UA59439C2 - Напівсинтетичні ектеїнасцидини, фармацевтична композиція та спосіб лікування пухлин - Google Patents
Напівсинтетичні ектеїнасцидини, фармацевтична композиція та спосіб лікування пухлин Download PDFInfo
- Publication number
- UA59439C2 UA59439C2 UA2000105674A UA00105674A UA59439C2 UA 59439 C2 UA59439 C2 UA 59439C2 UA 2000105674 A UA2000105674 A UA 2000105674A UA 00105674 A UA00105674 A UA 00105674A UA 59439 C2 UA59439 C2 UA 59439C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mammalian
- compound
- pharmaceutically acceptable
- filler
- diluent
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title abstract description 22
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 title abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100390735 Mus musculus Figla gene Proteins 0.000 description 1
- 240000002044 Rhizophora apiculata Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N fluoro 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FOC(=O)C(F)(F)F OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується кількох нових напівсинтетичних ектеїнасцидинових (Et) сполук, позначених Et 757, Boc-Et 729, Iso-Et 743, Et 875 і Et 1560. Описані фізичні властивості цих сполук, способи їх приготування і показники біоактивності.
Description
Опис винаходу
Ектеїнасцидини (далі - ЕХ або Ег5) є надзвичайно потужними антипухлинними агентами, ізольованими з 2 морського оболочника Есіеіпазсідіа (игріпаїа. Зокрема, ЕЇ 729, 743 та 722 виявили багатообіцяючу активність іп мімо, включаючи активність проти мишіної лейкемії РЗ88, меланоми В16, карциноми легенів Льюїса і кількох пухлин людини у ксеноплантатних моделях на мишах.
Винахід стосується кількох нових ектеїнасцидинових сполук, які одержують напівсинтетичним шляхом, тобто використовуючи раніше одержані ектеїнасцидинові сполуки як вихідні матеріали. Структури нових 70 ектеїнасцидинів наведено нижче: й он з но З Осн» й ло но й Сн, т
АсЗо нас «У ій
Ї Щ---СЕ: дл М -9 Он сч (8) (22) со « (22)
ІС в)
Було виявлено, що наведені нові ектеїнасцидинові сполуки мають таку ж протипухлинну активність, як і відомі ектеїнасцидини, і як такі можуть бути використані у терапії, наприклад, для лікування пухлин у ші с ссавців, включаючи меланому, карциному легенів тощо. Дозування і спосіб уведення можуть варіюватись "з залежно від особливостей пацієнта і специфічної активності активного інгредієнта, їх визначення входить у " компетенцію лікаря, що лікує.
У кресленнях: фіглЛА, 18 - мас-спектр (МС) БШАНР (з бомбардуванням швидкими атомами з низьким розрізненням) о ектеїнасцидину Е( 757 у Мадіс ВиПеї (МВ). Див. Кіпепаг!і еї аі., Віоспет. Віорпуз. Кев. Соттип., 1984, 124, 350. со фіг.2А, 28 - тандемний мас-спектр БША/МС ектеїнасцидину ЕїЇ 757 у МВ. фіг.3 - спектр "Н ЯМР (500 МГЦ) ектеїнасцидину Еї 757 у СОЗОО, ве фіг.4А, 48 - мас-спектр БШАНР ектеїнасцидину ЕїЇ 729 у МВ, с 20 фіг.5А, 58 - тандемний мас-спектр БША/МС ектеїнасцидину Вос-ЕїЇ 729 у МВ, фіг.6 - мас-спектр БШАНР ектеїнасцидину Ізо-ЕЇ 729 у МВ, ще фіг.7А, 7В - тандемний мас-спектр БША/МС ектеїнасцидину Ізо-ЕЇ 743 у МВ, фіг.8 - спектр "Н ЯМР (500 МГЦ) ектеїнасцидину Ізо-ЕЇ 757 у СОЗОО, фіг.9 - розширення спектру НМВС (750 МГц) ектеїнасцидину Ізо-ЕЇ 757 у СОЗО0Ю, 29 фіг.1ОА, 108 - мас-спектр БШАНР ектеїнасцидину Еї 875 у МВ,
ГФ) фіг.11А, 118 - тандемний мас-спектр БША/МС ектеїнасцидину ЕГ 875 у МВ, юю фіг.12 - мас-спектр БШАНР ектеїнасцидину ЕС 1560 у МВ.
Як уже відзначалось, з особин Есіеіпазсідіа ішгріпаїа були ізольовані кілька біоактивних ектеїнасцидинових сполук, наприклад, ектеїнасцидини 729, 743, 745, 759А, 7598, 770, 736 і 722, описані у 60 патентах США 5 089 273,5 256 663, 5 149 804, 5 478 932, 5 654 426, включених сюди посиланням.
Для ілюстрації і полегшення розуміння винаходу далі наведено не обмежуючі винахід приклади. Усі наведені процентні значення є масовими (якщо не зумовлено інше).
Приклад 1. Напівсинтез ЕС 757 б5 но «ес осн» чуло но сна
Асо дв
Но о до о) М 6-4- -о он 70 До розчину ЕС 729 (9,2мг, 0012ммоль, екв), діїізопропіламіну (12,9мкл, О0,074ммоль, бекв) і СНзСМ (З0Омкл додають СНзі (1,5мкл, 0,024ммоль, 2екв) і гевипіїпо вопиоп всігтей аг бО"С їтог 24 год. Реакційну суміш концентрують до сухості під нітрогеном, залишок очищують зворотно-фазовою ВЕРХ (Рпепотепех/Шгасагть-с0О5, 2мл/хвил.), використовуючи 7596 МеонН/Ньо з 0,02 М Мас», як мобільну фазу, і одержують Еї 757 (2,2мг, 2490) і ЕТ 743 (2,Змг, 25965) і комплексну суміш перметилованих продуктів. Далі ЕС 757 7/5 очищують ВЕРХ (ОКпсагь-005), використовуючи 6096 МеОН/Н2О з 0,02 М мМасв, як мобільну фазу, і одержують чистий ЕЇ 757 (1,4мг, 1595). МС БША високого розрізнення (МС БШАНВР), розрахунок для С 40НлаМ5ОчоЗ
ІМАН-НьЬО) т/з 758,2747, одержано 758,2765, див. фіг.1 та 2.Н ЯМР - див. фіг.3.
Приклад 2. Напівсинтез Ізо-ЕЇ 743 ко 20
Настя ; Мена осн до Но А св, н С
ЗО МН сч 25 ол а! он (о)
Стадія А-Вос-ЕЇ 729
До розчину ЕС 729 (12,5мг, 0,017ммоль, Текв), діїізопропілетиламіну (1,5мкл, О,07ммоль, 4екв) і СНзЗСМ (З00мкл) додають дикарбонат ди-трет-бутилу (3,бмг, 0,017ммоль, 1,О0екв) і розчин перемішують при кімнатній б 30 температурі протягом 9 год., реакційну суміш концентрують до сухості під нітрогеном, залишок очищують со флеш-хроматографією (градієнтний елюент: 10095 СНСІ5-» 9096 СНСІз/Меон) і одержують Вос-ЕїЇ 729 (11,6 мг, 9195, К, 0,53 у 9096 СНСІзЗ/Меон); МС БШАВР, розрахунок для СузНавМ5О125 |МАН) т/2 830,2942, одержано т 830,2958, див. фіг.4, 5. Ге)
Стадія В - Іво-ЕЇ 743 35 До Вос-Еї 729 (11,бмг, О,014ммоль, Текв), дізопропілетиламіну (7,їмкл, 0,041ммоль, Зекв), СНЗСМ (50Омкл) і о магнітного перемішувача у реакційній колбі додають СН»). Розчин перемішують при 60"С протягом 24 год., реакційну суміш концентрують до сухості під нітрогеном, потім додають 700мкл суміші тетрафторацтова кислота/СНоСіІ»/НьЬО (4:1:1). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом ЗО хвил., її « дю концентрують сухості під нітрогеном, залишок очищують зворотно-фазовою ВЕРХ (АШесп-С18, 2мл/хвил.), з використовуючи 6095 Меон/нНго з 0,02 М Масі як мобільну фазу, і одержують Івзо-ЕЇ 743 (1,9мг, 2895, на основі с відновленого Еї 729) і Е 729 (3,бмг), що не прореагував. МС БШАВР, розрахунок для СзоНа»М3О105 (МАН-НьЬО): з т/2 744,2591, одержано 744,2619, див. фіг.6 та 7. ІН ЯМРе і НМВС див. фіг.8, 9, відповідно.
Приклад 3. Напівсинтез ЕС 875 но. " . че д осн 1 нс ри мо оце й со е) я я винне ОЦЯ» їз «М ши З Фет 5 они сн Оме мо
ОО вт "ут
Сененоця Сея
Ге) Мер ме тв . Ме, ул 575.84
БІНАВР ЇМ я НГ" 876.2996 (А 2.8 та)
Льодяну оцтову кислоту (мкл розчину 2895 АсОН/СН 3зСМ, 4екв) додають до суміші Еї 743 (0,Омг,
О,001ммоль, Текв), піперидину (5мкл розчину 290 піперидину/СНзСМ, 0О,001ммоль, Текв), диметилмалонату (мкл розчину 395 диметилмалонату/СНзСМ, 0,001ммоль, Текв) і подрібнених активованих молекулярних 4 А сит
ГФ) (70,5мг) у СНЗСМ і одержану суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 24 год. Реакційну суміш 7 фільтрують, фільтрат концентрують до сухості, залишок очищують флеш-хроматографією (градієнтний елюент: 10096 СНСЇІЗ -» 9095 СНСІзЗ/Меон) і одержують ЕїЇ 875 (18Омг, 2095, К, 0,53 у 9096 СНСІЗ/МеоН); МС БША ВР, во розрахунок для СааНеоМ3О145 (МН) гп/2 876,3013, одержано 876,2986, див. фіг.10, 11.
Приклад 4. Напівсинтез ЕІ 1560 (димер ЕЇ 729) б5 не сем, нт с сь за дрон я пед ведуе ко, пен ог «М рн Ван що" «А 0 еедерве ніч ще ве, сг 5 ак «й ска шт
До ЕС 729 (2,4мг, 0,014ммоль, екв), діїззопропілетиламіну (2мкл), СНЗСМ (75мкл), СНаз.) і магнітного перемішувача у реакційній колбі додають со, -дибром-р-ксилол (Замкл 12,5мкг/мкл 70 розчину оо-дибром-р-ксилол/СНаЗСМ, 0,01бммоль, Лекв). Реакційну суміш концентрують до сухості під нітрогеном, залишок очищують флеш-хроматографією (градієнтний елюент: 10095 СНСЇІз --» 9096 СНСІз/мМеон) і одержують ЕЇ 1560 (З0Омг, 1295, К, 0,53 у 9090 СНСІзЗ/Меон); МС БША ВР, розрахунок для С з4Нз5М6О2952
ІМАН-2НЬО) т/2 1561,5260, одержано 1561,5221, див. фіг.12.
Біологічна активність
Як уже відзначалось, ектеїнасцидини є високофункціоналізованими біс- або трис-(тетрагідроізохінолін) алкалоїдами, які мають високу протипухлинну активність іп мімо. Ці сполуки одержують як натуральні продукти, головним чином, з мангрового оболочника Есіеїіпазсідіа ішгріпаїа, який росте у карібському регіоні і
Мексиканській затоці. Головним продуктом екстрагування є Еї 743, який проходить фазу І клінічних випробувань як препарат проти суцільних пухлин людини. Див., наприклад, КиПе! еї аїЇ., Ргосеедіпдв ої (пе Атегісап Аввосіайоп їог Сапсег Кезеагси, 38: 596 (1997); Мооге еї аї., Ргосеедіпудз ої (Ше Атегісап Авзосіайоп ог
Сапсег Кезеагс, 38: 314 (1997); Мігзаїв еї аїЇ., Ргосеедіпдв ої (Ше Атегісап Авзосіайоп їог Сапсег
Кезеагсп, 38: 309 (1997): Кеїд еї аІ., Сапсег СпетоїПпегару апа РІаптасоіоду, 38: 329-334 (1996); Раїгсіо(й еї аі., Ешгореап доцгпа! ої Сапсег, 73: 875-883 (1996); ЕскКнагаї еї аї!., Ргосеедіпдз ої Ше Атегісап Авзосіайоп їог Сапсег Кезеагсп, 37: 409 (1996); Непаїке еї аї., Ргосеедіпуоз ої (Ше Атегісап Авзосіайоп їог Сапсег с
Резеагсії, 37: 389(1996); о
Далі наведено результати вивчення протипухлинної активності напівсинтетичних аналогів згідно з винаходом. Табл. 1 містить показники цитотоксичної активності іп мйго нових ектеїнасцидинових сполук у порівнянні з активністю двох натуральних продуктів - ЕС 743 і ЕС 729. о» зо о
Мік ши с ч
Ф з ю « лп З с З табл. можна бачити, що нові сполуки винаходу виявляють цитотоксичну активність, яка за рівнем "з перевищує активність цих натуральних ектеїнасцидинових сполук у 10 разів. Тому можна сподіватись, що ці " сполуки будуть корисними у вигляді фармацевтичних композицій при лікування пухлин ссавців, зокрема, людини.
Нижче наведено публікації, які дають додаткову інформацію і включені сюди посиланням. і-й 1. Кіпепаг К.Г, есаї., 9У. Ма! Ргоа., 53: 771-791 (1990).
Ге) 2. Мідні А.Е. еї а/ї., 9. Ого. Спет., 55: 4508-4512 (1990). 3. Закаї ейаі., Ргос. Маї. Асад. Зсі. ОБА, 89:11456-11460 (1992). те 4. Кіпепнаг! еа/!., У. Огу. Спет., 55: 4512-4515 (1990).
Га 50 Наведений опис винаходу і його бажаних втілень дає змогу фахівцю виконати потрібні йому модифікації і с удосконалення винаходу, не виходячи за межі винаходу, визначені Формулою.
Claims (15)
- Формула винаходуГФ! 1. Сполука ЕЇ 757, яка має структуру іме) 60 б5 но но МС ост ко ноя сна Ас о но Ак сх Ї М---С; 0 ох М -9 Он
- 2. Сполука Вос-Еї 729, яка має структуру но ' со х МН Осн» Мо но сна АсОо дО Но о М-- -ї о М. 5-4- -о бн с
- З. Сполука Ізо-ЕЇ 745, яка має структуру о ко зо У Н у щука по сна со Н АсО о 5 «І з Ї й: МН Ф ота ю - Он
- 4. Сполука ЕГ 875, яка має структуру « Но Ї 7 ші с На -- ; МН осн; ;» о подив Асо с щі нос их ія Ф "ка ой ї» Ох я пози і ОМе Ома с
- 5. Сполука ЕЇ 1560, яка має структуру ой . нс - о но-0 АН з но ке ко Х З ог " , о схе ост. ко а -8 з Ї сн 60 йо дав «й б ке сн У ен У сс 2 з о. ис нео бо
- 6. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Е( 757 і фармацевтично прийнятні розріджувач, носій або наповнювач.
- 7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Вос-ЕЇ 729 і фармацевтично прийнятні розріджувач, носій або наповнювач.
- 8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Ізо-ЕЇ 757 і фармацевтично прийнятні розріджувач, носій або наповнювач.
- 9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Е( 875 і фармацевтично прийнятні розріджувач, носій або наповнювач.
- 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку ЕЇ 1560 і фармацевтично прийнятні розріджувач, носій /о або наповнювач.
- 11. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від пухлини ссавців, яка належить до групи, утвореної лейкемією ссавців, меланомою ссавців і карциномою легенів ссавців, який включає уведення зазначеному пацієнту ефективної протипухлинної кількості суттєво чистої сполуки, позначеної тут Е( 757, разом з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або наповнювачем.
- 12. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від пухлини ссавців, яка належить до групи, утвореної лейкемією ссавців, меланомою ссавців і карциномою легенів ссавців, який включає уведення зазначеному пацієнту ефективної протипухлинної кількості суттєво чистої сполуки, позначеної тут Вос-ЕЇ 729, разом з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або наповнювачем.
- 13. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від пухлини ссавців, яка належить до групи, утвореної лейкемією ссавців, меланомою ссавців і карциномою легенів ссавців, який включає уведення зазначеному пацієнту ефективної протипухлинної кількості суттєво чистої сполуки, позначеної тут Ізо-ЕЇ 729, разом з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або наповнювачем.
- 14. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від пухлини ссавців, яка належить до групи, утвореної лейкемією ссавців, меланомою ссавців і карциномою легенів ссавців, сч який включає уведення зазначеному пацієнту ефективної протипухлинної кількості суттєво чистої сполуки, позначеної тут Ес 875, разом з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або наповнювачем. і)
- 15. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від пухлини ссавців, яка належить до групи, утвореної лейкемією ссавців, меланомою ссавців і карциномою легенів ссавців, який включає уведення зазначеному пацієнту ефективної протипухлинної кількості суттєво чистої сполуки, Ге! зо позначеної тут ЕС 1560, разом з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або наповнювачем. (зе) « (о) І в)- . и? 1 се) щ» (95) 3е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8080298P | 1998-04-06 | 1998-04-06 | |
| PCT/US1999/007471 WO1999051238A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-04-05 | Semi-synthetic ecteinascidins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59439C2 true UA59439C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=22159716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000105674A UA59439C2 (uk) | 1998-04-06 | 1999-05-04 | Напівсинтетичні ектеїнасцидини, фармацевтична композиція та спосіб лікування пухлин |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124293A (uk) |
| EP (2) | EP1876180A3 (uk) |
| JP (1) | JP4443043B2 (uk) |
| KR (1) | KR100603219B1 (uk) |
| CN (1) | CN1157189C (uk) |
| AT (1) | ATE370148T1 (uk) |
| AU (1) | AU758100B2 (uk) |
| BG (1) | BG65088B1 (uk) |
| BR (1) | BR9909488B1 (uk) |
| CA (1) | CA2327468C (uk) |
| CY (1) | CY1106988T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ301083B6 (uk) |
| DE (1) | DE69936845T2 (uk) |
| DK (1) | DK1067933T3 (uk) |
| ES (1) | ES2292237T3 (uk) |
| HK (1) | HK1033651A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0104273A3 (uk) |
| IL (2) | IL138856A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA00009840A (uk) |
| NO (1) | NO328147B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ507350A (uk) |
| PL (1) | PL196809B1 (uk) |
| PT (1) | PT1067933E (uk) |
| RU (1) | RU2217432C2 (uk) |
| SK (1) | SK285669B6 (uk) |
| TR (1) | TR200002921T2 (uk) |
| UA (1) | UA59439C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999051238A1 (uk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| WO1999058125A1 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Pharma Mar, S.A. | Metabolites of ecteinascidin 743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| US6686470B2 (en) | 2000-01-19 | 2004-02-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| CA2447553A1 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| AU1249902A (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Pharma Mar Sa | Effective antitumour treatments |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| EP1689404B9 (en) | 2003-11-13 | 2009-04-22 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| EP1691809A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| JP2008505862A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-28 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ | 予後分子マーカー |
| US20080242670A2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-10-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Anti-Inflammatory Agents |
| RS50822B (sr) * | 2004-10-26 | 2010-08-31 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743 |
| RU2382647C2 (ru) | 2004-10-29 | 2010-02-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| CN100355775C (zh) * | 2006-01-20 | 2007-12-19 | 南方医科大学 | 一种海鞘多肽及其制备方法 |
| JP2011500046A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | Ｅｔ−７４３治療のための予後分子マーカー |
| HUE049389T2 (hu) | 2010-11-12 | 2020-09-28 | Pharma Mar Sa | Kombinált terápia topoizomeráz inhibitorral |
| JP2019504061A (ja) * | 2016-02-04 | 2019-02-14 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | トラベクテジンの注射可能な胃腸外用医薬組成物及びその製造方法 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5440055A (en) * | 1993-03-12 | 1995-08-08 | Aphios Corporation | Method and apparatus for extracting taxol from source materials |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
-
1999
- 1999-04-05 SK SK1501-2000A patent/SK285669B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 WO PCT/US1999/007471 patent/WO1999051238A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-05 AT AT99916379T patent/ATE370148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 AU AU34713/99A patent/AU758100B2/en not_active Ceased
- 1999-04-05 CN CNB998070769A patent/CN1157189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 DE DE69936845T patent/DE69936845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 HU HU0104273A patent/HUP0104273A3/hu unknown
- 1999-04-05 CZ CZ20003650A patent/CZ301083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 JP JP2000542009A patent/JP4443043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 EP EP07011035A patent/EP1876180A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-05 RU RU2000128058/04A patent/RU2217432C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 TR TR2000/02921T patent/TR200002921T2/xx unknown
- 1999-04-05 PT PT99916379T patent/PT1067933E/pt unknown
- 1999-04-05 DK DK99916379T patent/DK1067933T3/da active
- 1999-04-05 CA CA002327468A patent/CA2327468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 MX MXPA00009840A patent/MXPA00009840A/es active IP Right Grant
- 1999-04-05 ES ES99916379T patent/ES2292237T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 US US09/286,242 patent/US6124293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 BR BRPI9909488-6A patent/BR9909488B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 IL IL13885699A patent/IL138856A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-05 NZ NZ507350A patent/NZ507350A/xx unknown
- 1999-04-05 EP EP99916379A patent/EP1067933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 KR KR1020007011112A patent/KR100603219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 PL PL343439A patent/PL196809B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 UA UA2000105674A patent/UA59439C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-03 NO NO20004978A patent/NO328147B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-04 IL IL138856A patent/IL138856A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-02 BG BG104902A patent/BG65088B1/bg unknown
-
2001
- 2001-06-19 HK HK01104227A patent/HK1033651A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-08 CY CY20071101439T patent/CY1106988T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59439C2 (uk) | Напівсинтетичні ектеїнасцидини, фармацевтична композиція та спосіб лікування пухлин | |
| EP0227355B1 (en) | Prodrugs of rapamycin | |
| US5817840A (en) | Water soluble taxol derivatives | |
| EP0116208B1 (en) | Mitomycin analogues | |
| JPH10503220A (ja) | 置換カンプトテシン誘導体およびその製造方法 | |
| WO1988001622A1 (en) | Mitomycin derivatives | |
| CN114591201A (zh) | 具有HDACi药效团的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP0870761A1 (en) | Thiocolchicine derivatives with antiinflammatory and muscle relaxant activities | |
| US3825571A (en) | Mycophenolic acid derivatives | |
| EA021536B1 (ru) | Производные дитерпеноидов, обладающие биологическими свойствами | |
| US20220251126A1 (en) | Anticancer agents | |
| JP2003527371A (ja) | Ｎ−デアセチルチオコルヒチン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| AU611111B2 (en) | Urea derivatives of desferrioxamine B (and O-acylate and O-carbamoyl derivatives thereof) | |
| EP0131285B1 (en) | Enamine derivatives of daunorubicin and adriamycine and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN110218230B (zh) | 维生素c偶联铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
| GB2134103A (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| KR100295269B1 (ko) | 암치료제인신규이치노마이신유도체및그의제조방법 | |
| CN117105895A (zh) | 火把花烷二倍半萜colquhounoid D衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117427176A (zh) | 一种药物偶联物及其应用 | |
| CN116102608A (zh) | 一种豆甾醇三氮唑衍生物及其制备方法与应用 | |
| WO2000061546A2 (en) | Novel aryl-chloro-ethyl ureas | |
| JPS59210020A (ja) | 抗悪性しゆよう剤 | |
| JPS60199887A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体、その製造法及び腫瘍抑制剤 | |
| KR20180015266A (ko) | 스테로이드성 락탐 및 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 유도체의 에스테르 |