HU191250B - Process for preparing new pyrazolo /1,5-a/ pyridine derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás allergiás betegségek kezelésére alkalmas új (1) általános képletű pirazolo[ 1,5-a]-piridin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ismeretes, hogy bizonyos sejtekből, például a hízósejtekből antigén-antitest reakciók hatására kémiai médiatorok szabadulnak fel és allergiás rendellenességeket okoznak. A hirtelen fellépő allergiás reakciók kiváltásában részes mediátorok, a hisztamin és az SRS-A (lassan ható allergén anyag, a rövidítés az angol elnevezésből származik) igen fontosak a gyógyászattal foglalkozó vegyészek számára, különösen jelentős az allergiás asztma szempontjából az SRS-A.

Ennek megfelelően a legnagyobb cégek kísérelték meg az allergiás betegségek kezelésére alkalmas, az allergiát okozó mediátor felszabadulását gátló vagy a mediátor antagonistájaként ható szerek kifejlesztését.

E törekvések eredményeképpen kerültek a piacra az antihisztaminok, például a klórfeniramin és a difenhidramin, valamint a mediátorok felszabadulását gátló inhibitorok, például a dinátrium-kromoglikát. Az antihisztaminok azonban nem bizonyultak hatásosnak hörgó'asztma kezelésére, a dinátrium-kromoglikátot pedig por formájában, befújásos eljárással kell alkalmazni, mivel orálisan adagolva inaktív. így jelenleg nincs a klinikai igényeket kielégítő gyógyszer.

Ezért igen fontos feladat az orális adagolás esetén aktív, az ismerteknél hatékonyabb SRS-A antagonista és SRS-A felszabadulását gátló inhibitor kifejlesztése.

Arra a nem várt felismerésre jutottunk, hogy az új pirazolo[l,5-a]piridin-száramzékok antiallergiás aktivitással bírnak, különösen hatékonyak SRS-A felszabadulásának gátlásában.

így a találmány szerint előállított vegyületek a humán- és az állatgyógyászatban alkalmazható, szisztémás és helyi allergiás megbetegedések, például hörgőasztma, allergiás nátha, csalánkiütés és egyéb allergiás betegségek kezelésére alkalmas szerek.

Az (I) általános képletben

-R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy p-fluor-fenil-csoport;

-R' jelentése hidrogénatom, -COR⁴ csoport — ahol R⁴ jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy p-fluor-fenil-csoport -, etoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-metil- vagy' karboxi-metil-csoport;

-R³ jelentése hidrogénatom vagy 6- vagy 7-helyzetű metil- vagy etil-csoport;

azzal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletű vegyület nem lehet olyan, amelyben R¹ jelentése metilcsoport, R² jelenlése hidrogénatom vagy -COR⁴ csoport - ahol R⁴ jelentése metilcsoport - és R³ jelentése hidrogénatom vagy amelyben R¹ jelentése etilcsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy -COR⁴ csoport — ahol R⁴ jelentése etilcsoport - és R³ jelentése hidrogénatom vagy amelyben R¹ jelentése n-propilcsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy -COR⁴ csoport - ahol R⁴ jelentése propilcsoport — és R³ jelentése hidrogénatom vagy amelyben R¹ és R³ jelentése egyaránt hidrogénatom és R² jelentése -COR⁴ csoport - ahol R⁴ jelentése metilcsoport.

A találmány szerint előállított vegyületeket fiziológiás szempontból elfogadható közömbös hordozóanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Orális vagy pa2 renterális alkalmazásra szolgáló készítmények például a préselt tabletták, kapszulák, oldatok, injekciós készítmények, inhalálószerek, kenőcsök, kúpok stb.

Az (I) általános képlet alá tartozó (la) általános képletű vegyületeket, — ahol R² helyettesítő jelentése -COR¹ csoport — (II) általános képletű vegyületet (111) által inos képletű savanhidriddel vagy (IV) általános képletű sav-halogeniddel kezelve állíthatjuk elő az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon — a képletekben az R^l és az R³ helyettesítő jelentése az előzőekben megadott, X és Z jelentése halogénatom.

Az (1) általános képlet alá tartozó (lf) általános képletű vegyületeket - álról R¹ és R² helyettesítők helyén hidrogénatom van, R³ helyettesítő metil- vagy etilcsoport - (II) általános képletű vegyületet ortohangyasav-észierrel nátrium- vagy kálium-acetát jelenlétében, megfelelő oldószerben, például ecetsavban reagáltatva állítjuk elő.

Az 1. reakcióvázlat szerint kapott (la) általános képletű vegyületeket ismert módon a megfelelő (lb) általános kép’etű 3-hidroxi-származékká - ahol R¹ cs R³ jelentése az előzőekben megadott - hidrolizálhatjuk.

Az (lb) általános képletű vegyületek kívánt esetben savanhidriddel vagy savhalogeniddel szokásos módon reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatók. melyben R² jelentése acilcsoport. Ezen kívül az (lb) általános képletű vegyűlet halogénezett ccctsav-észterrel, például klór- vagy bróm-etil-acetáttal lúgos anyag, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metilát, stb., jelenlétében, megfelelő oldószerben, például vízben, metil-alkoholban, etil-alkoholban vagy ezek elegyében olyan (í) általános képletű vegyületté alakítható, melyben R² jelentése etoxi-karbonil-metil-csoport.

Továbbá, az észtert ismert módon elszappanosítva a megfelelő' (I) általános képletű savat kapjuk, ahol R² jelenese karboxi-metil-csoport.

A következőkben a találmányt példákkal mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.

1. példa

6-Etil-3-hidroxi-pirazolo\l,5-a]piridin előállítása

3,8 g l-amino-5-etil-2-hidroxi-metil-piridinium-k]orid, 2,5 g nátrium-acetát, 25 ml ecetsav és 8,9 g etil-ortoformiát elegyét olajfürdó'ben melegítve 4 órán át 140 °C-on visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. Az elegy pH-ját ezután 11-re állítjuk kálium-karbonát-oldattal, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel szmtelenítjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. Sötétbarna viszkózus olajat nyerünk, mely hosszúhullámú ultraibolya sugárzással (3650 A) besugározva sárgászölden fluoreszkál. Ezt az anyagot kloroform, metil-alkohol elegyből átkristályosítva 1,36 g kívánt terméket nyerünk halványsárga tűkristályok formájában. Az eljárás hozama 42%. A kapott termek olvadáspontja 78-79 °C. Az elemzési eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

2. példa

6-Etíl-3-izobutiril-i>xi-2-izopn>pii-pirazolo[l,5-a}pÍridin előállítása

6,0 g l-amino-5-etil-2-/hidroxi-metil/-piridinium-klo3

191 250 ridhoz 25,3 g izovajsavanhidridet és 5 ml piridint adunk. Az elegyet olajfürdőben 7 órán át 140 ^öC-on visszafolyatás melleti forraljuk. Ezután az izovajsavanhidrid felesleget nietil-alkohollal elbontjuk, majd a reakcióelegyet 100 °C-on bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet és kálium-karbonátot adunk, és a kapott lúgos elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. A kapott barna olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot alkalmazunk. Ily módon 3,90 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott olaj 3650 Á hullámhosszúságú ultraibolya sugárral besugározva ibolyásan fluoreszkál. Az eljárás hozama 44,4%.

3. példa

6-Etil-3-hidoxi-2-izopropil-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása

3,9 g a 2. példa szerint előállított vegyülethez 40 ml 10%-os hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet vízfürdőben 2 órán át 100 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet tömény vizes ammóniaoldattal (28%-os) pH 11-re lúgosítjuk, a képződő csapadékot kiszűrjük, majd meleg etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük, és kis térfogatra pároljuk be. Ezt az anyagot kevés etil-acetútból kristályosítva 2,32 g kívánt terméket nyerünk halványsárga tűkristályok formájában. Az eljárás hozama 81,8%. A termék olvadáspontja 106- 107 °C.

4. példa

6-Eti!-3-propiomI-oxi-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása

600 mg az 1. példa szerint előállított vegyülethez 5,1 g propionsavanhidridet adunk. Az elegyet vízfürdőn 4 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, majd a 2. példában ismertetett módon tisztítjuk. Ily módon 607 mg kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott olaj 3650 A hullámhosszúságú ultraibolya sugárral besugározva kéken fluoreszkál. Az eljárás hozama 75,1%.

5. példa

3-Etoxi-karboml-oxi-6-etil-2-izopropil-pirazolo[l,5-a]pirídin előállítása

1,02 g a 3. példa szerint előállított vegyületet 50 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot hozzáadjuk 1,09 g etil-klórformiáthoz. A reakcióelegyhez 1,0 g trietil-amint csepegtetünk, és az elegyet vízfürdőn 60 °Con 1 órán át visszaolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a lehűtött elegyet 50 ml vízzel diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot alkalmazunk. Ily módon 1,02 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott olaj 3650 A hullámhosszúságú ultraibolya sugárral besugározva ibolyásan fluoreszkál. Az eljárás hozama 73,9%. <5. példa jE!<)x:-karhoni/-me:il-r:xi-b-etil-2-i:opropiÍ-pira:ol:>[1,5-a]p!ridin előállítása

1,25 g a 3. példa szerint előállított vegyületet 20 ml etil alkoholban oldunk és az oldathoz 400 mg káliumhidroxid 20 ml etil-alkoholban készült oldatát adjuk.

A kapott elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 10 percig keverjük, majd 2,0 g etil-bróm-acetátol adunk hozzá és vízfürdőn 1 órán át visszafolyatás mellett 90 °C-on forraljuk. A kapott fehér csapadékot kiszűrjük az elegyből, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánnal extraháljuk, majd a hexános extraktumot aktív szénnel színtelenítjük, bepároljuk és szilikagélen oszlopkromatográftás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot alkalmazunk. Ily módon 1,13 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott olaj 3650 A hullámhosszúságú ultraibolya sugárral besugározva kékeszölden fluoreszkál. Az eljárás hozama 63,8%.

7. példa

3-Karboxi-metil-oxi-6-etil-2-izopropi!-pirazolo[] ,5-a]piridin előállítása

500 mg a 6. példa szerint előállított vegyülethez 20 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet vízfürdőn 1 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jégfürdőbe hűtve 2n hidrogén-klorid-oldattal pH 3-ra savanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük és benzol, hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 83,9%-os hozammal 374 mg kívánt terméket nyerünk színtelen por formájában. A termék olvadáspontja 118—119 °C.

8. példa

3-pFluor-benzil-oxi-2-p-fluor-fenil-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása

7,0 g p- (luor-benzoesavat 20 ml nátrium-szulfáton szárított benzolban oldunk, majd 25 tnl tionil-kloridot' adunk hozzá és az elegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 60 °C-on bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 20 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot hozzáadjuk 2,7 g 1-amino-2-/hidroxi-metil/-piridmium-klorid — amely R³ jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyűlet — és 4,6 g kálium-karbonát 30 ml vízben készült elegyéhez, majd az így kapott elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kapott csapadékot kiszűrjük az oldatból, a kloroformos fázist elkülönítjük, bepároljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot alkalmazunk. Metil-alkoholból való átkristályositás után 17,0%-os hozammal 994 mg kívánt terméket nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A termék olvadáspontja 221 °C.

9. példa

2-i'-Fhtor-feml-3-hidroxi-pirazolo[l ,5-a]plridin előállítása ml etil-alkoholban 700 mg a 8. példa szerint előállított vegyületet oldunk, és az oldathoz 20 ml 1 n ná'rium-hidroxidot adunk. Az elegyet 90 °C-os vízfürdőben 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk.

Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, 1,7 ml tömény hidrogén-kloriddal semlegesítjük, majd 50 ml vízzel mcghígítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük az elegyből, majd benzolból átkristályosítjuk. Ily módon 48,8%os hozammal 223 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen tükristályok formájában. A kapott vegyűlet olvadáspontja 178-179 °C.

A 2., 3. és 5. számú vegyületeket a 3. példa, a 8-12. és 20. számú vegyületeket a 4. példa, a 13., 14. és 16.

191 250 számú vegyületeket a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az eljárások hozamát, a kapott vegyületek olvadáspontját. az átkristályositásltoz alkalmazott oldószert és az elemzési eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló (II) általános képletű vegyületet a megfelelő piridin-2-metanol-származékból állíthatjuk elő.

1. referencia példa l-Amino-5-etil-2-fhidroxi-mettl/-piridinium-klorid előállítása

45,2 g hidroxil-amin-O-szulfát és 150 ml víz elegyéhez lassan, körülbelül 15 perc alatt hozzáadjuk 26,1 g kálium-hidroxid és 30 ml víz elegyét. Az elegyet az adagolás alatt sós-jég fürdőben 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk és keveijük. A reakcióelegyhez ezután 50 ml vízben oldott 33,2 g 5-etil-2-piridin-metanolt adunk, és az elegyet 70 °C-ra melegítjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet jégfürdőben hűtve pH-ΊΟ értékűre állítjuk be 27,6 kálium-karbonáttal, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist bepároljuk. Igy 19,5 g 5-etil-2-piridin-metanoit nyerünk viszsza. A lúgos vizes fázist pedig 20 ml tömény hidrogén•kloriddal pH - 1 értékűre állítjuk be, majd 100 °C-on szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot meleg etil-alkohollal extraháljuk és az etil-alkoholos extraktumot szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű etil-alkoholból átkrístályosítjuk. így 30,7%-os hozammal 14,0 g kívánt terméket nyerünk halványsárga prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 140-141 °C.

Elemzési eredmények a C_SH₁₃N₂OC1 képlet alapján: számított: C% = 50,93, H% = 6,95, N% = 14,85;

talált: C% = 50,81, H% = 7,05, N% = 14,68.

2. referencia példa

TAmino-2-hidroxi-metil-6-metil-piridinium-klorid előállítása

20,8 g 6-metil-2-piridin-nietanolból az 1. referencia példa szerinti eljárással 3,5 g cím szerinti vegyületet - mely R³ helyettesítőként 6-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület — nyerünk. Az eljárás hozama 11,8%. A kapott termék olvadáspontja 163-164 °C.

Elemzési eredmények a C₇HuN₂OC1 képlet alapján: számított: C% = 48,15, H% = 6,35, N% = 16,09;

talált: C% = 48,17, H% = 6,48, N%= 16,09.

1. vizsgálati példa

SRS-A felszabadulását gátló hatás

A találmány szerint előállított vegyületek SRS-A felszabadulását gátló hatását Orange és Moors [J. Immunoi., 116 392 (1976)] eljárásával határozzuk meg. Szenzitíwé tett tengerimalacok felaprított tüdődarabjaiból antigén hatására felszabadult SRS—A biológiai vizsgálatát tengerimalac ileumon végezzük Brocklehurst [J. Physiol., 151, 416 (1960)] eljárása szerint. A vizsgálandó vegyületeket tüdő-darabokkal előzetesen inkubáljuk, ezután tesszük ki azokat antigén-hatásnak.

Mint az 1. táblázatban látható, a találmány szerint előállított vegyületek már meglehetősen alacsony koncentrációban gátolják az SRS-A felszabadulását. A referencia vegyületként alkalmazott fenidon [l-fenil-3-pirazolidon, melynek kémiai szerkezetét az (A) képlet mutatja] aktivitása 2-10-szer gyengébb, mint a ta4 lálntány szerint előállított vegyületeké.

1. táblázat

Vegyület száma SRS-A felszabadulást gátló hatás IC_5O*Í.1O~⁶ g|ml|

1.	0,55
2.	1,4
3.	0,63
4.	3,5
5.	1,8
6.	2,4
7.	1,0
8.	1,7
9.	1,0
10.	1,7
11.	0,70
12.	0,52
13.	0,88
14.	0,53
15.	1,2
16.	1,9
17.	1,5
20.	2,4
fenidon	6,3

*A vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, mely az SRS-A felszabadulát 50%-os mértékben gátolja.

2. vizsgálati példa

Arachidonsav metabolizmusra kifejtett hatás

A találmány szerint előállított vegyületek hatását az 1- ’⁴C jelzett exogén arachidonsav metabolizmusra lényegében Harvey és Osbome [J. Pharmacol. Methods 9, 147 (1983)] eljárásával, A23187 kalcium íonoforral stimulált tengerimalac hashártya neutrofilek alkalmazásával határozzuk meg. Ezzel az eljárással a neutrofilek fő metabolitként 5-hidroxi-ikozatetraénsavat (5-lipoxigenáz termék) és 12-hidroxi-5,8,10-heptadekatriénsavat (dklooxigenáz termék) képeznek, ilymódon lehetőség nyílik arra, hogy a gyógyszer hatását egyidejűleg vizsgáljuk az arachidonsav metabolizmus mindkét útjára.

Mint az a 2. táblázatból látható, a találmány szerint előállított vegyületek az 5-lipoxigenáz termékek szintézisét gátolják anélkül, hogy a ciklooxigenáz reakciómat érintenék. E vegyületek 5-lipoxigenáz gátló hatása néhányszor nagyobb; mint a fenidoné. Közismert, hogy az SRS-A arachidonsavból szintetizálódik az 5-lipoxigenáz reakcióúton. Ennek folytán azt a következtetést vontuk le. hogy a találmány szerint előállított vegyületek 5-lipoxigenáz inhibitorként hatnak az SRS-A felszabadulásra.

2. táblázat

Az araclüdonsav metabolizmusra gyakorolt hatás

Vegyü- Koncentráció let (^uM) száma	Gátiás %
5-Lipoxigenáz	Ciklooxigenáz
0,1	20,3	0
5. 1,0	86,6	0
7 θ’1	62,0	0
7' 0.3	84,0	0

i

Vegyü- R¹ R² R³ Hozam O.p. °C és Átkristályosí- Összegképlet Elemzési eredmények let (%) forráspont táshoz használt Számított (%) Talált ('/,) száma [°C/10²Pa] oldószerb) C Η N C H

rí

Tf r* va

r· sC Tf

08 in rí

Os 8© SO

r Π. CJ

se in in

$ m

X s© cÁ

s. in

80 sO WA

X o, WA

X

o r Tf

X X rí

X o

— re-

o r ó

©, X

X rí

Tf r

Tf Ó

00

00

Cl

r-

CA

r-

in

WA

0s

O

•lf

r-

in

r-

Os

CJ

r-

—

oo

in

Os

o

CXj

X

Γ-.

X.

r

r-

'η

r

O,

*-l

in

08.

Os.

ri

so

80

rí

r-í

Tf

rí

CA'

r

in

rí

r?

r~

WA

X*

Tf

Tf

80*

rí

rí

n

Ό

©

©

r·

Γ-

X

r*

π

NT

80

'η

r>

CJ

O

Tf

0s

X

in

sC

—

in

Tf

in

r

o.

ri.

sq

r

r

’Φ

’A

c>

Os

r-

•n

>q

Tf

8D

oo

08*

o'

X*

CC

00*

00

Tf

X

X

C8

x’

CJ

o

Os

o*

Tf

sO

X*

s©

sO

s©

r-

·©

80

’t

•0

WA

WA

r~

Tf

WA

Ό

sO

80

r·

o

CJ

o

r-

m

m

η

WA

WA

X

r·

»-l

80

X

X

r-

©

Cl

©8.

Γ\

r·.

r-.

Cl

80.

s©

r-.

sCr

\O

•—1^

r

r

08,

CJ

Tfr

sq

r

o.

r-í

>n

Tf

rí

8©

rí

WA*

WA

rí

WA

WA

VA

.-ί

•Φ

rí

o

rí

r

Ó

©

X

*

»—1

**

1—1

s©

CJ

O

Os

Γ-

CA

CA

n

r

r

VA

r-

M·

X

08

in

CJ

©

in

CJ

X

Tf

Os

o.

Os.

X.

X.

X

X

X

r

r^

o

OA

WA

X

Os

Tf

s©*

sO

rí

rí

Tf

rí

rí

rí

WA

r

CA

’st

rí

rf

WA

X*

Tf

Tf

8C

Tf

rí

«η

s©

in

s©

Os

CJ

CA

CA

Os

r

r

80

r»

r

X

Tf

O

O

—

sO

r-

sO

Tf

in

80

CA

r

s©

r

r

rh

in

’t

o

Ch

X

s©

WA

sO

X

O*

O

X

00

x'

X*

Tf

X

X

Cs

X

CJ*

ó

08*

O

Tf

Ό*

X

80

s©

s©

r·

Tf

Ό

’t

sO

’t

«t

O

WA

m

r-

Tf

WA

80

80

8©

o

o

IX

Cí u.

σ·

a

<x

o

O

O

O

X

O

o

O

O

Q

O

O

O

o

O

o

o

o

o

O

O

fj

fi

O

in

rlr.

m

m

fj

m

in

fj

o

fi

n

Z

z

z

Z

Irt

z

z

z

z

-Z,

z

Z

z

z

Z

z

z

z

z

z

z

«Τ

z

l-

9·

9

«

m

Ό

40

o

w

o.

fi

fj

w

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

©

f*l

so

tű

¢0

θ'

o

Sí

Ό

©

cj

CJ

u

a

CJ

cj

cj

CJ

CJ

Q

o

o

o

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

Cl

Cl

Cl

UJ sO CJ ³ Ν<Ί

C-l « —I

Ο I I □0 in '9 I rt

C4

O o

CJ «~ι Tf

7

O

-H Tf ra¹ ra¹ ra¹ rT)

Oy CJ WA Os. r í r in ττ

Tf CJ Os 00 O-_r co Tf Tf η χ

X Ti cj υ r- \c ~

CJ

O

X X cj

X cj

X CJ O

CJ CJ CJ CJ

X X CJ CJ

O O

X X

CJ, CJ X X CJ CJ o o

CJ CJ

XXX cj

X ώ

CJ X

X CJ CJ O o o

CJ CJ

CJ CJ só se o ?. n m

C

O LT

-S g x 5

X X

CJ CJ

X

n X

,χ4

CJ

CJ

.X/

jc;

pXJ

u

,-£J

n X

X

X

X

ü-

X

X

X

X

X

X

X

OS X

X

X

L.

CJ

Cj

CJ

CJ

-rí

CJ

9

-CJ

u

CJ

CJ

CJ

CJ

<J

u

α- Χ Ό

w

X

X

X

X1

2U •Ό

*1-1

‘Tj

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X Ό

x 9

Cj

Cj

Cj

% X

Cj

<_J

CJ

CJ

Cj

CJ

u

CJ

Cj

CJ

CJ

Cj

Cj

CJ

— CJ

r

Tf

in

80 C-

X

oí

c

Cl

r

Tf

WA

sÓ

r-

X

Os

Ó Cl

Cl

tu χ

X < *

2. táblázat folytatása

Vegyület Koncentráció száma (,uM)	Gátlás % 5-Lipoxigenáz Ciklooxigenáz
	0.1	35,1	0
	0,3	61,7	0
	0,1	20,6	0
1U.	0,3	80,2	0
12.	0,1	53,2	0
	0,1	16,9	0
iu.	0,3	82,1	0
20.	1,0	83,7	0
	0,3	22,0	0
fenidon	1,0	60,0	0
	3,0	89,0	0
	30,0	95,5	58,2

Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az új (I) általános képletű pirazolojl ,5-ajpiridin-származékok előállítására - az (I) általános képletben

   -R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szenatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy p-fluor-fenil-csoport;

   -R² jelentése hidrogénatom, -COR⁴ csoport - ahol R⁴ jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy p-fluor-fenil-csoport etoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-met.il- vagy karboxi-metil-csoport;

   -R³ jelentése hidrogénatom, vagy 6- vagy 7-helyzetű metil- vagy etil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az (1) általános képletű vegyület nem lehet olyan, amelyben R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy -C0R⁴ csoport - ahol R⁴ jelentése metilcsoport - és R³ jelentése hidrogénatom vagy amelyben R¹ jelentése etilcsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy -COR⁴ csoport - ahol R⁴ jelentése etilcsoport — és R³ jelentése hidrogénatom vagy amelyben R¹ jelentése n-propilcsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy' -C0R⁴ csoport — ahol R⁴ jelentése propilcsoport - és R³ jelentése hidrogénatom vagy amelyben R¹ és R³ jelentése egyaránt hidrogénatom és R² jelentése -COR⁴ csoport ahol R⁴ jelentése metilcsoport azzal jellemezve, hogy az (I) általános képlet alá tartozó a) (la) általános képletű vegyületek — ahol R¹ jelentése izopropil-, egyenes vagy elágazó láncú butil- vagy p-fluor-fenil-csoport ha R³ jelentése hidrogénatom vagy

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy p-fluor-fenil-csoport ha R³ jelentése 6- vagy 7- helyzetű metil- vagy etil-csoport - előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R³ jelentése az (la) általános képletre megadott, Z jelentése halogénatöm (111) általá191 250 nos képletű savanhidriddel vagy (IV) általános képletű savhalogeniddel — ahol R¹ jelentése az a) pontban megadott, és Xjclentése klóratom - reagáltatunk; és kívánt esetben

   5 - az (Ib) általános képletű vegyületek - álról R¹ jelentése izopropil-, egyenes vagy elágazó láncú butilvagv p-fluor-fenil-csoport, ha R³ jelentése hidrogénatom vagy R^l hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy p-fluor-fenil-cso,0 port, ha R³ jelentése 6- vagy 7-helyzetü metil- vagy etilcsoport - előállítására a kapott (la) általános képletű vegyületet - almi R¹ és R³ jelentése az (Ib) általános képletre megadott - elszappanosítjuk, és kívánt esetben

   - az (Ic) általános képletű vegyületek - ahol R¹ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy p-fluor-fenil-csoport és R⁴ jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy etoxi-csoport és R³ jelentése hid2o rogcnatom, 6- vagy 7-helyzetű metil- vagy etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidrogénatom és R* jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propii-csoport, R⁴ jelentése nem lehet R¹ -gyei azonos csoport - előállítására a kapott (Ib) általános képletű ve25 gyületet - ahol R¹ és R³ jelentése az (Ic) általános képletre megadott - (R⁴-C0)₂0 általános képletű savanhidriddel vagy R⁴COC1 általános képletű savkloriddal — ahol R⁴ jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, vagy etoxi-csoport - reagáltat30 juk vagy kívánt esetben

   - az (Id) általános képletű vegyületek - ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport és R³ jelentése hidrogénatom, 6- vagy 7-helyzetű metil- vagy etilcsoport — elő35 állítására a kapott (Ib) általános képletű vegyületet ahol R¹ és R³ jelentése az (Id) általános képletre megadott - Br-CH²-COOC₂H_S általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és kívánt esetben

   - az (le) általános képletű vegyületek - ahol R¹ je40 lentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenesvagy elágazóláncú alkilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom vagy 6- vagy 7-helyzetű metil- vagy etilcsoport — előállítására a kapott (Id) általános képletű vegyületet

   - ahol R¹ és R³ jelentése az (le) általános képletre meg45 adott - elszappanosítjuk, vagy

   b) az (If) általános képletű vegyületek körébe tartozó, R³ helyettesítőként 6-helyzetű etilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R³ jelentése 6-helyzetű etilcsoport —

   50 ortohangyasav-etilészterrel reagáltatunk.
2. 2. Eljárás allergia ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R², R³ helyette55 sitiik jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.