JP2002510633A - 半合成エクテイナシジン - Google Patents
半合成エクテイナシジンInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、新に調製された半合成エクテイナシジン（Ｅｔ）分子種（本明細書において、Ｅｔ７５７、Ｂｏｃ−Ｅｔ７２９、Ｉｓｏ−Ｅｔ７４３、Ｅｔ８７５、およびＥｔ１５６０と呼ぶ）に関する。これらの化合物の物性、その調製および生物活性も報告される。
Description
【０００１】 （発明の背景） エクテイナシジン（ecteinascidins）（本明細書ではＥｔまたはＥｔ’ｓと省
略する）は、海洋性の被嚢類（marine tunicate）であるエクテイナシジア・タ ービナータ（Ecteinascidia turbinata）から単離された極めて強力な抗腫瘍物 質である。特にＥｔ７２９、７４３、および７２２は、Ｐ３８８マウス白血病、
Ｂ１６黒色腫、ルイス肺癌、およびマウスのいくつかのヒト腫瘍異種移植片モデ
ルとを含む、インビボでの有望な効果を示した。Ｅｔ７２９とＥｔ７４３の抗腫
瘍活性は、ＮＣＩにより評価されており、最近の実験では、Ｅｔ７２９は、Ｂ１
６黒色腫の感染後６０日間、１０匹のうち８匹が生き延びたことを証明した。こ
れらの驚くべき結果を考慮して、追加のエクテイナシジン化合物に対する探索が
続いている。
略する）は、海洋性の被嚢類（marine tunicate）であるエクテイナシジア・タ ービナータ（Ecteinascidia turbinata）から単離された極めて強力な抗腫瘍物 質である。特にＥｔ７２９、７４３、および７２２は、Ｐ３８８マウス白血病、
Ｂ１６黒色腫、ルイス肺癌、およびマウスのいくつかのヒト腫瘍異種移植片モデ
ルとを含む、インビボでの有望な効果を示した。Ｅｔ７２９とＥｔ７４３の抗腫
瘍活性は、ＮＣＩにより評価されており、最近の実験では、Ｅｔ７２９は、Ｂ１
６黒色腫の感染後６０日間、１０匹のうち８匹が生き延びたことを証明した。こ
れらの驚くべき結果を考慮して、追加のエクテイナシジン化合物に対する探索が
続いている。
【０００２】 （発明の要約） 本発明は、すでに発見されたエクテイナシジン化合物をその出発物質として使
用して、半合成的に調製されたいくつかの新しいエクテイナシジン化合物に関す
る。本発明の新しいＥｔの構造を以下に示す：
用して、半合成的に調製されたいくつかの新しいエクテイナシジン化合物に関す
る。本発明の新しいＥｔの構造を以下に示す：
【０００３】
【０００４】 上記の新しい各化合物は、既知のecteinascidin化合物と同様の抗腫瘍活性プ ロフィールを有することがわかり、従ってこれらは、治療用化合物として、例え
ば黒色腫、肺癌などを含む哺乳動物の腫瘍の治療に有用であろう。投与量と投与
経路は、患者のニーズと活性成分の具体的な活性に従って変化するであろう。こ
れらのパラメータの測定は、担当医師の通常の技術範囲である。
ば黒色腫、肺癌などを含む哺乳動物の腫瘍の治療に有用であろう。投与量と投与
経路は、患者のニーズと活性成分の具体的な活性に従って変化するであろう。こ
れらのパラメータの測定は、担当医師の通常の技術範囲である。
【０００５】 （発明の詳細な説明） 前述のように、エクテイナシジア・タービナータ（Ecteinascidia turbinata ）の試料から多くの生物活性エクテイナシジン化合物が単離されている。例えば
米国特許第５，０８９，２７３号および５，２５６，６６３号（これらの開示内
容は、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されたエクテイナシジン７２
９、７４３、７４５、７５９Ａ、７５９Ｂ、および７７０を参照されたい。また
米国特許第５，１４９，８０４号（これは、参照により本明細書に組み込まれる
）に開示されたエクテイナシジン７３６と７２２を参照されたい。また米国特許
第５，４７８，９３２号と５，６５４，４２６号（これらは、参照により本明細
書に組み込まれる）を参照されたい。
米国特許第５，０８９，２７３号および５，２５６，６６３号（これらの開示内
容は、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されたエクテイナシジン７２
９、７４３、７４５、７５９Ａ、７５９Ｂ、および７７０を参照されたい。また
米国特許第５，１４９，８０４号（これは、参照により本明細書に組み込まれる
）に開示されたエクテイナシジン７３６と７２２を参照されたい。また米国特許
第５，４７８，９３２号と５，６５４，４２６号（これらは、参照により本明細
書に組み込まれる）を参照されたい。
【０００６】 本発明は、本発明の理解を助ける以下の例を参照して説明するが、これらは本
発明を限定するものではない。本明細書で報告されるすべてのパーセントは、特
に明記しない場合は、重量パーセントである。温度はすべて摂氏度で示す。
発明を限定するものではない。本明細書で報告されるすべてのパーセントは、特
に明記しない場合は、重量パーセントである。温度はすべて摂氏度で示す。
【０００７】 例１ − Ｅｔ７５７の半合成
【０００８】 Ｅｔ７２９（９．２mg、０．０１２mmol、１当量）、ジイソプロピルアミン（
１２．９μl、０．０７４mmol、６当量）およびＣＨ3ＣＮ（３００μl）の溶液 に、ＣＨ3Ｉ（１．５μl、０．０２４mmol、２当量）を加え、得られた溶液を、
６０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮乾固した。０．０２Ｍ
ＮａＣｌを含有する７５％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを移動相として使用して、残渣を 逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex/Ultracarb-ODS、２ml／分）により精製して、Ｅｔ７
５７（２．２mg、２４％）とＥｔ７４３（２．３mg、２５％）とパーメチル化生
成物の複合混合物を得た。Ｅｔ７５７を、ＨＰＬＣ（Ultracarb-ODS）により、 ０．０２Ｍ ＮａＣｌを有する６０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを移動相として使用して 、純粋なＥｔ７５７（１．４mg、１５％）を得た。ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ40Ｈ44Ｎ 3 Ｏ10Ｓ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］- の理論値 ｍ／ｚ ７５８．２７４７、実測値７ ５８．２７６３、図１と２を参照；1ＨＮＭＲ、図３を参照。
１２．９μl、０．０７４mmol、６当量）およびＣＨ3ＣＮ（３００μl）の溶液 に、ＣＨ3Ｉ（１．５μl、０．０２４mmol、２当量）を加え、得られた溶液を、
６０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮乾固した。０．０２Ｍ
ＮａＣｌを含有する７５％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを移動相として使用して、残渣を 逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex/Ultracarb-ODS、２ml／分）により精製して、Ｅｔ７
５７（２．２mg、２４％）とＥｔ７４３（２．３mg、２５％）とパーメチル化生
成物の複合混合物を得た。Ｅｔ７５７を、ＨＰＬＣ（Ultracarb-ODS）により、 ０．０２Ｍ ＮａＣｌを有する６０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを移動相として使用して 、純粋なＥｔ７５７（１．４mg、１５％）を得た。ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ40Ｈ44Ｎ 3 Ｏ10Ｓ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］- の理論値 ｍ／ｚ ７５８．２７４７、実測値７ ５８．２７６３、図１と２を参照；1ＨＮＭＲ、図３を参照。
【０００９】 例２ − Ｉｓｏ−Ｅｔ７４３の半合成
【００１０】 工程Ａ − Ｂｏｃ−Ｅｔ７２９ Ｅｔ７２９（１２．５mg、０．０１７mmol、１当量）、ジイソプロピルエチル
アミン（１．５μl、０．０７mmol、４当量）、およびＣＨ3ＣＮ（３００μl） の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６mg、０．０１７mmol、
１．０当量）を加え、得られた溶液を、室温で９時間攪拌した。反応混合物を窒
素流下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１０
０％ＣＨＣｌ3 ---→９０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｂｏｃ−Ｅ
ｔ７２９を得た（１１．６mg、９１％、９０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中Ｒf ０．
５３）；ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ43Ｈ48Ｎ3Ｏ12Ｓ［Ｍ＋Ｈ］- の理論値 ｍ／ｚ
８３０．２９５８、実測値８３０．２９４２、図４と５を参照。
アミン（１．５μl、０．０７mmol、４当量）、およびＣＨ3ＣＮ（３００μl） の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６mg、０．０１７mmol、
１．０当量）を加え、得られた溶液を、室温で９時間攪拌した。反応混合物を窒
素流下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１０
０％ＣＨＣｌ3 ---→９０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｂｏｃ−Ｅ
ｔ７２９を得た（１１．６mg、９１％、９０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中Ｒf ０．
５３）；ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ43Ｈ48Ｎ3Ｏ12Ｓ［Ｍ＋Ｈ］- の理論値 ｍ／ｚ
８３０．２９５８、実測値８３０．２９４２、図４と５を参照。
【００１１】 工程Ｂ − Ｉｓｏ−Ｅｔ７４３ Ｂｏｃ−Ｅｔ７２９（１１．６mg、０．０１４mmol、１当量）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（７．１μl、０．０４１mmol、３当量）、５００μlのＣＨ3Ｃ Ｎおよび磁気攪拌棒を含有する反応フラスコに、ＣＨ3Ｉ（２．１mg、０．０１ ５mmol、１．１当量）を加え、得られた溶液を６０℃で２４時間攪拌した。反応
混合物を窒素流下で濃縮乾固し、次に７００μlのＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ（
４：１：１）を加えた。混合物を室温で３０分攪拌した後、窒素流下で濃縮乾固
した。残渣を０．０２Ｍ ＮａＣｌを含有する６０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを移動相 として使用して、逆相ＨＰＬＣ（Alltech-C18、２ml／分）により精製して、Ｉ ｓｏ−Ｅｔ７４３（１．９mg、２８％、回収されたＥｔ７２９に基づく）と未反
応のＥｔ７２９（３．６mg）を得た。ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ39Ｈ42Ｎ3Ｏ10Ｓ［Ｍ ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］- の理論値 ｍ／ｚ ７４４．２５９、実測値７４４．２６１９
、図６と７を参照；1ＨＮＭＲとＨＭＢＣ、それぞれ図８と９を参照。
ルエチルアミン（７．１μl、０．０４１mmol、３当量）、５００μlのＣＨ3Ｃ Ｎおよび磁気攪拌棒を含有する反応フラスコに、ＣＨ3Ｉ（２．１mg、０．０１ ５mmol、１．１当量）を加え、得られた溶液を６０℃で２４時間攪拌した。反応
混合物を窒素流下で濃縮乾固し、次に７００μlのＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ（
４：１：１）を加えた。混合物を室温で３０分攪拌した後、窒素流下で濃縮乾固
した。残渣を０．０２Ｍ ＮａＣｌを含有する６０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを移動相 として使用して、逆相ＨＰＬＣ（Alltech-C18、２ml／分）により精製して、Ｉ ｓｏ−Ｅｔ７４３（１．９mg、２８％、回収されたＥｔ７２９に基づく）と未反
応のＥｔ７２９（３．６mg）を得た。ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ39Ｈ42Ｎ3Ｏ10Ｓ［Ｍ ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］- の理論値 ｍ／ｚ ７４４．２５９、実測値７４４．２６１９
、図６と７を参照；1ＨＮＭＲとＨＭＢＣ、それぞれ図８と９を参照。
【００１２】 例３ − Ｅｔ８７５の半合成
【００１３】 氷酢酸（２８％ＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ溶液５μl、４当量）を、Ｅｔ７４３（０
．９mg、０．００１mmol、１当量）、ピペリジン（２％ピペリジン／ＣＨ3ＣＮ 溶液５μl、０．００１mmol、１当量）、マロン酸ジメチル（３％マロン酸ジメ チル／ＣＨ3ＣＮ溶液５μl、０．００１mmol、１当量）およびＣＨ3ＣＮ中の破 砕活性化した４Åモレキュラーシーブ（〜０．５mg）の混合物に加え、得られた
懸濁液を室温で２４時間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ＣＨＣｌ3 ---→９０％ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｅｔ８７５を得た（１８０μg、２０％
、９０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中Ｒf ０．５３）；ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ44Ｈ50Ｎ 3 Ｏ14Ｓ［Ｍ＋Ｈ］- の理論値 ｍ／ｚ ８７６．３０１３、実測値８７６．２
９８６、図１０と１１を参照。
．９mg、０．００１mmol、１当量）、ピペリジン（２％ピペリジン／ＣＨ3ＣＮ 溶液５μl、０．００１mmol、１当量）、マロン酸ジメチル（３％マロン酸ジメ チル／ＣＨ3ＣＮ溶液５μl、０．００１mmol、１当量）およびＣＨ3ＣＮ中の破 砕活性化した４Åモレキュラーシーブ（〜０．５mg）の混合物に加え、得られた
懸濁液を室温で２４時間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ＣＨＣｌ3 ---→９０％ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｅｔ８７５を得た（１８０μg、２０％
、９０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中Ｒf ０．５３）；ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ44Ｈ50Ｎ 3 Ｏ14Ｓ［Ｍ＋Ｈ］- の理論値 ｍ／ｚ ８７６．３０１３、実測値８７６．２
９８６、図１０と１１を参照。
【００１４】 例４ − Ｅｔ１５６０（Ｅｔ７２９ダイマー）の半合成
【００１５】 Ｅｔ７２９（２．４mg、０．００３２mmol、２当量）、ジイソプロピルアミン
（２μl）、ＣＨ3ＣＮ（７５μl）および磁気攪拌棒を含有する反応フラスコに 、α、α’−ジブロモ−ｐ−キシレン（１２．５μg／μlのα、α’−ジブロモ
−ｐ−キシレン／ＣＨ3ＣＮ溶液３４μl、０．００１６mmol、１当量）を加え、
得られた溶液を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮乾固した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ＣＨＣｌ3 ---→ ９０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｅｔ１５６０を得た（３００μg
、１２％、９０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中Ｒf ０．５３）；ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ 84 Ｈ85Ｎ6Ｏ20Ｓ2［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ2Ｏ］- の理論値 ｍ／ｚ １５６１．５２６
０、実測値１５６１．５２２１、図１２を参照。
（２μl）、ＣＨ3ＣＮ（７５μl）および磁気攪拌棒を含有する反応フラスコに 、α、α’−ジブロモ−ｐ−キシレン（１２．５μg／μlのα、α’−ジブロモ
−ｐ−キシレン／ＣＨ3ＣＮ溶液３４μl、０．００１６mmol、１当量）を加え、
得られた溶液を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮乾固した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ＣＨＣｌ3 ---→ ９０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｅｔ１５６０を得た（３００μg
、１２％、９０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中Ｒf ０．５３）；ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ 84 Ｈ85Ｎ6Ｏ20Ｓ2［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ2Ｏ］- の理論値 ｍ／ｚ １５６１．５２６
０、実測値１５６１．５２２１、図１２を参照。
【００１６】 生物活性 前述のように、エクテイナシジンは、強力なインビボ抗腫瘍活性を示す、高度
に官能基化されたビス−またはトリス−（テトラヒドロイソキノリン）アルカロ
イドである。これらの化合物は主に、カリブ海とメキシコ湾に生育するマングロ
ーブの外皮のあるエクテイナシジア・タービナータ（Ecteinascidia turbinata ）から天然物として単離されている。多くの抽出物の主要な生成物であるＥｔ７
４３は、現在ヒト固形腫瘍の治療のためのフェーズＩの臨床治験を受けている。
例えばクフェル（Kufferl）ら、Proceedings of the American Association for
Cancer Research, 38:596 (1997)；ムーア（Moore）ら、Proceedings of the A
merican Association for Cancer Research, 38:314 (1997)；ミルサリス（Mirs
alis）ら、Proceedings of the American Association for Cancer Research, 3
8:309 (1997)；レイド（Reid）ら、Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 38
:329-334 (1996)；フェアクロス（Faircloth）ら、European Journal of Cancer
, 32A, Supp. 1, pp. 55 (1996)；ガルシア−ロッカ（Garcia-Rocha）ら、Briti
sh Journal of Cancer, 73: 875-883 (1996)；エックハルト（Eckhards）ら、Pr
oceedings of the American Association for Cancer Research, 37:409 (1996)
；およびヘンドリクス（Hendriks）ら、Proceedings of the American Associat
ion for Cancer Research, 37:389 (1996)を参照されたい。
に官能基化されたビス−またはトリス−（テトラヒドロイソキノリン）アルカロ
イドである。これらの化合物は主に、カリブ海とメキシコ湾に生育するマングロ
ーブの外皮のあるエクテイナシジア・タービナータ（Ecteinascidia turbinata ）から天然物として単離されている。多くの抽出物の主要な生成物であるＥｔ７
４３は、現在ヒト固形腫瘍の治療のためのフェーズＩの臨床治験を受けている。
例えばクフェル（Kufferl）ら、Proceedings of the American Association for
Cancer Research, 38:596 (1997)；ムーア（Moore）ら、Proceedings of the A
merican Association for Cancer Research, 38:314 (1997)；ミルサリス（Mirs
alis）ら、Proceedings of the American Association for Cancer Research, 3
8:309 (1997)；レイド（Reid）ら、Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 38
:329-334 (1996)；フェアクロス（Faircloth）ら、European Journal of Cancer
, 32A, Supp. 1, pp. 55 (1996)；ガルシア−ロッカ（Garcia-Rocha）ら、Briti
sh Journal of Cancer, 73: 875-883 (1996)；エックハルト（Eckhards）ら、Pr
oceedings of the American Association for Cancer Research, 37:409 (1996)
；およびヘンドリクス（Hendriks）ら、Proceedings of the American Associat
ion for Cancer Research, 37:389 (1996)を参照されたい。
【００１７】 天然のエクテイナシジンのすぐれた抗腫瘍活性を考慮して、本発明は、本明細
書で調製した半合成類似体の抗腫瘍活性を試験した。表Ｉは、新しいＥｔ化合物
のインビトロの細胞障害性を、２つの天然物Ｅｔ７４３とＥｔ７２９の活性と比
較して示す。
書で調製した半合成類似体の抗腫瘍活性を試験した。表Ｉは、新しいＥｔ化合物
のインビトロの細胞障害性を、２つの天然物Ｅｔ７４３とＥｔ７２９の活性と比
較して示す。
【００１８】 表Ｉ 化合物名 L1210マウス白血病に対する細胞障害性 ＩＣ50 ＩＣ50(Et743)/ＩＣ50 Ｅｔ７２９ ０．０５ １０ Ｅｔ７４３ ０．５ １ Ｅｔ７５７ ０．０１ ５０ Ｉｓｏ−Ｅｔ７４３ ０．０３ １７ Ｂｏｃ−Ｅｔ７２９ ５．０ ０．１ Ｅｔ１５６０ ２．０ ０．２５ Ｅｔ８７５ ０．５ １
【００１９】 表Ｉに示したインビトロデータから明らかなように、本発明の新しい化合物は
、２つの天然のecteinascidin化合物より最大１０倍優れたレベルの細胞障害活 性を有する。従って、これらの化合物は、哺乳動物、特にヒト腫瘍のインビボの
治療のための医薬組成物として有用であると予測される。
、２つの天然のecteinascidin化合物より最大１０倍優れたレベルの細胞障害活 性を有する。従って、これらの化合物は、哺乳動物、特にヒト腫瘍のインビボの
治療のための医薬組成物として有用であると予測される。
【００２０】 参照文献 以下の刊行物は、追加のバックグランド情報として引用されている。本発明を
完全に理解する必要に応じて、各刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる
： １．Rinehart, K.L.ら、J. Nat. Prod., 53: 771-791 (1990). ２．Wright, A.E.ら、J. Org. Chem., 55: 4508-4512 (1990). ３．Sakaiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 11456-11460 (1992). ４． Rinehart, K.L.ら、J. Org. Chem., 55: 4512-4515 (1990).
完全に理解する必要に応じて、各刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる
： １．Rinehart, K.L.ら、J. Nat. Prod., 53: 771-791 (1990). ２．Wright, A.E.ら、J. Org. Chem., 55: 4508-4512 (1990). ３．Sakaiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 11456-11460 (1992). ４． Rinehart, K.L.ら、J. Org. Chem., 55: 4512-4515 (1990).
【００２１】 本発明を、好適な実施態様を含めて詳細に説明した。しかし、本開示から本発
明の修飾および／または改良が、当業者には可能であろうが、これらは本発明の
範囲と精神内に含まれることを理解されたい。
明の修飾および／または改良が、当業者には可能であろうが、これらは本発明の
範囲と精神内に含まれることを理解されたい。
【図１】 図１Ａと１Ｂは、マジックブレット（Magic Bullet）（ＭＢ）中のＥｔ７５７
のＬＲＦＡＢ質量スペクトルを示す。ラインハート（Rinehart）ら、Biochem. B
iophys. Res. Commun., 1984, 124, 350を参照されたい。
のＬＲＦＡＢ質量スペクトルを示す。ラインハート（Rinehart）ら、Biochem. B
iophys. Res. Commun., 1984, 124, 350を参照されたい。
【図２】 図２Ａと２Ｂは、ＭＢ中のＥｔ７５７のタンデムＦＡＢＭＳ／質量スペクトル
を示す。
を示す。
【図３】 図３は、ＣＤ3ＯＤ中のＥｔ７５７の 1ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペクトルを 示す。
【図４】 図４Ａと４Ｂは、ＭＢ中のＥｔ７２９のＬＲＦＡＢ質量スペクトルを示す。
【図５】 図５Ａと５Ｂは、ＭＢ中のＢｏｃ−Ｅｔ７２９のタンデムＦＡＢＭＳ／質量ス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
【図６】 図６は、ＭＢ中のＩｓｏ−Ｅｔ７４３のＬＲＦＡＢ質量スペクトルを示す。
【図７】 図７Ａと７Ｂは、ＭＢ中のＩｓｏ−Ｅｔ７４３のタンデムＦＡＢＭＳ／質量ス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
【図８】 図８は、ＣＤ3ＯＤ中のＩｓｏ−Ｅｔ７４３の 1ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペ クトルを示す。
【図９】 図９は、ＣＤ3ＯＤ中のＩｓｏ−Ｅｔ７４３のＨＭＢＣ（７５０ＭＨｚ）スペ クトルの拡大を示す。
【図１０】 図１０Ａと１０Ｂは、ＭＢ中のＥｔ８７５のＬＲＦＡＢ質量スペクトルを示す
。
。
【図１１】 図１１Ａと１１Ｂは、ＭＢ中のＥｔ８７５のタンデムＦＡＢＭＳ／質量スペク
トルを示す。
トルを示す。
【図１２】 図１２は、ＭＢ中のＥｔ１５６０のＬＲＦＡＢ質量スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 35/56 Ａ６１Ｋ 35/56 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モラルス、ホセ、ジェイ アメリカ合衆国 イリノイ、アーバナ、サ ウス マシュー アベニュー 600、ロバ ート アダムス ラボラトリイ 454 Ｆターム(参考） 4C072 AA03 AA07 BB04 BB08 CC03 CC13 CC16 4C086 AA01 AA02 AA03 CB31 MA01 MA04 NA14 ZB26 4C087 BB03 CA40 NA14 ZB26
Claims (15)
- 【請求項１】 以下の構造を有する化合物Ｅｔ７５７：
- 【請求項２】 以下の構造を有する化合物Ｂｏｃ−Ｅｔ７２９：
- 【請求項３】 以下の構造を有する化合物Ｉｓｏ−Ｅｔ７４３：
- 【請求項４】 以下の構造を有する化合物Ｅｔ８７５：
- 【請求項５】 以下の構造を有する化合物Ｅｔ１５６０：
- 【請求項６】 化合物Ｅｔ７５７と薬剤学的に許容される希釈剤、担体、ま
たは賦形剤を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項７】 化合物Ｂｏｃ−Ｅｔ７２９と薬剤学的に許容される希釈剤、
担体、または賦形剤を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項８】 化合物Ｉｓｏ−Ｅｔ７４３と薬剤学的に許容される希釈剤、
担体、または賦形剤を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項９】 化合物Ｅｔ８７５と薬剤学的に許容される希釈剤、担体、ま
たは賦形剤を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項１０】 化合物Ｅｔ１５６０と薬剤学的に許容される希釈剤、担体
、または賦形剤を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項１１】 哺乳動物の白血病、哺乳動物の黒色腫および哺乳動物の肺
癌よりなる群から選択される哺乳動物腫瘍の患者の治療方法であって、有効な抗
腫瘍量の実質的に純粋な、本明細書にＥｔ７５７として記載の化合物と、薬剤学
的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを、該患者に投与することを特徴
とする、上記方法。 - 【請求項１２】 哺乳動物の白血病、哺乳動物の黒色腫および哺乳動物の肺
癌よりなる群から選択される哺乳動物腫瘍の患者の治療方法であって、有効な抗
腫瘍量の実質的に純粋な、本明細書にＢｏｃ−Ｅｔ７２９として記載の化合物と
、薬剤学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを、該患者に投与するこ
とを特徴とする、上記方法。 - 【請求項１３】 哺乳動物の白血病、哺乳動物の黒色腫および哺乳動物の肺
癌よりなる群から選択される哺乳動物腫瘍の患者の治療方法であって、有効な抗
腫瘍量の実質的に純粋な、本明細書にＩｓｏ−Ｅｔ７４３として記載の化合物と
、薬剤学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを、該患者に投与するこ
とを特徴とする、上記方法。 - 【請求項１４】 哺乳動物の白血病、哺乳動物の黒色腫および哺乳動物の肺
癌よりなる群から選択される哺乳動物腫瘍の患者の治療方法であって、有効な抗
腫瘍量の実質的に純粋な、本明細書にＥｔ８７５として記載の化合物と、薬剤学
的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを、該患者に投与することを特徴
とする、上記方法。 - 【請求項１５】 哺乳動物の白血病、哺乳動物の黒色腫および哺乳動物の肺
癌よりなる群から選択される哺乳動物腫瘍の患者の治療方法であって、有効な抗
腫瘍量の実質的に純粋な、本明細書にＥｔ１５６０として記載の化合物と、薬剤
学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを、該患者に投与することを特
徴とする、上記方法。
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|---|---|---|---|
| US8080298P | 1998-04-06 | 1998-04-06 | |
| US60/080,802 | 1998-04-06 | ||
| PCT/US1999/007471 WO1999051238A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-04-05 | Semi-synthetic ecteinascidins |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000542009A Expired - Fee Related JP4443043B2 (ja) | 1998-04-06 | 1999-04-05 | 半合成エクテイナシジン |
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| TR (1) | TR200002921T2 (ja) |
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| CA2447553A1 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
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| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
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| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
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| JP2008505862A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-28 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ | 予後分子マーカー |
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| RS50822B (sr) * | 2004-10-26 | 2010-08-31 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743 |
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