MXPA00009840A - Ecteinascidinas semi-sinteticas. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se dirige a varias especies de ecteinascidinas (EI) semi-sinteticas recien preparadas, designadas en la presente como Et 757, Boc-Et 729, Iso-Et 743, Et 875 y Et 1560. Tambien se reportan las propiedades fisicas de estos compuestos, su preparacion y bioactividades.
Description
ECTEINASCIDINAS SEMI-SINTETICAS
ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN Las ecteinascidinas (de aquí en adelante abreviadas Et o Et's) son agentes antitumor extremadamente potentes aislados del tunicado marino
Ecteinascidia turbinata. En particular, Et's 729, 743 y 722 han demostrado eficacia prometedora in vivo, incluyendo actividad contra leucemia de murino P388, melanoma B16, carcinoma de pulmón de Lewis y varios modelos de xenoinjertos de tumor humano en ratones. Las actividades antitumor de Et 729 y Et 743 han sido evaluadas por el NCI y recientes experimentos han mostrado que Et 729 dieron 8 de 10 sobrevivientes 60 días siguiendo la infección con melanoma B16. En vista de estos impresionantes resultados, continúa la búsqueda por compuestos de ecteinascidina adicionales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a varios compuestos de ecteinascidina nuevos, preparados semi-sintéticamente, es decir, usando compuestos de ecteinascidina descubiertos previamente como los materiales de inicio para los mismos. Las estructuras de las nuevas Et's de la presente invención son como se muestra a continuación: (Mol . Wt. significa peso molecular) McLVft:775 HRFA3: ! 4- H - HjOf 73^2755 ( -1 J mDa) Boo-Et729
mOa)
Eí-1580 Md.V?.:153S
Se ha encontrado que los nuevos compuestos de ecteinascidina mostrados antes poseen perfiles de actividad antitumor similares como los compuestos de ecteinascidina conocidos, y como tales serán útiles como compuestos terapéuticos, por ejemplo, para el tratamiento de tumores de mam ífero incluyendo melanoma, carcinoma de pulmón y similares. Las dosificaciones y rutas de administración variarán de acuerdo con las necesidades del paciente y la actividad específica del ingrediente activo. La determinación de estos parámetros está dentro de la habilidad ordinaria del médico encargado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1 A y 1 B muestran el espectro de masa LRFAB de Et 757 en Magic Bullet (MB). Ver, Rinehart et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , 1984, 124, 350. Las Figuras 2A y 2B muestran el espectro FABMS/MS en tándem de Et 757 en MB. La Figura 3 muestra el espectro H NMR (500 MHz) de Et 757 en
CD3OD. Las Figuras 4A y 4B muestran el espectro de masa LRFAB de Et 729 en MB. Las Figuras 5A y 5B muestran el espectro FABMS/MS en tándem de Boc-Et 729 en MB. La Figura 6 muestra el espectro de masa LRFAB de Iso-Et 743 en MB. Las Figuras 7A y 7B muestran el espectro FABMS/MS en tándem de Iso-Et 743 en MB.
La Figura 8 muestra el espectro 1 H NM R (500 MHz) de Iso-Et 743 en CD3OD. La Figura 9 muestra la expansión del espectro HM BC (750 MHz) de Iso-Et 743 en CD3OD. Las Figuras 10A y 1 0B muestran el espectro de masa LRFAB de Et 875 en MB. Las Figuras 1 1 A y 1 1 B muestran el espectro FABMS/MS en tándem de Et 875 en MB. La Figura 1 2 muestra el espectro de masa LRFAB de Et 1 560 en MB.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Como se describió antes, se ha aislado una variedad de compuestos de ecteinascidina bioactivos a partir de especímenes de Ecteinascidia turbinata. Ver, por ejemplo, las Ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770, descritas en las patentes estadounidenses nos. 5,089,273 y 5,256,663, cuyas descripciones se incorporan en la presente por referencia. Ver ademas, las Ecteinascidinas 736 y 722, descritas en la patente estadounidense no. 5, 149,804, la cual se incorpora en la presente por referencia. Ver además, las patentes estadounidenses nos. 5,478,932 y 5,654,426, las cuales se incorporan en la presente por referencia. La presente invención será ilustrada adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales ayudan en el entendimiento de la presente invención, pero los cuales no deberán ser interpretados como limitaciones de la misma. Todos los porcentajes reportados en la presente, a menos que se especifique de otra manera, son porcentajes en peso. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius.
Ejemplo 1 - Semi-síntesis de Et 757
E-729 CarliiNsOnS Cj-HjjNjP,.!; n WI . WT McL ? 75 HRFA3: IV + H - H >? 73aZ7ES (? -1.8 mOa)
A una solución de Et 729 (9.2 mg , 0.012 mmol, 1 eq), diisopropilamina (12.9 µl, 0.074 mmol, 6 eq) y CH3CN (300 µl) , se adicionó CH3I (1 .5 µl, 0.024 mmol, 2 eq) y la solución resultante se agitó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Ei residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex/Ultracarb-ODS, 2 ml/min) usando 75% de MeOH/H2O conteniendo NaCI 0.02 M como fase móvil para producir Et 757 (2.2 mg , 24%) y Et 743 (2.3 mg , 25%) y una mezcla compleja de productos permetilados. Et 757 se purificó adicionalmente mediante HPLC (Ultracarb-ODS) usando 60% de MeOH/H2O con NaCl 0.02 M como fase móvil para dar Et 757 pura (1 .4 mg, 15%). HRFABMS, Caled para C40H44N3O10S [M + H - H2O]+ m/z 758.2747, encontrado 758.2765, ver Figs. 1 y 2; 1 H NMR, ver Fig . 3.
Ejemplo 2 - Semi-síntesis de Iso-Et 743
HRFA3: [M -r H - Hjpf 442319 (?.2.S :r.Ca)
Paso A- Boc-Et 729 A una solución de Et 729 (1 2.5 mg , 0.01 7 mmol, 1 eq), diisopropiletilamina (1 .5 µl, 0.07 mmol, 4 eq) y CH3CN (300 µl) se adicionó dicarbonato de di-ter-butilo (3.6 mg , 0.017 mmol, 1 .0 eq) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (levigación de gradiente: 1 00% CHCI3 -> 90% CHCI3/MeOH) para dar Boc-Et 729 (1 1 .6 mg, 91 %, Rf 0.53 en 90% CHCI3/MeOH); H RFABMS, caled para C43H48N3O1 2S [M + H]" m/z 830.2958, encontrado 830.2942, ver Figs. 4 y 5.
Paso B - Iso-Et 743 A un matraz de reacción conteniendo Boc-Et 729 (1 1 .6 mg, 0.014 mmol, 1 eq) , diisopropiletilamina (7.1 µl , 0.041 mmol, 3 eq), 500 µl de CH3CN y un agitador magnético, se adicionó CH3I (2.1 mg , 0.01 5 mmol, 1 .1 eq) y la solución resultante se agitó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo una corriente de nitrógeno, entonces se adicionaron 700 µl de TFA/CH2CI2/H2O (4: 1 : 1 ) . Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró a sequedad bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Alltech-C1 8, 2 ml/min) usando 60%o de MeOH/H2O conteniendo NaCI 0.02 M como fase móvil para producir Iso-Et 743 (1 .9 mg, 28%, basado sobre Et 729 recuperada) y Et 729 sin reaccionar (3.6 mg). HRFABMS, cale. Para C39H42N3O10S [M+H -H2O]+ m/z 744.2591 , encontrado 744.261 9, ver Figs. 6 y 7; 1 H NMR y HMBC, ver Figs. 8 y 9 respectivamente.
Ejemplo 3 - Semi-síntesis de Et 875
e: 57= E?743 C=íH<sN3?„S Mct.We 575.34 MoL-Y?:7ß1 KHFA=: [M * Hf 875JS86 (? 2.1 mOa)
Se adicionó ácido acético helado (5 µl de una solución de 28% AcOH/CH3CN, 4 eq) a una mezcla de Et 743 (0.9 mg , 0.001 mmol, 1 eq), piperidina (5 µl de una solución de 2% piperidina/CH3CN , 0.001 mmol, 1 eq), malonato de dimetilo (5 µl de una solución de 3% malonato de dimetilo/CH3CN, 0.001 mmol, 1 eq), y tamices moleculares de 4 Á activados triturados (~ 0.5 mg) en CH3CN y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (levigación de gradiente: 100% CHCI3 - 90% CHCI3/MeOH) para producir Et 875 (180 µg, 20%, R, 0.53 en 90% CHCI3/MeOH); HRFABMS, caled para C44H5oN3O14S [M + H]+ m/z 876.3013, encontrado 876.2986, ver Figs. 10 y 11.
Ejemplo 4 - Semi-síntesis de Et 1560 (dímero de Et 729)
A un matraz de reacción conteniendo Et 729 (2.4 mg, 0.0032 mmol, 2 eq), diisopropilamina (2 µl) y CH3CN (75 µl) y un agitador magnético, se adicionó a, '-dibromo-p-xileno. (34 µl de una solución de ,a'-dibromo-p-xiIeno/CH3CH, 0.0016 mmol, 1 eq) y la solución resultante se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (levigación de gradiente: 100% CHCI3 - 90% CHCI3/MeOH) para producir Et 1560 (300 µg, 12%, Rf 0.53 en 90% CHCI3/MeOH); HRFABMS, caled para C84H85N6O20S2 [M + H - 2H2O]+ m/z 1561.5260, encontrado 1561.5221, ver Fig. 12.
ACTIVIDADES BIOLÓGICAS Como se describió antes, las ecteinascidinas son bis- o tris-(tetrahidroisoquinolina) alcaloides altamente funcionalizados que exhiben una potente actividad antitumor in vivo. Estos compuestos han sido aislados mayormente como productos naturales a partir del tunicado de mangle Ecteinascidia turbinata, el cual crece a lo largo del Caribe y el Golfo de México. El producto mayor de la mayoría de las extracciones, Et 743, está experimentando actualmente ensayos clínicos de fase I para el tratamiento de tumores sólidos humanos. Ver por ejemplo, Kuffel et al. , Proceedings of the American Association for Cáncer Research, 38: 596 (1997); Moore et al. , Proceedings of the American Association for Cáncer Research, 38: 314 (1997); Mirsalis et al. , Proceedings of the American Association for Cáncer Research, 38: 309 (1 997); Reid et al. , Cáncer Chemotherapy and Pharmacology, 38: 329-334 ( 1 996); Faircloth et al. , European Journal of Cáncer, 32A, Supp. 1 , pp. S5 (1 996); Garcia-Rocha et al . , British Journal of Cáncer, 73: 875-883 (1 996); Eckhardt et al. , Proceedings of the American Association for Cáncer Research, 37: 409 (1996) ; y Hendriks et al. , Proceedings of the American Association for Cáncer Research, 37:389 (1 996). En vista de las excepcionales propiedades antitumor de las ecteinascidinas naturales, la presente invención ha estudiado las actividades antitumor de los análogos semi-sintéticos preparados en la presente. La Tabla I muestra las actividades citotóxicas in vitro de los nuevos compuestos de Et comparados con la actividad de dos productos naturales, Et 743 y Et 729:
TABLA I Nombre de compuesto Citotoxicidad para leucemia de murino L1 21 0 IC50 IC50 (Et 743)/IC50 Et 729 0.05 10 Et 743 0.5 1 Et 757 0.01 50 Iso-Et 743 0.03 17 Boc-Et 729 5.0 0.1 Et 1560 2.0 0.25 Et 875 0.5 1
Como se muestra mediante los datos in vitro presentados en la Tabla I , los nuevos compuestos de la presente invención poseen niveles de actividades citotóxicas hasta 10 veces mejores que aquéllos de dos compuestos de ecteinascidina naturales. De acuerdo con esto, se espera que estos compuestos también probarán ser útiles como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores de mam ífero, y particularmente humanos, in vivo.
REF ERENCIAS Las siguientes publicaciones son citadas como información de soporte adicional para el grado necesario para permitir un entendimiento completo de esta invención, cada una de las cuales es incorporada en la presente por referencia: 1. Rinehart, K.L. et al., J. Nat. Prod., 53: 771-791 (1990). 2. Wright, A.E. et al., J. Org. Chem., 55: 4508-4512 (1990). 3. Sakai et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 89: 11456-11460 (1992). 4. Rinehart et al., J. Org. Chem., 55: 4512-4515 (1990).
La presente invención ha sido descrita con detalle, incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán, sobre consideración de la presente descripción, que pueden hacerse modificaciones y/o mejoras sobre esta invención y todavía estarán dentro del alcance y espíritu de esta invención.
Claims (10)
- REIVI NDICACIONES 1 . El compuesto Et 757, el cual tiene la siguiente estructura:
- 2. El compuesto Boc-Et 729, el cual tiene la siguiente estructura:
- 3. El compuesto Iso-Et 743, el cual tiene la siguiente estructura:
- 4. El compuesto Et 875, el cual tiene la siguiente estructura:
- 5. El compuesto Et 1560, el cual tiene la siguiente estructura:
- 6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto Et 757 y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto Boc-Et 729 y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto Iso-Et 743 y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto Et 875 y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto Et 1 560 y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 1 . Un método para tratar un paciente que sufre de un tumor de mam ífero seleccionado del grupo que consiste de leucemia de mam ífero, m elanoma de mam ífero y carcinoma de pulmón de mam ífero, comprendiendo administrar a dicho paciente una cantidad antitumor efectiva del compuesto substancialmente puro designado en la presente como Et 757 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. Un método para tratar un paciente que sufre de un tumor de mamífero seleccionado del grupo que consiste de leucemia de mamífero, melanoma de mam ífero y carcinoma de pulmón de mam ífero, comprendiendo administrar a dicho paciente, una cantidad antitumor efectiva del compuesto substancialmente puro designado en la presente como Boc-Et 729 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 13. Un método para tratar un paciente que sufre de un tumor de mamífero seleccionado del grupo que consiste de leucemia de mamífero, melanoma de mam ífero y carcinoma de pulmón de mam ífero, comprendiendo administrar a dicho paciente, una cantidad antitumor efectiva del compuesto substancialmente puro designado en la presente como Iso-Et 743 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 14. Un método para tratar un paciente que sufre de un tumor de mam ífero seleccionado del grupo que consiste de leucemia de mam ífero, melanoma de mam ífero y carcinoma de pulmón de mam ífero, comprendiendo administrar a dicho paciente, una cantidad antitumor efectiva del com puesto substancialmente puro designado en la presente como Et 875 y un portador, díluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 15. Un método para tratar un paciente que sufre de un tumor de mam ífero seleccionado del grupo que consiste de leucemia de mam ífero, melanoma de mamífero y carcinoma de pulmón de mam ífero, comprendiendo administrar a dicho paciente, una cantidad antitumor efectiva del compuesto substancialmente puro designado en la presente como Et 1560 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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