HU191249B - Process for preparing new pyrazolo /1,5-a/pyridine derivatives - Google Patents

Process for preparing new pyrazolo /1,5-a/pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191249B
HU191249B HU84777A HU77784A HU191249B HU 191249 B HU191249 B HU 191249B HU 84777 A HU84777 A HU 84777A HU 77784 A HU77784 A HU 77784A HU 191249 B HU191249 B HU 191249B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
hydrogen
preparation
Prior art date
Application number
HU84777A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Irikura
Kiego Nishino
Seigo Suzue
Toshiya Ikeda
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co, Ltd,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co, Ltd,Jp filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co, Ltd,Jp
Publication of HU191249B publication Critical patent/HU191249B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás allergiás betegségek kezelésére alkalmas új (1) általános képletű pirazolo-[l,5-a]piridin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ismeretes, hogy bizonyos sejtekből, például a hízósejtekből antigén-antitest reakciók hatására kémiai mediátorok szabadulnak fel és allergiás rendellenességeket okoznak. A hirtelen fellépő allergiás reakciók kiváltásában részes medíátorok, a hisztamin és az SRS—A (lassan ható allergén anyag, a rövidítés az angol elnevezésből származik) igen fontosak a gyógyászattal foglalkozó vegyészek számára; különösen jelentős az allergiás asztma szempontjából az SRS-A.
Ennek megfelelően a legnagyobb cégek kísérelték meg az allergiás betegségek kezelésére alkalmas, az allergiát okozó mediátor felszabadulását gátló és/vagy a mediátor antagonistájaként ható szerek kifejlesztését.
E törekvések eredményeképpen kerültek piacra az antihisztaminok, például a klórfeniramin és a difenhidramin, valamint a mediátorok felszabadulását gátló inhibitorok, például a dinátiium-kromoglikát. Az antihisztaminok azonban nem bizonyultak hatásosnak hörgőasztma kezelésére, a dinátrium-kromoglikátot pedig por formájában, befújásos eljárással kell alkalmazni, mivel orálisan adagolva inaktív.
Fentiekből látható, hogy jelenleg nincs a klinikai igényeket kielégítő gyógyszer.
Ezért igen fontos feladat az orális adagolás esetén aktív, az ismerteknél hatékonyabb SRS-A antagonista és SRS-A felszabadulását gátló inhibitor kifejleszése.
Arra a nem várt felismerésre jutottunk, hogy az új pÍTazolo[l,5-a]piridin-származékok antiallergiás aktivitással bírnak, különösen hatékonyak SRS—A felszabadulásának gátlásában.
így a találmány szerint előállított vegyületek a humán- és az állatgyógyászatban alkalmazható, szisztémás és helyi allergiás megbetegedések, például hörgőasztma, allergiás nátha, csalánkiütés és egyéb allergiás betegségek kezelésére alkalmas szerek.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy allilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, OR6 általános képletű csoport — ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos adott esetben egy vagy két hidroxil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, allilcsoport vagy 2,3-epoxi-propil-csoport, vagy
R4 R2 - vei és R3 -mai együtt /R7 = C általános képletű csoportot \rS alkot, - ahol
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxicso2 port, azzal a megkötéssel, hogy R2, R3 és R4 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom.
Ezeknek a vegyületeknek sem a szerkezete, sem a farmakológiai hatása nem volt előrelátható a technika állásának ismeretében.
A találmány szerint előállított vegyületek önmagukban vagy fiziológiásán elfogadható hordozóanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítva alkalmazhatók.
Orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények például a tabletták, kapszulák, folyadékok, injekciók, inhalálószerek, kenőcsök, kúpok stb.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő módon állítjuk elő:
a) Az (I) általános képlet alá tartozó, R3 helyettesítőként hidrogénatomot és R4 helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek
- ahol R1, R2 és R5 jelentése az előzőekben megadott
- előállítására (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és Rs jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel vagy hasonlókkal. A ieagáltatást előnyösen a két reagensnek alkalmas oldószerben, például vízben, metil-alkoholban, etil-alkoholban, ezek elegyében stb. való elegyítésével végezzük.
b) Az (I) általános képlet alá tartozó, R4 helyettesítő helyén hidroxilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (V) általános képletű vegyületek — ahol R1, R2 és Rs jelentése az előzőekben megadott és R9 jelentése 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy allilcsoport — előállítására (II) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű Grignard reagenssel — ahol R9 jelentése az előzőekben megadott, X jelentése klór-, bróm vagy jódatom reagáltatunk. A kondenzációs reakciót úgy hajtjuk végre, hogy szokásos eljárással előállított (IV) általános képletű Grignard reagenshez alkalmas oldószerben, például száraz éterben vagy száraz tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, hűtve vagy magasabb hőmérsékleten (II) általános képletű vegyületet adunk.
c) Az (I) általános képlet alá tartozó, R4 helyén -OR6 csoportot — ahol R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő — tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek — ahol R1, R2, R3 és R5 jelentése az előzőekben megadott, R10 jelentése bármely az (I) általános képletnél R6 jelentésére megadott helyettesítő kivéve a hidrogénatomot
- előállítására (VII) általános képletű vegyületet - ahol R10 jelentése az előzőekben megadott, Z jelentése halogénatom vagy aril-szulfonil-oxi-csoport - (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2, R3 és R5 jelentése az előzőekben megadott — reagáltatunk.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen a reakcióban keletkező sav megkötésére alkalmas vegyület jelenlétében végezzük. A sav megkötésére alkalmasak mind a szervetlen, mind a szerves savakceptorok, például fém-karbonátok vagy tercieraminok.
A kondenzációs reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületet először a megfelelő fém-alkoholáttá alakítjuk, például fémnátriummal vagy nátrium-hidriddel megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, vagy tetrahidrofuránban kezelve, majd az alkoholátot reagáltatjuk a (VII) általános képletű alkilezőszerrel.
d) Az R4 helyén propoxicsoportot és R3 helyén az előzőekben megadott, de allilcsoporttól eltérő helyet-2191 249 tesítőt tartalmazó (1) általános képletű vegyületet (IX) általános képletű allil-származék — ahol R1, R2 és R’ jelentése az előzőekben megadott és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport — katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. A redukálást légköri nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük. Katalizátorként például szénhordozós palládiumot vagy hasonló katalizátort alkalmazunk.
e) A már ismertetett módon előállított (X) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és R5 jelentése az előzőekben megadott - a megfelelő 2-hidroxi-propoxi-származékká alakíthatjuk hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel, megfelelő oldószerben, például száraz éterben vagy száraz tetrahidrofuránban kezelve.
f) Az (I) általános képlet alá tartozó (XI) általános képletű vegyületet — amelyben R4 helyettesítő R2 vagy R3 helyettesitővel együtt s R7 csoportot képez = C \RS és R1, R2, R3, R5, R7 és R8 helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - (VI) általános képletű vegyület dehidratálásával állítjuk elő. A dehidratálást a (VI) általános képletű vegyületet emelt hőmérsékleten dehidratálószerrel, például ecetsavanhídriddel vagy kálium-hidrogén-szulfáttal kezelve hajtjuk végre.
g) A kapott (XI) általános képletű vegyületet (XII) általános képletű vegyületté — ahol R1, R2, R3, R5, R7 és R8 jelentése az előzőekben megadott — alakíthatjuk légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, oldószerben, például metil- vagy etil-alkoholban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel. Katalizátorként például szénhordozós palládiumot használhatunk.
A találmány jobb megértése érdekében a következőkben a találmány szerinti eljárást megvilágító példákat ismertetünk.
Referencia példa
2Jzopropil-6-metoxi-pira2olo[l,5-a}piridin előállítása
300 ml kloroformban oldott 50 g 2-ízopropil-pirazo-lo[l,5-a]piridinhez körülbelül 20 ml brómot adunk,
5-15 °C hőmérsékletre hűtve keverés közben, amíg az oldat halványsárga színű nem lesz. Az adagolás befejeztével az eíegyet szobahőmérsékleten még 30 percig keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatba öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 75 g nyers 2-izopropiI-3-bróm-pirazolo[l,5-a]-piridint nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 51-52°C.
A kapott bromidot 300 ml kloroformban oldjuk, és az oldathoz lassan 50 ml brómot adunk. A kapott elegyet 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a nyersterméket az előzőekben ismertetett módon, sziiikagél oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként hexán, benzol 1:1 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. Ily módon 45 g 2-izopropil-3,6-di-bróm-pirazolo[l,5-a]piridint nyerünk apró kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 54-55 °C.
ml metil-alkoholból és 7 g nátriumból készített nátrium-metiláthoz 0,5 g réz(I)-jodidot és 12 ml dimetil-formamidban oldott 10 g az előzőek szerint előállított dibromidot adunk.
Az eíegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd vízbe öntjük. Ezután az eíegyet kloroformmal extriháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat sziiikagél oszlopon kromatografáljuk, e’uensként diklór-metán, etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Első frakcióként 4 g 2-izopropil-3-bróm-6-metoxi-pirazolo[l,5-a]piridint nyerünk olaj formájában, második frakcióként 1,6 g olaj formájú 2-izoprop l-6-metoxi-pirazolo[l,5-a]piridint kapunk.
Az előzőek szerint nyert 3-bróm-6-metoxi-származékot 100 ml etil-alkoholban oldjuk, és légköri nyomású hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten, 1 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében a hidrogénelnyelés megszűnéséig keveijük. Ezután az oldatot leszűijük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot sziiikagél oszlopra visszük, az eluálást diklór-metánnal végezzük. Ily módon 2,7 g 2-izopropil-6-metoxi-származékot nyerünk, mely az előzőekben kapott termékkel azonos, összesen 4,3 g 2-izopropil-3,6-dibróm-származékot nyerünk. Ez a mennyiség 51%-os hozamnak felel meg.
1. példa
2-!zopropil-3-cik!opentil-karbonil-pirazolo[l ,5-a]-piridin előállítása g 2-izopropil-pirazolo[l,5-a]piridin és 5 ml ciklopentil-karbonil-klorid elegyét 4,5 órán át 160 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és vizes kálium-hidroxid-oldatba öntjük. Az eíegyet diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot sziiikagél oszlopra visszük, eluensként etil-acetát, hexán 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 106—110 °C.
Elemzési eredmények a C16H20N2O képlet alapján: számított: C% = 74,96, H% = 7,86, N% = 10,93;
talált: C% = 75,06, H% = 7,83, N% = 10,94.
Az 1. példa szerinti eljárással más új vegyületeket is előállíthatunk. Ezek összetételét és fizikai állandóit az 1. láblázatban ismertetjük.
5. példa
2-Izopropil-3-/l-hidroxi-2-metil-propil/-pirazolo[l,5-a]piridm előállítása
500 ml metil-alkoholban készült 25%-os 2-izopropil-3-izobutiril-pirazolo[l,5-a]piridin-oldathoz keverés és hűtés mellett kis részletekben hozzáadunk 20 g nátrium-bór-hidridet. Az eíegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, ezután szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd az eíegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldatta] mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajhoz 2 ml vizet adunk. 78%-os hozammal 21,3 g színtelen kristályos monohidrátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 73 °C.
Elemzési eredmények a C14H20N2O . H2O képlet alapján:
számított: C% = 67,17, H% = 8,85, N%= 11,19;
talált: C% = 67,30, H% = 8,64, N% = 11,15.
Az 5. példa szerinti eljárással más új vegyületek is előállíthatok. E vegyületek összetételét és fizikai állandóit a 2. táblázatban ismertetjük.
191 249
1. táblázat (la) általános képletű vegyületek
Példa száma R1 R2 Op. (°C) Hozam (%) Elemzési eredmény % Számított Talált N
C H
2. -CO(ciklo C4H7 H 97.5- 50 74.35 7.48 11.56
98.5 74.54 7.52 11.57
3. -coch2ch2ch3 H 84- 53 73.01 7.88 12.16
73.22 7.91 12.15
4. -COCH(CH3)2 -CH3O olaj 46 69.20 7.74 10.76
68.95 7.68 10.72
2. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
Példa R1 száma R2 R3 Op. (°C) Hozam (%) Elemzési eredmény % Számított Talált N
C Η
6. -CH(CH3)2 -cikloC5 H9 H(H20) 85 77 69.53 8.75 10.14
69.19 8.44 10.05
7. -CH(CH3)2 -cikloC4H7 H(2/3.H2O) 85- 94 70.28 8.39 10.93
86 70.51 8.36 10.84
8. -CH(CH3)2 -CH2CH3 H olaj 20 71.52 8.31 12.83
71.62 8.28 12.53
9. -CH(CH3)2 -CH2CH2CH3 H 73- 17 72.38 8.67 12.06
77 72.36 8.73 12.00
10. -CH3 -CH(CH3)2 H olaj 83 70.56 7.89 13,71
70.02 8.13 13.11
11. -CH2CH2CH· j -CH2CH2CH3 H 79- 99 72.38 8.67 12.06
80 72.53 8.75 11.97
12. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -ch3 101- 54 73.13 9.00 11.37
102 73.20 9.04 11.34
13. -CH(CH3)2 -ch(ch3)2 -och3 127- 77 68.67 8.45 10.68
130 68.87 8.45 10.69
14. példa
2-Izopropil-3-/l-hidroxi-2,2-dimetil-propil/-pirazolo[l,5-ajpiridin előállítása ml száraz éterben szuszpendált 1,6 g magnéziumhoz keverés közben hozzáadjuk 9,3 g terc-butil-bromid 15 ml száraz éterben készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten még egy órán át keveijük. A kapott Grignard reagenshez keverés közben hozzáadjuk 2,5 g 2-izopropil-3-formil-pirazolo[l,5-ajpiridin 5 ml száraz benzolban készült oldatát. Az elegyet ezután 1 órán át szobahőmérsékleten és 11 órán át visszafolyatás mellett forralva keveijük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml 20%-os vizes ammónium-klorid-ol4 datot adunk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk. Ily módon 5 2%-os hozammal 1,7 g halványsárga, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 95 °C.
Elemzési eredmények a Ci5H22N2O . 2/3 H2O képlet alapján:
számított: C% = 69,73, H% = 9,10, N% = 10,84;
talált: 0%= 69,65, H% = 9,15, N% = 10,79.
-4191 249
3. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
Példa száma R9 O.p. (°C) Hozam (%) Elemzési eredmény % Számított Talált N
C H
16. -CH3[3/2.H2O] 69 4 65.90 9.22 10.25
66.09 8.68 10.12
17. -ch2ch2ch3 111- 81 74.41 9.55 10.21
113 74.59 9.52 10.21
18. -ch2ch2ch2ch3 100- 78 74.96 9.79 ' 9.71
102 75.02 9.71 9.68
19. -ch2ch2ch2ch2ch2ch3 73,5- 55 75.90 10.19 8.85
74,5 75.98 10.19 8.87
20. -ch2 ch=ch2 62- 34 74.96 8.88 10.28
64 75.15 8.98 10.29
4. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
Példa száma R3 RiO Rs O.p. (°C) Hozam (%) Elemzési eredmény % C H Számított Talált N
22. H -CH2CH3 H olaj 85 73.80 9.29 10.76
73.47 9.34 10.69
23. H -ch2ch=ch2 H olaj 85 74.96 8.88 10.28
74.74 8.80 10.04
24. H -ch2ch2ch3 H olaj 42 74.41 9.55 10.21
74.58 9.49 10.16
25. H -ch2ch2ch2ch3 H olaj 70 74.96 9.78 9.71
75.04 9.77 9.61
26. H -ch3 ch3 olaj 61 75.48 9.29 10.76
73.50 9.25 10.75
27. H -ch2ch=ch2 ch3 olaj 61 75.48 9.15 9.78
75.16 9.19 9.61
28. H •ch3 -och3 olaj 79 69.53 8.75 10.14
69.24 8.73 10.09
29. H -ch2ch=ch2 -och3 olaj 73 71.49 8.67 9.26
71.03 8.71 9.19
30. -ch2 ch3 -ch3 H olaj 87 74.41 9.55 10.21
74.56 9.57 10.20
31. -ch2ch3 -ch2ch=ch2 H olaj 69 75.96 9.39 9.32
75.88 9.45 9.18
-5191 249 (4. táblázat folytatása)
Példa száma R3 RIO R5 O.p. (°C) Hozam (%) Elemzési eredmény rr Számított Talált N
C H
32. -ch3h7 -CH2CH=CH2 H olaj 94 76.39 9.61 8.91
76.54 9.73 8.87
33. -c4h9 -ch2ch=ch2 H olaj 48 76.78 9.82 8.53
76.93 9.88 8.51
34. -H H olaj 44 70.80 8.39 9.71
-CH2CH-CH2 70.40 8.44 9.61
15. példa
2-Izopropil-3-/l-hidroxi-l-etil-2-meril-propil/-pirazo1o-[1,5-a]piridin előállítása ml száraz éterben szuszpendált 1,32 g magnéziumhoz keverés közben apránként hozzáadjuk 17 g etil-jodid 15 ml száraz éterben készült oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten még egy órán át folytatjuk, majd az elegyet továbbra is keverve
2,5 g 2-izopropil-3-izobutiril-pirazolo[l,5-a]piridin 10 ml száraz benzolban készült oldatát adjuk lassan hozzá. Ezután az elegyet még egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jégbe hűtjük és 150 ml 20%-os vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet éterrel extrahálhút, az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk^pfementes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pSroljuk. A visszamaradó anyagot hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 54%-os hozammal 1,5 g kívánt terméket nyerünk halványszürke prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 96—98 °C. Elemzési eredmények a CI6H24N2O képlet alapján: számított: C% = 73,80, H% = 9,29, N% = 10,76;
talált: C% = 73,88, H% = 9,44, N% = 10,78.
A 15. példa szerinti eljárással más új vegyületek is nyerhetők. Ezek összetételét és fizikai állandóit a 3. táblázatban ismertetjük.
21. példa
2-Izopropil-3-/l-metoxi-2-metil-propil/-pirazolo-[l,5-a]piridin előállítása ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk 1,24 g 55%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót, majd keverés és hűtés közben lassan hozzáadjuk 3 g 2-izopropil-3-/l-hidroxi-2-metil-propil/-pirazolo[l,5-a]piridin 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát.
Az adagolás befejeztével az elegyet még 5 percig keveijük szobahőmérsékleten, majd még 15 percig visszafolyatás mellett forralva. Ezután az elegyet jeges vízzel lehűtjük, majd 5,5 g metil-jodidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy órán át keveqük. Ezután az elegyhez 20%-os vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopra visszük, eluensként etil-acetát, benzol 1:4 arányú elegyét használjuk. Ily módon 88%-os hozammal 2,8 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a C15H22N2O képlet alapján: számított: C% = 73,13, H% = 9,00, N%= 11,37;
talált: C% = 73,26, H% = 9,05, N% = 11,16.
A 21. példa szerinti eljárással más új vegyületek is nyerhetők. Ezek összetételét és fizikai állandóit a 4. táblázatban ismertetjük.
35. példa
2-Izopropil-3-/l-etil-l-propoxi-2-metil-propil/-pirazolo-[1,5-a]piridin előállítása
500 ml a 31. példa szerint nyert 2-izopropil-3-/l-allil-oxi-l-etil-2-metil-propil/-pirazolo[l,5-a]piridin 20 ml etil-alkoholos oldatát légköri nyomású hidrogénatmoszférában, 20 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten keverjük. A hidrogénelnyelés egy óra elteltével megszűnik. Az oldatot ezután leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk. Ily módon 70%-os hozammal 350 mg kívánt vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a C19H30N2O képlet alapján: számított: C% = 75,45, H% = 10,00, N% = 9,26;
talált: C% = 75,60, H%= 9,78, N% = 8,97.
36. példa
2-Izopropil-3-[l-/2-hidroxi-propoxif-2-metil-propil]-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása g a 34. példa szerint előállított 2-izopropil-3-[l-/2,3-epoxi-propoxi/-2-metil-propil]-pirazolo[l,5-a]piridint 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot hűtés közben hozzáadjuk 10 ml száraz tetrahidrofurában szuszpendált 330 mg litium-alumínium-hidridhez. A kapott elegyet 40 percig keveqük, majd egymás után hozzáadunk hűtés közben 1 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, 3 ml vizet és megfelelő mennyiségű étert. A keletkezett csapadékot kiszűq'ük, majd a szűrletet éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A viszszamaradó anyagot hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 83%-os hozammal 840 mg kívánt terméket nyerünk színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 112 °C.
Elemzési eredmények a C17H26N2O2 képlet alapján: számított: C% = 70,31, H% = 9,02, N% = 9,65;
talált: C% = 70,53, H% = 9,07, N% = 9,65.
37. példa
2-Izopropil-3-metoxi-metil-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása
2,0 g 2-izopropil-3-formil-pirazolo[] ,5-a]piridin 60 ml
-6191 249 metil-alkoholban készült hideg oldatához hűtés és keverés közben kis részletekben hozzáadunk 2,0 g nátriumbór-hidridet. Az elegyet visszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A vissszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 2,2 g olajat nyerünk. A kapott olajat 5 ml száraz tetrahidrofuránban felvesszük, majd ezt 1,53 g 55%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenzió 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült, hűtött, kevert szuszpenziójához adjuk. Az elegyet ezután 5 percig szobahőmérsékleten keveqük, majd a keverést 15 percig folytatjuk az elegyet visszafolyatás mellett forralva. Ezután az elegyet jeges vízben lehűtjük, 5,0 g metil-jodidot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten egy órán át keveijük. Ezután az elegyhez 20%-os vizes ammónium-kloridot adunk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk. Ily módon 55%-os hozammal 1,2 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a C12H,6N2O képlet alapján: számított: C% = 70,56, H% = 7,89, N% = 13,71;
talált: C% = 70,28, H% = 7,86, N% = 13.52.
38. példa
2-Izopropil-3-propeml-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása 5 g a 8. példa szerint előállított 2-izopropil-3-/l-hidroxi-propil/-pirazolo[l,5-a]piridint 50 ml ecetsavanhidridben oldunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk. Az elegyet ezután kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon krornatografáljuk, eluensként etil-acetát, benzol 1:4 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 3,6 g kívánt vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában.
39. példa
2-Izopropil-3-propil-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása \ 38. példa szerinti eljárással nyert vegyület 2,0 gjából 20 ml etilalkohollal készült oldatot 100 mg 10%-os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogén atmoszférában, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután az oldatot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon krornatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk. Ily módon 62%-os hozammal 1,6 g kívánt terméket nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 41-42°C.
Elemzési eredmények a C1 3H18N2 képlet alapján: számított: C% = 77,18, H% = 8,97, N% = 13,84, talált: C% = 76,61, H% = 9,04, N% = 13,60.
A 38. és 39. példák szerinti eljárással más új vegyületek is előállithatók. Ezek összetételét és fizikai állandóit az 5. táblázatban ismertetjük.
1. kísérlet
SRS-A ellen kifejtett antagonista hatás
A találmány szerint előállított vegyületek SRS—A ellen kifejtett aktivitását elkülönített tengerimalac ileumon vizsgáljuk. Tengerimalac terminális ileumának rövid darabjait 3.10’7 g/ml tripelennamint és 3.10’7 g/ml atropint tartalmazó Tyrod oldatban szuszpendáljuk, és feljegyezzük a 3 E/ml SRS-A szervkivonat hozzáadása által kiváltott összehúzódásukat. Az ileum összehúzódását a vizsgálandó anyaggal való 5 perces kezelés után azonos mennyiségű SRS—A hozzáadásával újravizsgáljuk. Az SRS—A ellenes hatást a 6. táblázatban ismertetjük. A táblázatban megadott IC50 érték a vizsgált vegyülelnek azt a koncentrációját jelöli, amely az ileum SRS-A hatására fellépő összehúzódását 50%-os mértékben gátolja.
A vizsgálatban alkalmazott SRS—A-t allergiás tengerimalacok tüdejéből készítettük. Egy egység SRS-A azt a mennyiséget jelenti, amelynek hatására a tengerimalac ileuma 5 ng hisztamínbázis által kiváltott összehúzódás5. táblázat (le általános képletü vegyületek)
Példa száma R O.p. (°C) Hozam (%) Elemzési eredmény % Számított Talált N
C H
40. -CH=C(CH3)2 olaj 75 78.46 8.46 13.07
78.20 8.44 12.99
41. CH2 olaj 85 78.90 8.83 12.27
-C-<H(CH3)2 78.86 8.85 12.22
42. CHCH3 olaj 54 79.29 9.15 11.56
-C-CH(CH3)2 79.29 9.12 11.52
43. -CH2CH(CH3)2 olaj 89 77.73 9.32 12.95
77.72 9.29 12.89
44. CH3 olaj 79 78.21 9.62 12.16
-CHCH(CH3)2 77.91 9.61 12.11
-7191 249
6. táblázat
Példa R1 száma (If) általános képletű vegyületek R2 R3 R4
Rs SRS-A-val szembeni hatás
IC50
(.10'6 g/ml)
5. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -H -OH -H 1,75
6. -CH(CH3)2 -ciklopentil -H -OH -Η 10,3
8. -CH(CH3)2 -ch2ch3 -H -OH -H 27,0
9. -ch(ch3)2 -ch2ch2ch3 -H -OH -H 26,8
10. -ch3 -CH(CH3)2 -H -OH -H 10,3
11. -ch2cii2ch3 -ch2ch2 ch3 -H -OH -H 16,4
13. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -H -OH och3 4,9
15. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -ch2ch3 -OH -H 1,75
16. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -ch3 -OH -H 23,5
17. -CH(CH3)2 chcch,), -ch2ch2ch3 -OH -H 2,03
18. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -CH2(CH2)2CH3 -OH -H 0,84
19. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -CH2(CH2)4CH3 -OH -H 2,14
20. -CH(CH3)2 CH(CH3)2 -ch2ch=ch2 -OH -H 1,51
21. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -H -och3 -H 6,6
22. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -H -OCH2CH3 -H 7,2
23. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -H -OCH2CH=CH2 -h 1,06
24. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -h -och2ch2ch3 -H 5,09
25. -CH(CH3)2 CH(CH3)2 -H -OCH2(CH2)2CH3 -H 9,98
26. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -H' -och3 -ch3 18,4
27. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -H -och2ch=ch2 -ch3 3,93
28. -CH(CH3)2 •CH(ch3)2 -H -och3 -och3 7,36
29. -ch(cii3)2 •CH(CH3)2 -H -OCII2CIhCII2 -och3 3,84
30. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -ch2ch3 -OCH3 -H 1,52
31. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -ch2ch3 -och2ch=ch2 -H 0,27
32. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -ch2ch2ch3 -och2ch=ch2 -H 0,52
33. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -CH2(CH2)2CH3 -och2ch=ch2 -H 2,36
34. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -H A -och2ch-ch2 -H 7,33
35. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -ch2ch3 -och2ch2ch3 -Η 1,23
36. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -H -OCH2CH(OH)CH3 -H 14,9
37. -CH(CH3)2 -H -H •och3 -Η 14,7
39. -CH(CH3)2 -H -ch2ch3 -h -H 2,8
40. -CH(CH3)2 -H =C(CH3)2 -H 2,7
41. -CH(CH2)2 -CH(CH3)2 =ch2 -H 2,45
42. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 =chch3 -H 0,44
43. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -H -h -H 2,7
44. -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -ch3 -h -H 1,6
-8191 249 sál azonos mértékben húzódik össze.
2. kísérlet
Hörgő allergiás reakciójára kifejtett in vivő hatás vizsgálata
A találmány szerint előállított vegyületek hörgő allergiás reakciójára in vivő kifejtett hatását éber tengerimalacokon vizsgáljuk olyan körülmények között, melyekben az SRS—A elsősorban hörgőösszehúzódást vált ki [Boot, J. R. et al.: Int Arch. Allergy Appl. Immunoi. 67, 1 340 (1982)]. A 3—4 héttel korábban tojásalbuminnal aktívan szenzibilizált tengerimalacoknak 10 mg/kg difendramint adunk intraperitoneálisan.
Ezekben az állatokban a belélegzett antigén hörgőösszehúzódás következtében jelentős légzési nehézséget l okozott. A 7. táblázatban megadott ED75 érték a vegyületnek azt a mennyiségét jelenti, mely orális adagolás esetén az állatok 75%-át védi meg az antigén hatására fellépő légzési nehézségektől.
A 7. táblázatban ismertetett eredményekből kitűnik, 2 hogy a találmány szerint előállított vegyületek már igen kis dózisban is képesek gátolni az allergiás hörgőösszehúzódást kiváltó SRS-A által indukált komponenst.
7. táblázat 2
Inhibitor aktivitás hörgő allergia ellen éber tengerimalacokban
Példa száma ED75 [mg/kg p.o.]
5. 0,48
13. 0,50
15. 0,68
17. 0,75
18. 0,50
20. 0,50
21. 0,36
23. 0,50
30. 1,00
31. 0,50
32. 2,00
35. 0,50
44. 0,50
Aminofillin 3,50
Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű új pirazolo[l,5-a]-piridin-származékok előállítására — a képletben R1 jelentése 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy allilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, —OR6 általános képletű csoport - ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, allilcsoport vagy 2,3-epoxi-propil-csoport, vagy /R?
R4 R2 -vei vagy R3-maI együtt = C általános kép\ R8 letű csoportot alkot - ahol
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R2, R3 és R4 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általáos képlet alá tartozó (III) általános képletű vegyületek — a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott — hídriddel redukálunk vagy
b) az (I) általános képlet alá tartozó (V) általáos képletű vegyületek — R1, R2 és R5 helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, R9 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy allilcsoport — előállítására (IV) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R9 jelentése a megadott — (II) általános képletű vegyülettel — ahol R1, R2 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk vagy
c) az (I) általános képlet alá tartozó (VIII) általános képletű vegyületek — ahol R1, R2, R3 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott és R10 1—5 szénatomos, adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal, allilcsoporttal vagy 2,3-epoxi-csoporttal helyettesített alkilcsoport — előállítására (VI) általános képletű vegyületet — ahol R’, R2, R3 és R5 jelentése a mebadott — vagy annak alkoholátját (VII) általános képletű vegyülettel - áltól R10 jelentése a megadott, Z jelentése halogén atom vagy anl-szulfonil-oxi-csoport — reagáltatunk vagy
d) az (I) általános képlet alá tartozó (IX ) képletű vegyületek előállítására valamely (IX) képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk vagy
e) az (I) általános képlet alá tartozó (X’) képletű vegyületek előállítására (X) általáos képletű vegyületet hidriddel redukálunk vagy
f) az (I) általános képlet alá tartozó (XI) általános képletű vegyületek — ahol R1, R2, R3, Rs, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására (VI) általános képletű vegyületet dehidratálunk vagy
g) az (I) általános képlet alá tartozó (XII) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3, R5, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (XI) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3, R5, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott — katalitikusán hidrogénezünk.
2. Eljárás allergia ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU84777A 1983-03-14 1984-02-27 Process for preparing new pyrazolo /1,5-a/pyridine derivatives HU191249B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58041958A JPS59167590A (ja) 1983-03-14 1983-03-14 ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191249B true HU191249B (en) 1987-01-28

Family

ID=12622693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84777A HU191249B (en) 1983-03-14 1984-02-27 Process for preparing new pyrazolo /1,5-a/pyridine derivatives

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4578392A (hu)
EP (1) EP0118916B1 (hu)
JP (1) JPS59167590A (hu)
KR (1) KR910001135B1 (hu)
CA (1) CA1244434A (hu)
DE (1) DE3465308D1 (hu)
DK (1) DK160277C (hu)
ES (3) ES8603474A1 (hu)
HU (1) HU191249B (hu)
NO (1) NO160442C (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01153634A (ja) * 1987-12-10 1989-06-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 吸入剤
JPH01153633A (ja) * 1987-12-10 1989-06-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 経皮吸収製剤
JPH0225418A (ja) * 1988-07-14 1990-01-26 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イブジラスト脂肪乳剤およびその製造方法
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
CA2546347A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Combinatorx, Incorporated Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
CA2654498A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-21 Avigen, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-.alpha.]pyridine compounds and their methods of use
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5154583A (en) * 1974-11-01 1976-05-13 Kyorin Seiyaku Kk Shinkipirazoro * 1 55a * pirijinjudotaino seizoho
US4097483A (en) * 1974-11-01 1978-06-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a!pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ES552547A0 (es) 1987-05-01
DE3465308D1 (en) 1987-09-17
US4578392A (en) 1986-03-25
EP0118916B1 (en) 1987-08-12
ES8701177A1 (es) 1986-11-16
KR840008152A (ko) 1984-12-13
EP0118916A3 (en) 1985-06-05
DK160277C (da) 1991-07-22
ES530574A0 (es) 1985-12-16
DK136784D0 (da) 1984-02-29
ES8603474A1 (es) 1985-12-16
JPH0559117B2 (hu) 1993-08-30
NO840969L (no) 1984-09-17
DK136784A (da) 1984-09-15
DK160277B (da) 1991-02-18
NO160442B (no) 1989-01-09
NO160442C (no) 1989-04-19
ES544773A0 (es) 1986-11-16
CA1244434A (en) 1988-11-08
JPS59167590A (ja) 1984-09-21
EP0118916A2 (en) 1984-09-19
ES8705439A1 (es) 1987-05-01
KR910001135B1 (ko) 1991-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5455252A (en) Optionally substituted 6,8-quinolines
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
EP0181793B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CS390691A3 (en) Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines
EP0178413A1 (en) Benzimidazoles
US4324796A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
US4062870A (en) Chroman derivatives
US4482556A (en) Pyrimido (6,1-a)isoquinolin-4-one derivatives
HU191249B (en) Process for preparing new pyrazolo /1,5-a/pyridine derivatives
Hall et al. Quinoline derivatives as antiallergy agents. 2. Fused-ring quinaldic acids
JPH0251914B2 (hu)
US4758559A (en) Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
EP0121806B1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them
US4644071A (en) Aralkoxy and aryloxyalkoxy kojic acid derivatives
HUT61966A (en) Process for producing new phenylalkyl aminoalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
Cressman et al. One-Step Synthesis of Polyalkyl-2-iodo-p-benzoquinones
US4454136A (en) Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use
US4705871A (en) Aralkoxy and aryloxyalkoxy kojic acid derivatives
US4812584A (en) Aralkoxy and aryloxyalkoxy kojic acid derivatives
US2778829A (en) New 5:6-dihydro-benzo (c) cinnoline derivatives and a process for their preparation
JPS6112660A (ja) 新規２−ピロリドン誘導体及び抗炎症剤
US3959289A (en) Derivatives of 4,6 dioxopyrido[3,2-g]quinoline 2,8 dicarboxylic acid
EP0094245A2 (en) Dihydronaphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
JPS6183172A (ja) ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee