CN110831945A - 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物 - Google Patents

用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物 Download PDF

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CN110831945A CN201880035534.4A CN201880035534A CN110831945A CN 110831945 A CN110831945 A CN 110831945A CN 201880035534 A CN201880035534 A CN 201880035534A CN 110831945 A CN110831945 A CN 110831945A
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Abstract

本发明提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及使用所述化合物和组合物治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法，其中所述化合物为式(I)所示的11,13‑修饰的石房蛤毒素类化合物：其中R4、R4a、R7、R7a和X2均具有本发明所述定义。

Description

用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物
政府权利声明
本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的合同NS081887前提下并在政府支持下完成的。美国政府对本发明享有一定权利。
发明领域
本发明提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症(例如，疼痛和与疼痛相关的病症)的方法。所述化合物为11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物(saxitoxins)。本发明还提供了治疗哺乳动物疼痛的方法，其包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的11,13-修饰的石房蛤毒素化合物或组合物。在一些或任一实施方案，所述哺乳动物是人。
发明背景
电压门控钠离子通道是存在于神经元和易兴奋组织中的大的膜内在蛋白复合物，其中它们可促成诸如膜兴奋性和肌肉收缩的过程(Ogata et al.,Jpn.J.Pharmacol.(2002)88(4)365-77)。其已被确定为治疗疼痛的主要靶标。编码NaV通道的九种不同哺乳动物同种型的基因(NaV同种型1.1-1.9)已进行测序。不同NaV同种型的门控特性、细胞分布和表达水平的变化将影响神经细胞传导的生理学。越来越多的证据表明，单独的NaV同种型NaV1.3、NaV 1.7和NaV 1.8不成比例地参与疼痛信号传导和伤害感受，并且NaV的同种型特异性抑制剂可提供缓解疼痛而不伴随相应的非特异性NaV拮抗剂或阿片类药物的不良影响(Momin et al.,Curr Opin Neurobiol.18(4):383-8,2008；Rush et al.,J.Physiol.579(Pt 1):1-14,2007)。
导致NaV 1.7中功能突变丧失的人遗传疾病与先天性对疼痛的不敏感性相关(Coxet al.,Nature.(2006)444(7121)894-898)。因此，相较其他NaV通道，选择性抑制NaV 1.7的药物的设计是可取的。考虑到哺乳动物NaV同种型的高度结构同源性(75-96％)，此种药物设计亦具有挑战性。需要用于治疗疼痛和与电压门控钠离子通道功能相关的病症的化合物，特别是与其他NaV同种型相比，选择性抑制NaV 1.7的化合物。
发明概述
本发明提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗由电压门控钠离子通道调节的病症的方法，在一些或任一实施方案，为用于治疗疼痛的方法。所述化合物为11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物。本发明还提供了治疗哺乳动物中疼痛和/或由电压门控钠离子通道调节的病症的方法，包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的11,13-修饰的石房蛤毒素化合物或组合物。在一些或任一实施方案，所述哺乳动物是人。
一方面，本发明提供了式(I)所示化合物：
其中，
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；羧基-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C3-C8环烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物；
条件是所述化合物不选自A组：
A组
Figure BDA0002293685170000022
Figure BDA0002293685170000031
Figure BDA0002293685170000041
Figure BDA0002293685170000061
Figure BDA0002293685170000071
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
另一方面，本发明提供了式(I-P)所示化合物：
Figure BDA0002293685170000072
其中，
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物；
条件是所述化合物不选自A组：
A组
Figure BDA0002293685170000081
Figure BDA0002293685170000091
Figure BDA0002293685170000101
Figure BDA0002293685170000111
Figure BDA0002293685170000121
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
另一方面，本发明提供了适合用于治疗疼痛和/或由电压门控钠离子通道调节的病症的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包含治疗或预防有效量的本发明所述化合物，譬如，式(I)-(Id)和(I-P)以及化合物1-95的一些或任一实施方案的化合物。
一方面，本发明提供了治疗疼痛和/或由电压门控钠离子通道调节的病症的方法，包括向有需要的个体施用治疗或预防有效量的本发明所述的11,13-修饰的石房蛤毒素化合物，譬如，式(I)-(Id)和(I-P)以及化合物1-95的一些或任一实施方案的化合物。
另一方面，本发明提供了式Xe所示化合物：
Figure BDA0002293685170000122
或其盐，其中，
PG1是氮保护基团；
PG2是氮保护基团；
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；羧基-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C3-C8环烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；
条件是所述化合物不选自B组：
B组
Figure BDA0002293685170000131
B组
Figure BDA0002293685170000141
B组
Figure BDA0002293685170000151
B组
Figure BDA0002293685170000161
B组
Figure BDA0002293685170000171
Figure BDA0002293685170000172
和
B组
或其盐。
另一方面，本发明提供了式Xe-P所示化合物：
Figure BDA0002293685170000182
或其盐，其中，
PG1是氮保护基团；
PG2是氮保护基团；
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；
条件是所述化合物不选自B组：
B组
B组
Figure BDA0002293685170000191
B组
Figure BDA0002293685170000201
B组
Figure BDA0002293685170000211
B组
Figure BDA0002293685170000221
B组
Figure BDA0002293685170000231
和
Figure BDA0002293685170000233
或其盐。
另一方面，本发明提供了制备式(I)所示化合物的方法，其包含
a)使式Xe所示化合物去保护
或其盐，其中，
PG1是氮保护基团；
PG2是氮保护基团；
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；羧基-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C3-C8环烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；
条件是所述化合物不选自B组，或其盐，如本发明所述，以得到式I所示化合物；和
b)任选地分离所述式I所示化合物。
另一方面，本发明提供了制备式(I)或(I-P)所示化合物的方法，其包含
a)使式Xe所示化合物去保护
Figure BDA0002293685170000241
或其盐，其中，
PG1是氮保护基团；
PG2是氮保护基团；
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；
条件是所述化合物不选自B组，或其盐，如本发明所述，以得到式I所示化合物；和
b)任选地分离所述式I所示化合物。
具体实施方案
本发明提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗疼痛和/或由电压门控钠离子通道调节的病症的方法。所述化合物为11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物。本发明还提供了治疗哺乳动物疼痛的方法，其包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的11,13-修饰的石房蛤毒素化合物或组合物。在实施方案中，所述哺乳动物是人。
定义
当提及本发明提供的化合物时，除非另有说明，以下术语具有以下含义。除非另有定义，否则本发明使用的所有技术术语和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。如果本发明术语有多个定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。除非另有指明，否则当术语被定义为被取代时，取代基列表中的基团本身是未被取代的。譬如，除非另有说明，否则取代的烷基基团可以被例如环烷基基团取代，且所述环烷基基团不被进一步取代。
本发明中提及“约/大约”值或参数包括(并描述)针对所述值或参数本身的变化。譬如，提及“约/大约X”的描述包括“X”的描述。除非另有说明，否则本发明使用的术语“约/大约”和“近似”在与组合物或剂型的成分的温度、剂量、量或重量百分比结合使用时，是指本领域普通技术人员认可的剂量、量或重量百分比，以提供等同于从指定剂量、量或重量百分比得到的药理作用的药理作用。具体地，当在本文中使用时，术语“约/大约”和“近似”预期剂量、量或重量百分比在所述指定剂量、量或重量百分比的15％以内，10％以内，5％以内，4％以内，3％以内，2％以内，1％以内，或0.5％以内。
除非上下文另外明确指出，否则本发明使用的术语“一个/种”表示一个/种或多个/种。
本发明使用的的术语“烷基”，除非另有说明，是指饱和的直链或支链烃。在一些或任一实施方案，所述烷基基团是一级、二级或三级烃。在一些或任一实施方案，所述烷基基团包括1-10个碳原子，即C1-C10烷基。在一些或任一实施方案，所述烷基基团是C1-6烷基。在一些或任一实施方案，所述烷基基团是选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、和2,3-二甲基丁基组成的组。
本发明使用的术语“烷氧基”，除非另有说明，是指基团–OR'，其中R'是烷基。在一些或任一实施方案，烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
本发明使用的术语“烷硫基”，除非另有说明，是指基团–SR'，其中R'是C1-10烷基。在一些或任一实施方案，烷硫基是C1-6烷硫基。在一些或任一实施方案，烷硫基是甲硫基。
本发明使用的术语“烷基亚磺酰基”，除非另有说明，是指基团–S(O)R'，其中R'是C1-10烷基。在一些或任一实施方案，所述烷基亚磺酰基是C1-6烷基亚磺酰基。
本发明使用的术语“烷基磺酰基”，除非另有说明，是指基团–S(O)2R'，其中R'是C1-10烷基。在一些或任一实施方案，所述烷基磺酰基是C1-6烷基磺酰基。
术语“氨基”是指–NH2。
本发明使用的术语“烷基氨基”，除非另有说明，是指基团–NHR'，其中R'是C1-10烷基，如本发明所述定义。在一些或任一实施方案，所述烷基氨基是C1-6烷基氨基。
本发明使用的术语“二烷基氨基”，除非另有说明，是指基团–NR'R'，其中各R'分别独立地为C1-10烷基，如本发明所述定义。在一些或任一实施方案，所述二烷基氨基是二C1-6烷基氨基。
本发明使用的术语“芳基”，除非另有说明，是指包含至少一个芳环的一价C6-C15碳环体系，其中所述芳环体系是单环、二环、或三环。所述芳基可通过其任何环，即任何芳香环或非芳香环，连接至主结构上。在一些或任一实施方案，所述芳基基团可以是桥接(在化学上可行的情况下)或非桥接、螺环(在化学上可行的情况下)或非螺环、和/或稠合或非稠合的多环基团。在一些或任一实施方案，芳基是苯基、萘基、二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、
Figure BDA0002293685170000261
或四氢萘基。当芳基被取代时，其可在任何环上即在由芳基包含的任何芳香环或非芳香环上被取代。在一些或任一实施方案，芳基是苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、或茚满基；所述苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、和茚满基各自任选地被1、2、3或4个本说明书通篇所定义的基团取代，在一些或任一实施方案，包括被独立地选自氨基、羟基、卤素、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、和苯基的基团取代。
本发明使用的术语“联苯基”，除非另有说明，是指被第二个苯基基团取代的苯基基团。当联苯基被“任选地取代”时，所述任选的取代基可在任一苯环上进行取代。
本发明使用的术语“芳氧基”，除非另有说明，是指–OR基团，其中R是如本发明所定义的芳基。
本发明使用的术语“芳烷基”，除非另有说明，是指被1或2个如本发明所定义的芳基基团取代的烷基基团，其中所述烷基基团是与分子其余部分连接的点。在一些实施方案，所述芳烷基为苯甲基，苯乙-1-基，苯乙-2-基，二苯甲基，2,2-二苯乙基，3,3-二苯丙基、或3-苯丙基；其各自任选地在环上被1、2、3或4个本说明书通篇所定义的基团取代。
本发明使用的术语“羧基-C1-6烷基”，除非另有说明，是指被1或2个-C(O)OH基团取代的如本发明所定义的C1-6烷基基团。在一些实施方案，羧基-C1-6烷基是-CH2C(O)OH，–CH2CH2C(O)OH，或-CH2CH2CH2C(O)OH。在一些实施方案，羧基-C1-6烷基是-CH2C(O)OH。
本发明使用的术语“C3-C8环烷基”，是指一价、饱和的单环烃。在一些或任一实施方案，所述环烷基基团包括3至6个碳原子，即C3-C6环烷基。在一些或任一实施方案，所述环烷基具有3、4、或5个(C3-5)；3或4个(C3-4)；3个(C3)；4个(C4)；或5个(C5)碳原子。在一些或任一实施方案，所述环烷基基团是环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。在一些或任一实施方案，所述环烷基基团是环丙基，环丁基，或环戊基。在一些或任一实施方案，所述环烷基基团是环丙基。在一些或任一实施方案，所述环烷基是环丁基。在一些或任一实施方案，所述环烷基基团是环戊基。
本发明使用的术语“亚环烷基”，除非另有说明，是指二价、饱和的单环烃。在一些或任一实施方案，所述亚环烷基基团包括3至6个碳原子，即C3-C6亚环烷基。在一些或任一实施方案，所述亚环烷基具有3、4、或5个(C3-5)；3或4个(C3-4)；3个(C3)；4个(C4)；或5个(C5)碳原子。在一些或任一实施方案，所述亚环烷基基团是环丙二基，环丁二基，环戊二基，或环己二基。在一些或任一实施方案，所述亚环烷基基团是环丙二基，环丁二基，或环戊二基。在一些或任一实施方案，所述亚环烷基基团是环丙二基。在一些或任一实施方案，所述亚环烷基基团是环丁二基。在一些或任一实施方案，所述亚环烷基基团是环戊二基。
本发明使用的术语“卤代烷基”，除非另有说明，是指被1、2、3、4或5个卤素基团取代的烷基基团。在一些或任一实施方案，所述卤代烷基是卤代C1-6烷基。在一些或任一实施方案，所述卤代烷基是–CF3、-CH2F、-CHF2或-CH2CF3。
本发明使用的术语“卤代烷硫基”，除非另有说明，是指–SR基团，其中R是卤代C1-10烷基，如本发明所述定义。在一些或任一实施方案，所述卤代烷硫基是卤代C1-6烷硫基。
本发明使用的术语“卤代烷氧基”，除非另有说明，是指–OR基团，其中R是卤代C1-10烷基，如本发明所述定义。在一些或任一实施方案，所述卤代烷氧基是卤代C1-6烷氧基。
本发明使用的术语“卤代烷基亚磺酰基”，除非另有说明，是指–S(O)R基团，其中R是卤代C1-10烷基，如本发明所述定义。在一些或任一实施方案，所述卤代烷基亚磺酰基是卤代C1-6烷基亚磺酰基。
本发明使用的术语“卤代烷基磺酰基”，除非另有说明，是指–S(O)2R基团，其中R是卤代C1-10烷基，如本发明所述定义。在一些或任一实施方案，所述卤代烷基磺酰基是卤代C1-6烷基磺酰基。
本发明使用的术语“卤素”和“卤基”，除非另有说明，是同义词并指氯、溴、氟或碘。
本发明使用的术语“杂环基”，除非另有说明，是指包含至少一个非芳香环的一价单环非芳香环体系和/或多环体系；其中所述非芳香单环原子中的一个或多个(在一些或任一实施方案，1、2、3或4个)是独立地选自O、S(O)0-2和N的杂原子，和所述其余环原子均为碳原子；和其中所述多环体系的环原子中的一个或多个(在一些或任一实施方案，1、2、3或4个)是独立地选自O、S(O)0-2和N的杂原子，和所述其余环原子均为碳原子。术语“杂环基”不包含完全芳环，即不包含咪唑、嘧啶、吡啶等。在一些或任一实施方案，所述杂环包含1或2个杂原子，所述杂原子独立地选自氮原子或氧原子。在一些或任一实施方案，所述杂环包含1或2个杂原子，所述杂原子均为氧原子。在一些或任一实施方案，所述杂环包含1或2个杂原子，所述杂原子均为氮原子(其中所述氮原子如本发明所述的任何方面或实施方案中所述被取代)。在一些或任一实施方案，所述杂环基是多环的并且在非芳香环中包含一个杂原子，或者在芳香环中包含一个杂原子，或者在芳香环中包含两个杂原子，或者包含两个杂原子其中一个在芳香环中，而另一个在非芳香环中。在一些或任一实施方案，所述杂环基基团具有3-20、3-15、3-10、3-8、4-7、或5-6个环原子。在一些或任一实施方案，所述杂环基是单环、双环、三环、或四环体系。在一些或任一实施方案，所述杂环基基团可以是桥接的或非桥接的、螺环的或非螺环的、和/或稠合的或非稠合的多环基团。一个或多个氮原子和硫原子可任选地被氧化，一个或多个氮原子可任选地被季铵化，一个或多个碳原子可任选地被
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替换。一些环可以是部分或完全饱和的，或者是芳香族的，条件是杂环是非完全芳香性的。所述单环杂环基和多环杂环基可在任何导致稳定化合物的杂原子或碳原子处与所述主结构连接。所述多环杂环基可通过其任一环，包括任何芳香环或非芳香环，而不管所述环是否含有杂原子，连接至所述主结构上。在一些或任一实施方案，杂环基为“杂环烷基”，其为1)如本发明所述的含有至少一个环杂原子的饱和或部分不饱和(但非芳香族)一价单环基团，或2)饱和或部分不饱和(但非芳香族)一价双环基团或三环基团，其中至少一个环含有至少一个如本发明所述的杂原子。当杂环基和杂环烷基被取代时，其可在任一环上，即在由杂环基和杂环烷基所包含的任何芳香环或非芳香环上被取代。在一些或任一实施方案，此类杂环基包括，但不限于，吖庚因基，苯并二噁烷基，苯并二氧杂环戊烯基，3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基，3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基，1,3-二氢异苯并呋喃基，苯并呋喃酮基，苯并吡喃酮基，苯并吡喃基，二氢苯并呋喃基，
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苯并四氢噻吩基，2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基，苯并噻喃基，苯并噁嗪基，β-咔啉基，苯并二氢吡喃基，色酮基，噌啉基，香豆素基，十氢喹啉基，十氢异喹啉基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异噁嗪基，二氢呋喃基，二氢异吲哚基，二氢吡喃基，二氢吡唑基，二氢吡嗪基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氧杂环戊烷基，1,4-二噻喃基，呋喃酮基，咪唑烷基，2,4-二氧-咪唑烷基，咪唑啉基，吲哚啉基，2-氧-吲哚啉基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻吩基，异苯并二氢吡喃基，异香豆素基，异二氢吲哚基(异吲哚啉基)，1-氧-异二氢吲哚基，1,3-二氧-异二氢吲哚基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，3-氧-异噁唑烷基，吗啉基，3,5-二氧-吗啉基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，1-氧-八氢异吲哚基，1,3-二氧-六氢异吲哚基，噁唑烷酮基，噁唑烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，2,6-二氧-哌嗪基，哌啶基，2,6-二氧-哌啶基，4-哌啶酮基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-氧吡咯烷基，2,5-二氧吡咯烷基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻吗啉基，硫代吗啉基，3,5-二氧-硫代吗啉基，噻唑烷基，2,4-二氧-噻唑烷基，四氢喹啉基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，氧杂蒽基和1,3,5-三硫杂环己烷基。在一些或任一实施方案，杂环基是苯并-1,4-二噁烷基，苯并二氧杂环戊烯基，吲哚啉基，2-氧-吲哚啉基，吡咯烷基，哌啶基，2,3-二氢苯并呋喃基，或十氢喹啉基；其各自任选地被1、2、3或4个本说明书通篇所定义的基团取代，在一些或任一实施方案，包括被独立地选自卤素、烷基和苯基的基团取代。
本发明使用的术语“羟基-C1-6烷基”，是指被1或2个羟基基团取代的如本发明所定义的烷基基团。在一些实施方案，所述“羟基-C1-6烷基”是–CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、或-CH2CH(OH)CH2OH。
本发明使用的术语“保护基团”，除非另有说明，是指加至氧、氮或磷原子上以防止其进一步反应或用于其它目的的基团。各种各样的氧保护基团和氮保护基团对有机合成领域的技术人员而言是已知的(参见，譬如，Greene,et al.,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley and Sons,Fourth Edition,2006中描述的那些，在此通过引用并入本发明)。在一些或任一实施方案，氮保护基团(例如，PG1和PG2)是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、-C(O)OCH2CCl3(Troc)、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、对甲氧基苄基羰基、三苯甲基、苄亚甲基、2,2,2-三氯乙氧基磺酰基(Tces)、对甲氧基苯磺酰基(Mbs)、或对甲苯磺酰基(tosyl)。在一些或任一实施方案，氧保护基团(例如，X1)是甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、二甲氧基三苯甲基、三苯甲基、甲氧基三苯甲基、对甲氧基苄基、或甲硫基甲基。
本发明使用的术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，是指本发明提供的化合物的任何盐，其可保留其生物学性质，并且对于药物用途而言是无毒的或其他所需的。此类盐可衍生自本领域公知的各种有机和无机反离子。此类盐包括但不限于：(1)与有机或无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，氨基磺酸，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，丙酸，己酸，环戊基丙酸，乙醇酸，戊二酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，山梨酸，抗坏血酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，苦味酸，肉桂酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，月桂酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，苯甲酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，环己基氨基磺酸，奎尼酸，粘康酸等形成的酸加成盐；和(2)当母体化合物中存在酸性质子，则(a)被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，或碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、钾、钙、镁、铝、锂、锌和钡，或氨，置换时形成的碱加成盐，或(b)与有机碱，例如脂族、脂环族或芳香族有机胺类如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等配位形成碱加成盐。
在一些或任一实施方案，药学上可接受的盐还包括但不限于，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等。当所述化合物含有碱性官能团时，无毒有机或无机酸的盐，如氢卤化物类例如盐酸盐和氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，氨基磺酸盐，硝酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，三氯乙酸盐，丙酸盐，己酸盐，环戊基丙酸盐，乙醇酸盐，戊二酸盐，丙酮酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，山梨酸盐，抗坏血酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐，苦味酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸盐，邻苯二甲酸盐，月桂酸盐，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)，乙磺酸盐，1,2-乙烷二磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐(苯磺酸盐)，4-氯苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，4-甲苯磺酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸盐，葡庚糖酸盐，3-苯基丙酸盐，三甲基乙酸盐，叔丁基乙酸盐，月桂基硫酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，羟基萘甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，环己基氨基磺酸盐，奎尼酸盐，粘康酸盐等。
就组合物而言，术语“基本上不含”或“基本上不存在”立体异构体是指组合物包含至少85或90重量％，在一些或任一实施方案，包含95、98、99或100重量％的所述组合物中化合物的指定立体异构体。在一些或任一实施方案，在本发明提供的方法和化合物中，所述化合物基本上不含立体异构体。
同理，就组合物而言，术语“分离的”是指组合物包含至少85、90、95、98、99至100重量％的特定化合物，其余的包含其他化学物质或立体异构体。
本发明使用的术语“溶剂化物”，除非另有说明，是指本发明提供的化合物或其盐，进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。当所述溶剂是水时，所述溶剂化物是水合物。
本发明使用的术语“同位素组成”，除非另有说明，是指对于给定原子存在的每种同位素的量，“天然同位素组成”是指给定原子的天然存在的同位素组成或丰度。含有其天然同位素组成的原子在本发明中也可被称为“非富集的”原子。除非另有指明，否则本发明所述化合物的原子意在表示所述原子的任何稳定同位素。譬如，除非另有说明，当位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置被理解为具有其天然同位素组成的氢。
本发明使用的术语“同位素富集”，除非另有说明，是指在分子中的给定原子处代替所述原子的天然同位素丰度的特定同位素的量的掺入百分比。在一些或任一实施方案，给定位置1％的氘富集是指给定样品中1％的所述分子在所述指定位置含有氘。由于氘的天然分布为约0.0156％，所以使用非富集起始物料合成的化合物中任何位置的氘富集为约0.0156％。本发明提供的化合物的同位素富集可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法，包括质谱法和核磁共振光谱法进行测定。
本发明使用的术语“同位素富集的”，除非另有说明，是指具有除所述原子的天然同位素组成以外的同位素组成的原子。“同位素富集的”还可指含有至少一个具有除所述原子的天然同位素组成之外的同位素组成的原子的化合物。
本发明使用的术语“局部麻醉剂”是指提供局部麻木或疼痛缓解的药物。在一些或任一实施方案，局部麻醉剂包括氨基酰苯胺类化合物(在一些或任一实施方案，为利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、罗哌卡因和甲哌卡因)和在环体系或胺氮上具有各种取代基的相关局部麻醉化合物类；氨基烷基苯甲酸酯类化合物(在一些或任一实施方案，为普鲁卡因、氯普鲁卡因、丙氧卡因、己卡因、丁卡因、环美卡因、苯肟酯、布他卡因和丙对卡因)和相关局部麻醉化合物类；可卡因；氨基碳酸酯类化合物(在一些或任一实施方案，为地哌冬)；N-苯基脒类化合物(在一些或任一实施方案，为非那卡因)；N-氨基烷基酰胺类化合物(在一些或任一实施方案，为二丁卡因)；氨基酮类化合物(在一些或任一实施方案，为法立卡因和达克罗宁)；和氨基醚类化合物(在一些或任一实施方案，为普莫卡因和奎尼卡因(dimethisoquien))。
本发明使用的“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“烷氧基”、“杂环烷基”、和“杂环基”基团在存在氢原子的一个或多个位置处，任选地包含氘，和其中所述原子的氘组成并非天然同位素组成。
同样本发明使用的“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“烷氧基”、“杂环烷基”、和“杂环基”基团任选地以除所述天然同位素组成之外的量包含C-13。
除非另有说明，本发明使用的术语“IC50”是指在测定此响应的测试中达到最大响应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本发明使用的术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”是指动物，诸如包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如，猴如食蟹猴、黑猩猩和人)的哺乳动物，和在一些或任一实施方案中是人。在一些或任一实施方案，所述受试者是农场动物(例如，马、牛、猪等)或宠物(例如，狗或猫)。在一些或任一实施方案，所述受试者是人。
本发明使用的术语“治疗剂”和“治疗药物/药剂”是指可用于治疗或预防疾病/病症或其一种或多种症状的任何药物/药剂。在一些或任一实施方案，术语“治疗剂”包括本发明提供的化合物。在一些或任一实施方案，治疗剂是已知可用于或已经或当前正用于治疗或预防疾病/病症或其一种或多种症状的药物/药剂。
“治疗有效量”是指当向受试者施用以治疗病症时足以对所述病症进行此种治疗的化合物或组合物的量。“治疗有效量”可根据，尤其是所述化合物，所述病症及其严重程度，以及待治疗的所述受试者的年龄、体重等而变化。
在一些或任一实施方案，任何病症或疾病的“治疗”或“处理”是指改善(包括预防性地改善)存在于受试者中的病症或疾病。在另一实施方案，“治疗”或“处理”包括改善至少一个物理参数，其可能是受试者不可察觉的。在又一实施方案，“治疗”或“处理”包括在身体上(例如，稳定可辨别的症状)或生理上(例如，稳定身体参数)或两者兼具来调节所述病症或疾病。在又一实施方案，“治疗”或“处理”包括延迟病症或疾病的发作。在又一实施方案，“治疗”或“处理”包括减少或消除所述病症(例如，疼痛)或所述病症(例如，坐骨神经痛)的一种或多种症状(例如，疼痛)，或延缓所述病症(例如，疼痛)或所述病症(例如，坐骨神经痛)的一种或多种症状(例如，疼痛)的进展，或减轻所述病症(例如，疼痛)或所述病症(例如，坐骨神经痛)的一种或多种症状(例如，疼痛)的严重程度。在又一实施方案，“治疗”或“处理”包括预防性地施用本发明所述化合物。
本发明使用的术语“预防剂”和“预防药物/药剂”是指可用于预防疾病/病症或其一种或多种症状，和/或预防或阻止疾病/病症发作、发展、进展和/或严重程度的任何药物/药剂。在一些或任一实施方案，术语“预防剂”包括本发明提供的化合物。在一些或任一其他实施方案，术语“预防剂”并非本发明提供的化合物。
本发明使用的短语“预防有效量”是指足以导致预防或减少与疾病/病症相关的一种或多种症状的发展、复发或发作的治疗/疗法(例如，预防剂)的量，或者增强或改善另一种治疗/疗法(例如，另一种预防剂)的预防效果的量。
化合物
本发明提供了可调节电压门控离子通道(例如，电压门控钠离子通道)的活性的化合物。如本发明所述可形成11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物并用于治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症。在一些或任一实施方案，所述与电压门控钠离子通道功能相关的病症是疼痛或与疼痛相关的病症。在一些或任一实施方案，所述与电压门控钠离子通道功能相关的病症是与疼痛相关的病症。在一些或任一实施方案，所述与电压门控钠离子通道功能相关的病症是疼痛，瘙痒，咳嗽，癫痫，帕金森病，情绪障碍，精神病，肌萎缩性侧索硬化症，青光眼，局部缺血，痉挛性障碍和强迫症。在一些或任一实施方案，所述与电压门控钠离子通道功能相关的病症是疼痛(在一些实施方案，为亚急性或慢性疼痛)。在一些实施方案，所述与电压门控钠离子通道功能相关的疼痛包括与干眼综合征相关的疼痛和/或不适，与(急性)角膜损伤或擦伤相关的疼痛，急性眼痛，慢性眼痛，与角膜感染相关的疼痛，以及与手术(在一些实施方案，为眼科手术)相关的疼痛。石房蛤毒素具有以下提供的、并使用所选原子编号的化学结构：
Figure BDA0002293685170000331
本发明所述的实施方案包括所列举的化合物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
本发明提供的某些多环结构是用一个或多个浮动取代基所绘制。除非另外提供或从上下文中清楚得知，否则在化学上可行且化合价规则允许的情况下，取代基可存在于所述多环的任何原子上。譬如，在结构中，R7b取代基可位于双环的苯并部分上或双环的二氢呋喃基部分上。
PCT/US2016/055050中的具体化合物均排除在本发明所述的任何通式或实施方案之外。
A组化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或混合物均排除在式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)所示化合物以及本发明所述的任一实施方案的化合物范围之外。
B组化合物或其盐、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或混合物均排除在式Xe和Xe-P所示化合物以及本发明所述的任一实施方案的化合物范围之外。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；和
R8是氢；C1-6烷基；羧基-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C3-C8环烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物；
条件是所述化合物不选自A组，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)或(I-P)所示化合物，其中X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；和
R8是氢；C1-6烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物；
条件是所述化合物不选自A组，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中，
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢；
R7是氢；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2或3个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2或3个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2或3个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、或C1-6烷基；和
R8是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C3-C8环烷基、或未取代的苯基；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中，
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢；
R7是氢；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2或3个R7b取代；或杂环基，所述杂环基任选地被1、2或3个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、或C1-6烷基；和
R8是苯基；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
在一些或任一实施方案，式(I)或(I-P)所示化合物具有式(Ia)所示结构：
Figure BDA0002293685170000351
其中，R4、R4a、R7、R7a和X2均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，式(I)、(I-P)或(Ia)所示化合物具有式(Ib)所示结构：
Figure BDA0002293685170000352
其中，R4、R4a、R7、R7a和X2均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中各R4和R4a分别为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中各R4和R4a分别为C1-6烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中各R4和R4a分别为甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-，其中X2中的R4和R4a均为氢或均为C1-6烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-，其中X2中的R4和R4a均为氢或均为甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-，其中X2中的R4和R4a均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-，其中连接至相同碳原子的一对R4和R4a中的所述R4和R4a均为C1-6烷基，而连接至相同碳原子的另一对R4和R4a中的所述R4和R4a均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-，其中连接至相同碳原子的一对R4和R4a中的所述R4和R4a均为甲基，而连接至相同碳原子的另一对R4和R4a中的所述R4和R4a均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-，
Figure BDA0002293685170000361
中的两个R4和两个R4a均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-，中的两个R4和两个R4a均为C1-6烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-，
Figure BDA0002293685170000363
中的两个R4和两个R4a均为甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中是
Figure BDA0002293685170000372
以及R4和R4a均为C1-6烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中
Figure BDA0002293685170000373
是
Figure BDA0002293685170000374
以及R4和R4a均为甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，其中R8是氢；C1-6烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，和R8是氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，其中R8是C1-6烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，和R8是甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，和R8是苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，和R8是未取代的苯基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，和R8是氢、甲基、或未取代的苯基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，其中R8是羧基-C1-6烷基(在一些实施方案为-CH2C(O)OH)、卤代C1-6烷基(在一些实施方案为-CH2CF3)、羟基-C1-6烷基(在一些实施方案为-CH2CH2OH)、或C3-C8环烷基(在一些实施方案为C3-C6环烷基；在一些实施方案为环丙基、环丁基或环戊基)；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，其中R8是卤代C1-6烷基(在一些实施方案为-CH2CF3)、羟基-C1-6烷基(在一些实施方案为-CH2CH2OH)、或C3-C8环烷基(在一些实施方案为C3-C6环烷基；在一些实施方案为环丙基、环丁基或环戊基)；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，其中R8是羧基-C1-6烷基(在一些实施方案为-CH2C(O)OH)；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，其中R8是卤代C1-6烷基(在一些实施方案为-CH2CF3)；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，其中R8是羟基-C1-6烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，其中R8是C3-C8环烷基(在一些实施方案为C3-C6环烷基；在一些实施方案为环丙基、环丁基或环戊基)；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，和
Figure BDA0002293685170000381
中的R4和R4a均为氢或均为C1-6烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，和
Figure BDA0002293685170000382
中的R4和R4a均为氢或均为甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，和
Figure BDA0002293685170000391
中的R4和R4a均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，和
Figure BDA0002293685170000392
中的R4和R4a均为C1-6烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，和
Figure BDA0002293685170000393
中的R4和R4a均为甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7是氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7是C1-6烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7是甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7是氢或甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000394
和X3是-O-、-O-C(R7b3)(R7b3)-、-C(R7b3)(R7b3)-O-、-C(R7b3)(R7b3)-、-C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-、或-C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-C(R7b5)(R7b5)-；各R7b1、R7b2、R7b3、R7b4、和R7b5分别独立地为氢、卤素、或C1-3烷基；或者两个R7b1、两个R7b2、两个R7b3、两个R7b4、或两个R7b5，同与之连接的所述碳原子一起形成C3-5亚环烷基环，和其余R7b1、R7b2、R7b3、R7b4和R7b5各自独立地为氢、卤素、或C1-3烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000401
其中X3是-O-；各R7b1和R7b2分别独立地为氢、卤素、或C1-3烷基；或者两个R7b1或两个R7b2，同与两个R7b1或两个R7b2连接的所述碳原子一起形成C3-5亚环烷基环，和其余R7b1和R7b2均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000402
和X3是-O-C(R7b3)(R7b3)-；各R7b1、R7b2、和R7b3分别独立地为氢、卤素、或C1-3烷基；或者两个R7b1、两个R7b2、或两个R7b3，同与之连接的所述碳原子一起形成C3-5亚环烷基环，和其余R7b1、R7b2、和R7b3各自独立地为氢、卤素、或C1-3烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000403
和X3是-C(R7b3)(R7b3)-O-；各R7b1、R7b2、和R7b3分别独立地为氢、卤素、或C1-3烷基；或者两个R7b1、两个R7b2、或两个R7b3，同与之连接的所述碳原子一起形成C3-5亚环烷基环，和其余R7b1、R7b2、和R7b3各自独立地为氢、卤素、或C1-3烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000404
其中X3是-C(R7b3)(R7b3)-；各R7b1、R7b2、和R7b3分别独立地为氢、卤素、或C1-3烷基；或者两个R7b1、两个R7b2、或两个R7b3，同与之连接的所述碳原子一起形成C3-5亚环烷基环，和其余R7b1、R7b2、和R7b3均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000411
其中X3是-C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-，和各R7b1、R7b2、R7b3、和R7b4分别独立地为氢、卤素、或C1-3烷基；或者两个R7b1、两个R7b2、两个R7b3、或两个R7b4，同与之连接的所述碳原子一起形成C3-5亚环烷基环，和其余R7b1、R7b2、R7b3、和R7b4均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000412
其中X3是-C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-C(R7b5)(R7b5)-；各R7b1、R7b2、R7b3、R7b4、和R7b5分别独立地为氢、卤素、或C1-3烷基；或者两个R7b1、两个R7b2、两个R7b3、两个R7b4、或两个R7b5，同与之连接的所述碳原子一起形成C3-5亚环烷基环，和其余R7b1、R7b2、R7b3、R7b4、和R7b5均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述R7b1基团均相同，所述R7b2基团均相同，所述R7b3基团均相同，所述R7b4基团均相同，和所述R7b5基团均相同；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，各R7b1、R7b2、R7b3、R7b4和R7b5分别为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述R7b1基团均相同并选自卤素(在另一实施方案为氟)和C1-3烷基(在另一实施方案为甲基)；和各R7b2、R7b3、R7b4和R7b5分别为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述R7b2基团均相同并选自卤素(在另一实施方案为氟)和C1-3烷基(在另一实施方案为甲基)；和各R7b1、R7b3、R7b4和R7b5分别为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述R7b3基团均相同并选自卤素(在另一实施方案为氟)和C1-3烷基(在另一实施方案为甲基)；和各R7b1、R7b2、R7b4和R7b5分别为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述R7b4基团均相同并选自卤素(在另一实施方案为氟)和C1-3烷基(在另一实施方案为甲基)；和各R7b1、R7b2、R7b3和R7b5分别为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述R7b5基团均相同并选自卤素(在另一实施方案为氟)和C1-3烷基(在另一实施方案为甲基)；和各R7b1、R7b2、R7b3和R7b4分别为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述C3-5亚环烷基环是C3亚环烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述C3-5亚环烷基环是C4亚环烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述C3-5亚环烷基环是C5亚环烷基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，两个R7b1同与之连接的所述碳原子一起形成C3-5亚环烷基环；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，两个R7b1同与之连接的所述碳原子一起形成C3-5亚环烷基环；当R7b1、R7b2、R7b3、R7b4和R7b5均存在时，各R7b1、R7b2、R7b3、R7b4和R7b5分别为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，a)一个R7b1是C1-3烷基(在一些实施方案为甲基或乙基)和另一个R7b1是氢，b)两个R7b1均为氢，或c)两个R7b1均为C1-3烷基(在一些实施方案为甲基)，或d)两个R7b1同与之连接的所述碳原子一起形成亚环丙基环；和当R7b2、R7b3、R7b4、和R7b5均存在时，各R7b2、R7b3、R7b4和R7b5分别为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是和X3是-O-、-C(R7b3)(R7b3)-、-O-C(R7b3)(R7b3)-、或-C(R7b3)(R7b3)-O-；R7a是
Figure BDA0002293685170000422
和X3是-O-、-C(R7b3)(R7b3)-、-O-C(R7b3)(R7b3)-、或-C(R7b3)(R7b3)-O-；或R7a是
Figure BDA0002293685170000423
和X3是-O-、-C(R7b4)(R7b4)-、-O-C(R7b3)(R7b3)-、或-C(R7b3)(R7b3)-O-；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，当R7b1、R7b2、R7b3和R7b4均存在时，各R7b1、R7b2、R7b3、和R7b4分别为氢。在一些或任一实施方案，所述螺环是环丙-二基、或环丁-二基。在一些或任一实施方案，当R7b1、R7b2、R7b3和R7b4均存在时，各R7b1、R7b2、R7b3、和R7b4分别为氢；和所述螺环是环丙-二基、或环丁-二基。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是联苯基，所述联苯基任选地被1或2个R7b取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是联苯基，所述联苯基任选地被1或2个C1-6烷基取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000431
和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，R7a是
Figure BDA0002293685170000432
各R7b分别独立地为C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、芳氧基、或-C(O)(杂环烷基)；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，R7a是
Figure BDA0002293685170000433
各R7b分别独立地为芳基-C1-6烷基、芳氧基、或-C(O)(杂环烷基)；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中所述R7a芳基是苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、
Figure BDA0002293685170000434
或茚满基；所述苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、
Figure BDA0002293685170000436
和茚满基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、-C(O)(杂环烷基)、和氨基的基团取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中所述R7a芳基是苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、
Figure BDA0002293685170000441
或茚满基；所述苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、
Figure BDA0002293685170000442
Figure BDA0002293685170000443
和茚满基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、苯氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、-C(O)(氮杂环丁烷基)、和氨基的基团取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中所述R7a芳基是四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、或茚满基，所述四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基和茚满基各自任选地被一个偕二烷基或一个偕二卤素取代。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a中的所述芳基是四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、或茚满基，所述四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基和茚满基各自任选地被一个偕二甲基或一个偕二氟取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中所述R7a芳基包含螺环；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000444
和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000451
Figure BDA0002293685170000452
和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000453
和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000455
和所有其他基团均具有本发明概述中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，两个R7b均为氢，两个R7b均为C1-6烷基，或两个R7b均为卤素；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，两个R7b均为氢，两个R7b均为C1-3烷基，或两个R7b均为卤素；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，两个R7b均为氢，两个R7b均为甲基，或两个R7b均为氟；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，两个R7b均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，两个R7b均为甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，两个R7b均为氟；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，式I所示化合物具有式(Ic)所示结构：
Figure BDA0002293685170000461
其中m是0、1或2，和R4、R4a、X2以及各R7b(彼此独立)均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中X2是-N(R8)-；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000462
是其中R8具有本发明概述中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000464
是
Figure BDA0002293685170000465
其中R8是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C3-C5环烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是
Figure BDA0002293685170000467
其中R8是氢、C1-4烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000471
是
Figure BDA0002293685170000472
其中R8是卤代C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、或C3-C5环烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是
Figure BDA0002293685170000474
在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000475
是
Figure BDA0002293685170000476
其中R8具有本发明概述中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是
Figure BDA0002293685170000478
其中R8是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C3-C5环烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000479
是
Figure BDA00022936851700004710
其中R8是氢、C1-4烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA00022936851700004711
是
Figure BDA00022936851700004712
其中R8是卤代C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、或C3-C5环烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA00022936851700004713
是
Figure BDA00022936851700004714
其中R8是卤代C1-4烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA00022936851700004715
是
Figure BDA00022936851700004716
其中R8是羟基-C1-4烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是其中R8是C3-C5环烷基。在一些或任一实施方案，所述C1-4烷基，单独或作为另一基团的一部分，是C1-3烷基。在一些或任一实施方案，所述C1-4烷基，单独或作为另一基团的一部分，是C1-2烷基。在一些或任一实施方案，所述C1-4烷基，单独或作为另一基团的一部分，是C1烷基。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中X2是-N(R8)-，其中R8是氢、C1-3烷基、或未取代的苯基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中各R4和R4a分别独立地为氢、或甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中各R4和R4a均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中两个R7b均相同并在相同的碳原子上进行取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中两个R7b各自为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Ic)所示化合物，其中两个R7b均为C1-3烷基(在一些实施方案为甲基)并均在相同碳原子上进行取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Ic)所示化合物，其中两个R7b均为卤素(在一些实施方案为氟)并均在相同碳原子上进行取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Ic)所示化合物，其中两个R7b均位于苯并环上。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Ic)所示化合物，其中两个R7b均位于亚环戊基环或亚环己基环上。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Ic)所示化合物，其中两个R7b均位于亚环戊基环或亚环己基环的相同碳原子上。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中n是1；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中m是0；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中m是1；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Ic)所示结构，其中m是2；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a中的所述杂环基是苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、2-氧-二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、苯并二氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、
Figure BDA0002293685170000491
Figure BDA0002293685170000492
2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基、或十氢喹啉基；所述苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、2-氧-二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、苯并二氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基和十氢喹啉基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、和苯基的基团取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a中的所述杂环基是苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、
Figure BDA0002293685170000494
或2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基；所述苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、
Figure BDA0002293685170000496
Figure BDA0002293685170000497
和2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、和苯基的基团取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a中的所述杂环基包含一个杂原子，所述杂原子是氧原子；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中所述R7a杂环基是苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、或2,3-二氢苯并呋喃基，所述苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基和2,3-二氢苯并呋喃基各自任选地被一个偕二烷基或一个偕二卤素取代。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a中的所述杂环基是苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、或2,3-二氢苯并呋喃基，所述苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基和2,3-二氢苯并呋喃基各自任选地被一个偕二甲基或一个偕二氟取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a中的所述杂环基是未取代的2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基、未取代的苯并二氧杂环戊烯基、未取代的未取代的
Figure BDA0002293685170000502
未取代的
Figure BDA0002293685170000503
或未取代的或R7a是苯并二氢吡喃基、或2,3-二氢苯并呋喃基，其中所述苯并二氢吡喃基和2,3-二氢苯并呋喃基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、和苯基的基团取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，式I所示化合物具有式(Id)所示结构：
其中n是1或2，和R4、R4a、X2以及各R7b(彼此独立)均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是
Figure BDA0002293685170000512
其中R8具有本发明概述中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是
Figure BDA0002293685170000514
其中R8是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C3-C5环烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000515
是
Figure BDA0002293685170000516
其中R8是氢、C1-4烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000517
是
Figure BDA0002293685170000518
其中R8是卤代C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、或C3-C5环烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA00022936851700005111
是
Figure BDA00022936851700005112
其中R8具有本发明概述中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA00022936851700005113
是其中R8是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C3-C5环烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000521
是
Figure BDA0002293685170000522
其中R8是氢、C1-4烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000523
是
Figure BDA0002293685170000524
其中R8是卤代C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、或C3-C5环烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000525
是其中R8是卤代C1-4烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000527
是
Figure BDA0002293685170000528
其中R8是羟基-C1-4烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000529
是其中R8是C3-C5环烷基。在一些或任一实施方案，所述C1-4烷基，单独或作为另一基团的一部分，为C1-3烷基。在一些或任一实施方案，所述C1-4烷基，单独或作为另一基团的一部分，为C1-2烷基。在一些或任一实施方案，所述C1-4烷基，单独或作为另一基团的一部分，为C1烷基。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Id)所示结构，其中X2是-C(R4)(R4a)-；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Id)所示结构，其中X2是-N(R8)-，其中R8是氢、C1-3烷基、或未取代的苯基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Id)所示化合物，其中各R4和R4a分别独立地为氢、或甲基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了具有式(Id)所示化合物，其中各R4和R4a均为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Id)所示化合物，其中两个R7b均相同并在相同的碳原子上进行取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Id)所示化合物，其中两个R7b各自为氢；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Id)所示化合物，其中两个R7b均为C1-3烷基(在一些实施方案为甲基)并均在相同碳原子上进行取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Id)所示化合物，其中两个R7b均为卤素(在一些实施方案为氟)并均在相同碳原子上进行取代；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Id)所示化合物，其中两个R7b均位于苯并环上。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Id)所示化合物，其中两个R7b均位于二氢呋喃环或二氢吡喃环上。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(Id)所示化合物，其中两个R7b均位于二氢呋喃环或二氢吡喃环的相同碳原子上。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Id)所示结构，其中n是1；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(Id)所示结构，其中n是2；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000531
其中X3是CH2或O；一个R7b1是氢、和另一个R7b1是烷基(在一些实施方案为甲基或乙基)，两个R7b1均为氢，两个R7b1均为C1-C3烷基(在一些实施方案为甲基)，或两个R7b1同与之连接的所述碳原子一起形成亚环丙基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000532
其中X3是CH2；一个R7b1是氢、和另一个R7b1是烷基(在一些实施方案为甲基或乙基)，两个R7b1均为氢，两个R7b1均为C1-C3烷基(在一些实施方案为甲基)，或两个R7b1同与之连接的所述碳原子一起形成亚环丙基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，所述化合物具有式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示结构，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000541
其中X3是O；一个R7b1是氢、和另一个R7b1是烷基(在一些实施方案为甲基或乙基)，两个R7b1均为氢，两个R7b1均为C1-C3烷基(在一些实施方案为甲基)，或两个R7b1同与之连接的所述碳原子一起形成亚环丙基；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000542
是
Figure BDA0002293685170000543
其中R8具有本发明概述中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000544
是
Figure BDA0002293685170000545
其中R8是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C3-C5环烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000546
是
Figure BDA0002293685170000547
其中R8是氢、C1-6烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000548
是
Figure BDA0002293685170000549
其中R8是卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、或C3-C5环烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA00022936851700005411
是
Figure BDA00022936851700005412
在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是其中R8具有本发明概述中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000551
是
Figure BDA0002293685170000552
其中R8是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C3-C5环烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是
Figure BDA0002293685170000554
其中R8是氢、C1-6烷基、或未取代的苯基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是其中R8是卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、或C3-C5环烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，是其中R8是卤代C1-6烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA0002293685170000559
是其中R8是羟基-C1-6烷基。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，
Figure BDA00022936851700005511
是
Figure BDA00022936851700005512
其中R8是C3-C5环烷基。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中，R7a是苯基、萘基、四氢萘基、联苯基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、或茚满基；所述苯基、萘基、四氢萘基、联苯基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基和茚满基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、和氨基的R7b基团取代；或
R7a是四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、或茚满基；所述四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基和茚满基各自任选地被一个偕二C1-3烷基或一个偕二卤素取代；或
R7a是苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、或苯并二氢吡喃基；所述苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、和苯并二氢吡喃基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、和卤代C1-6烷氧基的R7b基团取代；或
R7a是
Figure BDA0002293685170000561
或
R7a是二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、或苯并二氢吡喃基；所述二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基和苯并二氢吡喃基各自任选地被一个偕二C1-3烷基或一个偕二卤素取代；
和所有其他基团均具有本发明概述中针对式I或I-P所示化合物的定义或具有本发明所述的任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，各R7b和R7b1分别独立地为氢、C1-C3烷基(在一些实施方案为甲基)、或卤素(在一些实施方案为氟)。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是
Figure BDA0002293685170000562
Figure BDA0002293685170000563
和所有其他基团均具有式(I)或(I-P)所示化合物的本发明概述中所述定义或具有本发明所述的任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，a)一个R7b是C1-3烷基(在一些实施方案为甲基或乙基)、和另一个R7b是氢，b)两个R7b均为氢，或c)两个R7b均为C1-3烷基(在一些实施方案为甲基或乙基)；和所有其他基团均具有本发明概述中式(I)或(I-P)中所述定义或具有本发明所述的一些或任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中R7a是杂环，所述杂环包含1或2个氧原子，和其中所述杂环任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、或卤代C1-6烷氧基的R7b基团取代；R7a是杂环，所述杂环包含1个氧原子，和其中所述杂环任选地被一个偕二C1-3烷基或一个偕二卤素取代；和所有其他基团均具有式(I)或(I-P)所示化合物的本发明概述中所述定义或具有本发明所述的任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，本发明提供了式(I)、(I-P)、(Ia)、或(Ib)所示化合物，其中X2是NR8，R7是氢，R7a是双环杂环，所述双环杂环包含1个氧原子并任选地被1或2个R7b基团取代或任选地被1或2个R7b1基团取代，和所有其他基团均具有式(I)或(I-P)所示化合物的本发明概述中所述定义或具有本发明所述的任一实施方案中所述定义。在一些或任一实施方案，包括本段中的任一实施方案，各R7b和R7b1分别独立地为氢、C1-C3烷基(在一些实施方案为甲基)、或卤素(在一些实施方案为氟)。
在一些或任一实施方案，本发明提供了选自式1-95任一所示的化合物；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物：
Figure BDA0002293685170000571
Figure BDA0002293685170000581
Figure BDA0002293685170000601
Figure BDA0002293685170000611
Figure BDA0002293685170000621
Figure BDA0002293685170000631
Figure BDA0002293685170000641
Figure BDA0002293685170000651
Figure BDA0002293685170000661
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式Xb所示化合物：
或其盐，其中，
PG1是氮保护基团；
PG2是氮保护基团；
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；和
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式Xb1所示化合物：
Figure BDA0002293685170000671
或其盐；其中，PG1、PG2、X1和X2均具有针对上述式Xb所示化合物的定义或具有本发明所述任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式Xc所示化合物：
Figure BDA0002293685170000672
或其盐，其中，
Ra是-NHPG3或-NH2；
PG1是氮保护基团；
PG2是氮保护基团；
PG3是氮保护基团；
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；和
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式Xc4所示化合物：
Figure BDA0002293685170000673
或其盐；其中，Ra、PG1、PG2、X1和X2均具有针对上述式Xc所示化合物的定义或具有本发明所述的任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式Xd所示化合物：
Figure BDA0002293685170000681
或其盐，其中，
PG1是氮保护基团；
PG2是氮保护基团；
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代。
在一些或任一实施方案，本发明提供了式Xd1所示化合物：
Figure BDA0002293685170000682
或其盐；其中，R4、R4a、R7、R7a、PG1、PG2、和X2均具有针对上述式Xd所示化合物的定义或具有本发明所述的任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，式Xb、Xb1、Xc、Xc2、Xc3、Xc4、Xd、Xd1、Xe、或Xe1所示化合物是其中PG1是选自2,2,2-三氯乙氧基磺酰基(Tces)、对甲氧基苯磺酰基(Mbs)和对甲苯磺酰基(tosyl)的氮保护基团；PG2是选自-C(O)CCl3、和–C(O)OCH2CCl3的氮保护基团；和所有其他基团均具有本发明任一实施方案中所述定义的化合物。在一些或任一实施方案，式Xb、Xb1、Xc、Xc2、Xc3、Xc4、Xd、Xd1、Xe、或Xe1所示化合物是其中PG1是2,2,2-三氯乙氧基磺酰基(Tces)，PG2是-C(O)CCl3，和所有其他基团均具有本发明任一实施方案中所述定义。
在一些或任一实施方案，本发明提供了：
(a)如本发明所述的化合物，譬如，式(I)-(Id)以及1-95所示化合物，及其药学上可接受的盐和组合物；
(b)如本发明所述的化合物，譬如，式(I)-(Id)以及1-95所示化合物，及其药学上可接受的盐和组合物，用于治疗疼痛和/或由电压门控钠离子通道调节的病症；
(c)如本发明其他方面更详细描述的制备本发明所述化合物，譬如，式(I)-(Id)以及1-95所示化合物的方法；
(d)药物制剂，其包含本发明所述的化合物，譬如，式(I)-(Id)以及1-95所示化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂；
(e)用于治疗受试者中与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法，其包括施用治疗或预防有效量的本发明所述的化合物，譬如，式(I)-(Id)以及1-95所示化合物，其药学上可接受的盐或组合物；
(f)用于治疗受试者疼痛的方法，其包括施用治疗或预防有效量的本发明所述的化合物，譬如，式(I)-(Id)以及1-95所示化合物，其药学上可接受的盐或组合物；
(g)药物制剂，其包含本发明所述的化合物，譬如，式(I)-(Id)以及1-95所示化合物，或其药学上可接受的盐，以及用于治疗疼痛和/或由电压门控钠离子通道调节的病症的一种或多种其他有效药物，任选地包含药学上可接受的载体或稀释剂；
(h)用于治疗受试者疼痛的方法，其包括施用治疗或预防有效量的如本发明所述的化合物，譬如，式(I)-(Id)以及1-95所示化合物，其药学上可接受的盐或组合物，与用于治疗疼痛和/或由电压门控钠离子通道调节的病症的一种或多种药物组合/联合和/或交替施用；和
(i)用于治疗受试者中与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法，其包括施用治疗或预防有效量的如本发明所述的化合物，譬如，式(I)-(Id)以及1-95所示化合物，其药学上可接受的盐或组合物，与用于治疗疼痛的一种或多种药物组合/联合和/或交替施用。
光学活性化合物
应理解，本发明提供的化合物具有几个手性中心，并可以光学活性形式和外消旋体形式存在并被分离。应理解，具有本发明所述的有用性质的本发明提供的化合物的任何外消旋体、旋光体、非对映体、互变异构体或立体异构体形式、或其混合物均包含在本发明范围内。本领域众所周知，应如何制备旋光体形式(在一些或任一实施方案，通过重结晶技术拆分外消旋体，由光学活性起始物料合成，手性合成，或通过使用手性固定相进行色谱分离)。此外，本发明所述化合物可在某些条件下在C11位进行差向异构化。此种差向异构体包含在本发明提供的实施方案内。
在一些或任一实施方案，得到光学活性物质的方法是本领域已知的，并至少包括以下内容。
i)晶体的物理分离——通过手工分离单个立体异构体的宏观晶体的技术。如果存在单独立体异构体的晶体，即所述物质是聚集体，并且所述晶体在视觉上是不同的，则可以使用所述技术。
ii)同时结晶——通过使单个立体异构体从外消旋体溶液中分别结晶的技术，只要后者是固态的聚集体；
iii)酶促拆分——借助立体异构体与酶的不同反应速率，部分或完全分离外消旋体的技术；
iv)酶促不对称合成——通过合成的至少一个步骤使用酶促反应来得到所需立体异构体的立体异构体纯的或富集的合成前体的合成技术；
v)化学不对称合成——通过在生成产物的不对称性(即手性)的条件下由非手性前体合成所需立体异构体的合成技术，其可使用手性催化剂或手性助剂来实现；
vi)非对映体分离——使外消旋化合物与对映体纯的试剂(手性助剂)反应，将单个对映异构体转化为非对映异构体。然后凭借它们此时更明显的结构差异，从而通过层析法或结晶法将所得非对映异构体分离，并随后除去手性助剂以获得所需对映异构体的技术；
vii)一级和二级不对称转化——通过来自外消旋体的非对映异构体平衡以产生非对映异构体相对于所需对映异构体在溶液中的优势，或者非对映异构体相对所需对映异构体优先结晶扰乱平衡，使得最终原则上所有物质由所需对映异构体转化为结晶非对映异构体。然后从所述非对映异构体中释放所需的对映异构体的技术；
viii)动力学拆分——所述技术是指由于动力学条件下立体异构体与手性、非外消旋试剂或催化剂的不等反应速率而实现外消旋体的部分或完全拆分(或进一步拆分已部分拆分的化合物)；
ix)由非外消旋前体进行的立体定向合成——通过由非手性起始物料得到所需立体异构体，并且其中所述立体化学完整性在合成过程中没有或仅受到最小程度损害的合成技术；
x)手性液相色谱法——借助于它们与固定相的不同相互作用，使外消旋体的立体异构体在液体流动相中进行分离的技术。所述固定相可由手性材料制成，或者所述流动相可包含另外的手性材料以引起不同的相互作用；
xi)手性气相色谱法——使外消旋体挥发并通过其在气相流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附剂相的色谱柱的不同相互作用进行分离立体异构体的技术；
xii)手性溶剂萃取——通过使一种立体异构体优先溶解形成特定的手性溶剂而使立体异构体分离的技术；
xiii)跨手性膜转运——使外消旋体与薄膜屏障接触的技术。所述屏障通常分离两种可混溶的流体，其中一种含有外消旋体，而驱动力如浓度或压差导致优先转运穿过所述膜屏障。分离是由于膜的非外消旋手性特性而发生的，其仅允许所述外消旋体的一种立体异构体通过。
在一些或任一实施方案，本发明提供了11,13-修饰的石房蛤毒素化合物的组合物，其包含11,13-修饰的石房蛤毒素化合物的基本纯的指定立体异构体。在一些或任一实施方案，在本发明的方法和化合物中，所述化合物基本上不含其他立体异构体。在一些或任一实施方案，组合物包含占11,13-修饰的石房蛤毒素化合物的至少85、90、95、98、99、或100重量％的化合物，其余部分包含其他化学物质或立体异构体。
同位素富集的化合物
本发明还提供了同位素富集的化合物，包括但不限于同位素富集的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物。
先前已采用某些类别的药物证明了药物的同位素富集(在一些或任一实施方案为氘化)可改善药代动力学(“PK”)、药效学(“PD”)和毒性情况。参见例如Lijinsky et.al.,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky et.al.,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold et.al.,Mutation Res.308:33(1994)；Gordon et.al.,DrugMetab.Dispos.,15:589(1987)；Zello et.al.,Metabolism,43:487(1994)；Gatelyet.al.,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
在一些或任一实施方案，药物的同位素富集可用于(1)减少或消除不需要的代谢物，(2)增加母体药物的半衰期，(3)减少达到所需效果的剂量次数，(4)减少达到所需效果的必要剂量的量，(5)增加活性代谢物的形成(如果有形成)，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或为联合治疗创造更有效的药物和/或更安全的药物，无论所述联合治疗是否有意或无意。
替换其同位素之一的原子通常会导致化学反应的反应速率变化。此现象被称为动力学同位素效应(“KIE”)。譬如，如果在化学反应中的速率确定步骤(即，具有最高过渡态能量的步骤)期间C-H键断裂，那么用氘取代氢将导致反应速率降低，并且过程会放缓。此现象被称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。参见，例如Foster et al.,Adv.Drug Res.,vol.14,pp.1-36(1985)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999)。
DKIE的大小可表示为其中C-H键断裂的给定反应与氘取代氢的相同反应的速率之间的比值。所述DKIE的范围可从约1(无同位素效应)至非常大的数值，例如50或更多，这意味着当氘取代氢时反应可以慢50倍或更多倍。高DKIE值可能部分归因于被称为隧道效应的现象，其是不确定性原理的结果。隧道效应归因于氢原子的较小质量，并且发生是因为涉及质子的过渡态有时可在没有所需活化能的情况下形成。由于氘的质量大于氢，因此统计学上发生此现象的可能性要低得多。
氚(“T”)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物中。氚是在原子核中有2个中子，原子量接近3的氢原子。它以非常低的浓度自然存在于环境中，最常见的是T2O。氚慢慢衰减(半衰期＝12.3年)，并释放出不能穿透人体皮肤外层的低能量β粒子。内照射是与此同位素相关的主要危害，但它必须大量摄入才会造成重大的健康风险。与氘相比，在达到危险级别之前必须消耗较少量的氚。用氚(“T”)替换氢产生比氘更强的键，并在数值上产生更大的同位素效应。类似地，其他元素的同位素替代，包括但不限于，13C或14C替代碳，33S、34S、或36S替代硫，15N替代氮，和17O或18O替代氧，均可导致类似的动力学同位素效应。
譬如，通过推测限制反应性物质如三氟乙酰氯的生成，使用DKIE来降低氟烷的肝毒性。但是，此方法可能不适用于所有药物类别。例如，氘掺入可导致代谢转换。代谢转换的概念断言异种原体在被I期酶隔离时可在化学反应(如氧化)之前瞬时结合并以各种构象重新结合。这一假设得到了许多I期酶中相对大量的结合口袋和许多代谢反应的混杂性的支持。代谢转换可导致已知代谢物的不同比例以及全新的代谢物。此种新的代谢特征可能会传递或多或少的毒性。
动物体为了从其循环系统中除去诸如治疗剂的外来物质而表达各种酶。在一些或任一实施方案，所述这些酶包括细胞色素P450酶类(“CYPs”)、酯酶类、蛋白酶类、还原酶类、脱氢酶类和单胺氧化酶类，以与这些外来物质反应并将所述这些外来物质转化为更大极性的中间体或代谢物用于肾脏排泄。药物化合物的一些最常见代谢反应涉及将碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。所得代谢物在生理条件下可能是稳定的或不稳定的，并且相对于母体化合物可具有显著不同的药代动力学、药效学以及急性和长期毒性特征。对于许多药物而言，此种氧化反应很快。因此这些药物通常需要多次或高剂量的日剂量给药。
因此，与具有天然同位素组成的类似化合物相比，本发明提供的化合物的某些位置处的同位素富集将产生可检测的KIE，所述KIE将影响本发明所述化合物的药代动力学、药理学和/或毒理学特征。
化合物的制备
本发明提供的化合物可通过本领域技术人员显而易见的任何方法制备、分离或得到。本发明提供的化合物可根据下面提供的示例性制备方案制备得到。在示例性制备方案中未提供的反应条件、步骤和反应物对于本领域技术人员而言均是显而易见的并且是已知的。
在示例性制备方案中未提供的其他步骤和试剂对于本领域技术人员而言均是已知的。譬如，式A所示化合物(描述如下)其中PG1是氮保护基团如2,2,2-三氯乙氧基磺酰基(Tces)，和PG2是氮保护基团如Troc(-C(O)OCH2CCl3)，可使用本领域普通技术人员已知的方法来制备(例如参见US2010/0284913)。本领域普通技术人员应理解，式A-1所示中间体：
可使用本领域普通技术人员已知的方法或如US2010/0284913(其通过引用其全文并入本发明，特别是其中公开的合成方法)中公开的方法但采用D-丝氨酸代替L-丝氨酸来制备得到。示例性制备方法将在本发明实施例中进行详细描述。
一般合成方案A
Figure BDA0002293685170000732
式A所示化合物，其中PG1是氮保护基团，例如2,2,2-三氯乙氧基磺酰基(Tces)，和PG2是氮保护基团，例如Troc(-C(O)OCH2CCl3)，可使用任一本领域普通技术人员已知的方法制备得到(例如，参见US2010/0284913)。式A所示化合物可在溶剂如THF中，在偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二异丙酯的存在下，用琥珀酰亚胺和三苯基膦处理，以形成式Xb1的化合物(其中X2是-CH2-，以及R4和R4a均具有式I所示化合物中的定义或具有本发明所述的任一实施方案中所述定义)，在进行下一步骤之前，可将其任选地纯化(例如通过色谱法进行纯化)。
或者，式A所示化合物可用于制备式Xb1所示化合物，其中X2是-NR8-；和所有其他基团均具有本发明所述定义。式A所示化合物可在溶剂如THF中，在偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二异丙酯的存在下，用三苯基膦处理，然后加入
Figure BDA0002293685170000733
以形成式Xb1的化合物(其中X2是-NR8-，以及R4和R4a均具有式I所示化合物中的定义或具有本发明所述的任一实施方案中所述定义)，在进行下一步骤之前，可将其任选地纯化(例如通过色谱法进行纯化)。
一般合成方案B
Figure BDA0002293685170000741
式I所示化合物，其中R4、R4a、R7、R7a和X2、以及其他基团均具有本发明概述中所述定义或具有任一实施方案中所述定义，可根据一般合成方案B制备得到。在一些或任一实施方案，R7是氢。譬如，式Xb1所示化合物，其中PG1是氮保护基团，例如2,2,2-三氯乙氧基磺酰基(Tces)，和PG2是氮保护基团，例如Troc(-C(O)OCH2CCl3)，可如上述一般合成方案A或本发明其他实施方案中所述制备得到。Xb1可在溶剂如CH3CN中，在OsO4存在下，用式H2NPG3的化合物(其中PG3具有本发明任一实施方案中所述定义(例如PG3是Boc))处理，其中任选地用例如NaHCO3淬灭反应，并且，其中所得产物任选地进行萃取和/或通过色谱法进行纯化。然后使用本领域普通技术人员已知的条件除去PG3保护基，例如，当PG3为Boc时，通过用酸如TFA处理，以得到式Xc3所示化合物或其盐。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步骤，或所得产物任选地进行萃取和/或通过色谱法进行纯化。然后Xc3在溶剂如CH2Cl2中，与式R7a-C(O)OH的化合物，在偶联剂如HBTU存在下，在碱如二异丙基乙胺(DIEA)存在下，用碱如三乙胺处理，或者在碱如二异丙基乙胺(DIEA)存在下，用式R7a-C(O)X的化合物(其中X是离去基团如卤素)处理，其中产物Xd1任选地进行萃取和/或通过色谱法进行纯化。式Xe1所示化合物可通过在溶剂如CH2Cl2中，采用戴斯-马丁氧化剂(Dess–Martin periodinane)处理式Xd1所示化合物制备得到，和其中所得产物在用于下一步骤之前任选地进行纯化。式I所示化合物，可通过在酸如三氟乙酸存在下，在一种或多种溶剂如甲醇和/或水中，用催化剂如PdCl2处理式Xe1所示化合物，并随后用H2处理，从而制备得到，和其中所得产物通过过滤法进行分离并任选地通过色谱法纯化。
在另一实施方案，本发明提供了制备式I所示化合物的方法，其包含
a)使式Xe所示化合物去保护
Figure BDA0002293685170000751
其中PG1是选自2,2,2-三氯乙氧基磺酰基(Tces)、对甲氧基苯磺酰基(Mbs)、或对甲苯磺酰基(tosyl)的氮保护基团；PG2是选自-C(O)CCl3和–C(O)OCH2CCl3的氮保护基团；和R4、R4a、R7、R7a和X2均具有本发明所述的任一实施方案中所述定义；以得到式I所示化合物，或得到本发明所述的任一实施方案的化合物；和
b)任选地分离所述式I所示化合物。
在一些或任一实施方案，式Xe所示化合物具有式Xe1所示结构。
药物组合物和给药方法
本发明提供的化合物可使用本领域可获得的方法以及本发明公开的那些方法配制成药物组合物。本发明公开的任何化合物可提供在合适的药物组合物中并通过合适的给药途径进行施用/给药。
本发明提供的方法包括单独施用含有至少一种本发明所述化合物(包括式(I)-(Id)以及1-95所示化合物，若适合，可以盐形式)的药物组合物，或与一种或多种相容性和药学上可接受的载体(例如，稀释剂或佐剂)或与另一种用于治疗疼痛和/或由电压门控钠离子通道调节的病症的药物进行联合/组合施用。
在一些或任一实施方案，所述第二药物可与本发明提供的化合物进行配制或包装。当然，当根据本领域技术人员的判断，此种共同配制不应干扰任何一种药物的活性或给药方法时，所述第二药物将仅与本发明提供的化合物一同配制。在一些或任一实施方案，本发明提供的化合物与所述第二药物分别进行配制。为了本领域技术实践者方便起见，它们可被包装在一起或分开进行包装。
在临床实践中，本发明提供的活性剂/药物可通过任何常规途径施用/给药，特别是口服给药、胃肠外给药、直肠给药或通过吸入(例如，以气雾剂形式)给药。在一些或任一实施方案，本发明提供的化合物为口服给药。
作为用于口服给药的固体组合物，可使用片剂、丸剂、硬明胶胶囊剂、粉剂或颗粒剂。在所述这些组合物中，所述活性成分与一种或多种惰性稀释剂或佐剂如蔗糖、乳糖或淀粉进行混合。
所述这些组合物可包含稀释剂以外的物质，譬如，润滑剂如硬脂酸镁，或用于控制释放的包衣。
作为用于口服给药的液体组合物，可使用含有惰性稀释剂如水或液体石蜡的药学上可接受的溶液、悬浮液、乳液、糖浆剂和酏剂。所述这些组合物还可包含稀释剂以外的物质，在一些或任一实施方案，包含润湿剂、甜味剂或调味剂制品。
用于肠胃外给药的组合物可以是乳剂或无菌溶液。可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油、特别是橄榄油或可注射的有机酯类作为溶剂或溶媒，在一些或任一实施方案，使用油酸乙酯作为溶剂或溶媒。所述这些组合物还可包含佐剂，特别是润湿剂，等渗剂，乳化剂，分散剂和稳定剂。可以几种方式进行灭菌，在一些或任一实施方案，使用细菌学过滤器，通过辐射或通过加热进行灭菌。它们也可以无菌固体组合物的形式进行制备，其可在使用时溶于无菌水或任何其他可注射的无菌介质中。
用于直肠给药的组合物为栓剂或直肠胶囊，其除了活性成分之外还含有辅料如可可脂、半合成甘油酯类或聚乙二醇类。
所述组合物还可以是气雾剂。为了以液体气雾剂的形式使用，所述组合物可以是稳定的无菌溶液或在使用时溶于无热源无菌水、盐水或任何其他药学上可接受的溶媒中的固体组合物。为了以旨在直接吸入的干气雾剂形式使用，将所述活性成分精细分开并与水溶性固体稀释剂或溶媒组合，在一些或任一实施方案，与葡聚糖、甘露醇或乳糖组合。
在一些或任一实施方案，本发明提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本发明提供的药物组合物和单一单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防剂或治疗剂(例如，本发明提供的化合物或其他预防剂或治疗剂)以及典型的一种或多种药学上可接受的载体或辅料。在具体实施方案和本发明中，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准，或者在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物、特别是用于人类的药物。术语“载体”包括与治疗剂一同施用的稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全))、辅料或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油类，包括石油、动物油、植物油或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时，水可用作载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物载体的实例记载在Remington:The Science and Practice ofPharmacy；医药出版社(Pharmaceutical Press)；22版(2012年9月15日)中。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种辅料。合适的辅料对药学领域的技术人员而言是熟知的，在一些或任一实施方案，合适的辅料包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定的辅料是否适合掺入药物组合物或剂型，取决于本领域众所周知的各种因素，包括但不限于将所述剂型施用于受试者的方式以及所述剂型中的特定活性成分。若需要，所述组合物或单一单位剂型还可含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本发明提供的不含乳糖的组合物可包含本领域公知的，以及在一些或任一实施方案，在美国药典(USP 36-NF 31 S2)中列出的辅料。通常，不含乳糖的组合物包含药学上相容以及药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。示例性的不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉、和硬脂酸镁。
本发明进一步涵盖包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进一些化合物降解。譬如，加入水(例如5％)在制药领域被广泛接受，作为模拟长期储存的手段，以便确定诸如保质期、或制剂随时间推移的稳定性等特征。参见例如Jens T.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,New York,1995,pp.37980。实际上，水和热会加速一些化合物分解。因此，水对制剂的影响可具有重要意义，因为在制作、处理、包装、储存、运输和制剂使用期间经常会遇到湿气和/或湿度。
本发明提供的无水药物组合物和剂型可使用无水或低含水量成分以及低湿气或低湿度条件来制备。如果预期在制作、包装和/或储存过程中与湿气和/或湿度基本接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型可以是无水的。
应制备无水药物组合物并进行储存，以保持其无水特性。因此，可使用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物，使得它们可以包含在合适的配方试剂盒中。在一些或任一实施方案，合适的包装包括但不限于，气密密封箔类、塑料类、单位剂量容器类(例如小瓶)、泡罩包装类、和条形包装类。
本发明进一步提供了包含降低活性成分分解速率的一种或多种化合物的药物组合物和剂型。此类被称为“稳定剂”的化合物包括但不限于，抗氧化剂类，如抗坏血酸、pH缓冲剂类、或盐缓冲剂类。
所述药物组合物和单一单位剂型均可采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。口服制剂可包括标准载体，如药物等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。此类组合物和剂型将包含预防或治疗有效量的预防剂或治疗剂，在一些或任一实施方案，其以纯化形式与合适量的载体一起以提供适当施用于受试者的形式。所述制剂应适于给药方式。在一些或任一实施方案，所述药物组合物或单一单位剂型是无菌的、并以合适的形式施用于受试者，在一些或任一实施方案，施用于动物受试者如哺乳动物受试者，在一些或任一实施方案，施用于人类受试者。
配制药物组合物以与其预期的给药途径相配。在一些或任一实施方案，给药途径包括但不限于，肠胃外给药例如静脉内、皮内、皮下、肌内、皮下、口服、口腔、舌下、吸入、鼻内、透皮、局部/外用(包括施用于眼睛，在一些实施方案施用于角膜)、透粘膜、肿瘤内、滑膜内和直肠给药。在具体实施方案中，根据常规程序将组合物配制成适于静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或局部/外用(包括施用于眼睛，在一些实施方案施用于角膜)对人进行给药的药物组合物。在实施方案中，根据常规程序将药物组合物配制成对人进行皮下给药。典型地，用于静脉内给药的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，所述组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因(lignocamne)，以缓解注射部位的疼痛。
在一些或任一实施方案，剂型包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；含片；分散剂；栓剂；软膏剂；巴布剂(巴布膏)；糊剂；粉剂；敷料剂；乳膏剂；膏药；溶液剂；贴剂；气雾剂(例如，鼻腔喷雾剂或吸入器)；凝胶剂；适于对受试者口服或粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如，水性或非水性液体悬浮液，水包油乳液，或油包水液体乳液)、溶液剂和酏剂；适于对受试者肠胃外给药的液体剂型；和无菌固体(例如，结晶或无定形固体)，其可重构以提供适于对受试者肠胃外给药的液体剂型。
本发明提供的剂型的组成、形状和类型通常将根据其用途而变化。在一些或任一实施方案，用于疼痛的初始治疗的剂型可包含的一种或多种活性成分，其包含比用于维持治疗相同感染的剂型所包含的活性成分更大的量。同理，与用于治疗相同疾病或病症的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有较少量的一种或多种其所包含的活性成分。本发明所包含的具体剂型的这些和其他形式会因彼此而异，这对本领域技术人员而言是显而易见的。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy；医药出版社(Pharmaceutical Press)；22版(2012年9月15日)。
通常，组合物的成分以单位剂型单独提供或混合在一起提供，在一些或任一实施方案，作为干冻干粉或无水浓缩物密封在指示活性剂的量剂的气密密封容器如安瓿瓶或小袋中。在通过输注施用所述组合物的情况下，可采用含有无菌药物级水或盐水的输液瓶来分配所述组合物。在通过注射施用所述组合物的情况下，可提供用于注射的无菌水或盐水的安瓿瓶，使得可以在给药之前将所述成分混合。
典型的剂型包含本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，每天在约0.1mg至约1000mg的范围内，作为单次一天一次的剂量在早上或整天服用食物时分次进行给药。具体的剂型可具有约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000mg的活性化合物。
口服剂型
适于口服给药的药物组合物可作为离散剂型存在，例如但不限于，片剂(如咀嚼片)、囊片、胶囊、和液体(如调味糖浆)。此类剂型包含预定量的活性成分，并且可通过本领域技术人员熟知的制药方法来制备。一般参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy；医药出版社(Pharmaceutical Press)；22版(2012年9月15日)。
在一些或任一实施方案，所述口服剂型为固体并在无水条件下用无水成分制备得到，如本发明详细描述的。然而，本发明提供的组合物的范围可延伸至无水的、固体口服剂型之外。因此，本发明还记载了其他形式。
根据常规药物配混技术，通过将所述活性成分与至少一种辅料充分混合来制备典型的口服剂型。辅料可采取各种形式，取决于给药所需的制剂形式。在一些或任一实施方案，适于口服液体或气雾剂剂型的辅料包括但不限于，水、乙二醇类、油类、醇类、调味剂类、防腐剂类、和着色剂类。在一些或任一实施方案，适用于固体口服剂型(例如，粉剂、片剂、胶囊和囊片)的辅料包括但不限于，淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂类、成粒剂类、润滑剂类、粘合剂类、和崩解剂类。
由于其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下使用固体辅料。若需要，片剂可通过标准的含水或无水技术进行包衣。此剂型可通过任何药学方法制备得到。通常，药物组合物和剂型通过将所述活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后如果必要，可将所述产品成形为所需的形式进行制备。
在一些或任一实施方案，片剂可通过压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式如粉状或颗粒状的所述活性成分，任选地与辅料进行混合来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制使用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。
在一些或任一实施方案，可用于口服剂型的辅料包括但不限于，粘合剂类、填充剂类、崩解剂类、和润滑剂类。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉，马铃薯淀粉或其他淀粉，明胶，天然以及合成树胶如阿拉伯树胶，藻酸钠，海藻酸，其他藻酸盐类，粉状黄芪胶，瓜尔豆胶，纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，预糊化淀粉，羟丙基甲基纤维素(例如编号为2208、2906、2910)，微晶纤维素，和其混合物。
在一些或任一实施方案，适用于本发明公开的药物组合物和剂型的填充剂包括但不限于，滑石粉，碳酸钙(如颗粒或粉状)，微晶纤维素，粉状纤维素，葡萄糖结合剂类，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨醇，淀粉，预糊化淀粉，和其混合物。药物组合物中的所述粘合剂或填充剂通常以所述药物组合物或剂型的约50至约99重量％存在。
在一些或任一实施方案，合适形式的微晶纤维素包括但不限于，以AVICEL PH101，AVICEL PH 103 AVICEL RC 581，AVICEL PH 105(可得自FMC公司，美国粘胶部，Avicel销售，Marcus Hook，PA)进行销售的物料，和其混合物。特定的粘合剂是以AVICEL RC 581进行销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分辅料或添加剂包括AVICEL PH 103TM和善达(Starch 1500LM)。
在所述组合物中使用崩解剂，以使当暴露于含水环境时片剂崩解。含有过多崩解剂的片剂可能在贮存过程中崩解，而含崩解剂过少的片剂可能不会以所需的速率或在所需条件下崩解。因此，应使用既不太多也不太少而不利地改变所述活性成分释放的足量崩解剂来形成固体口服剂型。所使用的崩解剂的量可根据制剂的类型而变化，并且对于本领域普通技术人员而言容易辨别。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量％的崩解剂，具体地为约1至约5重量％的崩解剂。
可用于药物组合物和剂型中的崩解剂包括但不限于，琼脂，海藻酸，碳酸钙，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，波拉克林钾，淀粉羟乙酸钠，马铃薯或木薯淀粉，预胶化淀粉，其他淀粉类，粘土类，其他藻胶类，其他纤维素类，树胶类，和其混合物。
可用于药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙，硬脂酸镁，矿物油，轻质矿物油，甘油，山梨糖醇，甘露醇，聚乙二醇，其他二醇类，硬脂酸，月桂醇硫酸钠，滑石粉，氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油)，硬脂酸锌，油酸乙酯，月桂酸乙酯，琼脂，和其混合物。在一些或任一实施方案，其他润滑剂包括syloid硅胶(AEROSIL 200，由马里兰州、巴尔的摩的WRGrace公司制造)，合成二氧化硅的凝结气溶胶(由德克萨斯州、普莱诺的Degussa公司出售)，CAB O SIL(由马萨诸塞州、波士顿的Cabot公司销售的热解二氧化硅产品)，和其混合物。若使用，润滑剂的用量通常小于它们所掺入的药物组合物或剂型的约1重量％。
延迟释放剂型
活性成分如本发明提供的化合物可通过控释方式或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置进行给药。在一些或任一实施方案，但不限于，美国专利号：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500中记载的那些；其各自通过引用其全文并入本发明。此类剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释，其中在一些或任一实施方案，使用羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质类、凝胶类、渗透膜类、渗流系统类、多层包衣类、微粒类、脂质体类、微球体类、或其组合，以提供不同比例的所需释放曲线。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂(包括本发明所述的那些)可容易地选用于本发明提供的活性成分。因此，本发明涵盖适于口服给药的单一单位剂型，例如但不限于，适于控制释放的片剂、胶囊、软胶囊和囊片。
所有控释药物制品均具有改善药物治疗/疗法的共同目标，其优于其非对照对应物所达到的目标。合乎理想地，在药物治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征在于用最少量的药物在最短时间内来治愈或控制疾病/病症。控释制剂的优点包括药物的延长活性、减少的给药频率和增加的受试者依从性。此外，可使用控释制剂来影响作用发作时间或其他特征，如药物血液水平，并因此可影响副作用(如不良反应)的发生。
大多控释制剂被设计成最初释放可立即产生所需治疗效果的一定量的药物(活性成分)，并逐渐且持续地释放其他量的药物，以在很长一段时间内维持此水平的治疗或预防效果。为了在体内维持此恒定的药物水平，所述药物必须从所述剂型中，以将取代从身体代谢和排泄掉的药物量的速率释放出来。可通过各种条件来刺激活性成分的控制释放，所述条件包括但不限于pH值、温度、酶、水、或其他生理条件或化合物。
在一些或任一实施方案，所述药物可使用静脉内输注、植入式渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他给药方式进行给药。在一些或任一实施例，可使用泵(参见Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald et al.,Surgery 88:507(1980)；Saudeket al.,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一实施方案，可使用聚合物材料。在又一实施方案，可将控释系统配置在由技术人员确定的受试者的适当位置处，即因此仅需全身剂量的一部分(参见例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,vol.2,pp.115-138(1984))。其他控释系统在Langer的评论中进行了讨论(Science 249:1527-1533(1990))。可将所述活性成分分散在固体内基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丁酯，增塑或未增塑聚氯乙烯，增塑尼龙，增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯，天然橡胶，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚乙烯，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物类，硅橡胶类，聚二甲基硅氧烷类，硅酮碳酸酯共聚物类，亲水性聚合物类如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶类，胶原，交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯，其可被外部聚合物膜例如聚乙烯、聚丙烯包围，乙烯/丙烯共聚物类，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物类，乙烯/乙烯基氧乙醇共聚物类，硅橡胶类，聚二甲基硅氧烷类，氯丁橡胶，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物类，离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯，丁基橡胶表氯醇橡胶类，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不溶于体液。然后，所述活性成分在释放速率控制步骤中通过外部聚合物膜进行扩散。此种肠胃外组合物中活性成分的百分比高度取决于其特定性质以及受试者的需求。
肠胃外剂型
在一些或任一实施方案，本发明提供了肠胃外剂型。肠胃外剂型可通过各种途径施用于受试者，包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌肉内和动脉内给药。由于其施用通常绕过受试者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型通常是无菌的或能够在施用于受试者之前进行灭菌。在一些或任一实施方案，肠胃外剂型包括但不限于，准备用于注射的溶液，准备溶解或悬浮在药学上可接受的溶媒中用于注射的干制品，准备用于注射的悬浮液，以及乳液。
可用于提供肠胃外剂型的合适溶媒是本领域技术人员所熟知的。在一些或任一实施方案，合适的溶媒包括但不限于：注射用水USP；水溶媒，例如但不限于，氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸林格氏注射液；水可混溶的溶媒，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；和无水溶媒，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。
增加本发明公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物也可掺入肠胃外剂型中。
透皮、局部和粘膜剂型
本发明还提供了透皮、局部和粘膜剂型。透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于，眼用溶液剂、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬液或本领域技术人员已知的其他形式。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy；医药出版社(Pharmaceutical Press)；22版(2012年9月15日)；和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可配制成漱口水或口服凝胶。此外，经皮剂型包括“储库型”或“基质型”贴剂，其可施用于皮肤并在特定时间段内穿用以允许所需量的活性成分渗透。
可用于提供本发明所涵盖的透皮、局部和粘膜剂型的合适的辅料(例如，载体和稀释剂)以及其他材料对于制药领域的技术人员而言是公知的，并取决于给定药物组合物或剂型将应用于的特定组织。考虑到这一事实，典型的辅料包括但不限于，可形成洗剂、酊剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂或软膏剂的水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、和其混合物，它们均是无毒的且是药学上可接受的。若需要，也可将保湿剂或湿润剂加至药物组合物和剂型中。此类附加成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy；医药出版社(Pharmaceutical Press)；22版(2012年9月15日)。
根据待治疗的具体组织，可在采用所提供的活性成分治疗之前、组合使用、或治疗之后使用另外的组分。在一些或任一实施方案，渗透促进剂可用于帮助将所述活性成分递送至所述组织中。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇类如乙醇、油烯基和四氢呋喃基；烷基亚砜类如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类如聚乙烯吡咯烷酮；科利当(Kollidon)等级(聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮)；尿素；和各种水溶性或不溶性糖酯类如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。
药物组合物或剂型的pH值、或施用药物组合物或剂型的组织的pH值也可调节，以改善一种或多种活性成分的递送。同理，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。化合物如硬脂酸盐也可加至药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。就此而言，硬脂酸盐可用作制剂的脂质载体，作为乳化剂或表面活性剂，以及作为递送促进剂或渗透促进剂。所述活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物可用于进一步调节所得组合物的性质。
剂量和单位剂型
在人类治疗中，医生将根据预防性或治愈性治疗并根据年龄、体重、感染阶段和对待治疗受试者特异性的其他因素来确定其认为最合适的剂量学。在一些或任一实施方案，成人每天的剂量为约1至约1000mg，或每天约5至约250mg或每天约10至50mg。在一些或任一实施方案，剂量为每名成人每天约5至约400mg或每天25至200mg。在一些或任一实施方案，也可考虑每天约50至约500mg的剂量率。
在另一方面，本发明提供了通过向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的本发明所述化合物或其药学上可接受的盐来治疗受试者中与电压门控钠离子通道功能相关的病症和/或疼痛的方法。治疗或预防有效治疗疾病/病症或其一种或多种症状的化合物或组合物的量将随着疾病或病症的性质和严重程度以及活性成分的施用/给药途径而变化。给药频率和剂量还将根据对每位受试者特异性的因素而变化，这取决于给药的特定疗法(例如，治疗剂或预防剂)，病症、疾病或病况的严重程度，给药途径，以及受试者的年龄、身体、体重、反应、和既往病史。有效剂量可从体外或动物模型测试系统得到的剂量-响应曲线来推断。
在一些或任一实施方案，组合物的示例性剂量包括毫克或微克量的活性化合物/千克受试者或试样重量(例如，约10微克每千克至约50毫克每千克，约100微克每千克至约25毫克每千克，或约100微克每千克至约10毫克每千克)。对于本发明提供的组合物，在一些或任一实施方案，基于所述活性化合物的重量，施用于受试者的剂量为0.140mg/kg至3mg/kg受试者体重。在一些或任一实施方案，施用于受试者的剂量在0.20mg/kg和2.00mg/kg受试者体重之间，或0.30mg/kg和1.50mg/kg受试者体重之间。
在一些或任一实施方案，本发明提供的用于本发明所述病症的组合物的推荐日剂量范围在每天约0.1mg至约1000mg的范围内，以单次一天一次的剂量进行给药或在一天内分次服用。在一些或任一实施方案，所述日剂量以等分剂量每日两次进行给药。在一些或任一实施方案，所述日剂量范围应为每天约10mg至约200mg，在其他实施方案，日剂量范围为每天约10mg和约150mg之间，在进一步实施方案，日剂量范围为每天约25mg和约100mg之间。在一些情况下，可能有必要使用本发明公开的范围之外的活性成分的剂量，这对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。此外，应注意临床医师或治疗医师将知道如何以及何时中断、调整或终止与受试者反应相关的治疗。
正如本领域普通技术人员将容易知晓的，不同的治疗有效量可适用于不同的疾病和病症。同理，足以预防、控制、治疗或改善此类疾病/病症但不足以引起或足以减轻与本发明提供的组合物相关的不良反应的量也包括在本发明所述的剂量和剂量频率计划表中。此外，当施用于受试者多剂量的本发明提供的组合物时，并非所有剂量均需相同。在一些或任一实施方案，施用于受试者的剂量可增加以改善所述组合物的预防或治疗效果，或者其剂量可降低以减少特定受试者经历的一种或多种副作用。
在一些或任一实施方案，基于所述活性化合物的重量，为了预防、治疗、控制或改善受试者的疾病/病症或其一种或多种症状而施用的本发明提供的组合物的剂量为0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、或15mg/kg受试者体重或更多。在另一实施方案，为了预防、治疗、控制或改善受试者的疾病/病症或其一种或多种症状而施用的本发明提供的所述组合物或组合物的剂量为0.1mg至200mg，0.1mg至100mg，0.1mg至50mg，0.1mg至25mg，0.1mg至20mg，0.1mg至15mg，0.1mg至10mg，0.1mg至7.5mg，0.1mg至5mg，0.1至2.5mg，0.25mg至20mg，0.25至15mg，0.25至12mg，0.25至10mg，0.25mg至7.5mg，0.25mg至5mg，0.5mg至2.5mg，1mg至20mg，1mg至15mg，1mg至12mg，1mg至10mg，1mg至7.5mg，1mg至5mg，或1mg至2.5mg的单位剂量。
在一些或任一实施方案，可用一个或多个负荷剂量的本发明提供的化合物或组合物进行起始治疗或预防，随后施用一个或多个维持剂量。在此实施方案中，所述负荷剂量可以是，例如，每天约60至约400mg，或者一天至五周每天约100至约200mg。所述负荷剂量可紧随一个或多个维持剂量。在一些或任一实施方案，各维持剂量独立地为每天约10mg至约200mg，每天约25mg和约150mg之间，或每天约25mg和约80mg之间。维持剂量可每天给药并可以单剂量或分剂量进行给药。
在一些或任一实施方案，可施用一定剂量的本发明提供的化合物或组合物以实现受试者的血液或血清中活性成分的稳态浓度。所述稳态浓度可通过根据技术人员可用的技术进行测量来确定，或可基于所述受试者的身体特征如身高、体重和年龄来确定。在一些或任一实施方案，施用足量的本发明提供的化合物或组合物以实现受试者的血液或血清中稳态浓度为约300至约4000ng/mL，约400至约1600ng/mL，或约600至约1200ng/mL。在一些实施方案，可施用负荷剂量以实现血液或血清中稳态浓度为约1200至约8000ng/mL，或约2000至约4000ng/mL，达1至5天。在一些或任一实施方案，可施用维持剂量以实现受试者的血液或血清中稳态浓度为约300至约4000ng/mL，约400至约1600ng/mL，或约600至约1200ng/mL。
在一些或任一实施方案，可重复施用相同的组合物，和所述施用可分开以至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月进行。在其他实施方案，可重复施用相同的预防剂或治疗剂，和所述施用可分开以至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月进行。
在一些或任一实施方案，本发明提供的单位剂量包含适于给药形式的化合物或其药学上可接受的盐。此类形式在本发明中将详细描述。在一些或任一实施方案，所述单位剂量包含1至1000mg、5至250mg或10至50mg活性成分。在具体实施方案中，所述单位剂量包含约1、5、10、25、50、100、125、250、500或1000mg活性成分。此类单位剂量可根据本领域技术人员熟知的技术来制备。
在一些或任一实施方案，本发明提供了用于联合治疗的第二药物的剂量。在一些或任一实施方案，低于已经或当前正用于治疗疼痛的剂量的剂量可用于本发明提供的联合治疗中。可从本领域技术人员的知识中得到第二药物的推荐剂量。对于批准用于临床使用的那些第二药物，其推荐的剂量记载在，例如，Hardman et al.,eds.,1996,Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9thEd,Mc-Graw-Hill,NewYork；Physician’s Desk Reference(PDR)57thEd.,2003,Medical Economics Co.,Inc.,Montvale,NJ中；其通过引用其全文并入本发明。
在不同实施方案中，相隔少于5分钟，相隔少于30分钟，相隔1小时，相隔约1小时，相隔约1小时至约2小时，相隔约2小时至约3小时，相隔约3小时至约4小时，相隔约4小时至约5小时，相隔约5小时至约6小时，相隔约6小时至约7小时，相隔约7小时至约8小时，相隔约8小时至约9小时，相隔约9小时至约10小时，相隔约10小时至约11小时，相隔约11小时至约12小时，相隔约12小时至18小时，相隔18小时至24小时，相隔24小时至36小时，相隔36小时至48小时，相隔48小时至52小时，相隔52小时至60小时，相隔60小时至72小时，相隔72小时至84小时，相隔84小时至96小时或相隔96小时至120小时施用所述治疗/疗法(例如，本发明提供的化合物和所述第二药物)。在不同实施方案中，所述治疗进行施用相隔不超过24小时或相隔不超过48小时。在一些或任一实施方案，两次或多次治疗在同一患者就诊期间进行施用。在其他实施方案，同时施用本发明提供的化合物和所述第二药物。
在其他实施方案，本发明提供的化合物和所述第二药物以相隔约2至4天，相隔约4至6天，相隔约1周，相隔约1至2周，或相隔多于2周进行施用。
在一些或任一实施方案，可重复施用相同的药物，和所述施用可分开以至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月进行。在其他实施方案，可重复施用相同的药物，和所述施用可分开以至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月进行。
在一些或任一实施方案，将本发明提供的化合物和第二药物，在一些或任一实施方案，在哺乳动物例如人中以一定顺序并在一段时间间隔内施用于患者，使得本发明提供的化合物可与其他药物一同起作用，以提供比其他施用药物的益处更大的益处。在一些或任一实施方案，所述第二活性剂可同时或以不同时间点的任何顺序依次给药；然而，如果并非同时给药，则应及时足够接近地给药以提供所需的治疗或预防效果。在一些或任一实施方案，本发明提供的化合物和所述第二活性剂在重叠的时间发挥其作用。每种第二活性剂均可以任何合适的形式和通过任何合适的途径分开进行给药。在其他实施方案，本发明提供的化合物在施用所述第二活性剂之前、同时、或之后进行给药。
在一些或任何实施方案，将本发明提供的化合物和所述第二药物循环施用于患者。循环治疗包括在一段时间内施用第一药物(例如第一预防剂或治疗剂)，接着在一段时间内施用第二药物和/或第三药物(例如，第二和/或第三预防剂或治疗剂)，并重复此种序贯给药。循环治疗可减少对一种或多种治疗的耐药性发展，避免或减少其中一种治疗的副作用，和/或改善治疗的功效。
在一些或任一实施方案，本发明提供的化合物和所述第二活性剂以小于约3周，约每两周一次，约每10天一次或约每周一次的周期进行给药。一个周期可包括通过在每个循环约90分钟，每个循环约1个小时，每个循环约45分钟，通过输注施用本发明提供的化合物和所述第二药物。每个周期可包括至少1周的休息，至少2周的休息，至少3周的休息。给药的周期次数为约1至约12个周期，更典型地约2至约10个周期，和更典型地约2至约8个周期。
在其他实施方案，治疗疗程同时对患者进行施用，即单次剂量的所述第二药物在一段时间间隔内单独施用，使得本发明提供的化合物可与所述第二活性剂一同起作用。在一些或任一实施方案，可将每周施用一次的一种组分与可每两周施用一次或每三周施用一次的其他组分进行联合给药。换言之，即使所述药物治疗不同时进行或在同一天内进行，给药方案也会同时进行。
所述第二药物可与本发明提供的化合物累加或协同起作用。在一些或任一实施方案，本发明提供的化合物可与同一药物组合物中的一种或多种第二药物同时施用。在另一实施方案，本发明提供的化合物与不同的药物组合物中的一种或多种第二药物同时施用。在又一实施方案，本发明提供的化合物在施用第二药物之前或之后进行施用。还考虑通过相同或不同给药途径，例如，口服和肠胃外给药，施用本发明提供的化合物和第二药物。在一些或任一实施方案，当本发明提供的化合物与可能产生不利副作用(包括但不限于毒性)的第二药物同时施用时，所述第二活性药物可有利地以低于不利副作用引发阈值的剂量进行施用。
试剂盒
本发明还提供了用于治疗疼痛和/或与电压门控钠离子通道功能相关的病症或与疼痛相关疾病的方法中的试剂盒。所述试剂盒可包括本发明提供的化合物或组合物、第二药物或组合物、以及向医护人员提供关于用于治疗疼痛或疼痛相关疾病/病症的信息的说明书。说明书可以打印形式或以电子介质(如软盘、CD或DVD)的形式提供，也可以获得此类说明的网站地址的形式提供。本发明提供的化合物或组合物的单位剂量、或第二药物或组合物可包括此剂量，使得当施用于受试者时，所述化合物或组合物的治疗或预防有效血浆水平可在受试者中维持至少1天。在一些或任一实施方案，化合物或组合物可作为无菌水性药物组合物或干粉(例如，冻干)组合物被包含在内。
在一些或任一实施方案，可提供合适的包装。本发明使用的“包装”包括固体基质或通常用于体系中的固体基质或材料，并能够将本发明提供的化合物和/或适合施用于受试者的第二药物保持在固定范围内。此类材料包括玻璃和塑料(例如，聚乙烯、聚丙烯和聚碳酸酯)瓶、小瓶、纸、塑料、和塑料箔叠层包络等。若采用电子束灭菌技术，所述包装应具有足够低的密度以允许对内容物进行灭菌。
使用方法
本发明提供了用于治疗受试者中与电压门控钠离子通道功能相关的病症和/或疼痛的方法，所述方法包括使所述受试者接触治疗或预防有效量的本发明公开的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物，例如式(I)-(Id)以及1-95所示的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物，包括其单一对映异构体，对映异构体对的混合物，单独的非对映异构体，非对映异构体的混合物，单独的立体异构体，立体异构体的混合物，或其互变异构形式；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、磷酸酯/盐、或活性代谢物。
在一些或任一实施方案，本发明提供了用于治疗受试者的疼痛和/或与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法。在一些或任一实施方案，所述方法包括向有需要的受试者施用有效治疗疼痛和/或与电压门控钠离子通道功能相关的病症的量的化合物与有效治疗或预防与电压门控钠离子通道功能相关的病症和/或疼痛的第二药物进行联合给药的步骤。所述化合物可以是本发明所述的任一化合物，和所述第二药物可以是本领域或本发明中所述的任一第二药物。在一些或任一实施方案，所述化合物为药物组合物或剂型的形式，如本发明其他方面所述。
在一些或任一实施方案，本发明提供了用于治疗受试者中与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法。在一些或任一实施方案，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的化合物的步骤，所述化合物可与有效治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症的第二药物联合使用，从而有效治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症。所述化合物可以是本发明所述的任一化合物，和所述第二药物可以是本领域或本发明中所述的任一第二药物。在一些或任一实施方案，所述化合物为药物组合物或剂型的形式，如本发明其他方面所述。
在一些或任一实施方案，待减轻、改善、治疗或预防的疼痛是选自急性疼痛，肛裂，背部疼痛，慢性疼痛，牙科疼痛，关节痛，颈部疼痛，神经性疼痛，产科疼痛，疱疹后神经痛，带状疱疹，紧张性头痛，三叉神经眼睑痉挛，与心律不齐、局部肌张力障碍、多汗症、肌肉痉挛、膀胱松弛相关的疼痛，内脏痛，交感神经维持性疼痛，肌炎疼痛，肌肉骨骼疼痛，下背部疼痛，扭伤和拉伤引用的疼痛，与功能性肠病相关的疼痛，非心源性胸痛，与肠易激综合症相关的疼痛，与心肌缺血相关的疼痛，牙痛，痛经疼痛，红斑性肢痛症，糖尿病性周围神经病变，阵发性剧痛症，复杂性区域疼痛综合征，三叉神经痛，多发性硬化症，骨关节炎，带状疱疹后遗神经痛，癌症疼痛，丛集性头痛，偏头痛，坐骨神经痛，子宫内膜异位症，纤维肌痛，干眼综合征，(急性)角膜损伤或擦伤，角膜感染，与帕金森病相关的疼痛，与ALS相关的疼痛，和与手术(在一些实施方案为术后；在一些实施方案为眼科手术)相关的疼痛的病症，或待减轻、改善、治疗或预防的疼痛是与选自上述病症相关。在一些或任一实施方案，待减轻、改善、治疗或预防的疼痛是指急性护理环境(包括术后)中的疼痛。在一些或任一实施方案，待减轻、改善、治疗或预防的疼痛是急性护理环境中的疼痛，包括术后疼痛，和所述化合物是静脉内给药。在一些或任一实施方案，待减轻、改善、治疗或预防的疼痛是眼痛。在一些或任一实施方案，待减轻、改善、治疗或预防的疼痛是眼痛，和所述化合物是局部给药。在一些或任一实施方案，待减轻、改善、治疗或预防的疼痛是亚急性或慢性疼痛。在一些或任一实施方案，待减轻、改善、治疗或预防的疼痛是亚急性或慢性疼痛，和所述化合物是皮下给药。
在一些或任一实施方案，与电压门控钠离子通道功能相关的所述病症选自瘙痒，咳嗽，癫痫，帕金森病，情绪障碍，精神病，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，心律失常，青光眼，局部缺血，痉挛性障碍，和强迫症。在一些或任一实施方案，与电压门控钠离子通道功能相关的所述病症选自疼痛，瘙痒，咳嗽，青光眼，和局部缺血。在一些或任一实施方案，与电压门控钠离子通道功能相关的所述病症选自疼痛，瘙痒，和咳嗽。在一些或任一实施方案，与电压门控钠离子通道功能相关的所述病症是疼痛。
在一些或任一实施方案，本发明所述的化合物用于减轻疼痛的严重程度或持续时间。在一些或任一实施方案，本发明所述的化合物用于减轻与电压门控钠离子通道功能相关的疼痛的严重程度或持续时间。
在一些或任一实施方案，本发明所述的化合物用于预防疼痛或与电压门控钠离子通道功能相关的病症。
在一些或任一实施方案，本发明所述的化合物用于治疗疼痛或与电压门控钠离子通道功能相关的病症。
试验方法
根据本领域技术人员已知的任何试验方法，可测定化合物在治疗疼痛和/或与电压门控钠离子通道功能相关的病症中的功效。示例性测定方法提供在本发明其他方面。
第二治疗剂
在一些或任一实施方案，本发明提供的化合物和组合物可用于治疗疼痛和/或与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法，所述方法包括进一步施用有效治疗疼痛和/或与疼痛相关的疾病/病症和/或与电压门控钠离子通道功能相关的病症的第二药物。所述第二药物可以是本领域技术人员已知的任何药物，其可有效治疗疼痛和/或与疼痛相关疾病/病症和/或与电压门控钠离子通道功能相关的病症，包括目前已被美国食品和药品监督管理局或美国以外的其他类似机构批准的那些药物。在一些或任一实施方案，所述第二药物是局部麻醉剂(在一些或任一实施方案为类固醇)、阿片类药物、血管收缩剂、糖皮质激素、肾上腺素能药物(在一些或任一实施方案为α激动剂或混合的中枢-外周α-2-激动剂)、类香草醇类药物、抗炎剂(例如，NSAID、或与眼部疾病相关的抗炎剂，包括环孢霉素和立他司特(lifitegrast))或化学渗透增强剂。在一些或任一实施方案，化学渗透增强剂包括阴离子表面活性剂类、阳离子表面活性剂类、非离子表面活性剂类。在一些或任一实施方案，所述第二药物是布比卡因、左布比卡因、丁卡因、罗哌卡因、肾上腺素、去氧肾上腺素、可乐定、月桂基硫酸钠、辛基硫酸钠、十二烷基三甲基溴化铵、正辛基三甲基溴化铵、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯、和/或聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯。
在一些或任一实施方案，本发明提供的化合物可与一种第二药物组合/联合给药。在进一步的实施方案，本发明提供的化合物可与两种第二药物组合/联合给药。在更进一步的实施方案，本发明提供的化合物可与两种或更多种第二药物组合/联合给药。
本发明使用的术语“联合/组合”包括使用多于一种疗法/治疗(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)。术语“联合/组合”的使用不限制将治疗/疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)施用于患有疾病的受试者的顺序。可在(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)之前向患有疾病的受试者施用第一疗法/治疗(例如，如本发明所述化合物的预防剂或治疗剂)，伴随或随后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)施用第二疗法/治疗(例如，预防剂或治疗剂)。
本发明使用的术语“协同”包括本发明提供的化合物与已经或当前正在用于预防、控制或治疗疾病/病症的另一疗法/治疗(例如，预防剂或治疗剂)的组合/联合，其比所述疗法/治疗的加性效应更有效。治疗组合/联合(例如，预防剂或治疗剂的组合/联合)的协同作用允许使用较低剂量的一种或多种疗法/治疗和/或较不频繁地向患有疾病的受试者施用所述疗法/治疗。利用较低剂量治疗/疗法(例如，预防剂或治疗剂)和/或较不频繁施用所述疗法/治疗的能力降低了与向所述受试者施用所述疗法/治疗相关的毒性，而不降低所述疗法/治疗在预防或治疗疾病中的功效。此外，协同作用可导致药物在预防或治疗病症中的功效改善。最后，治疗/疗法的联合/组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)的协同作用可避免或减少与单独使用任一治疗/疗法相关的副作用或不良反应。
本发明提供的活性化合物可与另一治疗剂，特别是有效治疗疼痛和/或疼痛相关疾病/病症和/或与电压门控钠离子通道功能相关的病症的药物组合/联合或交替施用。在联合治疗中，两种或更多种药物的有效剂量可一起施用，而在交替或序贯步骤治疗中，每种药物的有效剂量可连续或序贯施用。给予的剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其他因素。值得注意的是，剂量值也会随着疼痛的严重程度或疼痛相关疾病的缓解而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要以及实施或监督所述组合物给药的人员的专业判断，随时间调整具体的剂量方案和时间表。
实施例
在本发明这些方法、合成方案和实施例中使用的符号和惯例，不管是否具体定义了特定缩写，均与当代科学文献例如美国化学学会杂志(the Journal of the AmericanChemical Society)或生物化学杂志(the Journal of Biological Chemistry)中使用的那些一致。具体而言，但不作为限制，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mmol(毫摩尔)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；ESI(电喷雾电离)；Ph(苯基)；TLC(薄层色谱法)；HPLC(高压液相色谱)；THF(四氢呋喃)；CDCl3(氘代氯仿)；AcOH(醋酸)；DCM(二氯甲烷)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；MeOH(甲醇)；Tces(2,2,2-三氯乙氧基磺酰基)；-Si(t-Bu)(Ph)2和-SitBuPh2(叔丁基二苯基甲硅烷基)；和BOC(叔丁氧基羰基)。
对于所有以下实施例，可使用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有说明，所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。本发明所示的合成方法旨在通过使用具体实例来举例说明可应用的化学，但不表示本发明的范围。
实施例1
11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物的制备
合成方案1
Figure BDA0002293685170000901
化合物(1)的制备
化合物A可通过本领域普通技术人员，使用公开的方法制备得到(参见J.Am.Chem.Soc.2016,138(18)pp 5594-6001)。
在5分钟内向冷却至0℃的三苯基膦(118mg，0.45mmol，2.5当量)的3.0mL THF溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(89μL，0.45mmol，2.5当量)。混合物在此温度下再搅拌15分钟，在此期间形成白色沉淀。在另外的烧瓶中，将醇A(110mg，0.18mmol，1.0当量)溶于7.0mL的THF中，并冷却至0℃。在约5分钟内向A的溶液中滴加PPh3/DIAD的悬浮液。再过15分钟后，一次加入1-苯基乙内酰脲(111mg，0.63mmol，3.5当量)，将反应温热至室温。14小时后，反应减压浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：CH2Cl2→4:1CH2Cl2/丙酮)，得到乙内酰脲B，为白色固体(130mg，0.17mmol，94％)。
向4-氯苯甲酰氧基氨基甲酸叔丁酯(156mg，575μmol，3.4当量)的2.8mL CH3CN溶液中加入OsO4(53.1μL的4％水溶液，7.8μmol，0.05当量)。25分钟后，向反应混合物中加入B(130mg，169μmol，1.0当量)的2.0mL CH3CN溶液，然后立即加入0.48mL H2O。将所得混合物在室温下搅拌3天，通过加入0.7mL饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应。混合物再搅拌5分钟，然后用H2O(18mL)稀释，并用3×40mL EtOAc萃取。合并的有机层用2×14mL的饱和NaHCO3水溶液洗，经MgSO4干燥，真空浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：CH2Cl2→5:1CH2Cl2/丙酮)，得到氨基甲酸酯C，为白色固体(83mg，89μmol，53％)。
向C(83mg，89μmol)的3.5mL二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(0.7mL)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，真空浓缩，得到三氟乙酸盐D，其无需纯化即可用于下一步骤。
在无水条件下，向D(80mg，0.087mmol，1.0当量)的0.75mL干燥DMF溶液中加入iPr2NEt(61μL，0.35mmol，4.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入HBTU(43mg，0.11mmol，1.3当量)和3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸(22mg，0.11mmol，1.3当量)。将所得溶液在N2气氛下搅拌48小时。此时间之后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，转移至分液漏斗中。有机溶液用饱和NH4Cl(3x 6mL)水溶液和盐水(2x 6mL)洗。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：己烷→1:2己烷/EtOAc)，得到所需产物E，为白色固体(53mg，0.054mmol，62％)。
向酰胺E(53mg，0.054mmol，1.0当量)的3.6mL CH2Cl2溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(53mg，0.13mmol，2.3当量)。将反应搅拌25分钟。然后混合物通过添加2M抗坏血酸水溶液(1.0mL)淬灭，将两相溶液搅拌10分钟。反应混合物减压浓缩。所得残余物溶于5mL 10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3：1)中。通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x250mm色谱柱，用50-65％MeCN/H2O和10mM TFA进行梯度洗脱30分钟)。在20mL/min的流速下，化合物F的保留时间为13.5-16min，并分离得到为白色固体(40mg，0.04mmol，74％)。
将三氟乙酸(400μL)和PdCl2(15mg)加至中间体F的3:1MeOH/H2O(6.0mL)溶液中。向反应混合物中通入H2鼓泡，持续30分钟，然后停止鼓泡，将反应混合物在H2气氛下搅拌5小时。反应混合物依次通过0.2μmPTFE注射器式过滤器过滤。烧瓶和过滤器用10mL的MeOH洗，滤液减压浓缩。将薄膜残余物溶于4mL的1:1MeCN/1.0M HCl水溶液中。12小时后，将反应混合物减压浓缩，残余物溶于5mL的10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3:1)中，并通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,50x250mm色谱柱，用25-30％MeCN/H2O和10mM TFA进行梯度洗脱45分钟(UV检测波长为214nm))。在40mL/min的流速下，化合物(1)的保留时间为35.0–44.5min，并分离得到为白色固体(9.5mg，0.018mmol，45％)。(1):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.93–7.90(m,1H),7.74–7.70(m,2H),7.67–7.62(m,3H),7.48–7.43(m,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),5.08(表观峰t,J＝8.4Hz,1H),5.05(s,1H),4.73(s,2H),4.64(dd,J＝14,8.4Hz,2H),4.40(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),4.20(dd,J＝14,11Hz,1H),4.07(dd,J＝12,3.6Hz,1H),3.85(dd,J＝14,3.6Hz,1H),3.60(dd,J＝10,8.4Hz,1H),1.53(s,3H),1.51(s,3H)ppm。
合成方案2
化合物(2)的制备
在5分钟内向冷却至0℃的三苯基膦(376mg，1.43mmol，2.5当量)的THF(9.2mL)溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(283μL，1.44mmol，2.5当量)。将混合物在此温度下再搅拌15分钟，在此期间形成白色沉淀。在另外的烧瓶中，将醇A(350mg，0.575mmol，1.0当量)溶于21.5mL的THF中，并冷却至0℃。在约5分钟内向A的溶液中滴加PPh3/DIAD的悬浮液。再过15分钟后，一次加入琥珀酰亚胺(197mg，2.0mmol，3.5当量)，将反应温热至室温。4小时后，反应减压浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：己烷→3:1EtOAc/己烷)，得到琥珀酰亚胺G，为白色固体(205mg，0.297mmol，52％)。
向4-氯苯甲酰氧基氨基甲酸叔丁酯(353mg，1.30mmol，3.4当量)的CH3CN(7.8mL)溶液中加入OsO4(123μL的4％水溶液，19μmol，0.05当量)。25分钟后，向反应混合物中加入G(262mg，379μmol，1.0当量)的3.0mL CH3CN溶液，然后立即加入1.08mL H2O。所得混合物在室温下搅拌3天，然后通过加入1.8mL饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应。将混合物再搅拌5分钟，然后用H2O(35mL)稀释，并用3×70mL EtOAc萃取。合并的有机层用2×28mL的饱和NaHCO3水溶液洗，经MgSO4干燥，真空浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：己烷→1:3己烷/EtOAc)，得到氨基甲酸酯H，为白色固体(141mg，171μmol，45％)。
向H(141mg，171μmol)的6.2mL二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(1.3mL)。所得溶液在室温搅拌4小时，真空浓缩，得到三氟乙酸盐I，其无需纯化即可用于下一步骤。
在无水条件下，向I(95mg，0.11mmol，1.0当量)的0.75mL干燥DMF溶液中加入iPr2NEt(79μL，0.45mmol，4.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入HBTU(56mg，0.15mmol，1.3当量)和所需的芳基羧酸(28mg，0.15mmol，1.3当量)。所得溶液在N2气氛下搅拌48小时。此时间之后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，转移至分液漏斗中。有机溶液用饱和NH4Cl(3x 10mL)水溶液和盐水(2x 10mL)洗。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：CH2Cl2→5:1CH2Cl2/丙酮)，得到所需产物J，为白色固体(52mg，0.058mmol，52％)。
向酰胺J(52mg，0.058mmol，1.0当量)的3.8mL CH2Cl2溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(57mg，0.13mmol，2.3当量)。将反应搅拌25分钟。然后混合物通过添加2M抗坏血酸水溶液(1.0mL)淬灭，将两相溶液搅拌10分钟。所得残余物溶于5mL 10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3：1)中。通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x 250mm色谱柱，用30-60％MeCN/H2O和10mM TFA进行梯度洗脱30分钟)。在20mL/min的流速下，化合物K的保留时间为26-27.5min，并分离得到为白色固体(30mg，0.04mmol，56％)。
将三氟乙酸(300μL)和PdCl2(12mg)加至中间体K的3:1MeOH/H2O(4.0mL)溶液中。向反应混合物中通入H2鼓泡，持续30分钟，然后停止鼓泡，将反应混合物在H2气氛下搅拌5小时。反应混合物依次通过0.2μmPTFE注射器式过滤器过滤。烧瓶和过滤器用10mL的MeOH洗，滤液减压浓缩。将薄膜残余物溶于4mL的1:1MeCN/1.0M HCl水溶液中。12小时后，将反应混合物减压浓缩，残余物溶于5mL的10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3:1)中，并通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,50x250 mm色谱柱，用25-30％MeCN/H2O和10mM TFA进行梯度洗脱45分钟(UV检测波长为214nm))。在40mL/min的流速下，化合物(2)的保留时间为34-37.2min，并分离得到为白色固体(13mg，0.022mmol，53％)。1H NMR(D2O,400MHz)δ7.66–7.63(m,1H),7.60–7.58(m,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),5.08(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.34(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),4.11(dd,J＝14,12Hz,1H),3.95(dd,J＝12,3.6Hz,1H),3.69(dd,J＝14,3.6Hz,1H),3.60(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),3.26–3.19(m,2H),2.95(s,4H),2.13–2.07(m,2H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)ppm。
合成方案3
Figure BDA0002293685170000941
化合物(3)的制备
在无水条件下，向I(50mg，0.07mmol，1.0当量)的0.80mL干燥DMF溶液中加入Et3N(40μL，0.28mmol，4.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入HBTU(35mg，0.9mmol，1.3当量)和羧酸中间体1(18mg，0.085mmol，1.2当量)。将所得溶液在N2气氛下搅拌48小时。此时间之后，反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，转移至分液漏斗中。有机溶液用饱和NH4Cl(3x 10mL)水溶液和盐水(2x 10mL)洗。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：
己烷→1:3己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物L，为白色固体(30mg，0.033mmol，47％)。
向酰胺L(50mg，0.055mmol，1.0当量)的2.5mL CH2Cl2溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(51mg，0.12mmol，2.2当量)。将反应搅拌25分钟。然后混合物通过添加2M抗坏血酸水溶液(1.0mL)淬灭，将两相溶液搅拌10分钟。所得残余物溶于5mL 10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3：1)中。通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x250mm色谱柱，用43-47％MeCN/H2O和10mM TFA进行梯度洗脱30分钟)。在20mL/min的流速下，化合物M的保留时间为24-27min，并分离得到为白色固体(16mg，0.04mmol，74％)。
将三氟乙酸(150μL)和PdCl2(6mg)加至中间体M的3:1MeOH/H2O(4.0mL)溶液中。向反应混合物中通入H2鼓泡，持续30分钟，然后停止鼓泡，将反应混合物在H2气氛下搅拌5小时。将反应混合物依次通过0.2μmPTFE注射器式过滤器过滤。烧瓶和过滤器用10mL的MeOH洗，滤液减压浓缩。将薄膜残余物溶于4mL的1:1MeCN/1.0MHCl水溶液中。12小时后，反应混合物减压浓缩，残余物溶于5mL的10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3:1)中，并通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x250mm色谱柱，用10-25％MeCN/H2O和10mMTFA进行梯度洗脱30分钟(UV检测波长为214nm))。在20mL/min的流速下，化合物(3)的保留时间为21-22.5min，并分离得到为白色固体(6mg，0.018mmol，45％)。
(3):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(表观峰t,J＝8.0Hz,1H),5.06(表观峰t,J＝8.8Hz,1H),4.97(s,1H),4.33(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.06(dd,J＝14,12Hz,1H),3.92(dd,J＝12,3.2Hz,1H),3.66(dd,J＝14,3.6Hz,1H),3.56(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),3.05–2.98(m,2H),2.92(s,4H),2.52–2.41(m,2H),2.13–2.08(m,2H)ppm。
合成方案4
Figure BDA0002293685170000951
化合物(45)的制备
在无水条件下，向I(90mg，0.11mmol，1.0当量)的0.90mL干燥DMF溶液中加入iPr2NEt(75μL，0.44mmol，4.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入HBTU(53mg，0.14mmol，1.3当量)和羧酸中间体10(29mg，0.14mmol，1.3当量)。将所得溶液在N2气氛下搅拌48小时。此时间之后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，转移至分液漏斗中。有机溶液用饱和NH4Cl(3x 10mL)水溶液和盐水(2x 10mL)洗。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：己烷→1:3己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物N，为白色固体(48mg，0.053mmol，48％)。
向酰胺N(48mg，0.053mmol，1.0当量)的2.5mL CH2Cl2溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(52mg，0.12mmol，2.3当量)。将反应搅拌25分钟。然后混合物通过添加2M抗坏血酸水溶液(1.0mL)淬灭，将两相溶液搅拌10分钟。所得残余物溶于5mL 10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3：1)中。通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x 250mm色谱柱，用梯度洗脱从30-60％MeCN/H2O和10mM TFA洗脱30分钟)。在20mL/min的流速下，化合物O的保留时间为24-25.2min，并分离得到为白色固体(16mg，0.017mmol，53％)。
将三氟乙酸(160μL)和PdCl2(7mg)加至中间体O的3:1MeOH/H2O(4.0mL)溶液中。向反应混合物中通入H2鼓泡，持续30分钟，然后停止鼓泡，反应混合物在H2气氛下搅拌5小时。将反应混合物依次通过0.2μmPTFE注射器式过滤器过滤。烧瓶和过滤器用10mL的MeOH洗，滤液减压浓缩。将薄膜残余物溶于4mL的1:1MeCN/1.0M HCl水溶液中。12小时后，反应混合物减压浓缩，残余物溶于5mL的10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3:1)中，并通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x 250 mm色谱柱，用10-25％MeCN/H2O和10mMTFA进行梯度洗脱30分钟(UV检测波长为214nm))。在20mL/min的流速下，化合物(45)的保留时间为26.7-29min，并分离得到为白色固体(3mg，0.0056mmol，33％)。
合成方案5
Figure BDA0002293685170000961
化合物(43)和(81)的制备
在无水条件下，向I(110mg，0.13mmol，1.0当量)的1.0mL干燥DMF溶液中加入iPr2NEt(90μL，0.52mmol，4.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入HBTU(64mg，0.17mmol，1.3当量)和羧酸中间体19(29mg，0.14mmol，1.3当量)。所得溶液在N2气氛下搅拌48小时。此时间之后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，转移至分液漏斗中。有机溶液用饱和NH4Cl(3x 10mL)水溶液和盐水(2x 10mL)洗。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：己烷→1:2.5己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物P，为白色固体(77mg，0.085mmol，65％)。
向酰胺P(73mg，0.080mmol，1.0当量)的5.5mL CH2Cl2溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(79mg，0.18mmol，2.3当量)。将反应搅拌25分钟。然后混合物通过添加2M抗坏血酸水溶液(1.0mL)淬灭，将两相溶液搅拌10分钟。所得残余物溶于5mL 10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3:1)中。通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x 250mm色谱柱，用梯度洗脱从35-65％MeCN/H2O和10mM TFA洗脱30分钟)。在20mL/min的流速下，化合物Q的保留时间为18-20.1min，并分离得到为白色固体(35mg，0.038mmol，47％)。
将三氟乙酸(350μL)和PdCl2(16mg)加至中间体Q(35mg)的3:1MeOH/H2O(6.0mL)溶液中。向反应混合物中通入H2鼓泡，持续30分钟，然后停止鼓泡，反应混合物在H2气氛下搅拌5小时。将反应混合物依次通过0.2μmPTFE注射器式过滤器过滤。烧瓶和过滤器用10mL的MeOH洗，滤液减压浓缩。将薄膜残余物溶于4mL的1:1MeCN/1.0MHCl水溶液中。12小时后，将反应混合物减压浓缩，残余物溶于5mL的10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3:1)中，并通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x 250mm色谱柱，用12-27％MeCN/H2O和10mM TFA进行梯度洗脱30分钟(UV检测波长为214nm))。在20mL/min的流速下，化合物(81)的保留时间为22-25.5min，并分离得到为白色固体(8mg，0.015mmol，39％)。(81):1H NMR(D2O,400MHz)δp 8.01–7.97(m,1H),7.71–7.67(m,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),5.09(表观峰t,J＝8.4Hz,1H),5.06(s,1H),4.61–4.56(m,2H),4.45(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.17(dd,J＝14,12Hz,1H),4.03(dd,J＝12,3.4Hz,1H),3.77(dd,J＝14,3.5Hz,1H),3.62(dd,J＝10,8.7Hz,1H),3.09–2.99(m,5H),2.34–2.24(m,1H),2.19–2.10(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.86–1.77(m,1H),1.22–1.15(m,3H)ppm。
将钯/碳(5mg)加至中间体Q(14mg)的3:1MeOH/H2O(6.0mL)溶液中。向反应混合物中通入H2鼓泡1小时。将反应混合物依次通过0.2μmPTFE注射器式过滤器过滤。烧瓶和过滤器用10mL的MeOH洗，滤液减压浓缩。将薄膜残余物溶于4mL的1:1MeCN/1.0M HCl水溶液中。12小时后，将反应混合物减压浓缩，残余物溶于5mL的10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3:1)中，并通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x 250mm色谱柱，用15-21％MeCN/H2O和10mM TFA进行梯度洗脱30分钟(UV检测波长为214nm))。在20mL/min的流速下，化合物(43)的保留时间为19-22.7min，并分离得到为白色固体(4mg，0.007mmol，49％)。(43):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.91–7.88(m,1H),7.22–7.20(m,2H),5.07(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),5.04(s,1H),4.66(表观峰t,J＝5.2Hz,2H),4.42(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),4.15(dd,J＝14,12Hz,1H),4.00(dd,J＝12,3.2Hz,1H),3.74(dd,J＝14,4.0Hz,1H),3.61(dd,J＝10,8.4Hz,1H),3.00(s,4H),2.14–2.09(m,2H),1.31–1.27(m,2H),1.17–1.13(m,2H)ppm。
合成方案6
化合物(84)的制备
在5分钟内向冷却至0℃的三苯基膦(433mg，1.64mmol，2.5当量)的13.0mL THF溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(324μL，1.64mmol，2.5当量)。混合物在此温度下再搅拌15分钟，在此期间形成白色沉淀。在另外的烧瓶中，将醇A(400mg，0.66mmol，1.0当量)溶于25.0mL的THF中，并冷却至0℃。在约5分钟内向A的溶液中滴加PPh3/DIAD的悬浮液。再过15分钟后，一次加入1-环戊基乙内酰脲(250mg，1.48mmol，2.25当量)，将反应温热至室温。14小时后，反应减压浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：CH2Cl2→4:1CH2Cl2/丙酮)，得到乙内酰脲R，为白色固体(320mg，0.42mmol，64％)。
向4-氯苯甲酰氧基氨基甲酸叔丁酯(343mg，1.26mmol，3.0当量)的5.0mL CH3CN溶液中加入OsO4(173μL的4％水溶液，0.027mmol，0.065当量)。25分钟后，向反应混合物中加入R(320mg，0.42mmol，1.0当量)的3.0mL CH3CN溶液，然后立即加入0.80mL H2O。将所得混合物在室温下搅拌3天，通过加入2.0mL饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应。将混合物再搅拌5分钟，然后用H2O(40mL)稀释，并用3×110mL EtOAc萃取。合并的有机层用2×32mL的饱和NaHCO3水溶液洗，经MgSO4干燥，真空浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：CH2Cl2→5:1CH2Cl2/丙酮)，得到氨基甲酸酯S，为白色固体(110mg，0.12mmol，30％)。
向S(110mg，0.12mmol)的5.0mL二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，真空浓缩，得到三氟乙酸盐T，其无需纯化即可用于下一步骤。
在无水条件下，向T(110mg，0.121mmol，1.0当量)的1.0mL干燥DMF溶液中加入iPr2NEt(85μL，0.48mmol，4.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入HBTU(60mg，0.16mmol，1.3当量)和中间体10(30mg，0.15mmol，1.2当量)。将所得溶液在N2气氛下搅拌48小时。此时间之后，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，转移至分液漏斗中。有机溶液用饱和NH4Cl(3x 6mL)水溶液和盐水(2x 6mL)洗。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：己烷→1：2己烷/EtOAc)，得到所需产物U，为白色固体(51mg，0.065mmol，54％)。
向酰胺U(51mg，0.065mmol，1.0当量)的3.4mL CH2Cl2溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(50mg，0.15mmol，2.3当量)。将反应搅拌25分钟。然后混合物通过添加2M抗坏血酸水溶液(1.0mL)淬灭，将两相溶液搅拌10分钟。所得残余物溶于5mL 10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3：1)中。通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x 250mm色谱柱，用梯度洗脱从35-62％MeCN/H2O和10mM TFA洗脱30分钟)。在20mL/min的流速下，化合物V的保留时间为26-27.5min，并分离得到为白色固体(30mg，0.03mmol，46％)。
将三氟乙酸(300μL)和PdCl2(12mg)加至中间体V的3:1MeOH/H2O(4.0mL)溶液中。向反应混合物中通入H2鼓泡，持续30分钟，然后停止鼓泡，将反应混合物在H2气氛下搅拌5小时。将反应混合物依次通过0.2μmPTFE注射器式过滤器过滤。烧瓶和过滤器用10mL的MeOH洗，滤液减压浓缩。将薄膜残余物溶于4mL的1:1MeCN/1.0M HCl水溶液中。12小时后，将反应混合物减压浓缩，残余物溶于5mL的10mM三氟乙酸水溶液和乙腈(3:1)中，并通过反相HPLC纯化(Bonna–Agela Durashell C18,10μM,21.2x 250mm色谱柱，用17-31％MeCN/H2O和10mMTFA进行梯度洗脱30分钟(UV检测波长为214nm))。在20mL/min的流速下，化合物(84)的保留时间为23-27.5min，并分离得到为白色固体(7mg，0.011mmol，38％)。
用于制备式I所示化合物的中间体
下列合成方案提供了用于制备式I所示化合物的中间体的制备方法。某些中间体，例如1-环戊基-乙内酰脲，1-苯基-乙内酰脲，1-环丙基-乙内酰脲，琥珀酰亚胺，1-甲基-乙内酰脲，1-正丁基-乙内酰脲，和1-正丙基-乙内酰脲均是可市售得到的。此外，本领域普通技术人员将理解如何使用本发明和本领域公开的方法来制备可用于合成式(I)所示化合物的另外的中间体。
合成方案7
Figure BDA0002293685170001001
中间体1的制备
向酮1.1(2.0g，8.9mmol，1.0当量)的20mL CH2Cl2溶液中加入1,2-乙二硫醇。将溶液冷却至-15℃，并滴加BF3·OEt2(6.25mL，50mmol，5.6当量)。2小时后，将反应温热至室温，并再搅拌2小时。将混合物倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中，用3×30mL CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：己烷→10:1己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物1.2为白色固体(2.08g)。
将N-碘代琥珀酰亚胺(3.1g，14mmol，2.0当量)悬浮在28mL的CH2Cl2中，并冷却至–78℃。向混合物中加入HF-吡啶(2.56mL，28mmol，4.0当量)，然后加入1.2的17.3mL CH2Cl2溶液。将反应在–78℃下搅拌1h，加热至0℃，再搅拌30分钟。此时，混合物通过加入40mL饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后倒入另外50mL饱和NaHCO3中。加入饱和硫代硫酸钠(50mL)，混合物用3×40mL CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化(己烷)，得到所需产物1.3(200mg)。
将1.3(135mg，0.55mmol，1.0当量)的2.7mL THF溶液冷却至–78℃，然后滴加正丁基锂(0.34mL 1.6M溶液，0.55mmol，1.0当量)。15分钟后，反应混合物通入气态CO2鼓泡15分钟。停止鼓泡并将反应在–78℃下再保持2小时。将反应用Et2O稀释，缓慢使其温热，然后用5mL的1.0M HCl水溶液淬灭。分离有机层，经MgSO3干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：CH2Cl2→8:1CH2Cl2/丙酮)，得到所需产物中间体1为白色固体(45mg)。
合成方案8
Figure BDA0002293685170001011
中间体2的制备
中间体2通过类似于制备中间体1的所述方法制备得到。
合成方案9
Figure BDA0002293685170001012
中间体3的制备
将化合物3.1(357mg，1.59mmol，1.0当量)溶于1.0mL CH2Cl2中。然后加入EtOH(9μL)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.47mL的2.7M溶液，4.0mmol，2.5当量)。20小时后，反应通过加入饱和NaHCO3水溶液(2.0mL)淬灭，然后用CH2Cl2萃取。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：己烷→9:1己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物3.2(230mg)。
将3.2(230mg，0.93mmol，1.0当量)的4.5mL THF溶液冷却至–78℃，滴加正丁基锂(0.59mL的1.6M溶液，0.93mmol，1.0当量)。15分钟后，反应混合物通入气态CO2鼓泡15分钟。停止鼓泡，将反应在–78℃下再保持1小时。使反应物温热至室温，用8mL的1.0M HCl水溶液淬灭，然后用2×10mL的Et2O萃取。合并的有机萃取物经MgSO3干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(梯度洗脱：CH2Cl2→8:1CH2Cl2/丙酮)，得到所需产物中间体3为白色固体(100mg)。
合成方案10
中间体4的制备
中间体4通过类似于制备中间体3的所述方法制备得到。
合成方案11
中间体5的制备
在密封管中，将化合物5.1(1.0g，0.43mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.646g，0.48mmol)和Cs2CO3(2.85g，0.87mmol)的THF/H2O(10mL，9:1)溶液通过使用氩气脱气10分钟。然后在氩气氛下，将PdCl2(dppf).DCM(16mg，0.02mmol)加入溶液中，并进一步用氩气脱气5分钟。将小瓶密封并在85℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗物料。粗品化合物经硅胶柱色谱法纯化(2％EtOAc的己烷溶液)，得到化合物5.2为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),5.58(d,J＝17.4Hz,1H),5.35(d,J＝10.2Hz,1H),3.89(s,3H),2.51(s,3H)。
在氮气氛下，向搅拌的化合物5.2(0.51g，0.29mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。反应在室温下、在H2气球压力下搅拌1小时。反应毕，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗。将合并的滤液减压蒸发，得到化合物5.3为无色液体，其直接用于下一步骤。
在0℃下，向搅拌的化合物5.3(0.38g，0.2mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaOH(0.17g，0.42mmol，2mL)的溶液。所得溶液在室温下搅拌30小时。然后反应混合物减压浓缩，将残余物溶于10mL水中，并用1N HCl酸化至pH 1-2。水层用EtOAc(50mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到纯的中间体5为白色固体。
合成方案12
Figure BDA0002293685170001022
中间体6的制备
在密封管中，将化合物6.1(1.0g，0.43mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.646g，0.48mmol)和Cs2CO3(2.85g，0.87mmol)的THF/H2O(10mL，9:1)溶液通过使用氩气脱气10分钟。然后在氩气氛下，将PdCl2(dppf).DCM(16mg，0.02mmol)加入溶液中，并进一步用氩气脱气5分钟。将小瓶密封并在85℃下加热16小时。反应毕，将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗物料。粗品化合物经硅胶柱色谱法纯化(2％EtOAc的己烷溶液)，得到化合物6.2为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.01-6.94(m,1H),5.45(d,J＝11.4Hz,1H),5.18(d,J＝17.84Hz,1H),3.83(s,3H),2.34(s,3H)。
在氮气氛下，向搅拌的化合物6.2(0.70g，0.39mmol)的甲醇溶液中加入10％Pd/C(70mg)。反应在室温下、在H2气球压力下搅拌1小时。反应毕，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗。将合并的滤液减压蒸发，得到化合物6.3为无色液体，其直接用于下一步骤。
在0℃下，向搅拌的化合物6.3(0.57g，0.32mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaOH(0.26g，0.64mmol，3mL)的溶液。所得溶液在室温搅拌30小时。然后将反应混合物减压浓缩，将残余物溶于10mL水中，并用1N HCl酸化至pH 1-2。水层用EtOAc(50mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到中间体6为白色固体。
合成方案13
中间体7的制备
在0℃下，向化合物7.1(3.60g，15.9mmol)的乙醚(30mL)溶液中加入1.0M MeMgBr(23.8mL，23.8mmol)溶液。然后将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用冰水稀释，然后用EtOAc(150mL)萃取。有机层用饱和盐水溶液(40mL)洗，经Na2SO4干燥，浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱法纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，得到所需化合物7.2为无色液体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),4.4(s,1H),2.95(t,J＝6.4Hz,1H),2.72-2.55(m,3H),1.72-1.58(m,2H),1.24(s,3H)。
在室温下，向化合物7.2(2.40g，9.95mmol)的TFA(6.9mL)溶液中加入三苯基甲醇(2.2g，9.95mmol)，反应混合物在室温搅拌2天。反应毕，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，然后用己烷(100mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱法纯化(0-5％EtOAc的己烷溶液)，得到所需化合物7.3为无色液体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94-7.90(m,3H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),2.53(s,3H)。
向化合物7.3(0.20g，0.9mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Et3N(0.25mL，1.82mmol)，反应用氩气脱气10分钟。然后加入PdCl2(dppf)·DCM(0.074g，0.09mmol)，将反应在90℃下在密闭容器中，在CO气体存在下搅拌8小时。反应毕，将反应混合物减压浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱法纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，得到所需化合物7.4为无色液体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),4.05(s,3H),2.56(s,3H)。
在室温下，向化合物7.4(0.16g，0.8mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入6N氢氧化钠水溶液(5mL)，将反应混合物在55℃下加热1h。反应完成后，将溶液冷却至0℃，并用1N HCl酸化至pH 2-3。然后水层用EtOAc萃取，有机层经Na2SO4干燥。然后蒸发溶剂，得到固体残余物，将固体残余物用乙醚和正戊烷洗，得到所需中间体7为灰白色固体。
合成方案14
Figure BDA0002293685170001041
中间体8的制备
在室温下，向化合物8.1(1.00g，4.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(1.38g，10.0mmol)，然后加入EtI(0.64mL，8.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应毕，将反应混合物用冰水稀释，然后用EtOAc(100mL)萃取。有机层用饱和盐水溶液(40mL)洗，经Na2SO4干燥，浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱法纯化(0-10％EtOAc的己烷溶液)，得到所需化合物8.2为无色液体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.87-7.84(m,2H),7.64(d,J＝6.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H)。
向化合物8.2(0.57g，2.1mmol)和三甲基环三硼氧烷(0.296g，2.3mmol)的1,4-二氧六环/水(10mL，4:1)溶液中加入K2CO3(0.59g，4.3mmol)，反应用氩气脱气10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0.24g，0.2mmol)，并将反应在密封容器中在90℃下搅拌16小时。反应毕，反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取。有机层用饱和盐水溶液洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱法纯化(0-10％EtOAc的己烷溶液)，得到所需化合物8.3为无色液体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.46-7.33(m,4H),4.45(q,J＝6.9Hz,2H),2.63(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)。
在室温下，向化合物8.3(0.13g，0.6mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入6N氢氧化钠水溶液(4mL)，反应混合物在80℃下加热6h。反应毕，将溶液冷却至0℃，并用1NHCl酸化至pH2-3。然后将水层用EtOAc萃取，有机层经Na2SO4干燥。然后将溶剂蒸发，得到固体残余物，将固体残余物用乙醚和正戊烷洗，得到所需中间体8为灰白色固体。
合成方案15
中间体9的制备
在室温下，向化合物9.1(1.50g，8.9mmol)的苯(10mL)溶液中加入丙酮(1.31mL，17.8
mmol)，然后加入PCl3(0.38mL，4.4mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌28小时。反应毕，将反应混合物用冰水稀释，然后用EtOAc(100mL)萃取。有机层用饱和盐水溶液(40mL)洗，经Na2SO4干燥，浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱法纯化(0-10％EtOAc的己烷溶液)，得到所需化合物9.2为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(t,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,3H),1.73(s,6H)。
在室温下，向化合物9.2(0.31g，1.49mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入6N氢氧化钠水溶液(4mL)，反应混合物在室温搅拌3h。反应毕，将反应混合物冷却至0℃，并用1N HCl酸化至pH 2-3。然后水层用EtOAc萃取，有机层经Na2SO4干燥，浓缩。将固体残余物用乙醚和正戊烷洗，得到所需中间体9为灰白色固体。
合成方案16
Figure BDA0002293685170001052
中间体10的制备
在室温下，向化合物10.1(3.50g，23.0mmol)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(7.80g，57.5mmol)，然后加入化合物10.2(4.60g，25.3mmol)，反应混合物在100℃下搅拌1小时。反应毕，将反应混合物用冰水稀释，然后用EtOAc(100mL)萃取。有机层用饱和盐水溶液(40mL)洗，经Na2SO4干燥，浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱法纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，得到所需化合物10.3为无色液体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.9(t,J＝7.2Hz,1H),4.3(s,1H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.76(s,3H),1.84(t,J＝6.4Hz,2H),1.15(s,6H)。
注意：化合物10.2是根据Bioorg.Med.Chem.2011,19(17),5207-5224中报道的方法合成得到。
在室温下，向化合物10.3(4.00g，16.8mmol)的CHCl3(50mL)溶液中加入AlCl3(6.70g，50.4mmol)，反应混合物在60℃下搅拌2h。反应毕，将反应混合物用冰水稀释，然后用DCM(100mL)萃取。有机层用饱和盐水溶液(40mL)洗，经Na2SO4干燥，浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱法纯化(0-10％EtOAc的己烷溶液)，得到所需化合物2为浅黄色液体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(d,J＝6.5Hz,1H),6.91(t,J＝7.9Hz,1H),4.18(t,J＝5.28Hz,2H),3.75(s,3H),1.79(t,J＝5.28Hz,2H),1.29(s,6H)。
在室温下，向化合物10.4(0.55g，2.5mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入6N氢氧化钠水溶液(5mL)，反应混合物在55℃下加热1h。反应毕，将溶液冷却至0℃，并用1NHCl酸化至pH2-3。然后水层用EtOAc萃取，有机层经Na2SO4干燥。然后将溶剂蒸发，得到固体残余物，将固体残余物用乙醚和正戊烷洗，得到所需中间体10为灰白色固体。
合成方案17
Figure BDA0002293685170001061
中间体11的制备
在0℃下，向NaH(1.5g，39.062mmol，60％悬浮液)的THF(20mL)悬浮液中，在一段10分钟的时间内，缓慢加入化合物11.1(3.5g，15.63mmol)的THF(20mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌10分钟后，加入MeI(2.9mL，46.87mmol)，并继续搅拌2h。然后将反应混合物用冰水淬灭，并用EtOAc(100mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱法纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，得到化合物11.2为无色液体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),3.04(t,J＝6.8Hz,2H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),1.60(s,6H)。
将化合物11.2(3.5g，13.89mmol)、氢氧化钾(7.4g，138.89mmol)和肼(10mL，138.89mmol)的30mL乙二醇混合物在密封管中在200℃下搅拌。2小时后，将混合物冷却至室温，并用水稀释，然后用EtOAc(150mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到所需化合物11.3为无色液体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),2.78(m,2H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),1.66(s,3H).1.49(s,6H)。
在-78℃下，向化合物11.3(1.1g，4.6mmol)的二乙醚(15mL)溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(49mL，9.2mmol)，将此混合物在相同温度下搅拌2分钟。使混合物温热至室温并搅拌1小时，向反应混合物中通入二氧化碳气体排气10分钟。反应毕，将反应混合物用1NHCl淬灭，然后用乙醚萃取。有机层用盐水洗，经Na2SO4干燥，浓缩，得到中间体11为白色固体。
合成方案18
Figure BDA0002293685170001071
中间体12的制备
在N2气氛下，在-78℃下，在1小时内向化合物12.2(8.3g，66.9mmol)的干燥THF(55mL)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，27.9mL，44.6mmol)。混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在-78℃下在30分钟内滴加化合物12.1(5.0g，22.3mmol)的干燥THF(15mL)溶液。反应混合物在-78℃下再搅拌2小时，并用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。溶液用EtOAc(100mL)萃取，有机层用盐水洗，干燥，减压浓缩。残余物溶于DMF(50mL)和水(3.6mL)中，加入无水碳酸钾(29.0g，223.6mmol)。将混合物在120℃下加热2h，然后完全冷却至室温。反应溶液用水(80mL)稀释，并用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机层用10％柠檬酸溶液和盐水洗，干燥，蒸发。所得粗产物经硅胶柱色谱法纯化(0-10％EtOAc的己烷溶液)，得到化合物12.3为无色液体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),5.45(s,1H),4.99(s,1H),2.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.48(t,J＝12.1Hz,2H),1.94-1.88(m,2H)。
在氮气氛下，在-78℃下，将CH2I2(6.7g，25.2mmol)滴加到ZnEt2(1M的甲苯溶液，12.6mL，12.6mmol)的二氯甲烷(15mL)搅拌溶液中，混合物在0℃下搅拌15分钟，形成白色沉淀。将TFA(0.96mL，12.6mmol)加入到混合物中，并将所得的均匀无色溶液在0℃下搅拌15分钟。然后加入化合物12.3(1.5g，6.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应毕，加入水(70mL)，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(0-5％EtOAc的己烷溶液)，得到化合物12.4为无色液体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.34(d,J＝7.4Hz,1H),6.9(t,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),1.85-1.81(m,2H),1.59-1.56(m,2H),0.96-0.94(m,2H),0.82-0.80(m,2H)。
在-78℃下，向化合物12.4(0.55g，2.3mmol)的乙醚(10mL)溶液中滴加正丁基锂(3.6mL，5.8mmol，1.6M的己烷溶液)，将混合物缓慢温热至室温并搅拌1小时。然后将二氧化碳气体通入反应混合物中排气15分钟。反应毕，将反应混合物用1N HCl淬灭，然后用乙醚(2×10mL)萃取。有机层用盐水洗，经Na2SO4干燥，浓缩，得到中间体12为白色固体。
合成方案19
Figure BDA0002293685170001081
中间体13的制备
在N2气氛下，在-78℃下，向化合物13.2(33.0g，270.0mmol)的干燥THF(100mL)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，112mL，180mmol)。30分钟后，在-78℃下在30分钟内滴加化合物13.1(20.0g，90.0mmol)的干燥THF(100mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，反应毕，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭。溶液用EtOAc(200mL)萃取，有机层用盐水洗，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物重新溶于DMF(250mL)中，并加入碳酸钾(117.0g，900mmol)的水(10mL)溶液。混合物在120℃下加热2小时。将混合物冷却至室温后，加入水(300mL)，混合物用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机层用10％柠檬酸溶液洗，经Na2SO4干燥，减压蒸发。粗产物经硅胶柱色谱法纯化(0-3％EtOAc的己烷溶液)，得到化合物13.3为无色液体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),5.45-5.44(m,1H),5.06-5.00(m,1H),2.99-2.95(m,2H),2.83-2.81(m,2H)。
在氮气氛下，在-78℃下，将CH2I2(30.0g，115.3mmol)滴加到ZnEt2(57.6mL，57.6mmol，1M的甲苯溶液)的二氯甲烷(40mL)搅拌溶液中，混合物在0℃下搅拌15分钟，形成白色沉淀。然后将TFA(4.4mL，57.6mmol)加至混合物中，并将所得的均匀无色溶液在0℃下搅拌15分钟。然后加入化合物13.3(6.0g，28.8mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌16小时。然后加入水(150mL)，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(0-5％EtOAc的己烷溶液)，得到化合物13.4为无色液体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(t,J＝15Hz,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.10(t,J＝7.64Hz,2H),0.90-0.88(m,2H),0.81-0.79(m,2H)。
在-78℃下，向化合物13.4(2.0g，9.0mmol)的THF(20mL)溶液中缓慢加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(11.2mL，18mmol)，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。反应混合物用DMF淬灭，并用水稀释。所得溶液用EtOAc(2×30mL)萃取。有机层用盐水洗，经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物13.5(3.0g，粗品)。粗品化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
向化合物13.5(2.0g，11.6mmol)的1,4-二氧六环：水(4：1，30mL)溶液中加入氨基磺酸(15.0g，69.7mmol)和亚氯酸钠(3.6g，17.4mmol)。将此悬浮液在室温搅拌30分钟。反应毕，将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(2×20mL)萃取。有机层用盐水洗，减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(0-15％EtOAc的己烷溶液)，得到目标中间体13的化合物。
合成方案20
Figure BDA0002293685170001091
中间体14的制备
向脲14.1(50.0g，833.0mmol)的无水甲苯(500mL)溶液中加入氯乙酰氯14.2(55.0mL，999.0mmol)，将反应混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并通过过滤除去甲苯。所得固体进一步用甲苯(100mL)洗，然后与水(100mL)混合。将固体过滤，并用冷水(500mL)洗，干燥，得到化合物14.3为白色固体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ10.4(s,1H),7.4-7.3(m,2H),4.27(s,2H)。
将化合物14.3(2.0g，14.7mmol)和化合物14.4(22mL，2M的THF溶液，44.1mmol)的THF溶液在室温下搅拌3h。之后，反应混合物减压浓缩。将残余物重新溶于DMF中，并在140℃下搅拌16h。反应毕，减压除去DMF，残余物使用硅胶柱色谱法纯化(30-40％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体14为白色固体。
合成方案21
Figure BDA0002293685170001101
中间体15的制备
将化合物14.3(1.0g，7.3mmol)和化合物15.1(1.2mL，14.6mmol)的DMF混合物在140℃下搅拌16h。反应毕，减压除去DMF，残余物经硅胶柱色谱法纯化(30-40％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体15为白色固体。
合成方案22
中间体16的制备
化合物16.5可根据文献报道的方法(Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,2015,25(14),2782–2787)合成得到。
将化合物16.5(2.5g，16.5mmol)、化合物14.3(2.7g，19.8mmol)的DMF混合物在140℃下搅拌16h。反应毕，真空浓缩除去DMF，残余物经硅胶柱色谱法纯化(40-50％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体16为白色固体。
合成方案23
Figure BDA0002293685170001111
中间体17和18的制备
将甘氨酸17.1(5.0g，66.6mmol)和p-TSA(15.0g，79.9mmol)加至苯甲醇(25ml)的甲苯(100ml)溶液中。将配备有Dean-Stark装置的混合物回流3小时，然后冷却至室温。然后加入乙醚(100ml)，将混合物在冰浴中冷却。将白色沉淀物过滤，用乙醚洗，干燥，得到化合物17.2为白色固体。
注意：本合成方法也已在文献(Bioorganic and Medicinal Chemistry,2005,13(2),519–532)中报道。
将化合物17.2(19.0g，56.3mmol)、化合物14.3(11.5g，84.5mmol)和Et3N(24mL，169.0mmol)的DMF混合物在140℃下搅拌16h。反应毕，真空浓缩除去DMF，将残余物通过使用硅胶柱色谱法纯化(40-50％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体17为浅棕色固体。ESI-MS:m/z＝247[M-1]。
将中间体17(1.5g，6.0mmol)、苄胺(0.84g，7.8mmol)和CP2ZrCl2(0.17g，0.6mmol)的甲苯(15mL)混合物在120℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，然后用EtOAc洗。滤液减压浓缩。所得粗物料经硅胶柱色谱法纯化(40-50％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体18为白色固体。
合成方案24
Figure BDA0002293685170001112
中间体19的制备
中间体19通过类似于制备中间体13的所述方法制备得到。
合成方案25
Figure BDA0002293685170001113
中间体20的制备
化合物20.2根据报道的方法(US2014/249162)合成得到。
在0℃下，向化合物20.3(0.5g，4mmol)的DMF/水(8mL，1:1)溶液中加入DIPEA(2.2mL，12mmol)，随后加入化合物20.2(0.92g，4mmol)。在室温下搅拌16h后，反应混合物减压浓缩，将残余物经硅胶柱色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到化合物20.4为无色液体。收率：0.75g(39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74(s,3H),3.53(s,2H),3.27-3.20(m,2H),1.84(s,1H)。
向化合物20.4(0.75g，4.3mmol)的AcOH(8mL)悬浮液中加入异氰酸钾(0.71g，8.7mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，将溶液回流6小时。反应毕，然后反应混合物通过加入水淬灭。水相用饱和的NaHCO3水溶液中和，将产物萃取到乙酸乙酯中。合并的有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物20.5为无色半固体。收率：(1.0g，粗品)。
向化合物20.5(1.0g，粗品)的MeOH(10mL)搅拌溶液中加入NaOMe溶液(5mL，25％的MeOH溶液)，并在室温下搅拌3h。反应毕，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液稀释，然后用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。所得残余物用乙醚洗，过滤，干燥，得到中间体20为白色固体。产率：0.1g(12％，总共2步)。
其他化合物的表征数据
下列化合物是使用上述方法，适当地更换起始物料制备得到。譬如，使用合成方案1、2和/或3中所述的方法，用琥珀酰亚胺或适当的式
Figure BDA0002293685170001121
(其中PG10是氧保护基团，例如，苄基或本领域普通技术人员已知的一种)的中间体处理中间体A，以制备式I所示化合物，包括以下化合物。其他方法是本领域普通技术人员已知的。
(4):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.57(表观峰t,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),5.08(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.36(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),4.09(dd,J＝14,12Hz,1H),3.95(dd,J＝12,3.6Hz,1H),3.68(dd,J＝14,4.0Hz,1H),3.63–3.46(m,3H),3.27–3.20(m,2H),2.95(s,4H),2.50–2.37(m,2H)ppm。
(5):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.62(表观峰t,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),5.01(表观峰t,J＝8.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.33(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),4.04(dd,J＝14,11Hz,1H),3.91(dd,J＝12,3.6Hz,1H),3.64(dd,J＝14,3.2Hz,1H),3.51(表观峰t,J＝10Hz,1H),3.07–3.00(m,2H),2.91(s,4H),2.48–2.36(m,2H),2.13–2.07(m,2H)ppm。
(6):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.54–7.43(m,3H),5.07(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),4.98(s,1H),4.34(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),4.08(dd,J＝14,12Hz,1H),3.94(dd,J＝12,3.2Hz,1H),3.67(dd,J＝14,3.6Hz,1H),3.60–3.44(m,3H),3.27–3.16(m,2H),2.93(s,4H),2.47–2.33(m,2H)ppm。
(7):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),5.07(表观峰t,J＝8.8Hz,1H),5.00(s,1H),4.66–4.59(m,2H),4.38(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),4.11(dd,J＝14,12Hz,1H),3.96(dd,J＝12,3.6Hz,1H),3.71(dd,J＝14,3.2Hz,1H),3.56(表观峰t,J＝8.8Hz,1H),2.95(s,4H),1.52(s,3H),1.50(s,3H)ppm。
(8):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),5.02(表观峰t,J＝8.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.31(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.05(dd,J＝14,12Hz,1H),3.90(dd,J＝12,3.6Hz,1H),3.64(dd,J＝14,3.6Hz,1H),3.54(dd,J＝10,9.2Hz,1H),2.93–2.84(m,6H),1.92–1.83(m,2H),1.81–1.75(m,2H),1.39(s,6H)ppm。
(9):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.82(d,7.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),4.98–4.93(m,2H),4.35(dd,J＝10,9.2Hz,1H),4.11(dd,J＝14,12Hz,1H),3.94(dd,J＝12,3.6Hz,1H),3.67(dd,J＝14,3.6Hz,1H),3.52(dd,10,8.0Hz,1H),3.25(s,2H),2.92(s,4H),1.64(s,3H),1.63(s,3H)ppm。
(2):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.66–7.63(m,1H),7.60–7.58(m,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),5.08(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.34(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),4.11(dd,J＝14,12Hz,1H),3.95(dd,J＝12,3.6Hz,1H),3.69(dd,J＝14,3.6Hz,1H),3.60(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),3.26–3.19(m,2H),2.95(s,4H),2.13–2.07(m,2H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)ppm。
(11):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.78–7.70(m,3H),7.66(表观峰t,J＝Hz,2H),7.49–7.41(m,3H),5.08(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),5.05(s,1H),4.72(s,2H),4.39(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),4.18(dd,J＝14,12Hz,1H),4.06(dd,J＝12,3.2Hz,1H),3.82(dd,J＝14,3.2Hz,1H),3.61(dd,J＝10,8.8Hz,1H),2.98–2.90(m,2H),1.99–1.91(m,2H),1.87–1.83(m,2H),1.46(s,6H)ppm。
(27):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.46–7.42(m,1H),7.39–7.31(m,2H),5.04(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),4.97(s,1H),4.35(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.07(dd,J＝14,12Hz,1H),3.93(dd,J＝12,3.2Hz,1H),3.66(dd,J＝14,3.2,1H),3.56(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),3.03–2.90(m,8H),2.00–1.91(m,2H),1.79–1.71(m,4H)ppm。
(41):1H NMR(D2O,400MHz)δ(表观峰t,J＝5.0Hz,1H),7.48–7.44(m,2H),5.11(表观峰t,J＝8.8,1H),5.03(s,1H),4.41(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.12(dd,J＝14,12Hz,1H),3.98(dd,J＝12,3.2Hz,1Hz),3.71(dd,J＝14,4.0Hz,1H),3.62(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),2.99(s,4H),2.73(s,3H),1.63(s,9H)ppm。
(45):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.99–7.95(m,1H),7.88–7.83(m,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),5.07(表观峰t,J＝8.4Hz,1H),5.05(s,1H),4.61–4.57(m,2H),4.44(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.16(dd,J＝14,12Hz,1H),4.01(dd,J＝12,3.2Hz,1H),3.76(dd,J＝14,3.6Hz,1H),3.61(dd,J＝10,8.4Hz,1H),3.01(m,4H),2.14–2.10(m,2H),1.56(s,3H),1.55(s,3H)ppm。
(55):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.56–7.53(m,1H),7.26–7.16(m,2H),5.07(表观峰t,J＝8.4Hz),5.02(s,1H),4.41(dd,J＝10,9.2Hz,1H),4.14(dd,J＝14,12Hz,1H),3.99(dd,J＝12,3.2Hz,1H),3.73(dd,1H,J＝14,3.6Hz,1H),3.61(dd,J＝10,8.4Hz,1H),2.99(s,4H),1.95(s,3H),1.94(s,3H)ppm。
(67):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.73–7.53(m,8H),5.13,(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),5.03(s,1H),4.41(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),4.13(dd,J＝14,12Hz,1H),4.00–3.94(m,1H),3.74–3.68(m,1H),3.63(表观峰t,J＝10Hz,1H),2.98(s,4H),2.44(s,3H)ppm。
(53):1H NMR(D2O,400MHz)δ8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.93–7.87(m,1H),7.77–7.68(m,2H),5.25(表观峰t,J＝9.2Hz,1H),5.06(s,1H),4.47(表观峰t,J＝9.6Hz,1H),4.14(dd,J＝14,12Hz,1H),4.03–3.97(m,1H),3.75–3.65(m,2H),2.98(s,4H),2.71(s,3H)ppm。
(79):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.85(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),5.02(表观峰t,J＝8.8Hz,1H),4.98(s,1H),4.53–4.48(m,2H),4.35(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.29(s,2H),4.07(dd,J＝14,12Hz,1H),3.98(dd,J＝12,3.2Hz,1H),3.86(表观峰t,J＝5.3Hz,2H),3.73(dd,J＝14,3.2Hz,1H),3.65(表观峰t,J＝5.5Hz,2H),3.56(dd,J＝10,8.3Hz,1H),2.05–2.01(m,2H),1.47(s,3H),1.47(s,3H)ppm。
(80):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.54–7.50(m,1H),7.46–7.38(m,2H),5.09(表观峰t,J＝8.8Hz,1H),5.00(s,1H),4.37(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.10(dd,J＝14,12Hz,1H),3.95(dd,J＝12,3.2Hz,1H),3.68(dd,J＝14,3.6Hz,1H),3.60(表观峰t,J＝10Hz,1H),2.95(s,4H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),2.47(s,3H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。
(82):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.94(dd,J＝7.8.1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),5.06(表观峰t,J＝8.8Hz,1H),5.02(d,J＝0.8Hz,1H),4.59–4.55(m,2H),4.41(dd,J＝10,9.3Hz,1H),4.24(s,2H),4.09(dd,J＝14,12Hz,1H),4.00(dd,J＝12,2.6Hz,1H),3.74(dd,J＝14,3.5Hz,1H),3.60(J＝10,8.3Hz,1H),2.87–i2.81(m,1H),2.12–2.07(m,2H),1.54(s,3H),1.53(s,3H),1.04–0.89(m,4H)ppm。
(83):1H NMR(D2O,400MHz)δ8.01–7.96(m,1H),7.89–7.85(m,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),5.07(表观峰t,J＝8.9Hz,1H),5.05(s,1H),4.64–4.58(m,2H),4.44(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.30(s,2H),4.14(dd,J＝14,12Hz,1H),4.03(dd,J＝12,3.9Hz,1H),3.78(dd,J＝14,3.4Hz,1H),3.65–3.55(m,2H),2.17–2.11(m,2H),1.81–1.72(m,2H),1.58(s,3H),1.57(s,3H),1.55–1.46(m,2H),1.12(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
(84):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.93(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.7Hz),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),5.05(表观峰t,J＝9.0Hz,1H),5.02(s,1H),4.59–4.55(m,2H),4.55–4.46(m,1H),4.40(dd,J＝10,9.5Hz,1H),4.26(s,2H),4.10(dd,J＝14,12Hz,1H),4.00(dd,J＝11,3.2Hz),3.74(dd,J＝14,3.3Hz),3.59(dd,J＝10,8.2Hz,1H),2.12–2.02(m,4H),1.91–1.71(m,6H),1.53(s,3H),1.52(s,3H)ppm。
(85):1H NMR(D2O,400MHz)δp 7.94(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),5.05(表观峰t,J＝10Hz,1H),5.02(s,1H),4.58–4.54(m,2H),4.40(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.27(s,2H),4.11(dd,J＝14,12Hz,1H),4.00(dd,J＝11,3.2Hz,1H),3.75(dd,J＝14,3.5Hz,1H),3.59(dd,J＝10,8.1Hz,1H),3.54–3.48(m,2H),2.12–2.06(m,2H),1.79–1.71(m,2H),1.53(s,3H),1.53(s,3H),1.05(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
(86):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.94(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),5.06(表观峰t,J＝8.9Hz,1H),5.02(s,1H),4.59–4.55(m,2H),4.41(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.26(s,2H),4.10(dd,J＝14,12Hz,1H),4.00(dd,J＝11,3.0Hz,1H),3.76(dd,J＝14,3.2Hz,1H),3.60(dd,J＝10,8.3Hz,1H),3.14(s,3H),2.12–2.08(m,2H),1.54(s,3H),1.53(s,3H)ppm。
(87):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.81(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.69(dd,J＝1.7,7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),5.16(表观峰t,J＝9.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.45(表观峰t,J＝9.5Hz,1H),4.28(s,2H),4.11(dd,J＝14,12Hz,1H),4.05–4.00(m,4H),3.77(dd,J＝14,3.2Hz,1H),3.66(dd,J＝10,8.9Hz,1H),3.16(s,3H),1.60(s,9H)ppm。
(88):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.88(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),5.06(表观峰t,J＝8.6Hz,1H),5.03(s,1H),4.59–4.55(m,2H),4.41(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.28(s,2H),4.10(dd,J＝14,12Hz,1H),4.01(dd,J＝12,3.0Hz,1H),3.75(dd,J＝14,3.3Hz,1H),3.63–3.57(m,3H),2.12–2.07(m,2H),1.54(s,3H),1.53(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
(89):1H NMR(D2O,400MHz)δp 7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.28(表观峰t,J＝7.8Hz,1H),5.06(表观峰t,J＝8.8Hz,1H),5.03(d,J＝0.8Hz,1H),4.60–4.55(m,2H),4.44–4.36(m,2H),4.25(s,2H),4.11(dd,J＝14,12Hz,1H),4.01(dd,J＝11,3.3Hz,1H),3.75(dd,J＝14,3.3Hz,1H),3.60(dd,J＝10,8.3Hz,1H),2.12–2.08(m,2H),1.55(s,3H),1.54(s,3H),1.38(d,J＝1.6Hz,3H),1.37(d,J＝1.6Hz,3H)ppm。
(90):1H NMR(D2O,400MHz)δ7.94(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),5.06(表观峰t,J＝8.7Hz,1H),5.03(s,1H),4.60–4.55(m,2H),4.41(表观峰t,J＝10Hz,1H),4.26(s,2H),4.11(dd,J＝14,12Hz,1H),4.02(dd,J＝3.2,12Hz),3.76(dd,J＝14,3.3Hz,1H),3.60(dd,J＝10,8.5Hz,1H),2.12–2.07(m,2H),1.54(s,3H),1.53(s,3H)ppm。
(91):1H NMR(D2O,400MHz)δp 7.84(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),5.02(表观峰t,J＝8.8Hz,1H),4.99(s,1H),4.53–4.48(m,2H),4.40–4.32(m,3H),4.31–4.22(m,2H),4.10(dd,J＝14,12Hz,1H),3.98(dd,J＝12,3.8Hz,1H),3.76(dd,J＝14,3.5Hz,1H),3.56(dd,J＝10,8.2Hz,1H),2.06–2.01(m,2H),1.47(s,3H),1.47(s,3H)ppm。
实施例2
NaV抑制试验
在采用编码合适的人NaV钠离子通道α亚基(包括NaV 1.7、NaV 1.4和NaV 1.6)的全长cDNA转染的人胚肾293细胞(HEK)或中国仓鼠卵巢细胞(CHO)上进行电生理学实验。
如Moran先前所述，使用具有HEKA EPC9放大器(HEKA Elektronik Dr.SchulzeGmbH，德国)的全细胞配置中的膜片钳技术或使用IonFlux 16自动化膜片钳系统(FluxionBiosciences，南旧金山，美国)来测定钠离子电流。参见，Moran O,Picollo A,Conti F(2003)Tonic and phasic guanidinium toxin-block of skeletal muscle Na channelsexpressed in Mammalian cells,Biophys J 84(5):2999–3006。对于手动膜片钳实验，将硼硅酸盐玻璃微量移液管(Sutter Instruments，诺瓦托，加州)拉至尖端直径，从而在工作溶液中产生1.0-2.0MΩ的电阻。细胞内溶液的组成为(以mM计)：CsF 110，EDTA 20，HEPES10，NaCl 10，并用CsOH将pH值调节至7.2。细胞外溶液的组成为(以mM计)：NaCl 135，KCl4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，并用NaOH将pH值调节至7.4。峰值电流一般在0.5-20nA之间。
每种毒素衍生物的冻干原料在-20℃下储存，并在记录之前，溶解在细胞外溶液中。(+)-石房蛤毒素和(+)-膝沟藻毒素-III可根据先前公布的合成路径合成得到(FlemingJJ,McReynolds MD,Du Bois J.(+)-saxitoxin:a first and second generationstereoselective synthesis.J Am Chem Soc.2007；129(32):9964-9975；Mulcahy JV,DuBois J.A stereoselective synthesis of(+)-gonyautoxin 3.J Am Chem Soc.2008；130:12630-12631)。在连续灌注下记录电流测定值，通过注射器添加进行手动控制。
EPC9膜片钳放大器的输出采用截止频率为10kHz并以20kHz采样的内置低通四极贝塞尔滤波器进行滤波。对于手动和自动记录，所述膜保持在-120和-90mV之间的保持电位。使用Pulse软件(HEKA Elektronik Dr.Schulze GmbH，德国)或IonFlux软件(FluxionBiosciences，南旧金山，美国)来控制脉冲刺激和数据采集。所有测定试验均在室温(约20-22℃)下进行。建立全细胞和电压钳配置后，进行记录至少5分钟，以便稳定通道的电压依赖特性。通过从保持电位至-40和0mV之间的值的10ms阶跃去极化来引发电流。将数据归一化为控制电流，对毒素浓度作图并在Microsoft Excel软件中进行分析。将数据拟合成四参数逻辑方程式以确定IC50值并表示为平均值。
表1和2–NaV同种型的效能和选择性
对于表1和表2，所有数据均在HEK细胞中测定。第1栏提供了在具有HEKA EPC 9放大器的全细胞配置中使用膜片钳技术测定的NaV 1.7的IC50数据。第2栏提供了在具有HEKAEPC 9放大器的全细胞配置中使用膜片钳技术测定的NaV 1.4的IC50数据。第3栏提供了第1栏相对于第2栏的选择性数据。第4栏提供了使用具有HEKA EPC 9放大器的全细胞配置中的膜片钳技术测定的NaV 1.6的IC50数据。第5栏提供了第1栏相对于第4栏的选择性数据。IC50结果见表1。ND表示未检出。
表1.本发明化合物
Figure BDA0002293685170001181
Figure BDA0002293685170001191
Figure BDA0002293685170001201
Figure BDA0002293685170001211
Figure BDA0002293685170001221
Figure BDA0002293685170001231
与本领域中的化合物(包括PCT/US2016/055050中的某些化合物)相比，本发明公开的某些化合物相较不优选的同种型具有对同种型NaV 1.7的出乎意料的改善的效力和/或改善的选择性。
表2.来自PCT/US2016/055050的所选化合物
Figure BDA0002293685170001232
Figure BDA0002293685170001241
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本发明，就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。尽管已根据各种实施例/实施方案描述了所要求保护的主题，但本领域技术人员将认识到，可在不脱离本发明精神的情况下进行各种修改/修饰、替换、删减和改变/变化。因此，所要求保护的主题的范围旨在仅由所附权利要求的范围限定，包括其等同物。

Claims (47)

1.式(I)所示化合物：
Figure FDA0002293685160000011
其中，
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；羧基-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C3-C8环烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物；
条件是所述化合物不选自A组：
A组
Figure FDA0002293685160000012
Figure FDA0002293685160000021
Figure FDA0002293685160000031
Figure FDA0002293685160000041
Figure FDA0002293685160000061
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)所示结构：
Figure FDA0002293685160000062
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)所示结构：
Figure FDA0002293685160000063
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，X2是-C(R4)(R4a)-。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，
Figure FDA0002293685160000064
是
Figure FDA0002293685160000065
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，X2是-N(R8)-。
7.根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代。
8.根据权利要求1-3、6和7任一项所述的化合物，其中，R8是未取代的苯基。
9.根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是氢。
10.根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是C1-6烷基。
11.根据权利要求1-3、6和10任一项所述的化合物，其中，R8是甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是卤代C1-6烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是羟基-C1-6烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是C3-C8环烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是环丙基、或环戊基。
16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中，各R4和R4a分别为氢。
17.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中，在连接至相同碳原子的一对R4和R4a中的R4和R4a均为甲基，而在另一对R4和R4a中的R4和R4a均为氢。
18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其中，R7是氢。
19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中，R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代。
20.根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其中，R7a中的所述芳基是苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、
Figure FDA0002293685160000071
或茚满基；所述苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、
Figure FDA0002293685160000072
和茚满基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、和氨基的基团取代。
21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中，R7a中的所述芳基是四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、或茚满基；所述四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、和茚满基各自任选地被一个偕二C1-3烷基取代或各自任选地被一个偕二卤素取代。
22.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中，R7a是未取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、未取代的
Figure FDA0002293685160000082
未取代的
Figure FDA0002293685160000083
未取代的
Figure FDA0002293685160000084
或未取代的
Figure FDA0002293685160000085
23.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中，R7a是杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代。
24.根据权利要求1-18和23任一项所述的化合物，其中，R7a中的所述杂环基是苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、
Figure FDA0002293685160000086
Figure FDA0002293685160000087
或2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基；所述苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、
Figure FDA0002293685160000088
Figure FDA0002293685160000089
和2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、和苯基的基团取代。
25.根据权利要求1-18和23任一项所述的化合物，其中，R7a中的所述杂环基包含一个杂原子，所述杂原子是氧原子，和其中所述杂环基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、和苯基的基团取代。
26.根据权利要求1-18、23和25任一项所述的化合物，其中，R7a中的所述杂环基包含一个杂原子，所述杂原子是氧原子，和其中所述杂环基任选地被一个偕二C1-3烷基取代或任选地被一个偕二卤素取代。
27.根据权利要求1-18和23-25任一项所述的化合物，其中，R7a是未取代的
Figure FDA0002293685160000091
未取代的
Figure FDA0002293685160000092
未取代的
Figure FDA0002293685160000093
未取代的
Figure FDA0002293685160000094
或未取代的2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基。
28.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中，R7a是其中X3是-O-、-O-C(R7b3)(R7b3)-、-C(R7b3)(R7b3)-O-、-C(R7b3)(R7b3)-、-C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-、或-C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-C(R7b5)(R7b5)-，和各R7b1、R7b2、R7b3、R7b4和R7b5分别独立地为氢、卤素、或C1-3烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中，a)一个R7b1是甲基或乙基、和另一个R7b1是氢，或b)两个R7b1均为氢，或c)两个R7b1均为甲基；和各R7b2、R7b3、R7b4和R7b5分别为氢。
30.根据权利要求28或29所述的化合物，其中，X3是-C(R7b3)(R7b3)-O-。
31.根据权利要求28或29所述的化合物，其中，X3是-C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-。
32.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中，R7a是
Figure FDA0002293685160000096
Figure FDA0002293685160000097
33.根据权利要求32所述的化合物，其中，R7a是
Figure FDA0002293685160000098
34.根据权利要求32或33所述的化合物，其中，a)一个R7b是甲基或乙基，和另一个R7b是氢，b)两个R7b均为氢，或c)两个R7b均为甲基。
35.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002293685160000101
Figure FDA0002293685160000111
Figure FDA0002293685160000121
Figure FDA0002293685160000131
Figure FDA0002293685160000141
Figure FDA0002293685160000151
Figure FDA0002293685160000161
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。
36.药物组合物，其包含权利要求1-35任一项所述的化合物，以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中，所述组合物为口服制剂或可注射制剂。
38.治疗哺乳动物中与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法，所述方法包括施用治疗或预防有效量的权利要求1-35任一项所述的化合物或权利要求36或37所述的组合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中，所述病症是疼痛，或其中所述病症与疼痛相关。
41.根据权利要求38或39所述的方法，其中，所述病症是疼痛。
42.根据权利要求38或39所述的方法，其中，所述病症与疼痛相关。
43.根据权利要求38或39所述的方法，其中，所述病症选自红斑性肢痛症，糖尿病性周围神经病变，阵发性剧痛症，复杂性区域疼痛综合征，三叉神经痛，多发性硬化症，关节炎，骨关节炎，带状疱疹后遗神经痛，癌症疼痛，丛集性头痛，偏头痛，坐骨神经痛，子宫内膜异位症，纤维肌痛，术后疼痛，亚急性或慢性疼痛，与干眼综合征相关的疼痛和/或不适，与(急性)角膜损伤或擦伤相关的疼痛，急性眼痛，慢性眼痛，与角膜感染相关的疼痛，与帕金森病相关的疼痛，与ALS相关的疼痛，和与手术相关的疼痛。
44.根据权利要求38或39所述的方法，其中，所述病症选自青光眼，局部缺血，瘙痒，和咳嗽。
45.根据权利要求38或39所述的方法，其中，所述病症选自疼痛，瘙痒，和咳嗽。
46.式Xe所示化合物：
Figure FDA0002293685160000181
或其盐，其中，
PG1是氮保护基团；
PG2是氮保护基团；
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；羧基-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C3-C8环烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；
条件是所述化合物不选自B组：
B组
Figure FDA0002293685160000191
B组
B组
Figure FDA0002293685160000211
B组
Figure FDA0002293685160000221
B组
或其盐。
47.制备式(I)所示化合物的方法，其包含
a)使式Xe所示化合物去保护
Figure FDA0002293685160000232
或其盐，其中，
PG1是氮保护基团；
PG2是氮保护基团；
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；羧基-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C3-C8环烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；
条件是所述化合物不选自B组：
B组
Figure FDA0002293685160000241
B组
Figure FDA0002293685160000251
B组
Figure FDA0002293685160000261
B组
Figure FDA0002293685160000271
B组
或其盐；
以得到式(I)所示化合物；和
b)任选地分离所述式(I)所示化合物。
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