JPH1045763A - 新規化合物および抗腫瘍剤 - Google Patents
新規化合物および抗腫瘍剤Info
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- JPH1045763A JPH1045763A JP8225990A JP22599096A JPH1045763A JP H1045763 A JPH1045763 A JP H1045763A JP 8225990 A JP8225990 A JP 8225990A JP 22599096 A JP22599096 A JP 22599096A JP H1045763 A JPH1045763 A JP H1045763A
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- Japan
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- conophylline
- compound
- quinone
- chloroform
- antitumor agent
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規化合物および薬剤耐性克服作用を有する
だけでなく優れた抗腫瘍活性も合せ持つ新規の抗腫瘍剤
を提供する。 【解決手段】 本発明の新規化合物は、下記化学式
（１）で表されるものである。また、本発明の抗腫瘍剤
は、下記化学式（１）で表される物質を有効成分として
含有する。 【化１】
だけでなく優れた抗腫瘍活性も合せ持つ新規の抗腫瘍剤
を提供する。 【解決手段】 本発明の新規化合物は、下記化学式
（１）で表されるものである。また、本発明の抗腫瘍剤
は、下記化学式（１）で表される物質を有効成分として
含有する。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物およびそれ
を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌細胞がある抗癌剤に対して耐性を示す
ようになると、構造も作用機序も全く異る数種の抗癌剤
に対しても耐性を有するものになるという現象が古くか
ら知られている。癌細胞のこの多剤耐性化が癌化学療法
における大きな障害となっている。1985年頃から癌細胞
の多剤耐性の研究が急速に進んだ。癌細胞の多剤耐性化
のメカニズムは、耐性細胞の細胞膜上に分子量約17万の
Ｐ糖蛋白質が多数出現し、それがポンプの役割をして多
種類の抗癌剤を細胞内からエネルギーを使って積極的に
排出するためであることが判ってきた。また、ベラパミ
ル（Tsuruo T ら、Cancer Res, 41, 1967-1972, 1981）
などのカルシウム拮抗薬には、Ｐ糖蛋白質と抗癌剤との
結合を阻害することにより、癌細胞の多剤耐性を克服す
る作用があることが明らかとなってきた。この他にも、
癌細胞の多剤耐性克服作用を示すジヒドロピリジン誘導
体の研究も行われている。しかし、これらのものは、別
の用途として開発されたものであるため、副作用（血圧
低下作用、冠血管拡張作用）および効果の点で十分なも
のではなく、臨床応用可能なものではない。そのため、
新規の臨床応用可能な薬剤耐性克服剤の開発が強く望ま
れている。
ようになると、構造も作用機序も全く異る数種の抗癌剤
に対しても耐性を有するものになるという現象が古くか
ら知られている。癌細胞のこの多剤耐性化が癌化学療法
における大きな障害となっている。1985年頃から癌細胞
の多剤耐性の研究が急速に進んだ。癌細胞の多剤耐性化
のメカニズムは、耐性細胞の細胞膜上に分子量約17万の
Ｐ糖蛋白質が多数出現し、それがポンプの役割をして多
種類の抗癌剤を細胞内からエネルギーを使って積極的に
排出するためであることが判ってきた。また、ベラパミ
ル（Tsuruo T ら、Cancer Res, 41, 1967-1972, 1981）
などのカルシウム拮抗薬には、Ｐ糖蛋白質と抗癌剤との
結合を阻害することにより、癌細胞の多剤耐性を克服す
る作用があることが明らかとなってきた。この他にも、
癌細胞の多剤耐性克服作用を示すジヒドロピリジン誘導
体の研究も行われている。しかし、これらのものは、別
の用途として開発されたものであるため、副作用（血圧
低下作用、冠血管拡張作用）および効果の点で十分なも
のではなく、臨床応用可能なものではない。そのため、
新規の臨床応用可能な薬剤耐性克服剤の開発が強く望ま
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
化合物および薬剤耐性克服作用を有するだけでなく優れ
た抗腫瘍活性も合せ持つ新規の抗腫瘍剤を提供すること
にある。
化合物および薬剤耐性克服作用を有するだけでなく優れ
た抗腫瘍活性も合せ持つ新規の抗腫瘍剤を提供すること
にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するもの
は、下記化学式（１）で表される化合物である。
は、下記化学式（１）で表される化合物である。
【化１】また、上記目的を達成するものは、上記化学式
（１）で表される物質を有効成分として含有する抗腫瘍
剤である。
（１）で表される物質を有効成分として含有する抗腫瘍
剤である。
【０００５】そこで、本発明の新規化合物およびそれお
を含有する抗腫瘍剤について説明する。本発明者らは、
抗腫瘍活性および薬剤耐性克服活性を指標にしてスクリ
ーニング試験を行い、上記化学式（１）で表される化合
物が上記活性を有することを見出し、本発明を完成させ
た。
を含有する抗腫瘍剤について説明する。本発明者らは、
抗腫瘍活性および薬剤耐性克服活性を指標にしてスクリ
ーニング試験を行い、上記化学式（１）で表される化合
物が上記活性を有することを見出し、本発明を完成させ
た。
【０００６】本発明の有効成分である化学式（１）で表
される化合物を、便宜上「コノフィリン・キノン（cono
phylline quinone）」と呼ぶことにする。コノフィリン
・キノンは、既知物質コノフィリン（conophylline）か
ら合成することができる。コノフィリンは、キョウチク
トウ科のタベルネモンタナ・ディバリカータ（Tabernae
montana divaricata）の葉の乾燥物の有機溶媒抽出物中
から単離精製できる（T.S.Kam ら、Journal of Natural
Products, 56 (11), 1865-1871, 1993）。原料のタベ
ルネモンタナ・ディバリカータは、保存時の腐敗を防止
するために乾燥し、さらに粉砕したものを使用するのが
好ましい。
される化合物を、便宜上「コノフィリン・キノン（cono
phylline quinone）」と呼ぶことにする。コノフィリン
・キノンは、既知物質コノフィリン（conophylline）か
ら合成することができる。コノフィリンは、キョウチク
トウ科のタベルネモンタナ・ディバリカータ（Tabernae
montana divaricata）の葉の乾燥物の有機溶媒抽出物中
から単離精製できる（T.S.Kam ら、Journal of Natural
Products, 56 (11), 1865-1871, 1993）。原料のタベ
ルネモンタナ・ディバリカータは、保存時の腐敗を防止
するために乾燥し、さらに粉砕したものを使用するのが
好ましい。
【０００７】また、抽出段階で使用する有機溶媒として
は、炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、石油エーテル、石油ベンジン、リグロイ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンな
ど；ハロゲン化炭化水素類、例えばクロロホルム、メチ
レンクロライド、四塩化炭素など；アルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、ブタノールなど、またはこ
れらの混合溶媒があげられる。特に、クロロホルム、エ
タノールが好適である。もちろん、これらの溶媒以外の
溶媒も使用し得る。
は、炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、石油エーテル、石油ベンジン、リグロイ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンな
ど；ハロゲン化炭化水素類、例えばクロロホルム、メチ
レンクロライド、四塩化炭素など；アルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、ブタノールなど、またはこ
れらの混合溶媒があげられる。特に、クロロホルム、エ
タノールが好適である。もちろん、これらの溶媒以外の
溶媒も使用し得る。
【０００８】有機溶媒の量は特に限定されないが、コノ
フィリンが抽出され得る量であればよく、好ましくはタ
ベルネモンタナ・ディバリカータの乾燥葉５０ｇ当り１
００〜１０００ｍｌである。抽出温度も特に限定されな
いが、コノフィリンが安定に抽出され得る温度であれば
よく、好ましくは室温〜６０℃である。抽出時間は温度
により異なるが、例えば室温で抽出する場合２〜２０時
間である。なお、抽出は抽出率に応じて２回以上繰り返
してもよい。
フィリンが抽出され得る量であればよく、好ましくはタ
ベルネモンタナ・ディバリカータの乾燥葉５０ｇ当り１
００〜１０００ｍｌである。抽出温度も特に限定されな
いが、コノフィリンが安定に抽出され得る温度であれば
よく、好ましくは室温〜６０℃である。抽出時間は温度
により異なるが、例えば室温で抽出する場合２〜２０時
間である。なお、抽出は抽出率に応じて２回以上繰り返
してもよい。
【０００９】得られた抽出物から、コノフィリンが精製
される。精製は、例えば抽出物を一旦濃縮した後に酸・
塩基を用いた分配やクロマトグラフィーによって行うこ
とができる。クロマトグラフィーは、好ましくはカラム
クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、高
速液体クロマトグラフィー、液−液向流分配クロマトグ
ラフィー、薄層クロマトグラフィー、遠心クロマトグラ
フィー、またはこれらの組合せを包含し得る。カラムク
ロマトグラフィーとしては、例えば担体としてメルクシ
リカゲル６０（メルク社）、溶媒としてクロロホルム、
メタノールの組合せを用いることができる。なお、コノ
フィリン・キノンの誘導のために用いるコノフィリン
は、タベルネモンタナ・ディバリカータからの抽出物に
限定されるものではない。
される。精製は、例えば抽出物を一旦濃縮した後に酸・
塩基を用いた分配やクロマトグラフィーによって行うこ
とができる。クロマトグラフィーは、好ましくはカラム
クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、高
速液体クロマトグラフィー、液−液向流分配クロマトグ
ラフィー、薄層クロマトグラフィー、遠心クロマトグラ
フィー、またはこれらの組合せを包含し得る。カラムク
ロマトグラフィーとしては、例えば担体としてメルクシ
リカゲル６０（メルク社）、溶媒としてクロロホルム、
メタノールの組合せを用いることができる。なお、コノ
フィリン・キノンの誘導のために用いるコノフィリン
は、タベルネモンタナ・ディバリカータからの抽出物に
限定されるものではない。
【００１０】本発明のコノフィリン・キノンは、一般に
キノンを合成する手法を用いてコノフィリンから合成す
ることができる。たとえば、二酸化マンガン、ニトロソ
ジスルホン酸カリウム、フェリシアン化カリウムなどを
用いた化学的酸化あるいは電解酸化を用いて合成するこ
とができる。
キノンを合成する手法を用いてコノフィリンから合成す
ることができる。たとえば、二酸化マンガン、ニトロソ
ジスルホン酸カリウム、フェリシアン化カリウムなどを
用いた化学的酸化あるいは電解酸化を用いて合成するこ
とができる。
【００１１】得られた酸化物から、コノフィリン・キノ
ンが精製される。精製は、例えばクロマトグラフィーに
よって行うことができる。クロマトグラフィーは、好ま
しくはカラムクロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグ
ラフィー、高速液体クロマトグラフィー、液−液向流分
配クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、遠心
クロマトグラフィー、またはこれらの組合せを包含し得
る。カラムクロマトグラフィーとしては、例えば担体と
してメルクシリカゲル６０（メルク社）、溶媒としてク
ロロホルム、メタノールの組合せを用いることができ
る。
ンが精製される。精製は、例えばクロマトグラフィーに
よって行うことができる。クロマトグラフィーは、好ま
しくはカラムクロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグ
ラフィー、高速液体クロマトグラフィー、液−液向流分
配クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、遠心
クロマトグラフィー、またはこれらの組合せを包含し得
る。カラムクロマトグラフィーとしては、例えば担体と
してメルクシリカゲル６０（メルク社）、溶媒としてク
ロロホルム、メタノールの組合せを用いることができ
る。
【００１２】本発明の抗腫瘍剤は、コノフィリン・キノ
ンを組成物中に０．０１〜５０重量％、好ましくは１〜
２０重量％配合される。
ンを組成物中に０．０１〜５０重量％、好ましくは１〜
２０重量％配合される。
【００１３】本発明の抗腫瘍剤に使用される医薬上許容
可能な担体としては、例えば天然もしくは合成ケイ酸ア
ルミニウム、微結晶セルロース、タルク、デキストリ
ン、澱粉、乳糖などの賦形剤、及び植物油、プロピレン
グリコールなどの希釈剤があげられる。これに加えて、
その他の任意成分として、医薬上許容可能な安定剤、コ
ーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、保存
剤、緩衝剤、甘味剤なども存在させ得る。これらの添加
剤としては、公知のものを適宜組み合わせて使用し得
る。また剤形としては粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの任意形態で用いられる。
可能な担体としては、例えば天然もしくは合成ケイ酸ア
ルミニウム、微結晶セルロース、タルク、デキストリ
ン、澱粉、乳糖などの賦形剤、及び植物油、プロピレン
グリコールなどの希釈剤があげられる。これに加えて、
その他の任意成分として、医薬上許容可能な安定剤、コ
ーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、保存
剤、緩衝剤、甘味剤なども存在させ得る。これらの添加
剤としては、公知のものを適宜組み合わせて使用し得
る。また剤形としては粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの任意形態で用いられる。
【００１４】本発明の抗腫瘍剤は主として経口投与され
る。なお、本発明の投与方法はこれに限定されるもので
はない。成人１日当りの投与量は投与方法及び病状等に
よって異なる。主たる投与方法である経口投与の場合
は、体重１ｋｇ・１日当り０.１〜１００ｍｇが通常の
投与量である。しかし、投与量もこれに限定されるもの
ではない。
る。なお、本発明の投与方法はこれに限定されるもので
はない。成人１日当りの投与量は投与方法及び病状等に
よって異なる。主たる投与方法である経口投与の場合
は、体重１ｋｇ・１日当り０.１〜１００ｍｇが通常の
投与量である。しかし、投与量もこれに限定されるもの
ではない。
【００１５】（実施例）以下の実施例により、本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はその実施例に限定さ
れるものではない。
さらに詳細に説明するが、本発明はその実施例に限定さ
れるものではない。
【００１６】［コノフィリンの精製］タベルネモンタナ
・ディバリカータの葉の乾燥物１ｋｇをグラインダーで
粉砕した後、室温にて９５％エタノールで色が出なくな
るまで繰り返し抽出した。抽出液をまとめ、減圧下で溶
媒除去し抽出物を得た。この抽出物に５％塩酸を過剰量
加えて、抽出物中のアルカロイドを溶解させ、不溶部の
非塩基性物質はフィルターにて除去した。このアルカロ
イド溶液に濃アンモニア液（約ｐＨ１０）を添加して溶
液を塩基性にしたのち、クロロホルムを加えて分配を行
った。クロロホルム層を回収し、これを減圧下で溶媒除
去し粗アルカロイド混合物を得た。つぎにこの粗アルカ
ロイド混合物を２回のシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１回目の溶出溶媒；クロロホルムにメタノールを
段階的に加えた混合溶媒、２回目の溶出溶媒；ジエチル
エーテルに酢酸エチルを段階的に加えた混合溶媒）にか
け精製したのち、さらに遠心クロマトグラフィー（吸着
剤；シリカゲル、溶出溶媒；エーテル：酢酸エチル＝１
０：１）を行い、コノフィリン（６５０ｍｇ）を得た。
・ディバリカータの葉の乾燥物１ｋｇをグラインダーで
粉砕した後、室温にて９５％エタノールで色が出なくな
るまで繰り返し抽出した。抽出液をまとめ、減圧下で溶
媒除去し抽出物を得た。この抽出物に５％塩酸を過剰量
加えて、抽出物中のアルカロイドを溶解させ、不溶部の
非塩基性物質はフィルターにて除去した。このアルカロ
イド溶液に濃アンモニア液（約ｐＨ１０）を添加して溶
液を塩基性にしたのち、クロロホルムを加えて分配を行
った。クロロホルム層を回収し、これを減圧下で溶媒除
去し粗アルカロイド混合物を得た。つぎにこの粗アルカ
ロイド混合物を２回のシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１回目の溶出溶媒；クロロホルムにメタノールを
段階的に加えた混合溶媒、２回目の溶出溶媒；ジエチル
エーテルに酢酸エチルを段階的に加えた混合溶媒）にか
け精製したのち、さらに遠心クロマトグラフィー（吸着
剤；シリカゲル、溶出溶媒；エーテル：酢酸エチル＝１
０：１）を行い、コノフィリン（６５０ｍｇ）を得た。
【００１７】［コノフィリン・キノンの合成１］上記の
ようにして得たコノフィリン２０ｍｇをジクロロメタン
１０ｍｌに溶解し、これに二酸化マンガン１０ｍｇを添
加し攪拌した。５分後に反応が終了していることをＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）で確認した後、シリカゲ
ルを充填したフラッシュクロマトグラフィーにて精製
し、コノフィリン・キノン（１７．５０ｍｇ）を得た。
ようにして得たコノフィリン２０ｍｇをジクロロメタン
１０ｍｌに溶解し、これに二酸化マンガン１０ｍｇを添
加し攪拌した。５分後に反応が終了していることをＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）で確認した後、シリカゲ
ルを充填したフラッシュクロマトグラフィーにて精製
し、コノフィリン・キノン（１７．５０ｍｇ）を得た。
【００１８】［コノフィリン・キノンの合成２］上記の
ようにして得たコノフィリン ５０ｍｇを０．１Ｍの過
塩素酸テトラエチルアンモニウムを含む３０％ジクロロ
メタン−アセトニトリル混合溶媒４０ｍｌに溶解し、こ
れを分割セル（窒素ガス下）に入れた。陽極電位（白金
ガーゼ，２×９ｃｍ）は、０．６９Ｖ vs Ａｇ／ＡｇＣ
ｌに維持し、電気量が１．７Ｆ／ｍｏｌになるまで電解
を続けた。電解の進行状況は、サイクリックボルタンメ
トリーおよびＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）により
モニターした。電解後の溶液を蒸発乾固したのち、これ
にジクロロメタン（約１０ｍｌ）を加えた。沈殿物（電
解質）をろ過により除去したのち、このジクロロメタン
溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール
−クロロホルム混合溶媒）にかけて精製し、コノフィリ
ン・キノン（４８．５ｍｇ）を得た。
ようにして得たコノフィリン ５０ｍｇを０．１Ｍの過
塩素酸テトラエチルアンモニウムを含む３０％ジクロロ
メタン−アセトニトリル混合溶媒４０ｍｌに溶解し、こ
れを分割セル（窒素ガス下）に入れた。陽極電位（白金
ガーゼ，２×９ｃｍ）は、０．６９Ｖ vs Ａｇ／ＡｇＣ
ｌに維持し、電気量が１．７Ｆ／ｍｏｌになるまで電解
を続けた。電解の進行状況は、サイクリックボルタンメ
トリーおよびＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）により
モニターした。電解後の溶液を蒸発乾固したのち、これ
にジクロロメタン（約１０ｍｌ）を加えた。沈殿物（電
解質）をろ過により除去したのち、このジクロロメタン
溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール
−クロロホルム混合溶媒）にかけて精製し、コノフィリ
ン・キノン（４８．５ｍｇ）を得た。
【００１９】［コノフィリン・キノンの物理化学的性
質］シリカゲルＴＬＣ（商品名：Ｍｅｒｃｋ ５７１
５、メルク社製）上で、展開系；ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１および３％メタノール−クロロホルム溶液にお
いて、コノフィリン・キノンのＲｆ値は、それぞれ０．
２２および０．４５であった。コノフィリン・キノンの
ＦＡＢマススペクトルおよびＵＶスペクトルの測定結果
は以下の通りであった。
質］シリカゲルＴＬＣ（商品名：Ｍｅｒｃｋ ５７１
５、メルク社製）上で、展開系；ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１および３％メタノール−クロロホルム溶液にお
いて、コノフィリン・キノンのＲｆ値は、それぞれ０．
２２および０．４５であった。コノフィリン・キノンの
ＦＡＢマススペクトルおよびＵＶスペクトルの測定結果
は以下の通りであった。
【００２０】 ［α］Ｄ＝−１３８゜（ＣＨＣｌ3，ｃ ０．２５）． ＦＡＢＭＳ（glycerol），m/z 793.4［ＭＨ+］，（Ｃ
44Ｈ48Ｎ4Ｏ10＋Ｈ) ＵＶ（ＥｔＯＨ），λmax（log ε）238.0（3.21），33
1.0（3.87），630.5（2.21）
44Ｈ48Ｎ4Ｏ10＋Ｈ) ＵＶ（ＥｔＯＨ），λmax（log ε）238.0（3.21），33
1.0（3.87），630.5（2.21）
【００２１】また、1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルの測定結果は、表１及び表２に示す通りであっ
た。
ペクトルの測定結果は、表１及び表２に示す通りであっ
た。
【００２２】表１】 a CDCl3, 270 MHz; assignments based on COSY and HETCOR.
【００２３】
【表２】 a CDCl3, 270 MHz; assignments based on COSY and HETCOR.
【００２４】これらの物理化学的性質、ＦＡＢマススペ
クトル、ＵＶスペクトルおよびＮＭＲスペクトルより、
コノフィリン・キノンは、分子量７９３、分子式Ｃ44Ｈ
48Ｎ4Ｏ10および前述の化学式（１）で表される化合物
であると同定された。
クトル、ＵＶスペクトルおよびＮＭＲスペクトルより、
コノフィリン・キノンは、分子量７９３、分子式Ｃ44Ｈ
48Ｎ4Ｏ10および前述の化学式（１）で表される化合物
であると同定された。
【００２５】［抗腫瘍活性の測定１］マウス悪性黒色腫
Ｂ−１６細胞（イーグル最少必須培地に１０％牛胎児血
清添加）を９６ウェル平底マイクロプレートに蒔き（４
×１０3ｃells／２００μｌ／well)、１日培養した。各
種濃度のコノフィリン・キノンを各ウェルに添加（ウェ
ル内での濃度 ２５μｇ／ｍｌ，）し、３日間培養し
た。培養後、細胞をギムザ液で染色し、形態変化を顕微
鏡で観察した結果、コノフィリン・キノンは、６．３μ
ｇ／ｍｌの濃度で殺細胞活性を示した。
Ｂ−１６細胞（イーグル最少必須培地に１０％牛胎児血
清添加）を９６ウェル平底マイクロプレートに蒔き（４
×１０3ｃells／２００μｌ／well)、１日培養した。各
種濃度のコノフィリン・キノンを各ウェルに添加（ウェ
ル内での濃度 ２５μｇ／ｍｌ，）し、３日間培養し
た。培養後、細胞をギムザ液で染色し、形態変化を顕微
鏡で観察した結果、コノフィリン・キノンは、６．３μ
ｇ／ｍｌの濃度で殺細胞活性を示した。
【００２６】［抗腫瘍活性の測定２］ヒト白血病細胞で
あるＨＬ−６０細胞（ＲＰＭＩ１６４０培地に１０％牛
胎児血清添加）を９６ウェル平底マイクロプレートに蒔
き（８×１０3cells／２００μｌ／well) 、各種濃度の
コノフィリン・キノンを各ウェルに添加し、２〜３日間
培養した。培養後、細胞をギムザ液で染色し、形態変化
を顕微鏡で観察した結果、コノフィリン・キノンは、
６．３μｇ／ｍｌの濃度で殺細胞活性を示した。
あるＨＬ−６０細胞（ＲＰＭＩ１６４０培地に１０％牛
胎児血清添加）を９６ウェル平底マイクロプレートに蒔
き（８×１０3cells／２００μｌ／well) 、各種濃度の
コノフィリン・キノンを各ウェルに添加し、２〜３日間
培養した。培養後、細胞をギムザ液で染色し、形態変化
を顕微鏡で観察した結果、コノフィリン・キノンは、
６．３μｇ／ｍｌの濃度で殺細胞活性を示した。
【００２７】［薬剤耐性克服活性の測定］アドリアマイ
シン耐性のＰ３８８マウス白血病細胞（ＲＰＭＩ−１６
４０培地に１０％牛胎児血清添加）を９６ウェル丸底マ
イクロプレートに蒔き（４×１０ 3cells／２００μｌ／
well) 、アドリアマイシン（１０μｇ／ｍｌ）を５μｌ
／well添加した。翌日、サンプル液を添加してさらに３
日間培養後、ＭＴＴアッセイ（M.C.Alley ら、Cancer R
eseach, 48, 586-601, 1988）を行い、細胞増殖抑制率
（％）を求めた。アドリアマイシン耐性なのでアドリア
マイシンが添加されていても細胞増殖抑制は起こらない
が、サンプルにアドリアマイシン耐性をはずす作用があ
れば細胞増殖抑制が起きる。コノフィリン・キノンをこ
の測定系にかけた結果は、以下の表３に示す通りであっ
た。
シン耐性のＰ３８８マウス白血病細胞（ＲＰＭＩ−１６
４０培地に１０％牛胎児血清添加）を９６ウェル丸底マ
イクロプレートに蒔き（４×１０ 3cells／２００μｌ／
well) 、アドリアマイシン（１０μｇ／ｍｌ）を５μｌ
／well添加した。翌日、サンプル液を添加してさらに３
日間培養後、ＭＴＴアッセイ（M.C.Alley ら、Cancer R
eseach, 48, 586-601, 1988）を行い、細胞増殖抑制率
（％）を求めた。アドリアマイシン耐性なのでアドリア
マイシンが添加されていても細胞増殖抑制は起こらない
が、サンプルにアドリアマイシン耐性をはずす作用があ
れば細胞増殖抑制が起きる。コノフィリン・キノンをこ
の測定系にかけた結果は、以下の表３に示す通りであっ
た。
【００２８】
【表３】
【００２９】（コノフィリン・キノンの急性毒性）マウ
スに対する静注毒性のＬＤ50値は、以下のようであり、
既存植物アルカロイドに比べて毒性が低いことが確認さ
れた。 コノフィリン・キノン ２８．１ｍｇ／ｍｌ 硫酸ビンクリスチン ２．５ｍｇ／ｍｌ 硫酸ビンデリン ９．１ｍｇ／ｍｌ 硫酸ビンブラスチン １５．２ｍｇ／ｍｌ
スに対する静注毒性のＬＤ50値は、以下のようであり、
既存植物アルカロイドに比べて毒性が低いことが確認さ
れた。 コノフィリン・キノン ２８．１ｍｇ／ｍｌ 硫酸ビンクリスチン ２．５ｍｇ／ｍｌ 硫酸ビンデリン ９．１ｍｇ／ｍｌ 硫酸ビンブラスチン １５．２ｍｇ／ｍｌ
【００３０】
【発明の効果】本発明の抗腫瘍剤は、下記化学式（１）
で表される化合物を有効成分としている。化学式（１）
で表される化合物の優れた抗腫瘍活性および薬剤耐性克
服活性により、多剤耐性腫瘍を有効に治療できる。
で表される化合物を有効成分としている。化学式（１）
で表される化合物の優れた抗腫瘍活性および薬剤耐性克
服活性により、多剤耐性腫瘍を有効に治療できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 596054364 トォセオク カム ＴＯＨ−ＳＥＯＫ ＫＡＭ マレーシア国，ペタリングジャヤ，ダマン サラウタマ，ジャラン ＳＳ 21／21，３ (72)発明者 高橋 啓明 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 小谷野 喬 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 小宮山 寛機 東京都港区白金５丁目９番１号 北里研究 所内 (72)発明者 トォセオク カム マレーシア国，ペタリングジャヤ，ダマン サラウタマ，ジャラン ＳＳ 21／21，３ (72)発明者 アヌラダ シバグルナタン マレーシア国，59100 クアラルンプール レンバー パンタイ （番地なし）， シ−／オー ユニヴェルシティ マラヤ (72)発明者 ツク メン リム マレーシア国，59100 クアラルンプール レンバー パンタイ （番地なし）， シ−／オー ユニヴェルシティ マラヤ
Claims (2)
- 【請求項１】 化学式（１）で表される化合物。 【化１】
- 【請求項２】 化学式（１）で表される物質を有効成分
として含有する抗腫瘍剤。 【化１】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8225990A JPH1045763A (ja) | 1996-08-07 | 1996-08-07 | 新規化合物および抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8225990A JPH1045763A (ja) | 1996-08-07 | 1996-08-07 | 新規化合物および抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045763A true JPH1045763A (ja) | 1998-02-17 |
Family
ID=16838075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8225990A Pending JPH1045763A (ja) | 1996-08-07 | 1996-08-07 | 新規化合物および抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1045763A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005099485A1 (ja) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Keio University | 健康食品及びその製造方法、並びに乾燥物又は抽出物 |
| WO2007102467A1 (ja) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Keio University | コノフィリン及び／又はコノフィリジンの水溶液 |
-
1996
- 1996-08-07 JP JP8225990A patent/JPH1045763A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005099485A1 (ja) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Keio University | 健康食品及びその製造方法、並びに乾燥物又は抽出物 |
| JPWO2005099485A1 (ja) * | 2004-04-14 | 2008-03-06 | 学校法人慶應義塾 | 健康食品及びその製造方法、並びに乾燥物又は抽出物 |
| WO2007102467A1 (ja) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Keio University | コノフィリン及び／又はコノフィリジンの水溶液 |
| US8178135B2 (en) | 2006-03-07 | 2012-05-15 | Keio University | Aqueous solution of conophylline and/or conophyllidine |
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