NO161563B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO161563B
NO161563B NO840968A NO840968A NO161563B NO 161563 B NO161563 B NO 161563B NO 840968 A NO840968 A NO 840968A NO 840968 A NO840968 A NO 840968A NO 161563 B NO161563 B NO 161563B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
ethyl
straight
Prior art date
Application number
NO840968A
Other languages
English (en)
Other versions
NO840968L (no
NO161563C (no
Inventor
Tsutomu Irikura
Keigo Nishino
Yoshio Nagatsu
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of NO840968L publication Critical patent/NO840968L/no
Publication of NO161563B publication Critical patent/NO161563B/no
Publication of NO161563C publication Critical patent/NO161563C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av pyrazolo-(1,5-a)pyridin-derivater med antiallergisk virkning kalt SRS-A frigjøringsinhibitorer som er anvendelige for behandling av allergiske sykdommer.
Det er kjent at kjemiske induksjonsstoffer frigjøres fra bestemte celler såsom mastceller som reaksjon på antigen-antistoffreaksjon og induserer allergiske forstyrrelser. Induksjonsstoffene, histamin og SRS-A(langsomt reagerende substans for anaflaxis) som inngår i umiddelbar allergisk reaksjon er viktig innen medisinsk kjemi og SRS-A observeres spesielt ved allergisk astma.
Følgelig har de fleste viktige firmaer forsøkt å utvikle allergiske induksjonsfrigjøringsinhibitorer eller antagonister mot induksjonsstoffene for behandling av allergiske sykdommer.
Følgelig finnes antihistaminer såsom difenhydramin og klorfeni-ramin og induksjonsfrigjøringsinhibitorer såsom natriumkromo-glykat på markedet. Men antihistaminer har ikke vist seg å være effektive ved bronkial astma og dinatriumkromoglykat må pustes inn som et pulver fordi det er oralt inaktivt. Således foreligger ikke noe middel som tilfredsstiller det kliniske behov på det nåværende tidspunkt.
Det er derfor meget viktig å utvikle et oralt aktivt og sterkere medikament kalt antagonister for SRS-A og SRS-A frigjøringsinhibitorer.
Som følge av undersøkelsen har man nå uventet funnet at nye derivater av pyrazolo[1,5-a]pyridin har en sterk antiallergisk aktivitet, spesielt sterk inhiberende aktivitet på SRS-A fri-gjøring .
Således er de foreliggende forbindelser verdifulle midler som kan benyttes i human og veterinær medisin for behandling av systemiske eller lokaliserte allergiske sykdommer så som bronkialastma, allergisk snue, urticara og så videre.
Foreliggende oppfinnelse omhandler en analogi-
fremgangsmåte ved fremstilling av pyrazolo[l,5-a]pyridinderivater med formelen (I),
(hvor R<1> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl, R<2> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet acyl med 1 til 5 karbonatomer, p-fluorbenzoyl, etoksykarbonyl, etoksykarbonylmetyl eller karboksymetyl og R<3> er hydrogen, metyl eller etyl), bortsett fra en forbindelse med formel (I), hvor R<1> er en metylrest, R<2 >er hydrogen eller en acetylrest og R<3> er hydrogen, en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er en n-propylrest, R<2> er en hydrogen eller n-butyrylrest og R<3> er hydrogen, en forbindelse med formel (I) hvor R<1>, R<2>, R<3> alle er hydrogen eller en forbindelse med formel (I) hvor R<1> og R<3> begge er hydrogen og R<2> er en acetylrest.
Foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved at
a) en forbindelse med formel (Ia),
hvor R<1> er isopropyl, rettkjedet eller forgrenet butyl eller p-fluorfenyl når R<3> er hydrogen; eller R<1> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl når R<3> er metyl eller etyl; frenstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel (II),
hvor R<3> er hydrogen, metyl eller etyl, med et syreanhydrid med formel (III) eller et syrehalogenid med formel (IV),
(Ri<->COJaO (III)
R<1>COX (IV)
hvor R<1> er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 eller 4 kabonatomer eller p-fluorfenyl og X er halogen, eller
b) en forbindelse med formel (Ib), hvor R<1> er isopropyl, rettkjedet eller forgrenet butyl eller p-fluorfenyl når R<3> er hydrogen, eller R<1> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl når R<3> er metyl eller etyl, fremstilles ved at man forsåper en forbindelse med formel (Ia),
hvor R<1> og R<3> har de i a) angitte betydninger, eller
c) en forbindelse med formel (Ic),
hvor R<1> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1
til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl og R<4> er rettkjedet eller forgenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, etoksy eller p-fluorfenyl og R<3> er hydrogen, metyl eller etyl, men når R<3> er hydrogen og R<1> er hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl, er ikke R<4> hydrogen eller den samme rest som R<1>, fremstilles ved at man omsetter en forbinselse med formel (Ib),
hvor R<1> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl og R<3> er hydrogen, metyl eller etyl, med et syreanhydrid med formel (Illa) eller et syrehalogenid med formel (IVa),
(R<4->CO)20 (Ula)
R<4->COX (IVa)
hvor R<4> er rettkjedet eller forgenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, etoksy eller p-fluorfenyl og X er et halogen, eller
d) en forbindelse med formel (Id),
hvor R<1> er hydrogen, rettkjedet eller iorgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl og R<3> er hydrogen, metyl eller etyl, fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel (Ib),
hvor R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel (V),
X-CH2-COOC2H5 (s.V)
hvor X er et halogen, eller
e) en forbindelser med formel (le),
hvor R<1> og R<3> har de i (i'Id) angitte betydninger fremstilles
ved at man forsåper en forbindelse med formel (Id),
hvori R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, eller f) en forbindelse med formel (If),
hvor R<3> er metyl eller etyl, fremstilles ved at man omsetter
en forbindelse med formel (II),
hvor R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med en ortomaur-syreester.
Eksempel 1
6-etyl-3-hydroksypyrazolo[1,5-a]pyridin
En blanding av 3,8 g l-amino-5-etyl-2-hydroksymetylpyridi-niumklorid, 2,5 g natriumacetat, 25 ml eddiksyre og 8,9
g etylortoformat ble tilbakeløpskokt i 4 timer i et olje-
bad ved 14 0°C. Etter inndampning under vakuum ble resten tilsatt vann. Blandingen ble innstilt på pH 11 ved tilsetning av kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, avfarget med benkull og- konsentrert til tørrhet. Etter rens-ning av den oljeaktige rest ved kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med kloroform fikk man en lys brun viskøs olje som hadde en gulgrønn fluoresens ved bestråling med langbølgede ultrafiolette stråler (3650 Å) . Ved omkrystallisering fra kloroform-metanol fikk man 1,36 g av det ønskede produkt som blekgule nåler. Utbytte: 42,0 %, smp. 78-79°C. Resultatet av elementæranalysen er angitt i tabell 3.
Eksempel 2
6-etyl-3-isobutyryloksy-2-isopropylpyrazolo-[1,5-a]pyridin
6,0 g l-amino-5-etyl-2-hydroksymetylpyridiniumklorid ble tilsatt 25,3 g isosmørsyreanhydrid og 5 ml pyridin. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 7 timer i et oljebad på 140°C. Etter at en del av metanolen var tilsatt for å spalte overskuddet av isosmørsyreanhydrid, ble reaksjonsblandingen konsentrert ved fordampning ved 100°C. Resten ble tilsatt vann og kaliumkarbonat, og den resulterende alkliske blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, avfarget med benkull og konsentrert til en brun olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, eluert med kloroform hvilket ga 3,90 g av det ønskede produkt, en blekgul olje, som hadde en fiolett fluoresens ved bestråling med langbølgede ultrafiolettstråler (3650Å). Utbytte: 44,4%.
Eksempel 3
6-etyl-3-hydroksy-2-isopropylpyrazolo[1,5-a]-pyridin
Til 3,90 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 2 satte man
40 ml 10% saltsyre. Blandingen ble oppvarmet to timer på et vannbad ved 100°C. Etter at reaksjonsblandingen var gjort alkalisk (pH 11) med konsentrert ammoniakk (28%), ble den resulterende felling isolert ved filtrering og deretter opp-løst i varm etylacetat. Løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, avfarget med benkull og kondensert til et lite volum. Ved omkrystallisering fra en liten mengde etylacetat fikk man 2,32 g av det ønskede produkt, blekgule nåler. Utbytte: 81,8%, smp. 106-107°C.
Eksempel 4
6-etyl-3-propionyloksypyrazolo[1,5-a]pyridin
Til 600 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 1 satte man 5,1 g propionsyreanhydrid. Blandingen ble oppvarmet i 4 timer i et vannbad på 90°C. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble den renset ved bruk av den metode som er beskrevet i eksempel 2, hvilket ga 607 g av det ønskede produkt, en blekgul olje som hadde en blå fluoresens ved bestråling med lang-bølgede ultrafiolett stråler (3650Å).. Utbytte: 75,1%.
Eksempel 5
3-etoksykarbonyloksy-6-etyl-2-isopropylpyrazolo-[1,5-a] pyridin
Forbindelsen (1,02 g) fremstilt i eksempel 3 som var oppløst
i 50 ml diklormetan ble tilsatt 1,09 g etylklorformiat. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt 1,0 g trietylamin. Blandingen ble tilbakeløpskokt 1 time i et vannbad ved 60°C og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetan-ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert til tørrhet og renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, eluert med kloroform hvilket ga 1,0 2 g av det ønskede produkt, en lysgul olje, som hadde fiolett fluoresens ved bestråling
med langbølgede ultrafiolett stråler (3650Å).
Utbytte: 7 3,9%.
Eksempel 6
3-etoksykarbonylmetyloksy-6-etyl-2-isopropylpyrazol[1,5-a] pyridin
Til en løsning av 1,25 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 3 i 20 ml etanol satte man en løsning av 4 00 mg kaliumhydroksyd i 20 ml etanol og blandingen ble rørt ca. 10 minutter ved romtemperatur. Så ble reaksjonsblandingen tilbake-løpskokt 1 time i et vannbad ved 90°C etter tilsetning av 2,0 g brometylacetat. Etter fjerning av den hvite utfelling ved filtrering, ble filtratet konsentrert med en inndamper. Resten ble ekstrahert med heksan. Heksanekstraktet ble avfarget med benkull, konsentrert og renset ved kiselgel kolonne-kromatograf i, eluert med kloroform og ga 1,13 g av det ønskede produkt, en lysegul olje, som hadde en blågrønn fluoresens ved bestråling med langbølgede ultrafiolett stråler (3650Å). Utbytte: 63,8%.
Eksempel 7
3-karboksymetyloksy-6-etyl-2-isopropylpyrazol[1,5-a]pyridin
Til 500 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 6 satte man
20 ml 2 N natriumhydroksydløsning og blandingen ble oppvarmet i 1 time i et vannbad ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble nøy-tralisert med 2 N saltsyre til sur pH (pfi 3) under kjøling i et isbad. De resulterende utfellinger ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av benzen og heksan, hvilket ga 37 4 mg (83,,9%). av det ønskede produkt som f arveløst pulver, smp. 118-119°C..
Eksempel 8
3-p-f luorbenzoyloksy-2.-p-f luorf enylpyrazol- [1, 5-a] pyridin
Til en løsning av 7,0 p-fluorbenzosyre i 20 ml benzen tørket over natrium satte man 25 g tionylklorid, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ved 60 C ble resten oppløst i 20 ml kloroform. Kloroformløsningen ble satt til blandingen av 2,7 g 1-amino-2-hydroksymetylpyridiniumklorid (R 3 er hydrogen i formel (II)) og 4,6 g kaliumkarbonat i 30 ml vann, deretter ble blandingen rørt 6 timer ved romtemperatur. Etter filtrering av den resulterende utfelling ble kloroformsjiktet skilt fra, konsentrert og renset ved kiselgel kolonnekromatografi, og så eluert med kloroform. Det ønskede produkt (994 mg), fargeløse nåler, erholdtes ved omkrystallisering fra metanol. Utbytte: 17,0%, smp. 221°C.
Eksempel 9
2-p-fluorfenyl-3-hydroksypyrazol[1,5-a]pyridin
Til en løsning av 700 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 i 20 ml etanol satte man 2 0 ml 1 N natriumhydroksydløsning og blandingen ble tilbakeløpskokt 3 0 minutter i et vannbad ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, nøytralisert med 1,7 ml kons. saltsyre og deretter fortynnet med 50 ml vann. Fellingen ble isolert ved filtrering og omkrystallisert
fra benzen, hvilket ga 223 mg (48,8 %) av tittelforbindelsen som fargeløse nåler, smp. 178-179°C.
Forbindelsene med nr. 2,3 og 5, forbindelsene nr. 8 til 12
og 20 og forbindelsene med nr. 13,14 og 16 ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 3, eksempel 4 og eksempel 2 henholdsvis. Deres utbytter, smp., omkrystalliseringsmiddel og resultatet av elementær-analyse er angitt i tabell 3.
I foreliggende oppfinnelse kunne utgangsmaterialet, forbindelsen med formel (II) fremstilles fra de tilsvarende derivater av pyridin-2-metanol.
Utgangsmateriale 1
l-amino-5-etyl-2-hydroksymetyl-pyridiniumklorid
Til en blanding av 4 5,2 g hydorksylamin-O-sulfat og 150 ml vann satte man langsomt en blanding av 26,1 g kaliumhydroksyd og 3 0 ml vann over et tidsrom på ca. 15 minutter under røring og kjøling ved 0-5°C av et is-salt bad. En løsning av 33,2 g 5-etyl-2-pyridin-metanol og 50 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen. Etter oppvarming og røring i to timer ved 7 0°C ble reaksjonsblandingen innstilt på pH 10 med 27,6 g kaliumkarbonat under kjøling i et isbad og ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble konsentrert og 19,5 g 5-etyl-2-pyridin-metanol utvunnet. Samtidig ble den alkaliske vandige løsning innstilt på pH 1 med 20 ml kons. saltsyre og deretter inn-dampet til tørrhet ved 100°C. Resten ble ekstrahert med varm etanol,og etanolløsningen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra et lite volum etanol, hvilket ga 14,0 g (30,7 %) av det ønskede produkt som lysegule prismer,
smp. 140 til 141°C. Analyse av denne forbindelsen ga:
C, 50,81 %; H, 7,05 %; N, 14,63 %. Beregnet for CgH13N2OCl:C, 50,93 %; H, 6,95 %; N, 14,85 %.
Utgangsmateriale 2
l-amino-2-hydroksymetyl-6-metylpyridiniumklorid
Ifølge den fremgangsmåten som er beskrevet under utgangsmaterialet 1 fremstilte man 3,5 g av tittelforbindelsen
(R 3 er 6-metyl-resten i formelen (II)) fra 20,8 g 6-metyl-2-pyridinmetanol. Utbytte: 11,8 %, smp. 163-164°C.
Analyse av denne forbindelsen ga: C, 48,17 %; H, 6,48 %;
N, 16,09 %. Beregnet for C7Hi;LN2OCl:C, 48,15 %; H, 6,35 %;
N, 16,09%.
Eksperiment 1
Inhiberende virkning på SRS-A frigjøring.
Den inhiberende virkning til forbindelsene i foreliggende oppfinnelse på SRS-A frigjøring ble målt ifølge Orange and Moors metode [J. Immunol., 116, 392 (1976)].
Frigjort SRS-A fra hakkede lungestykker fra sensitiviserte marsvin etter antigenangrep ble biologisk målt på isolert marsvin ileum ifølge Brocklehurst metode [J. Physiol., 151, 416 (1960)]. Forsøksforbindelsene ble forinkubert med lunge-fragmenter før antigenangrep.
Som vist i tabell 1 inhiberte forbindelsene i foreliggende oppfinnelse den immunologiske frigjøring av SRS-A ved meget lave konsentrasjoner. Referansemedikamentet fenidon var 2 til 10 ganger mindre aktive enn forbindelsene i foreliggende oppfinnelse.
Eksperiment 2
Virkning på metabolismen til arakidonsyre
Virkningen av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse på
14
metabolismen av eksogen arakidonsyre-1- C ble malt hoved-sakelig ifølge metoden til Harvey og Osborne [J. Pharmacol. Methods 9/, 147 (1983)] ved å anvende marsvin stimulert peri-tonealt neutrofil med kalsium jodofor A23187. Med denne fremgangsmåten ble 5-hydroksyeikosatetraensyre (et 5-lipoksygenase produkt) og 12-hydroksy-5,8,10-heptadekatrien-syre (et cyklooksygenaseprodukt) ble dannet ved neutrofils som hovedmetabolitter hvilket muliggjorde samtidig måling av medikamentvirkningen på begge forløpene til arakidonsyrens metabolisme.
Som vist i tabell 2 inhiberte forbindelsene i foreliggende oppfinnelse syntesen av 5-lipoksygenase produkt uten å påvirke cyklooksygenase forløpet. Disse forbindelser var flere ganger så sterke inhibitorer for 5-lipoksygenase som fenidon. SRS-A er kjent for å syntetiseres fra arakidonsyre via 5-lipo-ksygenaseforløpet. Derfor sluttet man at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse inhiberer SRS-A frigjøring ved å virke som 5-lipoksygenaseinhibitor.
a) pikrat
b) A: etylacetat, AH: etYlacetat-he*sa„, B: benzen,

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo ^1,5-a/ pyridinderivater med den generelle formel (I),
(hvor R er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl, R 2 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet acyl med 1 til 5 karbonatomer, p-fluorbenzoyl, etoksykarbonyl, etoksykarbonylmetyl eller karboksymetyl og R^ er hydrogen, metyl eller etyl), bortsett fra en forbindelse med formel [I], hvor R<1> er en metylrest, R 2 er hydrogen eller en acetylrest og R <3>er hydrogen, 1 2 en forbindelse med formel [I] hvor R er en etylrest, R er hydrogen eller en propionylrest og R 3 er hydrogen, en for-1 2 bindelse med formel [I] hvor R er en n-propylrest, R er en hydrogen eller n-butyrylrest og R <3>er hydrogen, en for-12 3
bindelse med formel [I] hvor R , R , R alle er hydrogen eller en forbindelse med formel [I] hvor R<1> og R3 begge er hydrogen og R<2> er en acetylrest, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel (Ia),
hvor R"*" er isopropyl, rettkjedet eller forgrenet butyl eller p-fluorfenyl når R^ er hydrogen; eller R^" er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl når R 3 er metyl eller etyl; fremstilles ved at mån omsetter en forbindelse med formel (II),
hvor R 3 er hydrogen, metyl eller etyl, med et syreanhydrid med formel [III] eller et syrehalogenid med formel [IV],
(R<1->CO)20 [III],
R<1>COX [IV]
hvor R"*" er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl og X er halogen, eller b) en forbindelse med formel (Ib),
hvor R er isopropyl, rettkjedet eller forgrenet butyl eller p-fluorfenyl når R 3 er hydrogen, eller R 1 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl når R 3 er metyl eller etyl, fremstilles ved at man forsåper én forbindelse med formel (Ia), 1 3
hvor R og R har de i a) angitte betydninger, eller c) en forbindelse med formel (Ic),
hvor R er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl og R 4 er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, etoksy eller p-fluorfenyl og R<3> er hydrogen, metyl eller etyl, men når R 3 er hydrogen og R 1 er hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl, er ikke R 4 hydrogen eller den samme rest som R 1, fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel (Ib),
hvor R1 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl og R<3> er hydrogen, metyl eller etyl, med et syreanhydrid med formel [Illa] eller et syrehalogenid med formel [IVa],
hvor R 4 er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, etoksy eller p-fluorfenyl og X er et halogen, eller d) en forbindelse med formel (Id),
hvor R"*" er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller p-fluorfenyl og R er hydrogen, metyl eller etyl, fremstilles ved at
man omsetter en forbindelse med formel [Ib], 1 3
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel [V],
X-CH2-COOC2H5 [V]
hvor X er et halogen^ eller e) en forbindelse med formel (le),
hvor R 1 og R 3 har de i (id) angitte betydninger, fremstilles ved at man forsåper en for
bindelse med formel [Id], 1 3
hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller f) en forbindelse med formel (If),
hvor R 3 er metyl eller etyl, fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel (II)
hvor R 3 har dé ovenfor angitte betydninger, med en ortomaur-syreester.
NO840968A 1983-03-14 1984-03-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater. NO161563C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58041957A JPH0613515B2 (ja) 1983-03-14 1983-03-14 ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO840968L NO840968L (no) 1984-09-17
NO161563B true NO161563B (no) 1989-05-22
NO161563C NO161563C (no) 1989-08-30

Family

ID=12622665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840968A NO161563C (no) 1983-03-14 1984-03-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4654349A (no)
EP (1) EP0121806B1 (no)
JP (1) JPH0613515B2 (no)
KR (1) KR910001134B1 (no)
CA (1) CA1244435A (no)
DE (1) DE3478437D1 (no)
DK (1) DK164787C (no)
ES (4) ES530573A0 (no)
HU (1) HU191250B (no)
NO (1) NO161563C (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61186368A (ja) * 1985-02-14 1986-08-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規な抗アレルギ−薬およびその製造方法
US4761403A (en) * 1986-04-09 1988-08-02 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4871745A (en) * 1986-09-22 1989-10-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
US4963541A (en) * 1989-02-22 1990-10-16 Abbott Laboratories Pyrimido-pyrimidine lipoxygenase inhibiting compounds
JPH081997B2 (ja) * 1993-03-03 1996-01-10 日本電気株式会社 高周波モジュール実装構造
US6011052A (en) * 1996-04-30 2000-01-04 Warner-Lambert Company Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4821117B1 (no) * 1970-09-25 1973-06-26

Also Published As

Publication number Publication date
ES8602784A1 (es) 1985-12-01
KR910001134B1 (ko) 1991-02-25
ES530573A0 (es) 1985-12-01
ES8700257A1 (es) 1986-10-16
DK164787B (da) 1992-08-17
HU191250B (en) 1987-01-28
DK136684D0 (da) 1984-02-29
JPH0613515B2 (ja) 1994-02-23
ES544772A0 (es) 1986-10-16
EP0121806B1 (en) 1989-05-31
DK164787C (da) 1992-12-28
EP0121806A1 (en) 1984-10-17
DE3478437D1 (en) 1989-07-06
NO840968L (no) 1984-09-17
NO161563C (no) 1989-08-30
ES552545A0 (es) 1987-05-01
JPS59167589A (ja) 1984-09-21
US4654349A (en) 1987-03-31
KR840008151A (ko) 1984-12-13
ES8705437A1 (es) 1987-05-01
DK136684A (da) 1984-09-15
ES552546A0 (es) 1987-05-01
CA1244435A (en) 1988-11-08
ES8705438A1 (es) 1987-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0513379B1 (en) 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
EP0675124A2 (en) Purine derivatives and suppressants for inflammatory diseases
US4461769A (en) Nitrogen bridgehead compounds having anti-allergic effect
Barnes et al. Pharmacologically active sulfoximides: 5-hexyl-7-(S-methylsulfonimidoyl) xanthone-2-carboxylic acid, a potent antiallergic agent
NO161563B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater.
WO2018086242A1 (zh) pH敏感的轴向取代硅酞菁配合物及其制备方法和在医药上的应用
WO2018041260A1 (zh) 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途
JPS6253966A (ja) 新規ピリジン誘導体
NO167031B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater
US4578392A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and anti-allergic compositions containing them
JPS63179869A (ja) ピペリジン誘導体
US4072679A (en) 1,4- AND 4,10-DIHYDRO-4-OXO-PYRIMIDO (1,2-A)-benzimidazole-3-carboxylic acids, esters and amides
JPH0733743A (ja) ２−アリール−４−キノリノール誘導体
JPS6263584A (ja) 置換ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン類
IE48278B1 (en) Pyrido(1,2-a)pyrimidones
PL142254B1 (en) Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole
NO781051L (no) Kinazolinderivater.
NO150280B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
KR100280614B1 (ko) 피페리딘 유도체
BG106811A (bg) Производни на захарин като орални активни инхибитори на еластаза
US3468889A (en) O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same
US4902688A (en) 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them
NO179041B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater