NO160442B

NO160442B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5-a)pyridinderivater.

Info

Publication number: NO160442B
Application number: NO840969A
Authority: NO
Inventors: Tsutomu Irikura; Keigo Nishino; Seigo Suzue; Toshiya Ikeda
Original assignee: Kyorin Pharmaceuical Co Ltd
Priority date: 1983-03-14
Filing date: 1984-03-13
Publication date: 1989-01-09
Also published as: ES552547A0; DE3465308D1; US4578392A; EP0118916B1; ES8701177A1; KR840008152A; EP0118916A3; DK160277C; ES530574A0; DK136784D0; HU191249B; ES8603474A1; JPH0559117B2; NO840969L; DK136784A; DK160277B; NO160442C; ES544773A0; CA1244434A; JPS59167590A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye pyrazolo[l,5-a]pyridin-derivater som fremstilles på forskjellige måter. Forbindelsen har anti-allergiske virkninger typiske for SRS-A antagonister og kan anvendes for behandling av allergiske sykdommer.

Det er kjent at kjemiske forbindelser frigjøres fra bestemte celler så som mastceller som antigen-antistoffreaksjon og indu-sere allergiske forstyrrelser. Forbindelsene, histamin og SRS-A (langsomt reagerende substans for anafylakse), som inngår i umiddelbar allergiske reaksjoner er viktige for medisinske kjemikere og SRS-A observeres spesielt ved allergisk astma. Følgelig har mange store firmaer forsøkt å utvikle inhibitorer for frigjøring av allergiformidlere og/eller antagonister mot formidlerne for behandling av allergiske sykdommer. Følgelig finnes antihistaminer så som difenhydramin og klor-feniramin, og inhibitorer for frigjøring av formidlere så

som dinatrium kromoglykat på markedet. Men antihistaminer har ikke vist seg å være virksomme ved bronkial astma og dinatrium kromoglykat må insuffleres som et pulver på grunn av sin oralt inaktive egenskap.

Således er ikke noe middel som tilfredsstiller kliniske be-

hov å se klart på dette tidspunkt.

Det er derfor meget viktig å utvikle et oralt aktivt og sterkere medikament som er SRS-A frigjøringsinhibitorer og antagonister for SRS-A.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det nå overraskende funnet .at nye derivater av pyrazol[l,5-a]pyridin har en sterk anti-allergisk virkning, spesielt sterk antagonistisk aktivitet mot SRS-A. Dette er overraskende i lys -av de tidligere kjente serier.

Forbindelsene som fremstilles ifølge forelliggende oppfinnelse kan benyttes i human- og veterinærmedisinsk behandling av systemiske eller lokaliserte allergiske sykdommer så som astmabronkitt, allergisk snue, urticara osv.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor nye pyrazolo[1,5-a]pyridinderivater med formel

hvor R er en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer, R 2er hydrogen eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkylrest med 1-6 karbonatomer, R 3 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenét alkyl med 1-6 karbonatomer eller

4 6 6

en allylrest, R er hydrogen, -OR (hvori R er hydrogen, alkyl med 1-5 karbonatomer, hvilken alkyl eventuelt kan være substituert med en eller to hydroksylrester, allyl eller 2,3-epoksypropylrest) eller., sammen med R 2 eller R 3 danner

7

-R 7 8

=CXR8 (hvori R og R begge uavhengig er hydrogen eller alkyl med 1-5 karbonatomer, og R <5>er hydrogen, metyl eller metok-syrest med den forutsetning at R14, R<3> og R<4> ikke samtidig er hydrogen. Disse forbindelsr kunne hverken strukturelt eller farmakologisk forutses utfra teknikkens stand.

Forbindelsene kan fremstilles ved en av de følgende metoder ved å

&) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R<4> er OH og R<1>, R<2>, R<3> og R<5> er som definert ovenfor

omsette en forbindelse med formel (II)

hvori R<1>, R<2> og R<5> har ovenfor nevnte betydning, med en forbindelse med formel (IV)

hvori R<9> er en rettkjedet eller forgrenet allyl med 1-6 karbonatomer eller en allylrest og X er et klor-, brom-eller jodatom,

b) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori

R<4> er OR10, R<1>, R2, R<3> og R<5> er som definert ovenfor og R<10>

er en alkylrest med 1-5 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en eller to hydroksyrester, allyl eller 2.3-epoksyrest,

alkylere en forbindelse med formel (VI)

eller et alkoholat derav med en forbindelse med formel (VII)

Z-R<10> (VII)

hvori Z er halogen- eller en arylsulfonoksyrest, og R1<0> er som definert ovenfor.

Omsettingen av [VI] og [VII] utføres fortrinnsvis i nærvær

av en syreakseptor som dannes i reaksjonen. Syreakseptorene kan enten være en uorganisk eller organisk akseptor så som alkalimetallkarbonet eller et tertiært amin.

Det er også hensiktsmessig for kondensasjonen at forbindelsen [VI] først overføres i metallalkoholatet ved behandling med f.eks. pulverisert natrium eller natriumhydrid i et egnet løs-ningsmiddel så som dimetylformamid eller tetrahydrofuran og alkoholatet omsettes så med alkyleringsmiddel [VII]. c) for fremstilling av f*orb indel ser med formel (I), hvori R<4 >er OR<6> og R<fa> er propyl,

hydrogenere en forbindelse med formel (IX)

hvori R<11> betyr hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer, og reaksjonen kan utføres ved atmosfæretrykk og romtemperatur, d) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R<4> er OR<6> og R<6> er 2-hydroksy-propyl hydrogenere katalytisk en forbindelse med formel (X) hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<5> har de ovenfor nevnte betydninger, Reaksjonen kan utføres ved behandling med litium aluminium hydrid i et egnet løsningsmiddel, såsom tørr eter eller tørr tetrahydrofuran. e) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R<4 >sammen med R<2> eller R<3> betyr og R1, R5, R<7> og R8 har de ovenfor oppførte betydninger dehydratisere forbindelsen med formel (VI) hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<5> har de ovenfor oppførte betydninger, f) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R<4 >betyr hydrogen, R<2> eller R<3> betyr og R<1>, R<2>, R<3>. R<5>, R<7> og R<8> har den ovenfor nevnte betydning hydrogenere katalytisk en forbindelse med formel (XI)

hvori R<1>, R2, R<3>, r<5>t r 7 og R<8> har den ovenfor nevnte betydning.

En spesiell klasse fotobindelser innenfor foreliggende oppfinnelse har et eller flere asymmetriske karbonatomer og alifatisk dobbeltbinding. Derfor omfatter foreliggende oppfinnelse også forbindelsene optiske eller geometriske isomere.

For å illustrere oppfinnelsen nærmere, er de følgende eksempler gitt.

Referanseeksempel 2- isopropyl- 6- metoksypyrazolo[ 1, 5- a] pyridin Til en løsning av 50 g 2-isopropyl-6-metokyspyrazolo[1,5-a]pyridin i 300 ml kloroform ble tilsatt ca. 20 ml brom, inntil løs-ningen ble svakt gulaktig under røring og kjøling til 5-15°C. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen rørt ved romtemperatur i 30 min., så hellet i vandig 10% natrium bisulfit-løsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med vandig 10% natriumhydroksyd og deretter vann,

tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket gav 75 g rått 2-isopropyl-3-brompyrazolo[1,5-a]pyridin som fargeløse nåler, smp. 51-52°C.

Til en løsning av dette bromid i 300 ml kloroform satte man langsont 50 ml brom. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen be--handlet på samme måte som ovenfor beskrevet, hvilket gav rått produkt som ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi, under eluering med heksan-benzen (1:1). 45 g 2-isopropyl-3,6-di-brompyrazolo[1,5-a]pyridin erholdtes som fine krystaller,

smp. 54-55°C.

Til natriummetylat fremstilt fra 65 ml metanol og 7 g

natrium satte man 0,5 g kopper (II) jodid og en løsning av 10 g av de ovenfor erholdte dibromid i 12 ml dimetylformamid. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer

og deretter hellet i vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oljeaktige rest ble kromatografert på en kolonne av kiselgel, under eluering med diklormetan-etyl acetat (10:1). Den første fraksjonen gav 4 g 2-isopropyl-3-brom-6-metoksypyrazolo[1,5-a]pyridin som en olje og den andre ga 1,6 g oljeaktig 2-isopropyl-6-metoksypyrazolo[1,5-a]pyridin.

En løsning av det ovenfor fremstilte 3-brom-6-metoksyderivat

i 100 ml etanol ble rørt i en hydrogenatmosfære ved atmosfæretrykk og romtemperatur i nærvær av 1 g 10% palladium-på-

kull. Etterat absorpsjon opphørte, ble løsningen filtrert og konsentrert til tørrhet, resten ble kromatografert på

en kiselgelkolonne under eluering med diklormetan, hvilket ga 2,7 g 2-isopropyl-6-metoksy derivat som var identisk med det ovenfor erholdte produkt. Totalutbytte av det ønskede produkt fra 2-isopropyl-3,6-dibromderivat var 4,3 g (51%).

E K g E M P L E R

Eksempel 1 ^--isopropyl-S-cyklopentylkarbonylpyrazolo-[ 1, 5- a] pyridin

En blanding av 5 g 2-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin og

5 ml cyklopentylkarbonylklorid ble oppvarmet ved 160°C

i 4,5 timer og, etter avkjøling hellet i vandig kalåum-hydroksy-løsning. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble satt på en kiselgelkolonne, eluert med etylacetat-heksan (1:9) og man fikk 2,1 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 106-110°C.

Analyse (%) for ClgH20<N>2<O:> Kalkulert (funnet); C, 74,96 (75,86 (7,83); N, 10,93 (10,94).

Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1, har man fått nye forbindelser og deres fysikalske konstanter er angitt i tabell 1.

Eksempel 5 2-isopropyl-3-(l-hydroksy-2-metylpropyl)pyrazolo[ 1, 5- a] pyridin

Til en løsning av 25% 2-isopropyl-3-isobutyrylpyrazolo[1,5-a]-pyridin i 500 ml metanol satte man i små porsjoner 20 g natrium borhydrid under røring og kjøling. Etter 3 0 min. ved romtemperatur ble blandingen tilbakeløpskokt i 2,5 timer og deretter inndampet til tørrhet. Vann ble satt til resten og ' blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oljeaktige resten ble tilsatt 2 ml vann, hvilket gav det fargeløse krystallinske monohydrat, smp. 73°C som veide 21,3 g (78%).

Analyse (%) for C14H20N2O-H2O: Beregnet (funnet); C, 67,17 (67,30)* H, 8,85 (8,64); N, 11,19 (11,15).

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel

5, er andre nye forbindelser blitt fremstilt, og deres fysikalske konstanter er sammensatte i tabell 2,

Eksempel 14 2-isopropyl-3-l(l-hydroksy-2,3-dimetylpropyl)

pyrazolo-[ 1, 5- 2] pyridin.

Til en suspensjon av 1,6 g magnesium i 10 ml tørr eter satte man løsning av 9,3 g tert. butylbromid i 15 ml tørr eter under røring. Etterat tilsetningen var ferdig, fortsatte man å røre 1 time ved romtemperatur. Til Grignard-reagensen ble tilsatt 2,5 g 2-isopropyl-3-formylpyrazolo[1,5-a]pyridin i 5 ml tørr benzen under røring. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og 11 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 100 ml vandig 20% ammonium-kloridløsning og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på en kiselgelkolonne under eluering med klormetan, hvilket gav 1,7 g (52%) lysgule krystaller, smp. 95°C.

Analyse (%) for C15<H>22<N>2<0>•2/3H20: Beregnet (funnet); C 69,73 (69,65); H, 9,10 (9,15); N, 10,84 (10,79).

Eksempel 15 2-isopropyl-3-(l-hydroksy-l-etyl-2-metylpropyl)-pyrazolo[ 1, 5- 2] pyridin

Til en suspensjon av 1,32 g magnesium i 10 ml tørr eter gradvis tilsatt en løsning av 17 g etyljodid i 15 ml tørr eter under røring. Etterat tilsetningen var ferdig, fortsatte man å røre 1 time ved romtemperatur. Denne blandingen ble gradvis tilsatt en løsning av 2,5 g 2-isopropyl-3-isobutyrylpyrazolo^

[1,5-a]pyridin i 10 ml tørr benzen under røring. Blandingen ble rørt 1 time ved romtemperatur, behandlet med 150 ml vandig 20% ammoniumkloridløsning under iskjøling og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt nabriurosulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra heksan og gav 1,5 g (54%) av det ønskede derivat som lysegrå prismer, smp. 96-98°C,

Analyse (%) for C16H24N20: Beregnet (funnet); C, 73,80 (73,88); H, 9,29 (9,44); N, 10,76 (10,78).

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 15, er andre nye forbindelser fremstilt og disse fysikalske konstanter er vist i tabell 3.

Eksempel 21 2-isopropyl-3-(l-metoksy-2-metylpropyl)pyrazolo

[ 1, 5- a]- pyridin

Til en suspensjon av 1,24 g natriumhydrid (55% oljesuspensjon) i 20 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt en løsning av 3 g 2-isopropyl-3-(l-hydroksy-2-metylpropyl)pyrazolo[1,5-a] pyridin i 5 ml tørt tetrahydrofuran med røring og kjøling. Etterat tilsetningen var ferdig, fortsatte man å røre 5 min. ved romtemperatur og deretter tilbakeløpstemperatur i 15 min. Blandingen ble avkjølt med isvann, som ble tilsatt 5,5 g metyljodid og rørt 1 time ved romtemperatur. Etter behandling med vandig 20% ammoniumkloridløsning ble blandingen ekstrahert med eter. Etersjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørr-het. Resten ble kromatografert på kiselgelkolonne, eluert med etylacetat-benzen (1:4) hvilket gav 2,8 g (88%) av det ønskede produkt som lysgul olje.

Analyse (3) for C15H22<N>2<0:> Beregnet (funnet)! C, 73,13 (73,26); H, 9.00 (9,05); N, 11,37 (11,16).

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel

21, er andre nye forbindelser fremstilt, og deres fysikalske konstanter er sammenfattet i tabell 4.

Eksempel 35 2- isopropyl- 3-( l- etyl- l- propoksy- 2- metylpropyl)

pyrazolo[ 1, 5- 2] pyridin

:;En løsning av 500 ml 2-isopropyl-3-(1-allyloksy-l-etyl-2-metylpropyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (eksempel 21) ble rørt i en hydrogen atmosfære ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i nærvær av 20 mg 10% palladium-på-kull. Absorpsjonen opphørte etter 1 time. Løsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble kromatografert på en kiselgelkolonne under eluering med kloroform og gav 350 mg (70%) av den ønskede forbindelse som lysgul olje.

Analyse (%) for C^gH3Q<N>2<0:> Beregnet (funnet); C, 75,45 (75,60); H, 10,00 (9.78); N, 9,26 (8,97).

Eksempel 36 2-isopropyl-3-[1-(2-hydroksypropoksy)-2-metylpropyl]- pyrazolo[ 1, 5- a] pyridin

En løsning av 1 g 2-isopropyl-3-[1-(2,3-epoksypropoksy)-2-metylpropyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (eksempel 34) i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en suspensjon på 330 mg litium aluminium hydrid i 10 ml tørt tetrahydrofuran under kjøling. Blandingen ble rørt i 40 min. etterfulgt av tilsetning av 1 ml vandig 15% natriumhydroksyd under kjøling, 3 ml vann og en passende mengde eter i rekkefølge. Resulterende ut-fellinger ble filtrert fra og filtratet ble ekstrahert med eter. Etersjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra heksan og gav 84 0 mg (83%) av det ønskede produkt som farge-løse krystaller, smp. 112°C.

Analyse (%) for C17<H>26<N>2<0>2<:><B>ere9net (funnet); C, 70,31 (70,53); H, 9,02 (9,07); N, 9,65 (9,65).

Eksempel 37 2- isopropyl- 3- metoksymetylpyrazolo[ 1, 5- a] pyridin Til en kald løsing av 2,0 g 2-isopropyl-3-formylpyrazolo-(1,5-a)pyridin i 60 ml metanol ble tilsatt i små porsjoner 2,0 g natrium borhydrid under kjøling og røring. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og etter kjøling konsentrert i vakuum. Vann ble satt til resten og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvilket gav en oljeaktig rest som veide 2,2 g.n Resten i 5 ml tørt tetrahydrofuran ble satt til en suspensjon av 1,53 g natriumhydrid (55% oljesuspensjon) i 10 ml tørt tetrahydrofuran n under røring og kjøling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 min. og deretter ved tilbakeløpstemperatur i 15 min. Etter kjøling under isvann ble 5,0 g metyljodid satt til blandingen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time etterfulgt av tilsetning av vandig 20% ammoniumklorid, og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble kromatografert på kiselgelkolonne under eluering med diklormetan og gav 1,2 g (55%) av den ønskede forbindelse som lysgul olje.

Analyse (%) for ci2H16<N>20: Bere9net (funnet); C, 70,56 (70,28); H, 7,89 (7,86); N, 13,71 (13,52).

Eksempel 38 2-^ isopropyl- 3- prOpenylpyrazolo [ 1, 5~ a] pyridin

5 g 2-isopropyl-3-(1-hydroksypropyl)pyrazolo[1,5-a]-pyridin (eksempel 8) ble oppløst i 50 ml addiksyreanhydrid. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer og konsentrert til tørr-het. Resten ble tilsatt vann. Blandingen ble gjort alkalisk ved tilsetning av kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat

og inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på kiselgelkolonne eller eluering med etylacetat-benzen (1:4) hvilket gav 3,6 g av den ønskede forbindelse som lysgul olje.

Eksempel 3 9 2- isopropyl- 3- propylpyrazolo [ 1, 5^- a] pyridin

En løsning av 2,0 g av forbindelsen fra eksempel 38 i 20 ml etanol ble rørt i en hydrogenatmosfære ved atmosfæretrykk og romtemperatur i nærvær av 100 mg 10% palladium-på-kull i 1 time. Løsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgelkolonne under eluering med diklormetan, hvilket ga 1,6 g (62%) av den ønskede forbindelse som fargeløse nåler, smp. 41-42°C.

Analyse (%) for C13H18<N>2<:> Beregnet (funnet); C, 77,18 (76,61); H, 8,97 (9,04); N, 13,84 (13,60).

Ved bruk av de metoder som er beskrevet i eksempel 38 og

39, ble andre nye forbindelser fremstilt, og deres fysikalske konstanter er angitt i tabell 5.

Eksperiment 1 Antagonistisk virkning mot SRS- A

Anti-SRS-A virkningen til forbindelsene i foreliggende oppfinnelse ble målt ved å bruke isolert marsvin ileum. Korte segmenter av marsvin ende ileum ble oppslemmet i Tyrode løs-_7

ning inneholdende tripelennamin (3x10 g/ml) og atropin

-7

(3x10 g/ml) og kontraksjonene av dem som indusertes ved en tilsetning til organbadet av 3U/ml SRS-A<*> ble målt.

Ileum ble igjen trukket sammen etter inkubering med forsøks-forbindelser i 5 min. ved tilsetning av den samme mengde SRS-A. Anti-SRS-A virkningen er angitt i tabell 6 som IC^g verdier, hvilke angir den konsentrasjon av forsøksforbindelsen som er nødvendig for å inhibere SRS-A indusert ileum kontraksjon med 50%.

<34> SRS-A som brukes i dette eksperimentet ble fremstilt fra anafylaktiske marsvinlunger. En enhet SRS-A betyr den nød-vendige mengde for å bevirke en konttaksjon av marsvin ileum som er lik i størrelse som produseres av 5 ng histaminbase.

Eksperiment 2 Virkning på bronkial anafylaktisk reaksjon

in vivo

Virkningen av forbindelsene i denne oppfinnelse på bronkial anafylaktisk reaksjon in vivo ble målt ved å bruke bevisste marsvin i en tilstand hvor SRS-A fortrinnsvis var involvert i bronkokonstriksjon (Boot, J.R. et al: Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 6_7 340 (1982)). Marsvinene som var blitt sensi-tisert aktivt med eggalbumin 3-4 uker tidligere fikk intraperitoenalt 10 mg/kg difenhydramin.

I disse dyrene forårsaket inhalert antigen en markert ånde-drettsnød på grunn av bronkialsammentrekning. ED^^ verdiene i tabell 7 angir den dose av forsøksforbindelsen som er nødvendig for å beskytte 75% av dyrene mot åndedrettsnød forårsaket av antigen virkning.

Fra resultatene i tabell 7 ser man at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er istand til å inhibere den SRS-A induserte komponent av anafylaktisk bronkialsammentrekning ved meget lave orale doser.

Tabell 7 Inhibitoraktivitet på bronkial anafylakse i bevisste marsvin.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)

hvor r! er en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer, R<2> er hydrogen eller en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylrest med 1-6 karbonatomer, R<3> er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer eller en allylrest, R<4> er hydrogen. -OR^ (hvori R^ er hydrogen, alkyl med 1-5 karbonatomer, hvilken alkyl eventuelt kan være substituert med en eller to hydroksyrester, allyl eller 2,3-epoksypropylrest), eller sammen med R2 eller R<3 >

danner

(hvori R<7> og R<8> hver uavhengig er hydrogen

eller alkyl med 1-5 karbonatomer), og R<5> er hydrogen, en metyl- eller metoksyrest med den forutsetning at R<2>, R<3> og R<4 >ikke er hydrogen samtidig, karakterisert ved at man a) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R<4> er OH og R<1>, R<2>, R<3> og R^ er som definert ovenfor

omsetter en forbindelse med formel (II)

hvori R<9> er en rettkjedet eller forgrenet allyl med 1-6 karbonatomer eller en allylrest og X er et klor-, brom-eller jodatom, b) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R<4> er OR10, R<1>, R<2>, R<3> og R<5> er som definert ovenfor og R<10 >er en alkylrest med 1-5 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en eller to hydroksyrester, allyl eller 2.3-epoksyrest,

alkylerer en forbindelse med formel (VI)

eller et alkoholat derav med en forbindelse med formel (VII)

hvori Z er halogen- eller en arylsulfonoksyrest, og r<!>° er som definert ovenfor, c) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R<4 >er 0R<6> og R* er <p>ropyl,

hydrogenerer en forbindelse med formel (IX)

hvori R<11> betyr hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer, d) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R<4> er 0R<*>> og R^ er 2-hydroksy-propyl

hydrogenerer katalytisk en forbindelse med formel (X) hvori R<1>, R<2>, R<3> og R^ har de ovenfor nevnte betydninger, e) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R<4 >sammen med R<2> eller R<3> betyr

og R1, R5, R7 og R8

har de ovenfor oppførte betydninger dehydratiserer forbindelsen med formel (VI)

hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<5> har de ovenfor oppførte betydninger, eller f) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R<4>

betyr hydrogen, R<2> eller R<3> betyr

og R<1>, R<2>,

R<3>. R<5>, R<7> og R<8> har den ovenfor nevnte betydning hydrogenerer katalytisk en forbindelse med formel (XI)

hvori R1, R2, R3, R5, R<7> og R<8> har den ovenfor nevnte betydning.