,1H),4.57(s,1H),4.09(dd,J＝ 35.7,13.4Hz,2H),3.85(s,2H),2.04–1.79(m,2H),1.56(d,J＝7.3Hz,3H),0.94(t,J＝7.6 Hz,3H)。
(e)2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)戊烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(105)
按照中间体48的合成方法，以中间体104(190mg，435.23μmol)和1-氯乙基氯甲 酸酯(342mg，2.39mmol)为原料，合成中间体105，得到白色固体110mg，收率93.49％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝5.2,3.2Hz,2H),7.74(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H), 5.08–4.99(m,1H),4.95–4.85(m,2H),4.72(s,2H),3.50(s,1H),1.58(d,J＝7.3Hz,2H), 1.34–1.23(m,3H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。
(f)4-(3-(2-氨基戊烷-3-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物17)
按照化合物6的合成方法，以中间体I-3(150mg，281.67μmol)、中间体105(107mg，394.34μmol)、碳酸钾(117mg，845.01μmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物 17，得到白色固体12mg，收率9.21％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.70(s,2H),6.90(d, J＝8.8Hz,1H),6.28(d,J＝10.9Hz,1H),5.52(s,1H),5.08(s,2H),4.90(s,2H),3.54(d,J＝ 22.3Hz,1H),2.83(d,J＝3.8Hz,3H),2.66(s,3H),1.97(t,J＝7.2Hz,2H),1.40(d,J＝6.7Hz, 3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:463.5(M+H)+。
实施例18：2-(1-(6-氟-8-(甲胺基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基) 氮杂环丁烷-3-基亚基)丙烷-1-醇(化合物18)
(a)3-(1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯(106)
按照中间体34的合成方法，以三乙基2-膦酰基丙酯(2.00g，8.40mmol)、钠氢(201mg，8.40mmol)、1-叔丁氧羰基-3-酮(1.31g，7.63mmol)为原料，合成中间体106，得 到白色固体1.54g，收率78.97％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.77–4.69(m,2H),4.56– 4.51(m,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.77–1.69(m,3H),1.46(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz, 3H)。
(b)3-(1-羟基丙烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯(107)
按照中间体35的合成方法，以中间体106(1.54g，6.03mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(13.27mL，13.27mmol)为原料，合成中间体107，得到无色透明油状 物720mg，收率55.81％，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.53(s,2H),4.45(s,2H),4.01(d,J＝ 4.9Hz,2H),1.70(t,J＝5.4Hz,1H),1.58(s,3H),1.45(s,9H)。
(c)2-(1-(6-氟-8-(甲胺基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)氮杂环 丁烷-3-基亚基)丙烷-1-醇(化合物18)
将中间体107(200mg，937.75μmol)加入3mL三氟乙酸，室温反应2min，TLC监 测反应完全后用旋去三氟乙酸，加入5mL N-甲基吡咯烷酮溶解，加入中间体I-3(200mg， 375.56μmol)和碳酸钾(156mg，1.13mmol)，升温至100℃反应2h，TLC监测反应完 全后加水析出白色固体。过滤烘干固体后再次加入3mL三氟乙酸，室温反应2min。TLC 监测反应完全后用旋去三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠调节pH至9，加乙酸乙酯萃取，合 并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[甲醇：乙腈：二氯 甲烷＝1:1:10]，得白色固体32mg，收率19.58％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.75(s,1H), 8.72(s,2H),6.90(d,J＝10.4Hz,1H),6.30(d,J＝12.2Hz,1H),5.61(s,1H),5.04(s,2H), 4.93(s,2H),4.89–4.77(m,1H),3.91(s,2H),2.84(d,J＝4.7Hz,3H),2.67(s,3H),1.56(s,3H)；MS(ESI)m/z:434.3(M-H)-。
实施例19：2-(1-(6-氟-8-(甲胺基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基) 氮杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-1-醇(化合物19)
(a)3-(1-乙氧基-1-氧代丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯(108)
按照中间体34的合成方法，以中间体73(4.00g，15.86mmol)、钠氢(381mg，15.86mmol)、1-叔丁氧羰基-3-酮(2.47g，14.42mmol)为原料，合成中间体108，得到白色固 体2.42g，收率62.37％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.74(s,2H),4.57(s,2H),4.19(d,J＝6.5Hz,2H),2.15(d,J＝6.4Hz,2H),1.47(s,9H),1.29(s,3H),1.04(s,3H)。
(b)3-(1-羟基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯(109)
按照中间体35的合成方法，以中间体108(2.42g，8.98mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(19.77mL，19.77mmol)为原料，合成中间体109，得到无色透明油状 物1.18g，收率57.84％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56(s,2H),4.50(s,2H),4.07(s,2H), 2.02(q,J＝7.6Hz,2H),1.57(s,1H),1.46(s,9H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。
(c)2-(1-(6-氟-8-(甲胺基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)氮杂环 丁烷-3-基亚基)丁烷-1-醇(化合物19)
按照化合物18的合成方法，以I-3(170mg，317.23μmol)，中间体109(200mg，879.88μmol)和碳酸钾(132mg，957.68μmol)为原料，合成化合物19，得白色固体44mg， 收率30.66％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),8.72(s,2H),6.91(d,J＝8.7Hz, 1H),6.36–6.12(m,1H),5.54(d,J＝4.2Hz,1H),5.02(d,J＝36.5Hz,4H),4.78(t,J＝5.6Hz, 1H),3.97(d,J＝4.8Hz,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.67(s,3H),2.00(dd,J＝14.6,7.3Hz, 2H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:448.3(M-H)-。
实施例20：2-(1-(6-氟-8-(甲胺基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基) 氮杂环丁烷-3-基亚基)-3-甲基丁烷-1-醇(化合物20)
(a)3-(1-乙氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯(110)
按照中间体34的合成方法，以中间体78(5.40g，20.28mmol)、钠氢(487mg，20.28mmol)、1-叔丁氧羰基-3-酮(3.16g，18.44mmol)为原料，合成中间体110，得到无色透 明油状物840mg，收率16.09％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.77–4.69(m,2H),4.56– 4.51(m,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.77–1.69(m,3H),1.46(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz, 3H)。
(b)3-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯(111)
按照中间体35的合成方法，以中间体110(840mg，2.96mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(6.52mL，6.52mmol)为原料，合成中间体111，得到无色透明油状物 250mg，收率34.95％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58(s,2H),4.54(s,2H),4.08(d,J＝3.8 Hz,2H),2.41(hept,J＝6.9Hz,1H),1.62(s,1H),1.46(s,9H),1.08(s,3H),1.06(s,3H)。
(c)2-(1-(6-氟-8-(甲胺基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)氮杂环 丁烷-3-基亚基)-3-甲基丁烷-1-醇(化合物20)
按照化合物18的合成方法，以I-3(250mg，469.45μmol)，中间体111(250mg，1.04mmol)和碳酸钾(195mg，1.41mmol)为原料，合成化合物20，得白色固体53mg，收 率24.36％。1HNMR(600MHz,DMSO)δ11.66(s,1H),8.69(s,2H),6.86(d,J＝9.9Hz,1H), 6.27(d,J＝10.6Hz,1H),5.50(d,J＝3.9Hz,1H),5.02(d,J＝38.3Hz,4H),4.69(t,J＝5.5Hz, 1H),3.96(d,J＝4.3Hz,2H),2.82(d,J＝4.7Hz,3H),2.64(s,3H),2.44–2.33(m,1H),1.03(s, 3H),1.02(s,3H)；MS(ESI)m/z:462.3(M-H)-。
实施例21：(6-氟-4-(3-(2-羟基亚丙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧 啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物21)
(a)3-(2-氧代亚丙基)氮杂环丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯(112)
按照中间体34的合成方法，以丙酮基膦酸二乙酯(2.40g，12.36mmol)、钠氢(297mg，12.36mmol)、1-叔丁氧羰基-3-酮(1.92g，11.24mmol)为原料，合成中间体112， 得到浅黄色固体1.21g，收率51.05％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.16(s,1H),4.86(d,J ＝3.0Hz,2H),4.62(s,2H),2.22(s,3H),1.76(s,1H),1.47(s,9H)。
(b)3-(2-羟基丁烷亚丙基)氮杂环丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯(113)
按照中间体35的合成方法，以中间体112(1.60g，7.57mmol)、1.0M二异丁基氢 化铝的甲苯溶液(16.66mL，16.66mmol)为原料，合成中间体113，得到红棕色油状物480 mg，收率29.62％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.40(d,J＝7.1Hz,1H),4.65–4.51(m,2H), 4.48(s,2H),4.33(p,J＝6.5Hz,1H),1.46(s,9H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H)。
(c)(6-氟-4-(3-(2-羟基亚丙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并
[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物21)
按照化合物18的合成方法，以I-3(130mg，244.11μmol)，中间体113(150mg，703.31μmol)和碳酸钾(101mg，732.34μmol)为原料，合成化合物21，得白色固体32mg， 收率30.10％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),8.72(s,2H),6.88(dd,J＝10.1,1.3 Hz,1H),6.31(d,J＝10.8Hz,1H),5.54(d,J＝4.4Hz,1H),5.49–5.43(m,1H),5.09(s,2H),4.92(s,2H),4.79(d,J＝4.4Hz,1H),4.27(d,J＝5.4Hz,1H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.67(s,3H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z:434.3(M-H)-。
实施例22：4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氧基)-6- 氟-N-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物22)
(a)(6-氟-2,4-二((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(114)
将中间体I-2(250mg，529.09μmol)溶于5mL N-甲基吡咯烷酮中，加入碳酸钾(219mg，1.59mmol)和2-环丙基嘧啶-5-醇(144mg,1.06mmol，按照专利[WO2012125746A1] 方法制得)，反应液于100℃搅拌2h，TLC监测反应完全后冷却至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚： 乙酸乙酯＝3:1]，得白色固体253mg，收率81.80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H), 8.55(s,2H),8.45(s,2H),7.67(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),3.36(s, 3H),2.37–2.25(m,2H),1.49(s,9H),1.19–1.08(m,8H)。
(b)4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氧基)-6-氟-N- 甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物22)
/>
按照化合物6的合成方法，以中间体114(250mg，427.63μmol)、中间体77(164mg，641.45μmol)、碳酸钾(177.30mg，1.28mmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物 22，制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙腈]，得到淡黄色固体63mg，收率25.03％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.66(s,2H),6.92(dd,J＝10.3,2.1Hz,1H),6.30(dd,J＝12.2, 2.1Hz,1H),5.59(d,J＝4.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.95(s,2H),3.18(s,2H),2.85(d,J＝4.8 Hz,3H),2.31–2.22(m,1H),2.04(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.07(dt,J＝8.0,2.9Hz,2H), 1.04–0.97(m,5H)；MS(ESI)m/z:475.3(M+H)+。
实施例23：(5-((4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-(甲胺基)-9H-嘧啶并 [4,5-b]吲哚-2-基)氧基)嘧啶-2-基)甲醇(化合物23)
(a)5-(苄氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯(115)
将2-氰基-5-苄氧基嘧啶(5.6g，26.51mmol)溶于100mL甲醇中，加入甲醇钠(4.30g，79.54mmol)，室温反应8h，TLC监测反应完全后滴加1M盐酸调节pH至6，加水 加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析 [石油醚：乙酸乙酯＝1:1]，得白色固体5.10g，收率81.80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,2H),7.44(t,J＝6.1Hz,5H),5.27(s,2H),2.76(s,3H)。
(b)(5-(苄氧基)嘧啶-2-基)甲醇(116)
将中间体115(2.00g，8.19mmol)溶于20mL甲醇中，氩气保护后加入硼氢化钠(1.08g，28.66mmol)，反应液于室温搅拌5h，TLC监测反应完全后，加水淬灭，加乙酸乙酯 萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚： 乙酸乙酯＝2:1]，得浅黄固体780mg，收率44.07％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,2H), 7.46–7.33(m,5H),5.17(s,2H),4.78(s,2H)。
(c)(5-(苄氧基)嘧啶-2-基)甲醇(117)
将中间体116(780mg，8.19mmol)溶于20mL甲醇中，加入10％钯碳，在氢气环 境下，反应液于室温搅拌6h，TLC监测反应完全后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩柱层析 [二氯甲烷：甲醇＝20:1]，得黄色固体136mg，收率29.89％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.35(s,1H),8.31(s,2H),5.14(s,1H),4.49(s,2H)。
(d)(5-((4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-(甲胺基)-9H-嘧啶并[4,5-b] 吲哚-2-基)氧基)嘧啶-2-基)甲醇(化合物23)
将中间体I-2(200mg，423.27μmol)溶于5mL N-甲基吡咯烷酮中，加入中间体117(117mg，931.20μmol)和碳酸钾(176mg，1.27mmol)，微波100℃反应3h，TLC监 测反应完全，加入中间体77(152mg，592.58μmol)，微波100℃反应3h，TLC监测反 应完全，LC/MS(ESI,M+H+)＝695.4，加水析出白色固体。过滤烘干固体后再次用2mL 二氯甲烷中溶解，加入2mL三氟乙酸，室温反应30min。TLC监测反应完全后用旋去三 氟乙酸和二氯甲烷，以10mL无水甲醇溶解后加入1mL水合肼，升温至回流，搅拌1h 加水。TLC监测反应完全后用旋去甲醇，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[甲醇：乙腈：二氯甲烷＝1:1:10]，得白色固体 47mg，收率23.92％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.80(s,2H),6.91(d,J＝9.7Hz,1H),6.29 (d,J＝11.8Hz,1H),5.54(s,1H),5.09(s,2H),4.95(s,2H),4.65(s,2H),3.24(s,2H),2.83(d, J＝3.9Hz,3H),2.05(d,J＝7.2Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z:465.3(M+ H)+.
实施例24：1-(5-((4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-(甲胺基)-9H-嘧啶并 [4,5-b]吲哚-2-基)氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇(化合物24)
(a)1-(5-(苄氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-酮(118)
将2-氰基-5-苄氧基嘧啶(2.10g，9.94mmol)溶于50mL超干四氢呋喃中，氩气保 护后降温至-5℃，缓慢滴加1M甲基溴化镁(29.83mL，29.83mmol)，升温至0℃后搅拌 过夜，TLC监测反应完全后滴加饱和氯化铵和4M盐酸淬灭，升温至5℃后2M盐酸调 节pH至1，搅拌1h，用碳酸钾调节pH至6-7，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水 洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝1:1]，得淡黄 色固体910mg，收率40.09％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,2H),7.44(t,J＝6.1Hz, 5H),5.27(s,2H),2.76(s,3H)。
(b)1-(5-(苄氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇(119)
/>
将中间体118(910mg，3.99mmol)溶于20mL甲醇中，氩气保护后加入硼氢化钠(302mg，7.97mmol)，反应液于室温搅拌5h，TLC监测反应完全后，加水淬灭，加乙 酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石 油醚：乙酸乙酯＝2:1]，得浅黄色油状物530mg，收率57.73％。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.46(s,2H),7.50–7.35(m,5H),5.18(s,2H),4.94(q,J＝6.6Hz,1H),1.56(d,J＝6.6Hz, 3H)。
(c)2-(1-羟乙基)嘧啶-5-醇(120)
将中间体119(530mg，8.19mmol)溶于20mL甲醇中，加入10％钯碳，在氢气环 境下，反应液于室温搅拌6h，TLC监测反应完全后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩柱层析 [二氯甲烷：甲醇＝20:1]，得黄色固体126mg，收率39.81％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.32(s,1H),8.31(s,2H),5.03(d,J＝5.4Hz,1H),4.77–4.64(m,1H),1.36(d,J＝6.5Hz, 3H)。
(d)1-(5-((4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-(甲胺基)-9H-嘧啶并[4,5-b] 吲哚-2-基)氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇(化合物24)
按照化合物23的合成方法，以中间体I-2(200mg，423.27μmol)、中间体120(131mg，931.20μmol)、中间体77(152mg，592.58μmol)、碳酸钾(176mg，1.27mmol)、 三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物24，得到白色固体39mg，收率19.27％。1H NMR (500MHz,DMSO)δ8.80(s,2H),6.89(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),6.27(dd,J＝12.1,1.7Hz, 1H),5.48(d,J＝4.1Hz,1H),5.06(s,2H),4.91(s,2H),4.84(q,J＝6.5Hz,1H),3.11(s,2H), 2.82(d,J＝4.5Hz,3H),2.00(q,J＝7.3Hz,2H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(t,J＝7.6Hz, 3H)；MS(ESI)m/z:479.2(M+H)+。
实施例25：2-(5-((4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-yl)-6-氟-8-(甲胺基)-9H-嘧啶并 [4,5-b]吲哚-2-基)氧基)嘧啶-2-基)丙烷-2-醇(化合物25)
(a)2-(5-(苄氧基)嘧啶-2-基)丙烷-2-醇(121)
将中间体115(1.50g，6.14mmol)溶于20mL超干四氢呋喃中，氩气保护后降温至 0℃，缓慢滴加1M甲基溴化镁(13.51mL，13.51mmol)，搅拌30min，升至室温搅拌2 h，TLC监测反应完全后滴加2M盐酸淬灭，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝1:1]，得浅黄色油 状物710mg，收率47.33％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,2H),7.53–7.33(m,5H), 5.28(s,2H),4.98(s,1H),1.47(s,6H)。
(b)2-(2-羟丙烷-2-基)嘧啶-5-醇(122)
将中间体121(700mg，2.87mmol)溶于20mL甲醇中，加入10％钯碳，在氢气环 境下，反应液于室温搅拌6h，TLC监测反应完全后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩柱层析 [二氯甲烷：甲醇＝20:1]，得白色固体210mg，收率47.54％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.33(s,1H),8.32(d,J＝2.2Hz,2H),4.89(s,1H),1.45(d,J＝2.2Hz,6H)。
(c)2-(5-((4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-yl)-6-氟-8-(甲胺基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-基)氧基)嘧啶-2-基)丙烷-2-醇(化合物25)
按照化合物25的合成方法，以中间体I-2(200mg，423.27μmol)、中间体122(143mg，931.20μmol)、中间体77(152mg，592.58μmol)、碳酸钾(176mg，1.27mmol)、 三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物25，得到白色固体42mg，收率20.16％。1H NMR (500MHz,DMSO)δ8.83(s,2H),6.94(d,J＝9.6Hz,1H),6.32(d,J＝11.7Hz,1H),5.58(s, 1H),5.15(s,2H),4.99(s,2H),3.34(s,2H),2.85(d,J＝3.8Hz,3H),2.10(d,J＝6.9Hz,2H), 1.56(s,6H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z:493.3(M+H)+。
实施例26：2-(1-(6-氟-8-(甲胺基)-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4- 基)氮杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-1-醇(化合物26)
(a)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-醇(123)
将6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.00g，10.10μmol)溶于甲醇中，加入氢氧化钾(3.40mg， 60.60mmol)，升温至65℃回流3h，TLC监测反应完全后冷却至室温，2M盐酸调节pH至6-7，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[二氯甲烷：甲醇＝20:1]，得白色固体1.07g，收率78.68％。1H NMR(400MHz, DMSO)δ10.14(s,1H),8.49(s,1H),8.39(s,1H),8.02(s,1H),6.63(s,1H)。
(b)(6-氟-2,4-二(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲 酸叔丁酯(124)
将中间体I-2(500mg，1.06mmol)溶于5mL N-甲基吡咯烷酮中，加入碳酸钾(439mg，3.17mmol)和中间体123(315mg,2.33mmol)，反应液于100℃搅拌2h，TLC监 测反应完全后冷却至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2:1]，得浅黄色固体480mg，收率 82.39％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.80(s,1H),9.57(s,1H),9.41(s,1H),8.83(s,1H), 8.68(s,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(d,J＝6.0Hz,1H),7.35 (dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.79(s,1H),3.19(s,3H),1.24(s,9H)。
(c)2-(1-(6-氟-8-(甲胺基)-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)氮 杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-1-醇(化合物26)
按照化合物18的合成方法，以中间体124(70mg，120.16μmol)、中间体109(70mg，307.96μmol)、碳酸钾(49.82mg，360.48μmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物 26，得到白色固体18mg，收率31.57％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),9.37(s, 1H),8.70(s,1H),8.25(s,1H),6.91(d,J＝9.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.30(d,J＝11.8Hz,1H), 5.48(s,1H),5.06(s,2H),4.99(s,2H),4.77(s,1H),3.96(s,2H),2.84(s,3H),1.99(d,J＝6.7Hz,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:475.4(M+H)+。
实施例27：6-((4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-(甲胺基)-9H-嘧啶并 [4,5-b]吲哚-2-基)氧基)异吲哚啉-1-酮(化合物27)
(a)6-((4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-(甲胺基)-9H-嘧啶并[4,5-b] 吲哚-2-基)氧基)异吲哚啉-1-酮(化合物27)
将中间体II-2(150mg，365.48μmol)溶于20mL N-甲基吡咯烷酮中，加入碳酸钾(152 mg，1.10mmol)和5-羟基-异吲哚啉-1-酮(82mg，548.22μmol)，反应液于微波100℃ 反应1h，TLC监测反应完全后，加入三乙胺(107mg，1.06mmol)，氩气保护后冰浴， 加入卡特缩合剂(188mg，423.94μmol)后撤去冰浴，反应30min后加入中间体77(127 mg，494.60μmol)，50℃反应1h，TLC监测反应完全，LC/MS(ESI,M-H-)＝716.4，加水 析出白色固体。过滤烘干固体后再次用2mL二氯甲烷中溶解，加入2mL三氟乙酸，室 温反应30min。TLC监测反应完全后用旋去三氟乙酸和二氯甲烷，以10mL无水甲醇溶 解后加入1mL水合肼，升温至回流，搅拌1h加水。TLC监测反应完全后用旋去甲醇， 加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析 [甲醇：乙腈：二氯甲烷＝1:1:10]后，制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙腈]，得 淡黄色固体32mg，收率15.06％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),8.66(s,1H), 7.97(s,3H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),6.94(d,J＝9.8Hz,1H),6.31(d,J＝ 12.0Hz,1H),5.15(s,2H),5.01(s,2H),4.42(s,2H),3.43(d,J＝4.4Hz,2H),2.84(s,3H), 2.12(d,J＝7.2Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z:488.3(M+H)+.
实施例28：4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-溴吡啶-2-基)硫基)-6-氟-N- 甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物28)
(a)(2-((5-溴嘧啶-2-基)硫基)-4-(3-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁烷-2-基亚基)氮杂环丁 烷-1-基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(125)
将中间体B(160mg，439.08μmol)溶于5mL N-甲基吡咯烷酮中，加入5-溴-2-碘吡啶(187mg，658.63μmol)、碳酸钾(145mg,1.03mmol)、三苯基膦(184mg,702.53mmol)、 碘化亚铜(25mg,131.73mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(44mg,307.36mmol)，氩气保护，反应液于130℃搅拌5h，TLC监测反应完全后冷却至室温，加入三乙胺(133mg，1.32mmol)，氩气保护后冰浴，加入卡特缩合剂(272mg，614.72μmol) 后撤去冰浴，反应30min后加入中间体77(135mg，526.90μmol)，50℃反应1h，TLC 监测反应完全，LC/MS(ESI,M-H-)＝756.1。加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱 和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝3:2]，得白色固体68mg，收率20.41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.67(s,1H),7.89(dd,J＝5.4, 3.1Hz,2H),7.85(d,J＝2.3Hz,2H),7.76(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.37(dd,J＝9.3,2.0Hz, 1H),6.96(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),5.15(s,2H),4.89(s,2H),4.24(s,2H),3.34(s,3H),2.02(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.44(s,9H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)。
(b)4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-溴吡啶-2-基)硫基)-6-氟-N-甲基 -9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物28)
将中间体125溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应30min。TLC 监测反应完全后用旋去三氟乙酸和二氯甲烷，以10mL无水甲醇溶解后加入1mL水合 肼，升温至回流，搅拌1h加水。TLC监测反应完全后用旋去甲醇，加乙酸乙酯萃取，合 并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[甲醇：乙腈：二氯 甲烷＝1:1:10]后，制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙腈]，得淡黄色固体33mg， 收率57.31％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),8.12(d,J＝7.0Hz,1H),8.01–7.83 (m,1H),6.92(d,J＝10.0Hz,1H),6.32(d,J＝11.4Hz,1H),5.05(s,2H),4.88(s,2H),3.17(s, 2H),2.86(s,3H),2.07–1.95(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z:528.2(M+H)+。 实施例29：4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5- 基)硫基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物29)
(a)5-碘-2-甲基嘧啶(126)
将5-溴-2-甲基嘧啶(1.00g，5.78mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环中，加入碘化钠(1.73 g，11.56mmol)、碘化亚铜(55mg,289.00μmol)和N,N'-二甲基乙二胺(51mg,577.99 μmol)，氩气保护，反应液于110℃搅拌24h，冷却至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并 有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝10:1]， 得白色固体960mg，收率77.59％。EI-LR＝220，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(s,2H), 2.56(s,3H)。
(b)(4-(3-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-((2-甲基 嘧啶-5-基)硫基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(127)
按照中间体125的合成方法，以中间体B(160mg，439.08μmol)、5-碘-2-甲基嘧啶(116mg，526.90μmol)、碳酸钾(145mg,1.03mmol)、三苯基膦(184mg,702.53mmol)、 碘化亚铜(25mg,131.73mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(44mg,307.36 mmol)、三乙胺(133mg，1.32mmol)、卡特缩合剂(272mg，614.72μmol)和中间体 77(135mg，526.90μmol)为原料，合成中间体127，得白色固体123mg，收率40.33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,2H),8.78(s,1H),7.94–7.82(m,2H),7.79–7.70(m, 2H),7.39–7.31(m,1H),6.95(d,J＝9.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.85(s,2H),4.24(s,2H),3.32 (s,3H),2.82(s,3H),2.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.40(s,9H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)。
(c)4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)硫 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物29)
将化合物28的合成方法，以中间体127(123mg，177.03μmol)、三氟乙酸和水合肼为原料，合成化合物29，制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙腈]，得淡黄色固体62mg，收率60.52％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),8.87(s,2H),7.92(s,3H), 6.88(dd,J＝10.0,1.7Hz,1H),6.30(dd,J＝12.1,1.8Hz,1H),5.05(s,2H),4.89(s,2H),3.39(d,J＝5.3Hz,2H),2.82(s,3H),2.69(s,3H),2.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)； MS(ESI)m/z:465.3(M+H)+。
实施例30：6-氟-4-(3-(1-羟基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-8-(甲胺基)-N-(2-甲基嘧啶 -5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-酰胺(化合物30)
(a)8-(苄基(甲基)氨基)-6-氟-4-羟基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-羧酸(V-1)
/>
将中间体C(2.00g，5.86mmol)和氰基甲酸乙酯(5.81g，58.58mmol)溶于4M 的氯化氢1,4-二氧六环溶液中，升温至82℃搅拌4h，TLC监测反应完全后冷却至室温， 旋去1,4-二氧六环，加入氢氧化钠(3.00g，75.01mmol)、20mL水和20mL无水乙醇，升温至回流，搅拌6h，TLC监测反应完全后冷却至室温，旋去乙醇，滴加2M盐酸调 节pH至5，过滤烘干，得土黄色固体2.09g，收率97.21％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.06(s,1H),11.14(s,1H),7.32–7.19(m,6H),6.68(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H),4.43(s,2H), 2.81(s,3H)。
(b)8-(苄基(甲基)氨基)-6-氟-4-羟基-N-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-酰胺 (128)
将中间体V-1(1.00g，2.73mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，先后加入三乙胺(460mg，4.55mmol)、HATU(995mg，2.62mmol)和2-甲基嘧啶-5-胺(248mg， 2.27mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应完全，1M盐酸调节pH至6，加水析出白色固体，过滤后烘干滤饼，柱层析[二氯甲烷：甲醇＝10:1]，得白色固体70mg，收率58.12％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),12.57(s,1H),11.14(s,1H),9.13(s,2H),7.34(d, J＝6.6Hz,1H),7.31–7.20(m,5H),6.73(d,J＝11.2Hz,1H),4.45(s,2H),2.81(s,3H),2.63 (s,3H)。
(c)6-氟-4-羟基-8-(甲胺基)-N-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-酰胺(129)
将中间体128(150mg，327.89μmol)溶于5mL无水甲醇和5mL无水四氢呋喃中， 先后加入10％钯碳50mg，升温至50℃，氢气环境下搅拌30h，TLC监测反应完全，硅 藻土过滤后，减压浓缩滤液柱层析[二氯甲烷：甲醇＝15:1]，得白色固体503mg，收率48.37％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),11.93(s,1H),11.12(s,1H),9.13(s,2H), 6.96(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.34(d,J＝12.4Hz,1H),6.09(d,J＝4.6Hz,1H),2.90(d,J＝ 4.7Hz,3H),2.63(s,3H).。
(d)6-氟-4-(3-(1-羟基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-8-(甲胺基)-N-(2-甲基嘧啶-5- 基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-酰胺(化合物30)
按照化合物3的合成方法，以中间体129(70mg，190.56μmol)，中间体109(70mg，307.96μmol)、卡特缩合剂(101mg，228.67μmol)、三乙胺(57.85mg，571.67μmol) 为原料，合成化合物30，得白色固体18mg，收率19.82％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.45(s,1H),10.69(s,1H),9.16(s,2H),7.00(d,J＝9.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.37(d,J＝
11.9Hz,1H),5.22(s,2H),5.14(s,2H),4.87(s,1H),4.00(s,2H),2.89(d,J＝3.2Hz,3H), 2.64(s,3H),2.05(d,J＝6.9Hz,2H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:499.2(M+Na)+。 实施例31：2-(1-(5,6-二氟-8-(甲胺基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4- 基)氮杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-1-醇(化合物31)
(a)(2-氨基-3-氰基-4,5-二氟-1H-吲哚-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(VI-1)
将中间体D(5.50g，17.96mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴后加入丙 二腈(1.31g，19.76mmol)和溶于2mL水中的氢氧化钠溶液(1.44g，35.92mmol)，冰浴下搅拌1h，撤去冰浴，室温搅拌1h，加入碳酸氢钠(12.08g，143.74mmol)和连二 亚硫酸钠(12.51g，71.87mmol)，氩气保护后，升温至40℃搅拌12h，TLC监测反应完 全后，缓慢加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2:1]，得淡绿色固体4.10g，收率70.81％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),6.90(dd,J＝12.1,6.8Hz,1H),6.84(s,2H),3.11(s, 3H),1.27(s,9H)。
(b)(5,6-二氟-2,4-二(甲硫基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(VI-3)
将中间体VI-1(4.00g，12.41mmol)置于封管中，加入40mL无水乙醇和氢氧化钠(745mg，18.62mmol)，升温至55℃搅拌15min溶解，冷却至室温，氩气保护，加入二 硫化碳(10mL，166.30mmol)，滴入1mL二甲基亚砜催化，室温搅拌1h后，封管密 闭升温至80℃回流，搅拌42h，冰浴冷却，TLC监测反应完全后，减压旋去乙醇，用2M 盐酸调节pH至3-4，析出黄色固体，过滤，滤饼烘干后得到3.20g淡黄色固体。将滤饼 溶于30mL超干N,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾(3.33g，24.09mmol),氩气保护后降至 0℃，加入碘甲烷(2.28g，16.06mmol)，反应15min，TLC监测反应完全，加20mL水 淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝10：1]，得淡黄色固体2.05g，收率41.50％。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),7.56(dd,J＝11.8,6.9Hz,1H),3.18(s,3H),2.67(s,3H),2.63 (s,3H),1.22(s,9H)。
(c)(5,6-二氟-2,4-二(甲砜基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(VI-4)
按照中间体I-2的合成方法，以中间体VI-3(2.00g，4.69mmol)和间氯过氧苯甲酸(3.56g，20.63mmol)为原料，合成中间体VI-4，得白色固体1.18g，收率51.30％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.24(s,1H),8.03(dd,J＝11.6,6.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.60(s, 3H),3.24(s,3H),1.23(s,9H)。
(d)(5,6-二氟-2,4-二((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(130)
按照中间体I-3的合成方法，以中间体VI-4(1.18g，2.41mmol)、碳酸钾(997mg，7.22mmol)和2-甲基-5-羟基嘧啶(530mg，4.81mmol)为原料，合成中间体130，得白 色固体720mg，收率54.55％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),8.78(s,2H),8.68 (s,2H),7.59(dd,J＝11.8,6.9Hz,1H),3.17(s,3H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),1.23(s,9H)。
(e)2-(1-(5,6-二氟-8-(甲胺基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)氮杂 环丁烷-3-基亚基)丁烷-1-醇(化合物31)
/>
按照化合物18的合成方法，以中间体130(300mg，544.93μmol)，中间体109(150mg，659.91μmol)和碳酸钾(225mg，1.63mmol)为原料，合成化合物31，得白色固体 53mg，收率21.01％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),8.70(s,2H),6.73–6.52(m, 1H),6.39(dd,J＝13.6,6.7Hz,1H),5.34(d,J＝4.8Hz,1H),4.47(dd,J＝15.4,4.3Hz,4H), 4.19(d,J＝5.5Hz,2H),2.81(d,J＝4.9Hz,3H),2.64(s,3H),2.11(q,J＝7.5Hz,2H),0.92(t, J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:468.3(M+H)+。
实施例32：4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-5,6-二氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶 -5-基)氧基)-9H-嘧啶[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物32)
(a)4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-5,6-二氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基) 氧基)-9H-嘧啶[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物32)
按照化合物6的合成方法，以中间体130(300mg，544.93μmol)、中间体77(168mg，653.92μmol)、碳酸钾(225mg，1.63mmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物32， 制备液相色谱纯化[0.1％三幅醋酸水溶液，乙腈]，得到淡黄色固体41mg，收率13.38％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.74(s,2H),6.46(dd,J＝13.4,6.2Hz,1H),5.47(d,J＝4.5Hz, 1H),5.01(s,2H),4.92(s,2H),3.25(s,2H),2.83(d,J＝4.7Hz,3H),2.68(s,3H),2.07–2.01 (m,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z:467.2(M+H)+。
实施例33：4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-(甲基-d3)-2-((2-甲基嘧啶 -5-基)氧基)-9H-嘧啶[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物33)
(a)N-(3,5-二氟苯基)乙酰胺(VII-1)
将3,5-二氟苯胺(10.00g，77.45mmol)于0℃加入到乙酸酐(8.05mL，85.20mmol)中，搅拌2h，白色固体析出，TLC监测反应完全后，过滤，滤饼用碳酸氢钠溶液洗去酸， 得白色固体11.02g，收率83.11％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.15(t,J＝6.8 Hz,2H),6.55(tt,J＝8.9,2.2Hz,1H),2.19(s,3H)。
(b)N-(3,5-二氟苯基)-N-(甲基-d3)乙酰胺(VII-2)
/>
将中间体VII-1(11.02g，64.39mmol)溶于无水四氢呋喃中，降温至0℃，氩气保护，加入氢化钠(1.70g，70.83mmol)中，搅拌30min，加入氘代碘甲烷(10.27g，70.83 mmol)，反应3h，TLC监测反应完全后，加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水 洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]，得白色 固体7.31g，收率60.31％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(d,J＝7.7Hz,3H),1.95(d,J＝ 29.4Hz,3H)。
(c)N-(3,5-二氟-2-硝基苯基)-N-(甲基-d3)乙酰胺(VII-3)
将中间体VII-2(7.31g，38.84mmol)于0℃下缓慢溶于20mL浓硫酸中，加入硝酸 钾(4.32g，42.73mmol)中，0℃中搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层 析[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]，得白色固体5.63g，收率62.14％。1H NMR(400MHz,DMSO): product exists asa 1:1mixture of two conformers.One component(50％):δ7.95–7.87(m,1H),7.76–7.63(overlapping m,1H),2.15(s,3H).The other component(50％):δ7.76–7.63(overlapping m,1H),7.46(d,J＝9.4Hz,1H),1.81(s,3H)。
(d)3,5-二氟-N-(甲基-d3)-2-硝基苯胺(VII-4)
将中间体VII-3(5.63g，24.14mmol)溶于40mL 4M盐酸中，少量1,4-二氧六环助溶，加热至回流，搅拌4h，TLC监测反应完全后，加入冰水，加乙酸乙酯萃取，合并 有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝30:1]， 得橙黄色固体4.32g，收率93.51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.15(t,J＝ 6.8Hz,2H),6.55(tt,J＝8.9,2.2Hz,1H),2.19(s,3H)。
(e)(3,5-二氟-2-硝基苯基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(VII-5)
将中间体VII-4(5.20g，27.20mmol)溶于无水四氢呋喃中，降温至0℃，氩气保护，加入氢化钠(816mg，34.00mmol)，搅拌1h，加入二碳酸二叔丁酯(7.42g，34.00mmol)， 反应过夜，TLC监测反应完全后，旋去四氢呋喃，加乙酸乙酯和水萃取，合并有机层， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝30:1]，得橙红色 油状物6.50g，收率82.07％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70–7.45(m,2H),3.35(s,1H), 1.29(s,9H)。
(f)(2-氨基-3-氰基-5-氟-1H-吲哚-7-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(VII-6)
将中间体VII-5(6.10g，20.94mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴后加入丙二腈(1.52g，23.04mmol)和溶于10mL水中的氢氧化钠溶液(1.68g，41.89mmol)，冰浴下搅拌1h，撤去冰浴，室温搅拌1h，加入碳酸氢钠(14.09g，167.75mmol)和连 二亚硫酸钠(14.60g，83.87mmol)，氩气保护后，升温至40℃搅拌12h，TLC监测反应 完全后，缓慢加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2:1]，得灰色固体3.40g，收率53.29％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),6.82(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.76–6.64(m,3H), 1.30(s,9H)。
(g)(6-氟-2,4-二(甲硫基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(VII-8)
将中间体VII-6(3.40g，11.06mmol)置于封管中，加入40mL无水乙醇和氢氧化钠(664mg，16.59mmol)，升温至55℃搅拌15min溶解，冷却至室温，氩气保护，加入二 硫化碳(8.5mL，140.68mmol)，滴入1mL二甲基亚砜催化，室温搅拌1h后，封管密 闭升温至80℃回流，搅拌42h，冰浴冷却，TLC监测反应完全后，减压旋去乙醇，用2M 盐酸调节pH至3-4，析出黄色固体，过滤，滤饼烘干后得到3.00g淡黄色固体VII-7。将 滤饼溶于30mL超干N,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾(3.24g，23.47mmol),氩气保护后 降至0℃，加入碘甲烷(2.22g，15.65mmol)，反应15min，TLC监测反应完全，加20mL 水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减 压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝10：1]，得淡黄色固体2.41g，收率52.85％。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ12.43(s,1H),7.57(d,J＝6.7Hz,1H),7.32(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),2.75(s, 3H),2.63(s,3H),1.23(s,9H)。
(h)(6-氟-2,4-二(甲砜基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(VII-9)
按照中间体I-2的合成方法，以中间体VII-8(2.40g，5.83mmol)和间氯过氧苯甲酸(4.43g，25.66mmol)为原料，合成中间体VII-9，得淡黄色固体2.37g，收率85.56％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.95(s,1H),8.32(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.76(dd,J＝10.0, 2.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.58(s,3H),1.23(s,9H)。
(i)(6-氟-2,4-二((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(131)
按照中间体I-3的合成方法，以中间体VII-9(1.00g，2.10mmol)、碳酸钾(872mg，6.31mmol)和2-甲基-5-羟基嘧啶(509mg，4.63mmol)为原料，合成中间体131，得白 色固体971mg，收率85.84％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),8.83(s,2H),8.69 (s,2H),7.74(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.32(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.65(s,3H), 1.24(s,9H)。
(j)4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-(甲基-d3)-2-((2-甲基嘧啶-5-基) 氧基)-9H-嘧啶[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物33)
按照化合物6的合成方法，以中间体131(250mg，466.81μmol)、中间体77(215mg，840.25μmol)、碳酸钾(194mg，1.40mmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物33， 得到淡黄色固体70mg，收率33.23％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.72(s,2H),6.91(dd, J＝10.3,2.2Hz,1H),6.29(dd,J＝12.1,2.2Hz,1H),5.53(s,1H),5.08(s,2H),4.94(s,2H), 3.16(s,2H),2.67(s,3H),2.03(q,J＝7.5Hz,2H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z: 450.4(M-H)-。
实施例34：4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-(甲基-d3)-2-((2-甲基嘧啶 -5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物34)
(a)4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-(甲基-d3)-2-((2-甲基嘧啶-5-基) 氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物34)
按照化合物6的合成方法，以中间体131(250mg，466.81μmol)、中间体100(215mg，840.25μmol)、碳酸钾(194mg，1.40mmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物34， 得到淡黄色固体78mg，收率37.03％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.72(s,2H),6.91(dd, J＝10.3,2.1Hz,1H),6.29(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),5.56(s,1H),5.06(s,2H),4.87(s,2H), 3.54(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.67(s,3H),1.55(s,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ESI) m/z:452.3(M+H)+。
实施例35：1-(5-((4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-((甲基-d3)胺基)-9H- 嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-基)氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇(化合物35)
(a)(6-氟-2,4-二((2-(1-羟基乙基))嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基-d3) 氨基甲酸叔丁酯(132)
按照中间体I-3的合成方法，以中间体VII-9(400mg，841.19μmol)、碳酸钾(349mg，2.52mmol)和中间体120(295mg，2.10mmol)为原料，合成中间体132，得白色固体 340mg，收率67.86％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),8.97(s,2H),8.83(s,2H), 7.78(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.33(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),5.32(d, J＝5.5Hz,1H),4.99–4.71(m,2H),1.54–1.38(m,6H),1.24(s,9H)。
(b)1-(5-((4-(3-(1-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-((甲基-d3)胺基)-9H-嘧啶 并[4,5-b]吲哚-2-基)氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇(化合物35)
按照化合物6的合成方法，以中间体132(340mg，572.74μmol)、中间体77(176mg，687.29μmol)、碳酸钾(237mg，1.72mmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物35， 得到淡黄色固体65mg，收率23.58％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.82(s,2H),6.92(d,J ＝8.9Hz,1H),6.30(d,J＝10.9Hz,1H),5.56(s,1H),5.11(s,2H),4.96(s,2H),4.86(q,J＝6.4 Hz,1H),3.19(d,J＝18.1Hz,2H),2.06(dd,J＝14.1,6.8Hz,2H),1.47(d,J＝6.5Hz,3H), 1.01(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z:482.3(M+H)+。
实施例36：(R)-4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-(甲基-d3)-2-((2-甲基 嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物36)
(a)(S)-3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-丁烷-2-醇(133)
在10mL无水乙醚中加入无水醋酸铜(28mg，154.43μmol)和(S)-DTBM-SEGPHOS(182mg，154.43μmol)，氮气保护后，加入甲基二乙氧基硅烷(2.07g，15.44mmol)， 常温搅拌30min后，转移至-25℃中搅拌5分钟，缓慢加入以10mL无水乙醚和10mL二 氯甲烷溶解的中间体97(1.50g，5.15mmol)，维持温度，搅拌5h后，加入甲醇和氟化 铵淬灭，搅拌3h后，过滤，滤液减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5：1]，得淡黄色油 状物825mg，收率54.63％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.41(m,4H),7.29(d,J＝6.5 Hz,4H),7.24–7.17(m,2H),4.51(s,1H),4.30(q,J＝6.4Hz,1H),3.96–3.68(m,4H),1.50 (s,3H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H)。
(b)(R)-2-(3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(134)
将中间体133(825mg，2.81mmol)溶于20mL无水甲苯中，氩气保护后冰浴，加 入邻苯二甲酰亚胺(455mg，3.09mmol)和三苯基膦(959mg，3.66mmol)，缓慢滴入 偶氮二甲酸二异丙酯(739mg，3.66mmol)，室温下反应4h，TLC监测反应完全后，减 压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝10:1]，得白色固体453mg，收率38.07％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝5.3,3.1Hz,2H),7.74–7.65(m,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,4H), 7.26(d,J＝7.1Hz,4H),7.18(t,J＝7.2Hz,2H),4.87(q,J＝7.3Hz,1H),4.49(s,1H),3.97 (dd,J＝39.2,12.7Hz,2H),3.76(d,J＝15.1Hz,2H),1.64(s,3H),1.54(s,3H)。
(c)(R)-2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(135)
按照中间体48的合成方法，以中间体134(455mg，1.08mmol)和1-氯乙基氯甲酸 酯(847mg，5.92mmol)为原料，合成中间体135，得到浅黄色固体212mg，收率76.81％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),7.86(s,4H),4.74(dd,J＝19.8,11.4Hz,2H),4.59(d,J＝13.9Hz,1H),4.51(s,2H),3.38(s,3H),1.53(s,3H)。
(d)(R)-4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-(甲基-d3)-2-((2-甲基嘧啶-5- 基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物36)
按照化合物6的合成方法，以中间体131(150mg，280.08μmol)、中间体135(101mg，392.12μmol)、碳酸钾(116mg，840.25μmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物 36，并在氯化氢甲醇溶液中形成盐酸盐，减压蒸馏得到淡黄色盐酸盐固体30mg，收率20.45％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.99(s,1H),8.74(s,2H),8.31(s,3H),7.00(dd,J＝ 10.0,1.7Hz,1H),6.40(dd,J＝11.8,1.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.91(s,2H),3.95–3.83(m, 1H),2.68(s,3H),1.67(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)m/z:452.3(M+H)+。
实施例37：(S)-4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-(甲基-d3)-2-((2-甲基 嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物37)
(a)(R)-3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)-丁烷-2-醇(136)
在10mL无水乙醚中加入无水醋酸铜(28mg，154.43μmol)和(R)-DTBM-SEGPHOS(182mg，154.43μmol)，氮气保护后，加入甲基二乙氧基硅烷(2.07g，15.44mmol)， 常温搅拌30min后，转移至-25℃中搅拌5分钟，缓慢加入以10mL无水乙醚和10mL二 氯甲烷溶解的中间体97(1.50g，5.15mmol)，维持温度，搅拌5h后，加入甲醇和氟化 铵淬灭，搅拌3h后，过滤，滤液减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5：1]，得淡黄色油 状物788mg，收率52.18％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.3Hz,4H),7.27(d,J ＝6.9Hz,4H),7.19(t,J＝7.3Hz,2H),4.49(s,1H),4.27(q,J＝6.4Hz,1H),3.92–3.67(m, 4H),1.47(s,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H)。
(b)(S)-2-(3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(137)
将中间体136(788mg，2.69mmol)溶于20mL无水甲苯中，氩气保护后冰浴，加 入邻苯二甲酰亚胺(435mg，2.95mmol)和三苯基膦(916mg，3.49mmol)，缓慢滴入 偶氮二甲酸二异丙酯(706mg，3.49mmol)，室温下反应4h，TLC监测反应完全后，减 压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝10:1]，得白色固体356mg，收率32.30％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝5.3,3.1Hz,2H),7.74–7.65(m,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,4H), 7.26(d,J＝7.1Hz,4H),7.18(t,J＝7.2Hz,2H),4.87(q,J＝7.3Hz,1H),4.49(s,1H),3.97 (dd,J＝39.2,12.7Hz,2H),3.76(d,J＝15.1Hz,2H),1.64(s,3H),1.54(s,3H)。
(c)(S)-2-(2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)丁烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(138)
按照中间体48的合成方法，以中间体137(356mg，842.55μmol)和1-氯乙基氯甲 酸酯(662mg，4.63mmol)为原料，合成中间体138，得到浅黄色固体170mg，收率78.72％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),7.86(s,4H),4.74(dd,J＝19.8,11.4Hz,2H),4.59 (d,J＝13.9Hz,1H),4.51(s,2H),3.38(s,3H),1.53(s,3H)。
(d)(S)-4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-(甲基-d3)-2-((2-甲基嘧啶-5- 基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物37)
按照化合物6的合成方法，以中间体131(150mg，280.08μmol)、中间体138(101 mg，392.12μmol)、碳酸钾(116mg，840.25μmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化 合物37，得到淡黄色固体30mg，收率20.45％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.99(s,1H), 8.74(s,2H),8.31(s,3H),7.00(dd,J＝10.0,1.7Hz,1H),6.40(dd,J＝11.8,1.8Hz,1H),5.15 (s,2H),4.91(s,2H),3.95–3.83(m,1H),2.68(s,3H),1.67(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H)； MS(ESI)m/z:452.3(M+H)+。
实施例38：(S)-4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶 -5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物38)
(a)(R)-4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基) 氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物38)
按照化合物6的合成方法，以中间体I-3(320mg，600.90μmol)、中间体135(231mg，901.35μmol)、碳酸钾(249mg，1.80mmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物38， 得到淡黄色固体95mg，收率35.27％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.72(s,2H),6.92(d,J ＝9.7Hz,1H),6.30(d,J＝11.6Hz,1H),5.52(s,1H),5.06(s,2H),4.87(s,2H),3.50(d,J＝6.3 Hz,1H),2.85(d,J＝4.4Hz,3H),2.67(s,3H),1.55(s,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI) m/z:449.2(M+H)+。
实施例39：4-(3-(3-氨基-3-甲基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-(甲基-d3)-2-((2- 甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物39)
(a)2-(氮杂环丁烷-3-基亚基)丙酸乙酯(139)
将中间体69(5.00g，15.56mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(12.23g，85.58mmol)，升温至回流3h，旋去二氯甲烷后用甲醇溶解，升温至回流2h， TLC监测完全反应后，减压浓缩柱层析[二氯甲烷：甲醇＝10：1]，得到白色固体1.70g，收率70.53％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.75(s,2H),4.72(s,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H), 1.68(d,J＝1.7Hz,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。
(b)3-(1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-羧酸-9-芴基甲酯(140)
将中间体139(1.7g，10.95mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8，加入氯甲酸-9-芴基甲酯(3.12g，12.05mmol)，30℃反应2h，TLC监测 完全反应后旋去二氯甲烷，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝10：1]，得到无色透明油状物3.10g，收率75.06％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.63(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝ 7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.1Hz,2H),4.81(s,2H),4.57(s,2H),4.37(d,J＝7.3Hz,2H),4.26(t, J＝7.3Hz,1H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),1.66(d,J＝1.7Hz,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。
(c)3-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-羧酸-9-芴基甲酯(141)
将中间体140(3.00g，7.95mmol)溶于无水四氢呋喃中，冰浴，氩气保护，加入1M 的甲基溴化镁溶液(17.49mL，17.49mmol)中，搅拌反应2h，加入饱和氯化铵水溶液 淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩 柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]，得无色透明油状物1.91g，收率66.09％。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.63(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝ 7.1Hz,2H),4.81(s,2H),4.57(s,2H),4.37(d,J＝7.3Hz,2H),4.26(t,J＝7.3Hz,1H),1.57(s, 3H),1.37(s,6H)。
(d)3-(3-叠氮基-3-甲基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-羧酸-9-芴基甲酯(142)
将中间体141(1.60g，4.40mmol)溶于无水二氯甲烷中，氩气保护，加入三氟化硼乙醚溶液(1.25g，8.80mmol)，再加入叠氮基三甲基硅烷(761mg，6.60mmol)，反应 过夜，TLC监测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加二氯甲烷萃取，合并有机 层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]，得橙红 色油状物1.10g，收率64.33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(d, J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),4.54(s,2H),4.46(d,J＝6.7 Hz,2H),4.23(t,J＝6.7Hz,1H),3.90(d,J＝5.7Hz,2H),1.67(s,3H),1.28(s,6H)。
(e)3-(3-氨基-3-甲基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-羧酸-9-芴基甲酯(143)
将中间体142(1.00g，24.14mmol)溶于四氢呋喃中，加入2mL水，加入三苯基膦(2.03g，7.72mmol)，60℃反应过夜。TLC监测反应完全后，加水淬灭。加乙酸乙酯萃 取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯 ＝1:1]，得无色油状物605mg，收率64.84％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90(d,J＝7.5 Hz,2H),7.64(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),4.61(d,J＝ 18.6Hz,2H),4.41(d,J＝18.0Hz,2H),4.31–4.20(m,3H),1.46(s,3H),1.20(s,6H)。
(f)4-(3-(3-氨基-3-甲基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-(甲基-d3)-2-((2-甲基嘧啶 -5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物39)
将中间体143(600mg，1.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入哌啶(282mg，3.31mmol)，室温反应3h，TLC监测反应完全后，加水和二氯甲烷萃取，合并有机层， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后溶于N-甲基吡咯烷酮，加入中间体I-3 (300mg，563.34μmol)和碳酸钾(234mg，1.69mmol)，升温至100℃反应3h。TLC 监测反应完全后，加水析出白色固体。过滤烘干固体后加入5mL三氟乙酸，反应30min， TLC监测反应完全后，减压蒸馏去除三氟乙酸，饱和碳酸氢钠调pH至8，二氯甲烷萃取， 合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[甲醇：乙腈：二氯甲烷 ＝1:1:10]，得无色油状物47mg，收率18.05％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.69(s,1H), 8.71(s,2H),6.91(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),6.30(dd,J＝12.1,2.1Hz,1H),5.50(d,J＝4.1Hz,1H),5.20(s,2H),5.03(s,2H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.67(s,3H),1.91(s,3H),1.70(s, 6H)；MS(ESI)m/z:463.3(M+H)+。
实施例40：(S)-4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-乙基-2-((2-甲基嘧啶 -5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物40)
(a)N-乙基-3,5-二氟-2-硝基苯胺(VIII-1)
将1,3,5-三氟-2-硝基苯(12.00g，67.77mmol)溶于四氢呋喃中，0℃滴加乙胺四氢呋喃溶液(3.67g，81.32mmol)中，搅拌2h，TLC监测反应完全后，减压浓缩，加水和 乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝50:1]， 得淡黄色固体9.60g，收率70.07％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(s,1H),6.26(d,J＝ 11.4Hz,1H),6.18(ddd,J＝15.8,9.2,4.9Hz,1H),3.33–3.15(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz, 3H)。
(b)(3,5-二氟-2-硝基苯胺)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(VIII-2)
将中间体VIII-1(9.60g，47.49mmol)溶于无水四氢呋喃中，降温至0℃，氩气保护，加入4-二甲氨基吡啶(1.16g，9.50mmol)和二碳酸二叔丁酯(15.55g，71.23mmol)， 反应过夜，TLC监测反应完全后，旋去四氢呋喃，加乙酸乙酯和水萃取，合并有机层， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝30:1]，得淡黄色 油状物8.30g，收率57.83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99–6.91(m,1H),6.88(d,J＝ 8.8Hz,1H),3.71(d,J＝6.8Hz,2H),1.40(s,9H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
(c)(2-氨基-3-氰基-5-氟-1H-吲哚-7-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(VIII-3)
将中间体VIII-2(3.00g，9.92mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴后加入丙二腈(721mg，10.92mmol)和溶于10mL水中的氢氧化锂溶液(475mg，19.85mmol)，冰浴下搅拌1h，撤去冰浴，室温搅拌1h，加入碳酸氢钠(6.68g，79.46mmol)和连二 亚硫酸钠(6.92g，39.73mmol)，氩气保护后，升温至40℃搅拌12h，TLC监测反应完 全后，缓慢加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝1:1]，得灰色固体1.11g，收率35.12％。1H NMR (400MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),6.84(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.68(s,2H),6.63(dd,J＝ 10.6,2.3Hz,1H),3.57(s,2H),1.28(s,9H),1.01(s,3H)。
(d)(6-氟-2,4-二(甲硫基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(VIII-5)
将中间体VIII-3(1.10g，3.46mmol)置于封管中，加入40mL无水乙醇和氢氧化钠(207mg，5.18mmol)，升温至55℃搅拌15min溶解，冷却至室温，氩气保护，加入二 硫化碳(2.61mL，43.19mmol)，滴入0.5mL二甲基亚砜催化，室温搅拌1h后，封管 密闭升温至80℃回流，搅拌42h，冰浴冷却，TLC监测反应完全后，减压旋去乙醇，用 2M盐酸调节pH至3-4，析出黄色固体，过滤，滤饼烘干后得到800mg淡黄色固体VIII-4。 将滤饼溶于30mL超干N,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾(840mg，6.08mmol)，氩气保 护后降至0℃，加入碘甲烷(576mg，4.06mmol)，反应15min，TLC监测反应完全，加 20mL水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5：1]，得淡黄色固体530mg，收率36.30％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),3.64(s,2H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),1.22(s,9H),1.03(s,3H)。
(e)(6-氟-2,4-二(甲砜基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(VIII-6)
按照中间体I-2的合成方法，以中间体VIII-5(520mg，1.23mmol)和间氯过氧苯甲酸(934mg，5.41mmol)为原料，合成中间体VIII-6，得淡黄色固体410mg，收率68.47％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.99(s,1H),8.35(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.72(dd,J＝9.9, 2.1Hz,1H),3.71(s,5H),3.58(s,3H),1.22(s,9H),1.05(s,3H)。
(f)(6-氟-2,4-二((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(144)
按照中间体I-3的合成方法，以中间体VIII-6(410mg，842.70μmol)、碳酸钾(349mg，2.53mmol)和2-甲基-5-羟基嘧啶(204mg，1.85mmol)为原料，合成中间体144， 得淡黄色油状物360mg，收率78.16％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.78(s,1H),8.84(s, 2H),8.70(s,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝10.2Hz,1H),3.66(d,J＝19.6Hz,2H), 2.69(s,3H),2.65(s,3H),1.22(s,9H),1.09–0.98(m,3H)。
(g)(S)-4-(3-(3-氨基丁烷-2-基亚基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-N-乙基-2-((2-甲基嘧啶-5-基) 氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(化合物40)
按照化合物6的合成方法，以中间体144(360mg，658.66μmol)、中间体135(253mg，987.99μmol)、碳酸钾(273mg，1.98mmol)、三氟醋酸、水合肼为原料，合成化合物40， 得到淡黄色固体29mg，收率9.52％。1H 1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝43.6Hz, 2H),6.91(s,1H),6.32(s,1H),5.52(s,1H),5.08(s,2H),4.88(s,2H),3.60(s,3H),2.67(s,3H), 1.57(s,3H),1.24(s,3H),1.12(s,3H)；MS(ESI)m/z:463.2(M+H)+。
实施例41体外抗菌活性测定
1.试验菌株
体外抗菌活性筛选选用临床分离的4株甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA，4株甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌MSSA，4株甲氧西林耐药表皮葡萄球菌MRSE，4株甲氧 西林敏感表皮葡萄球菌MRSE，3株产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌ECO+，5株多耐药 肺炎克雷伯菌KR，5株多耐药鲍曼不动杆菌AR，3株铜绿假单胞菌临床分离菌株PAE， 以及1株产IMP型金属β内酰胺酶大肠杆菌标准菌株ECO NCTC13476，1株产KPCβ内 酰胺酶大肠杆菌标准菌株ECOATCC BAA-2340，1株产CTX-M-15型超广谱β内酰胺酶 大肠杆菌标准菌株ECO NCTC13353，1株产OXA-27酶鲍曼不动杆菌标准菌株ABA NCTC133042，1株产Amp C酶铜绿假单胞菌标准菌株PAE ATCC 27853。
菌种来源：以上菌株均为四川普莱美行之生物科技有限公司提供。每株细菌在实验前 经琼脂平板划单菌落分纯，37℃隔夜新鲜培养菌体适当稀释用于实验。
2.培养基及培养条件
培养基：MH肉汤培养基(OXOID)；
培养条件：35-37℃孵育18-20h观察结果。
3.体外抗菌试验方法
采用美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute,CLSI)抗 菌药物敏感性试验操作规程【Methods for Dilution AntimicrobialSucceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard-eleventh Edition,M07-A11,2018】推荐的 微量肉汤稀释法测定各受试样品对所试菌株的MIC值。在试验中，分别吸取100μl各不 同浓度的受试样品溶液加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中的第1至第12孔内，使药物终浓度 分别为16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.008mg/L(具体浓度范 围根据药品量来计算)。再于各孔内加入100μl的受试菌液(每孔容量200μl)，菌液最终浓度约为105CFU/ml。密封后置于35-37℃培养箱内培养18-20h，判断结果。以在小孔内 完全抑制细菌生长的最低药物浓度为其最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration， MIC)。
以WO2012/125746A1中报道的GP-1(消旋体)作为对照药开展化合物的体外抗菌活性测试。
4.体外抗菌活性
表2、本发明部分化合物对革兰氏阳性菌的体外抗菌活性实验结果(MIC(mg/L))
a甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌；b甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌；c甲氧西林耐药的表 皮葡萄球菌；d甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌.
表3、本发明部分化合物对革兰氏阴性菌的体外抗菌活性实验结果(MIC(mg/L))
| 化合物 | 11 | 33 | 34 | 36 | 38 | GP-1 | 左氧氟沙星 |
| ECO+a(3) | 0.25-1 | 0.25-1 | 0.25-1 | 0.5-1 | 0.5-1 | 0.5-4 | 8-16 |
| KRb(5) | 1-4 | 1-4 | 1-4 | 1-4 | 2-4 | 2-4 | 32-＞64 |
| ARc(5) | 0.125-0.5 | 0.25-0.5 | 0.25-0.5 | 0.25-0.5 | 0.25-0.5 | 0.5-1 | 4-32 |
| PAEd(3) | 2-8 | 4-32 | 4-16 | 4-32 | 4-16 | 16-64 | 4-16 |
| ECO NCTC13476e | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 8 | 16 |
| ECO ATCC BAA-2340f | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.5 | 0.5 | 32 |
| ECO NCTC13353g | 0.06 | 0.125 | 0.125 | 0.125 | 0.125 | 0.25 | 16 |
| ABA NCTC133042h | 0.25 | 0.25 | 0.125 | 0.125 | 0.25 | 0.25 | 4 |
| PAE ATCC 27853i | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 4 | 2 |
a产超广谱β内酰胺酶大肠杆菌；b多药耐药肺炎克雷伯菌；c多药耐药鲍曼不动杆菌；d铜绿 假单胞菌临床分离菌株；e产IMP型金属β内酰胺酶大肠杆菌标准菌株；f产KPCβ内酰胺 酶大肠杆菌标准菌株；g产CTX-M-15型超广谱β内酰胺酶大肠杆菌标准菌株；h产OXA-27酶鲍曼不动杆菌标准菌株；i产Amp C酶铜绿假单胞菌标准菌株.
由表2和表3可知，本发明化合物具有很好的广谱体外抗菌活性，不论是革兰氏阳性 菌活性还是革兰氏阴性菌活性，都强于现有阳性对照药GP-1。左氧氟沙星耐药的革兰氏阳性菌和阴性菌依然保持很强抗菌活性，说明本发明化合物与氟喹诺酮类化合物没有交叉耐药性。
表2中全部化合物对所测革兰氏阳性菌MRSA、MSSA、MRSE体外抗菌活性都明显 强于GP-1。表3中化合物11、化合物33、化合物34、化合物36和化合物38对多药耐 药的革兰氏阴性菌ECO+、KR、AR和PAE体外抗菌活性基本都是GP-1的2-4倍，对产 不同β内酰胺酶的大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌标准菌株活性都基本是GP-1 的2-8倍。表3中所示的本发明化合物对多药耐药鲍曼不动杆菌抗菌活性出众，比作用于 细菌拓扑异构酶亚基GyrA/ParC的左氧氟沙星活性强32-64倍。
实施例42本发明化合物hERG K+通道抑制试验
1.化合物准备
将化合物母液用细胞外液进行稀释，取5μL，20mM的化合物母液加入2495μL细 胞外液，500倍稀释成40μM，然后在含0.2％DMSO的细胞外液中依次进行3倍连续稀 释得到需要测试的最终浓度。
化合物的测试浓度依次分别为40，13.33，4.44，1.48，0.49，0.16μM共6个浓度。 阳性化合物西沙必利(Cisapride)最高测试浓度为0.3μM，依次分别为0.3，0.1，0.0333，0.011，0.003，0.001μM共6个浓度。最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓 度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
2.实验结果
表4、本发明部分化合物hERG K+通道抑制实验结果
| 化合物编号 | 最大浓度抑制率(％) | IC50(μM) |
| GP-1 | 70.5 | 12.26 |
| 5 | 41.6 | ＞40 |
| 7 | 3.2 | ＞40 |
| 8 | 34.3 | ＞40 |
| 10 | 4.8 | ＞40 |
| 11 | 41.1 | ＞40 |
| 12 | 26.5 | ＞40 |
| 14 | 49.1 | ＞40 |
| 15 | 32.3 | ＞40 |
| 16 | 37.0 | ＞40 |
| 23 | 30.9 | ＞40 |
| 24 | 36.0 | ＞40 |
| 33 | 14.2 | ＞40 |
| 38 | 18.3 | ＞40 |
| Cisapride | 99.2 | 0.035 |
由表4可知，GP-1最大浓度抑制率超过70％，IC50为12.26μM，确实在hERG抑制 方面存在问题。本发明代表化合物对hERG K+通道抑制的IC50都大于最大抑制浓度40 μM，克服了Trius公司同系列化合物存在的hERG钾离子通道抑制太强的问题，显著优于 对照药GP-1。
实施例43本发明化合物大鼠体内药代动力学试验
健康雄性SD大鼠9只，(180-300g，每组3只，分成3组)，静脉注射受试化合物， 具体安排见下表5：
表5、大鼠体内药代动力学实验给药方案
5mg/kg静脉注射给药以DMSO/solutol/生理盐水(5/5/90)配制。20mg/kg静脉注射给药以DMSO/EtOH/PEG300/生理盐水(5/5/40/50)配制。给药溶液留样(分别在给药前 及给药后，取50μL药液与50μL DMSO混匀)待测。
静脉实验不禁食。灌胃试验给药前需过夜禁食至少12h,自由饮水，给药后4h统一进食。
按上述给药剂量给药，给药后5min、0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h； 在以上设定时间点经颈静脉取血0.2mL，置EDTA-K2试管中，11000rpm离心5min，分 离血浆，于–70℃冰箱中冷冻待测。冰水浴操作。以LC-MS/MS法测定血浆中原形药物 浓度，采用winNonlin计算相关药动学参数Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、CL等。 实验结果见表6。
表6、大鼠药代动力学数据
注：aCmax:最大血药浓度；bAUC:血药浓度-时间曲线下面积；cT1/2:半衰期；dMRT:平 均滞留时间；eCL:清除率；fVss:表观分布容积
优良的代谢性质是化合物成药性的关键指标，表6中展示的药代动力学数据证明，本 发明化合物具有不错的代谢特征。化合物38分别以5mg/kg和20mg/kg剂量口服给药， 药物暴露量与剂量呈现很好的线性相关性，吸收良好。
实施例44本发明化合物对左氧氟沙星耐药的鲍曼不动杆菌的体内抗菌活性
1.试验菌株
选用鲍曼不动杆菌AR15-2进行体内抗菌试验。化合物38与左氧氟沙星对鲍曼不动杆菌AR15-2的MIC值分别为0.25、32mg/L(见下表7)。
表7、本发明化合物及对照药对鲍曼不动杆菌AR15-2的体外抗菌活性-MIC(mg/L)
/>
2.试验动物
健康4周龄左右昆明小鼠，订购要求体重范围为16-18g，使用时体重范围为18-22g， 雌雄各半，SPF级。检疫期为3天，检疫期间，对于外观、一般状态观察出现异常，可能对试验有影响的动物在试验时不得使用。另外，在购入日和第3日进行体重测定。
3.体内保护试验供试品及对照品
供试品：化合物38；对照品：左氧氟沙星
4.体内保护试验方法
分别测试化合物38及对照药左氧氟沙星对鲍曼不动杆菌AR15-2所致大腿感染小鼠 的体内抗菌活性。
4.1菌液配备
将试验用菌于感染前一天，挑取2-3个单菌落接种于2mL MH肉汤，37℃培养6h， 取此菌液0.1mL转种于10mL肉汤中，37℃培养16h，该菌液即为原菌液。将该菌液用生 理盐水调整菌液浓度至0.5麦氏，再用生理盐水进行十倍稀释后备用(当日新鲜配制)。
4.2药液配备及给药途径
给药途径：尾静脉注射给药。
给药体积：400ul/20g BW
给药频率：感染后2h单次给药。
药液配制：将药物用5％DMSO+5％EtOH+40％PEG400+50％生理盐水进行配制(配制方法由委托方提供，根据预实验情况调整溶剂)成所需浓度溶液，现配现用。
4.3分组及给药剂量
分别设供试品30mg/kg组、左氧氟沙星30mg/kg组、感染对照组、空白对照组，共 4组，给药组每组8只动物，感染对照组13只动物。
4.4体内实验给药方法及结果统计
将小鼠于试验前18小时停食供水，按4.3设计组别随机分组，每组8只小鼠，雌雄各半。在接种前第4天和第1天分别腹腔注射150、100mg/kg环磷酰胺，感染当天吸取 上述稀释浓度菌液(菌液配制见4.1)，分别在每只动物右后肢大腿肌肉注射接种菌液 0.1ml/thigh，建立粒细胞减少小鼠金黄色葡萄球菌大腿感染模型。各给药组动物感染菌液 后2h，按照设计剂量单次尾静脉注射给予药物。感染对照组动物感染后2h单次尾静脉注射给予等体积生理盐水。空白对照组不感染菌液，单次尾静脉注射给予等体积生理盐水。
感染后2h取感染对照组5只小鼠处死，取大腿组织进行组织荷菌量测定，作为给药0小时的组织荷菌量。给药后24h，处死所有动物，无菌条件取感染大腿组织，置于1.5ml EP管中称重。加入1ml无菌生理盐水，使用研磨仪将大腿肌肉组织匀浆，将匀浆液按照 十倍倍比稀释。取稀释液10ul接种在MHA琼脂平板上，37℃培养24小时。对平板上菌 落数在5-50CFU的接种点进行菌落计数，计算组织荷菌量，作为给药后24小时的组织荷菌量。
计算公式：组织荷菌量(CFU)＝平板菌落数×稀释倍数×100。组织荷菌量用对数值 (log10)来表示，数据以均值±标准误差(X±s)表示，采用单因素方差分析对数据进行统 计学分析。所有数据均以表格表示。
比较给药后24小时各组动物大腿组织荷菌量变化，以判断药物的抗菌作用，并和对 照药进行比较。
5.试验结果
化合物38及左氧氟沙星对鲍曼不动杆菌AR15-2大腿感染小鼠的组织荷菌量变化影 响见表8。
感染对照组：感染后2h，大腿组织荷菌量为6.37lg CFU/Thigh；感染后26小时(即给药后24h)，注射菌液大腿明显红肿，大腿组织荷菌量增加至8.94lg CFU/Thigh，较感 染后2h大腿组织荷菌量增加了2.57lg CFU/Thigh。
左氧氟沙星30mg/kg组：给药后24小时，大腿组织荷菌量为7.60lg CFU/Thigh，显著低于模型对照(P<0.001)。
化合物38 30mg/kg组：给药后24小时，大腿组织荷菌量为8.09lg CFU/Thigh，显著低于模型对照组组织荷菌量(P<0.05)。
表8化合物38及左氧氟沙星对鲍曼不动杆菌AR15-2 大腿感染小鼠的组织荷菌量变化影响
备注：E1＝给药后24h的组织荷菌量-给药0h的组织荷菌量；
E2＝给药后24h的组织荷菌量-感染对照组24h的组织荷菌量；
*表示P<0.05，***表示P<0.001，均与感染对照组24h组织荷菌量相比。
所以化合物38单次静脉注射30mg/kg对鲍曼不动杆菌AR15-2大腿感染小鼠有显著的降低组织荷菌量的作用，其作用强度与同剂量左氧氟沙星相当。
综上所述，本发明化合物比阳性对照药GP-1有更优的活性，克服了hERG毒性，具有不错的代谢稳定性和代谢特征，对多药耐药菌有良好的体内药效，有望成为更好的抗菌药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以 对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
Claims (13)
1.一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
式中，m为1或2；
n为1或2；
L为-O-或-S-；
Y为羟基或氨基；
R1为取代或未取代的以下基团：5-12元杂芳环；所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、羟基；其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基是未取代的或被选自下组的1、2或3个取代基取代：羟基、氨基；
R2为C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；
R3为氢或卤素；
R4为氢、卤素、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R5的数量为2个，各自独立地为氢或C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为1；和/或n为1。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当两个R5不同时，所连接的C的构型为消旋、S型或R型。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为取代或未取代的以下基团：5-9元杂芳环；所述取代是指被选自下组的1或2个取代基取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、羟基；其中所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基是未取代的或被选自下组的1、2或3个取代基取代：羟基、氨基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述杂芳环为吡啶环、嘧啶环、吡唑并嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为甲基、乙基、丙基、丁基或CD3。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为氢、Br、Cl或F。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4为氢、Br、Cl、F、C1-C4烷基或C2-C4烯基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5各自独立地为氢或C1-C4烷基。
11.一种化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
12.一种药物组合物，其特征在于，包含：
如权利要求1-10中任一所述的通式(I)所示的化合物或权利要求11所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
13.如权利要求1-10任一项所述的通式(I)所示的化合物或权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求12所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备抗菌药物或用于制备治疗系统性感染的药物；所述抗菌或所述治疗系统性感染是指抗革兰氏阳性菌或抗革兰氏阴性菌；所述革兰氏阳性菌选自下组：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌；所述革兰氏阴性菌选自下组：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant |