NO328147B1 - Semi-syntetiske ecteinascidiner - Google Patents
Semi-syntetiske ecteinascidiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO328147B1 NO328147B1 NO20004978A NO20004978A NO328147B1 NO 328147 B1 NO328147 B1 NO 328147B1 NO 20004978 A NO20004978 A NO 20004978A NO 20004978 A NO20004978 A NO 20004978A NO 328147 B1 NO328147 B1 NO 328147B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- semi
- compound
- mmol
- iso
- equiv
- Prior art date
Links
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 abstract description 14
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 240000002044 Rhizophora apiculata Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Ecteinascidiner (heri forkortet Et eller Efer) er meget virksomme antitumormidler isolert fra det marine kappedyret Ecteinascidia turbinata. Spesielt har Efer 729, 743 og 722 vist lovende effektivitet in vivo, som omfatter aktivitet mot P388-museleukemi, B16-melanom, Lewis-lungekarsinom og flere menneskelige tumor-xenografmodeller i mus. Antitumoraktivitetene av Et 729 og Et 743 har blitt evaluert av NCI og nylige eksperimenter har vist at Et 729 ga 8 av 10 overlevende 60 dager etter infeksjon med B16 melanom. Med hensyn til disse imponerende resultater fortsetter søket for ytterligere ecteinascidinforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot flere nye ecteinascidinforbindelser, fremstilt semi-syntetisk, dvs. ved å anvende tidligere oppdagede ecteinascidinforbindelser som utgangsmaterialene derfor. Strukturene av de nye Et'ene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er som vist nedenfor:
De nye ecteinascidinforbindelsene vist ovenfor har blitt funnet å ha lignende antitumor aktivitetsprofiler som de kjente ecteinascidinforbindelser og som sådan vil de være nyttige som terapeutiske forbindelser, for eksempel for behandling av pattedyr-tumorer som omfatter melanomer, lungekarsinomer og lignende. Doseringen og administreringsveiene vil variere ifølge pasientens behov og den spesifikke aktviteten til den aktive bestanddelen. Bestemmelsen av disse parametrene er innen kunnskapen til den praktiserende legen. Figurene IA og IB viser LRFAB massespektrumet av Et 757 i "Magic Bullet" (MB). Se Rinehart et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984,124-350.
Figurene 2A og 2B viser tandem FABMS/MS spektrumet av Et 757 i MB.
Figur 3 viser <l>H NMR (500 MHz) spektrumet av Et 757 i CD3OD.
Figur 6 viser LRFAB massespektrumet av Iso-Et 743 i MB.
Figurene 7A og 7B viser tandemeffekt av FABMS/MS spektrumet av Iso-Et 743 i MB.
Figur 8 viser 'H NMR (500 MHz) spektrumet av Iso-Et 743 i CD3OD.
Figur 9 viser ekspansjonen av HMBC (750 MHz) spektrumet av Iso-Et 743 i CD3OD.
Figurene 10A og 10B viser LRFAB massespektrumet av Et 875 i MB.
Figurene 1 IA og 1 IB viser tandem FABMS/MS spektrumet av Et 875 i MB.
Som beskrevet ovenfor, har en mengde bioaktive ecteinascidinforbindelser blitt isolert fra arter av Ecteinascidia turbinata. Se for eksempel Ecteinascidiner 729, 743, 745, 759A, 759B og 770, vist i US patent nr. 5.089.273 og 5.256.663. Se også Ecteinascidiner 736 og 722, vist i US patent 5.149.804. Se også US patent nr. 5.478.932 og 5.654.426.
Foreliggende oppfinnelse vil ytterligere forklares med referanse til de følgende eksemplene som hjelper til med å forstå den foreliggende oppfinnelsen, men som ikke er ment å være begrensende. Alle prosentandeler vist heri, hvis ikke annet er spesifisert, er vektprosent. Alle temperaturer uttrykkes i grad Celsius.
Eksempel 1 - Semi-syntese av Et 757
Til en oppløsning av Et 729 (9,2 mg, 0,012 mmol, lekv.), ble diisopropylamin (12,9 uL, 0,074 mmol, 6 ekv.) og CH3CN (300 uL) ble det tilsatt CH3I (1,5 uL, 0,024 mmol, 2 ekv.) og den resulterende oppløsningen ble rørt ved 60°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under en nitrogenstrøm. Resten ble renset ved hjelp av omvendt fase HPLC (Phenomenex/Ultracarb-ODS, 2 mL/min) ved å anvende 75% MeOH/H20 som inneholder 0,02 M NaCl som mobil fase for å oppnå Et 757 (2,2 mg, 24%) og Et 743 (2,3 mg, 25%) og en kompleks blanding av permetylerte produkter. Et 757 ble ytterligere renset ved hjelp av HPLC (Ultracarb-ODS) ved å anvende 60% MeOH/H20 med 0,02 M NaCl som mobil fase for å gi rent Et 757 (1,4 mg, 15%). HRFABMS, Beregnet for C^H^OioS [M+H-H20]<+> m/z 758.2747, Funnet: 758.2765, se figurene 1 og 2; <*>H NMR, se figur 3.
Eksempel 2
Semi-syntese av Iso-Et 743
Trinn A - Boc-Et 729
Til en oppløsning av Et 729 (12,5 mg, 0,017 mmol, 1 ekv) diisopropyletylamin (1,5 uL, 0,07 mmol, 4 ekv) og CH3CN (300 uL) ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (3,6 mg, 0,017 mmol, 1,0 ekv) og den resulterende oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under en nitrogenstrøm. Resten ble renset ved hjelp av flash-kromatografi (gradientelusjon: 100% CHCI3 ->90% CHCl3/MeOH) for å gi Boc-Et 729 (11,6 mg, 91% Rf 0,53 i 90% CHCl3/MeOH) HRFABMS. Beregnet for C43H48N3012S[M+H]<+> m/z 830.2958. Funnet 830.2942, se figurene 4 og 5.
Trinn B - Iso-Et 743
Til en reaksjonsflaske som inneholder Boc-Et 729 (11,6 mg, 0,014 mmol, 1 ekv.) diisopropyletylamin (7,1 uL, 0,041 mmol, 3 ekv.), 500 mL CH3CN og en magnetrører ble det tilsatt CH3I (2,1 mg, 0,015 mmol, 1,1 ekv.) og den resulterende oppløsningen ble rørt ved 60°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under en nitrogenstrøm, deretter ble det tilsatt 700 ml TFA/CH2C12/H20 (4:1:1). Etter at blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, ble den konsentrert til tørrhet under nitrogenstrøm. Resten ble renset ved hjelp av omvendt fase-HPLC (Alltech-C18, 2 mL/min) ved å anvende 60% MeOH/H20 som inneholder 0,02 M NaCl som mobil fase for å oppnå Iso-Et 743 (1,9 mg, 28%, basert på gjenvunnet Et 729) og ureagert Et 729 (3,6 mg). HRFABMS, Beregnet for C39H42N3O10S [M+H - H20]<+> m/z 744.2591, Funnet 744.2619, se figurene 6 og 7; <*>H NMR og HMBC, se respektive figurer 8 og 9.
Eksempel 3 - Semi-syntese av Et 875
Iseddiksyre (5 uL av en 28% AcOH/CH3CN-oppløsning, 4 ekv.) ble tilsatt til en blanding av Et 743 (0,9 mg, 0,001 mmol, 1 ekv.), piperidin (5 uL av en 2% piperidin/CH3CN oppløsning, 0,001 mmol, 1 ekv.), dimetylmalonat (5 uL av en 3% dimetylmalonat/CH3CN-oppløsning, 0,001 mmol, 1 ekv.) og knuste aktiverte 4 Å molekylsil (~0,5 mg) i CH3CN og den resulterende suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av flash-kromatografl (gradient elusjon: 100% CHCI3 -» 90% CHCl3/MeOH) for å oppnå Et 875 (180 20%, Rf 0,53 i 90% CHCl3/MeOH); HRFABMS, Beregnet for C^HsoNsOnStM+H]* m/z 876.3013, Funnet 876.2986, se figurene 10 og 11.
Som beskrevet ovenfor er ecteinascidinene i høy grad funksjonaliserte bis- eller tris-(tetrahydroisokinolin)alkaloider som har sterk in vivo antitumoraktivitet. Disse forbindelsene har først og fremst blitt isolert som naturlige produkter fra mangrove-kappedyret Ecteinascidia turbinata, som vokser over hele Det Karibiske Havet og Mexicogulfen. Hovedproduktet av de fleste ekstraksjoner, Et 743, gjennomgår akkurat nå Fase I kliniske forsøk for behandling av menneskelige faste tumorer. Se for eksempel Kuffel et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 596 (1997); Moore et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research 38, 314 (1997); Mirsalis et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 309 (1997); Reid et al., Cancer Chemotherapy and
Pharmacology, 38: 329-334 (1996); Faircloth et al., European Journal of Cancer, 32A, Supp. 1, s. S5 (1996); Garcia-Roacha et al., British Journal of Cancer, 73: 875-883
(1996); Eckhardt et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37, 409 (1996); og Hendriks et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37:389 (1996).
Med hensyn til de utmerkede antitumoregenskapene til de naturlige ecteinascidinene har den foreliggende oppfinnelsen studert antitumoraktivitetene til de semi-syntetisk analogene fremstilt heri. Tabell I viser in vitro cytotoksiske aktiviteter av nevnte Et-forbindelser sammenlignet med aktiviteten av to naturlige produkter, Et 743 og Et 729:
Som vist av in vitro-dataene vist i Tabell I, har forbindelsene ifølge den foreliggende
oppfinnelsen cytotoksiske aktivitetsnivåer opp til ti ganger bedre enn de til to naturlig ecteinascidinforbindelser. Følgelig forventer man at disse forbindelsene også vil vise seg å være nyttige som farmasøytiske sammensetninger for behandling av pattedyr, og spesielt, menneskelige tumorer in vivo.
REFERANSER
De følgende publikasjonene siteres som ytterligere bakgrunninformasjon.
1. Rinehart, K.L. et al., J. Nat. Prod., 53: 771 - 791 (1990).
2. Wright, A.E. et al., J. Org. Chem., 55: 4508 - 4512 (1990).
3. Saki et al., Proe. Nat. Acad. Sei. U. S. A , 89: 11456 - 11460 (1992).
4. Rinehart et al., J. Org. Chem., 55: 4512 - 4515 (1990).
Claims (6)
1.
Forbindelse Et 757, Iso-Et 743, eller Et 875, eller karakterisert ved at de har de følgende strukturer:
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er Et 757.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er Iso-Et 743.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er Et 875.
5.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærer eller eksipient.
6.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en pattedyrtumor valgt fra gruppen som består av pattedyrleukemi, pattedyrmelanom og pattedyrlungekarsionom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8080298P | 1998-04-06 | 1998-04-06 | |
| PCT/US1999/007471 WO1999051238A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-04-05 | Semi-synthetic ecteinascidins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20004978D0 NO20004978D0 (no) | 2000-10-03 |
| NO20004978L NO20004978L (no) | 2000-12-05 |
| NO328147B1 true NO328147B1 (no) | 2009-12-21 |
Family
ID=22159716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20004978A NO328147B1 (no) | 1998-04-06 | 2000-10-03 | Semi-syntetiske ecteinascidiner |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124293A (no) |
| EP (2) | EP1876180A3 (no) |
| JP (1) | JP4443043B2 (no) |
| KR (1) | KR100603219B1 (no) |
| CN (1) | CN1157189C (no) |
| AT (1) | ATE370148T1 (no) |
| AU (1) | AU758100B2 (no) |
| BG (1) | BG65088B1 (no) |
| BR (1) | BR9909488B1 (no) |
| CA (1) | CA2327468C (no) |
| CY (1) | CY1106988T1 (no) |
| CZ (1) | CZ301083B6 (no) |
| DE (1) | DE69936845T2 (no) |
| DK (1) | DK1067933T3 (no) |
| ES (1) | ES2292237T3 (no) |
| HK (1) | HK1033651A1 (no) |
| HU (1) | HUP0104273A3 (no) |
| IL (2) | IL138856A0 (no) |
| MX (1) | MXPA00009840A (no) |
| NO (1) | NO328147B1 (no) |
| NZ (1) | NZ507350A (no) |
| PL (1) | PL196809B1 (no) |
| PT (1) | PT1067933E (no) |
| RU (1) | RU2217432C2 (no) |
| SK (1) | SK285669B6 (no) |
| TR (1) | TR200002921T2 (no) |
| UA (1) | UA59439C2 (no) |
| WO (1) | WO1999051238A1 (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| WO1999058125A1 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Pharma Mar, S.A. | Metabolites of ecteinascidin 743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| US6686470B2 (en) | 2000-01-19 | 2004-02-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| CA2447553A1 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| AU1249902A (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Pharma Mar Sa | Effective antitumour treatments |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| EP1689404B9 (en) | 2003-11-13 | 2009-04-22 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| EP1691809A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| JP2008505862A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-28 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ | 予後分子マーカー |
| US20080242670A2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-10-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Anti-Inflammatory Agents |
| RS50822B (sr) * | 2004-10-26 | 2010-08-31 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743 |
| RU2382647C2 (ru) | 2004-10-29 | 2010-02-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| CN100355775C (zh) * | 2006-01-20 | 2007-12-19 | 南方医科大学 | 一种海鞘多肽及其制备方法 |
| JP2011500046A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | Ｅｔ−７４３治療のための予後分子マーカー |
| HUE049389T2 (hu) | 2010-11-12 | 2020-09-28 | Pharma Mar Sa | Kombinált terápia topoizomeráz inhibitorral |
| JP2019504061A (ja) * | 2016-02-04 | 2019-02-14 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | トラベクテジンの注射可能な胃腸外用医薬組成物及びその製造方法 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5440055A (en) * | 1993-03-12 | 1995-08-08 | Aphios Corporation | Method and apparatus for extracting taxol from source materials |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
-
1999
- 1999-04-05 SK SK1501-2000A patent/SK285669B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 WO PCT/US1999/007471 patent/WO1999051238A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-05 AT AT99916379T patent/ATE370148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 AU AU34713/99A patent/AU758100B2/en not_active Ceased
- 1999-04-05 CN CNB998070769A patent/CN1157189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 DE DE69936845T patent/DE69936845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 HU HU0104273A patent/HUP0104273A3/hu unknown
- 1999-04-05 CZ CZ20003650A patent/CZ301083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 JP JP2000542009A patent/JP4443043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 EP EP07011035A patent/EP1876180A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-05 RU RU2000128058/04A patent/RU2217432C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 TR TR2000/02921T patent/TR200002921T2/xx unknown
- 1999-04-05 PT PT99916379T patent/PT1067933E/pt unknown
- 1999-04-05 DK DK99916379T patent/DK1067933T3/da active
- 1999-04-05 CA CA002327468A patent/CA2327468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 MX MXPA00009840A patent/MXPA00009840A/es active IP Right Grant
- 1999-04-05 ES ES99916379T patent/ES2292237T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 US US09/286,242 patent/US6124293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 BR BRPI9909488-6A patent/BR9909488B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 IL IL13885699A patent/IL138856A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-05 NZ NZ507350A patent/NZ507350A/xx unknown
- 1999-04-05 EP EP99916379A patent/EP1067933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 KR KR1020007011112A patent/KR100603219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 PL PL343439A patent/PL196809B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 UA UA2000105674A patent/UA59439C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-03 NO NO20004978A patent/NO328147B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-04 IL IL138856A patent/IL138856A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-02 BG BG104902A patent/BG65088B1/bg unknown
-
2001
- 2001-06-19 HK HK01104227A patent/HK1033651A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-08 CY CY20071101439T patent/CY1106988T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328147B1 (no) | Semi-syntetiske ecteinascidiner | |
| US20080234279A1 (en) | Ecteinascidins | |
| EP0670314A1 (en) | Farnesyltransferase inhibitor | |
| HU177154B (en) | New process for preparing dimeric vinca alkaloids | |
| EP3077402B1 (en) | Anticancer maytansinoids with two fused macrocyclic rings | |
| US6087369A (en) | Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same | |
| EA014689B1 (ru) | Новые соединения - аналоги камптотецина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| NZ241023A (en) | Condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA2225807C (en) | Use of lamellarin-class alkaloids in methods of treatment | |
| ZA200407611B (en) | Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer | |
| CA2205872A1 (en) | Acrylamide derivatives and process for production thereof | |
| KR101496374B1 (ko) | 항종양 활성을 갖는 캄프토테신 유도체 | |
| KR20080075911A (ko) | 항종양 화합물 | |
| KR101174112B1 (ko) | 종양 억제 활성을 갖는 캄토테신의 7-이미노 유도체 | |
| KR20030069993A (ko) | 트리아졸로-에포틸론 | |
| DE60209029T2 (de) | Polycyclische verbindungen mit antitumor-wirkung | |
| FI66607C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler | |
| EA005200B1 (ru) | Новые соединения карбамат и тиокарбамат подофиллотоксина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| US5248692A (en) | DC-89 derivatives as anti-tumor agents | |
| JP4282323B2 (ja) | ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含有する組成物 | |
| WO2015158306A1 (zh) | 一类乙二醛酶i不可逆抑制剂及其制备方法和用途 | |
| JPH08208653A (ja) | アクリルアミド誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |