CN115197188A - 一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)所示的一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物及其制备方法。该方法以Wieland–Miescher酮的衍生物1为起始原料，简单高效地完成了一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物的合成，本发明合成方法操作简单、反应条件温和、反应路线短，为其生物活性评价和构效关系的研究提供了重要物质基础和保障。
Description
技术领域
本发明属于倍半萜氢醌类化合物的合成技术领域，具体涉及一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物及其制备方法。
背景技术
倍半萜氢醌是一类混合生源的杂萜类化合物，其是由3个异戊二烯单元组成的倍半萜片段与聚酮组成的氢醌部分相连。该类化合物还表现出一系列显著的生物学活性，例如抗细菌活性、抗真菌活性、抗HIV活性、抗炎活性、抗氧化活性、抗肿瘤活性以及对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性。
多环倍半萜氢醌指的是多环倍半萜片段与氢醌通过不同或者相同的反应位点相连接，这类天然产物拥有密集的手性中心、拥挤的多环骨架以及较大的分子环张力，因此其合成具有很高的挑战性。迄今为止化学家们对多环倍半萜氢醌化合物的合成研究甚少。基于以上调研，发明人将对一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物展开合成研究，以期摸索出一条合理的合成路线，简单高效地合成该系列化合物，并筛选出生物活性较好的分子，为癌症的治疗提供新的先导化合物。
发明内容
本发明旨在利用化学合成方法，通过廉价易得的原料，简单高效地合成一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下的技术方案：
提供了一种如式(I)所示的一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物，
式(I)中，R1为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基；
R2和R3可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、杂环基、取代杂环基；
R4为氢原子、羟基、取代羟基、羰基、氨基、取代氨基；
结构式选自所有的同分异构形式，如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型。
本发明还提供了一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物的制备方法，其特征在于，合成路线为：
其中，R1为氢原子、甲基；
R5和R6可以相同或者不同，分别为氯原子、溴原子、碘原子。
本发明还提供了化合物3的制备方法，其特征在于，以四氢呋喃为溶剂，化合物1与化合物2混合，在碱的作用下反应生成化合物3，所述碱为氢化钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、正丁基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钾，
其中，R5和R6可以相同或者不同，分别为氯原子、溴原子、碘原子。
本发明还提供了化合物5的制备方法，其特征在于，化合物4与钯催化剂、配体、碱混合，在溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应生成化合物5，所述钯催化剂为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、四(三苯基膦)钯，所述配体为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、三(邻甲基苯基)磷(P(o-tol)3)、三(2-呋喃基)膦(P(2-furyl)3)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xant Phos)，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、五甲基哌啶、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾。
其中，R6为氯原子、溴原子、碘原子。
本发明还提供了化合物8的制备方法，其特征在于，以DMF为溶剂，化合物7与四(三苯基膦)钯、甲基试剂反应生成化合物8，所述甲基试剂为甲基硼酸、甲基氯化镁、四甲基锡、甲基氯化锌。
本发明还提供了化合物9的制备方法，其特征在于，以甲醇和乙酸乙酯为溶剂，化合物8与钯碳在氢气作用下反应生成化合物9，所述化合物8与钯碳的当量比为1:0.1至1:2。
本发明还提供了化合物10的制备方法，其特征在于，以二氯甲烷为溶剂，化合物9与酸反应生成化合物10，所述酸为对甲苯磺酸一水合物、三氯化硼、三溴化硼、三氟化硼乙醚、多聚磷酸、盐酸，
化合物10的R1为氢原子、甲基。
本发明合成方法操作简单、反应条件温和、反应路线短、原料廉价易得，有利于一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物的大量合成，为其生物活性评价及其构效关系的研究提供了重要物质基础和保障。
附图说明
图1.化合物10的合成路线。
图2.化合物11的合成路线。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步详细说明，但是这些实施例仅用来举例说明本发明，并非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1：化合物10a的合成
具体合成路线见图1，具体步骤如下：
(1)酮3的制备：
0℃下向Wieland–Miescher酮的衍生物1(10.2g,43.2mmol,1.0equiv)的THF(40mL)溶液中滴加t-BuOK(47.5mL,47.5mmol,1.0M in THF,1.1equiv)，反应液升温至23℃搅拌1小时。然后在0℃下将溴代物2(16.1g,51.8mmol,1.2equiv)的THF(10mL)溶液滴加到上述溶液中，搅拌10分钟后将反应液加热至40℃并反应1小时。反应完全后用饱和NH4Cl水溶液(80mL)稀释，EtOAc(50mL)萃取3次。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用柱层析(PE:EtOAc＝8:1)纯化，最终得到酮3(14.4g,31.1mmol,72％)。白色固体，M.P.:153–155℃，Rf＝0.35(silica gel,PE:EtOAc＝2:1)，FT-IR(KBr):νmax＝3084,2971,2941,2885,2833,1700,1576,1477,1263,1208,1040,799,720,668cm-1，1HNMR(400MHz,C6D6):δ＝6.31(s,2H),6.02(dd,J＝4.9,2.8Hz,1H),3.68(d,J＝13.9Hz,1H),3.63(d,J＝13.9Hz,1H),3.56–3.47(m,4H),3.30(s,3H),3.24(s,3H),3.14–2.97(m,1H),2.64–2.48(m,2H),2.39(dddd,J＝18.1,11.4,7.0,2.8Hz,1H),2.04(dddd,J＝17.8,6.1,4.9,1.3Hz,1H),1.84(ddd,J＝13.3,11.4,6.9Hz,1H),1.76–1.65(m,1H),1.54–1.47(m,1H),1.50(s,3H),1.16(s,3H)ppm，13C NMR(101MHz,C6D6):δ＝211.4,152.7,150.8,150.4,128.5,121.2,118.7,112.1,110.4,109.3,65.1,64.8,56.2,54.8,53.3,42.8,42.3,34.2,26.5,24.6,24.6,23.3,23.2ppm，HRMS(ESI-TOF):calcd for C23H29BrO5Na+[M+Na]+487.1091,found 487.1096.
(2)二酮4的制备：
0℃下向酮3(13.5g,29.0mmol,1.0equiv)的THF(30mL)和丙酮(10mL)的混合溶液中滴加3M HCl(19.3mL,58.0mmol,2.0equiv)，反应液升温至23℃并反应2小时。反应完全后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，EtOAc(50mL)萃取3次。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用柱层析(PE:EtOAc＝8:1)纯化，最终得到二酮4(11.6g,27.6mmol,95％)。白色固体，M.P.:150–152℃，Rf＝0.39(silica gel,PE:EtOAc＝2:1)，FT-IR(KBr):νmax＝3689,3674,3649,3629,2972,2932,2838,1704,1649,1476,1461,1260,1032,840cm-1，1H NMR(400MHz,C6D6):δ＝6.32(d,J＝9.0Hz,1H),6.27(d,J＝9.0Hz,1H),5.60(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),3.35–3.30(m,4H),3.27(d,J＝13.5Hz,1H),3.18(s,3H),2.74(ddd,J＝17.9,8.0,1.8Hz,1H),2.47–2.24(m,3H),2.17–2.05(m,2H),2.05–1.85(m,2H),1.45(s,3H),0.89(s,3H)ppm，13C NMR(101MHz,C6D6):δ＝211.8,210.6,152.9,150.9,148.6,128.2,122.2,118.4,110.6,109.4,56.2,54.9,53.8,47.1,40.9,34.4,33.8,27.5,24.3,23.6,23.2ppm，HRMS(ESI-TOF):calcd for C21H25BrO4Na+[M+Na]+443.0828,found443.0828.
(3)四环烯酮5的制备：
23℃下向二酮4(11.0g,26.1mmol,1.0equiv)的DMF(50mL)溶液中依次加入Pd2(dba)3(2.39g,2.61mmol,0.1equiv)、SPhos(2.14g,5.22mmol,0.2equiv)和Et3N(2.64g,3.63mL,26.1mmol,1.0equiv)，反应液加热至120℃并反应2小时。反应完全后用饱和NH4Cl水溶液(100mL)稀释，EtOAc(50mL)萃取3次。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用柱层析(PE:EtOAc＝12:1)纯化，最终得到四环烯酮5(2.13g,6.27mmol,24％)。白色固体，M.P.:194–196℃，Rf＝0.46(silica gel,PE:EtOAc＝2:1)，FT-IR(KBr):νmax＝3648,2961,2933,1705,1692,1497,1454,1265,1097,1068,799,692cm-1，1HNMR(400MHz,C6D6):δ＝6.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.25(d,J＝8.7Hz,1H),5.39(dt,J＝10.3,2.0Hz,1H),5.31(dt,J＝10.3,3.3Hz,1H),3.40(d,J＝17.3Hz,1H),3.30(s,3H),3.23(s,3H),2.88–2.78(m,2H),2.71(dt,J＝22.3,2.8Hz,1H),2.25(ddd,J＝15.8,9.6,4.3Hz,1H),2.11–1.88(m,3H),1.43(s,3H),0.96(s,3H)ppm，13C NMR(101MHz,C6D6):δ＝215.1,206.4,150.2,135.3,130.5,127.9,127.3,122.4,109.9,109.6,61.7,58.8,55.1,53.4,49.0,43.0,37.2,34.6,26.5,22.1,21.4ppm，HRMS(ESI-TOF):calcd for C21H24O4Na+[M+Na]+363.1567,found 363.1569.
(4)四环二酮6的制备：
23℃下向四环烯酮5(1.02g,3.00mmol,1.0equiv)的CH3OH(20mL)和EtOAc(10mL)的混合溶液中加入10％Pd/C(1.42g,600μmol,wetted with ca.55％water,0.2equiv)，将Ar置换成H2并在此温度下反应4小时。反应完全后用硅藻土过滤，滤液浓缩后用柱层析(PE:EtOAc＝6:1)纯化，最终得到四环二酮6(980mg,2.88mmol,96％)。白色固体，M.P.:150–152℃，Rf＝0.58(silica gel,PE:EtOAc＝1:1)，FT-IR(KBr):νmax＝3433,2950,2900,2834,1700,1493,1459,1259,1155,1090,1064,797,718,501cm-1，1H NMR(400MHz,C6D6):δ＝6.32(dd,J＝8.9,2.3Hz,2H),3.61(d,J＝16.7Hz,1H),3.31(s,3H),3.26(s,3H),2.70(d,J＝16.7Hz,1H),2.36(dd,J＝16.5,4.8Hz,1H),2.31–2.06(m,3H),2.01–1.88(m,2H),1.84–1.68(m,1H),1.65(td,J＝13.8,13.2,3.5Hz,1H),1.39(ddd,J＝13.9,7.1,4.0Hz,1H),1.25(s,3H),1.14–1.05(m,1H),0.95(s,3H)ppm，13C NMR(101MHz,C6D6):δ＝215.1,209.2,150.7,150.6,137.1,131.5,110.2,109.8,60.3,59.8,55.1,53.4,49.0,41.8,37.3,35.4,28.6,28.2,22.7,21.5,21.5ppm，HRMS(ESI-TOF):calcd for C21H27O4Na+[M+Na]+343.1904,found 343.1904.
(5)四环酸酐7的制备：
0℃下向四环二酮6(620mg,1.81mmol,1.0equiv)的1,2-二氯乙烷(9mL)溶液中滴加DIPEA(4.68g,5.98mL,36.2mmol,20.0equiv)，在此温度下搅拌2小时后将Tf2O(9.19g,5.48mL 32.6mmol,18.0equiv)滴加到上述溶液中，搅拌10分钟后将反应液加热至45℃并反应1.5小时。反应完全后用饱和柠檬酸水溶液(50mL)稀释，CH2Cl2(50mL)萃取3次。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用柱层析(PE:EtOAc＝25:1)纯化，最终得到四环酸酐7(780mg,1.29mmol,71％)。黄色固体，M.P.:132–134℃，Rf＝0.45(silica gel,PE:EtOAc＝5:1)，FT-IR(KBr):νmax＝3028,2982,2949,1687,1494,1416,1259,1248,1140,873,601,499cm-1，1H NMR(400MHz,C6D6):δ＝6.37(d,J＝8.9Hz,1H),6.33(d,J＝8.9Hz,1H),5.52(t,J＝4.0Hz,1H),5.31(dd,J＝6.4,2.1Hz,1H),3.40(d,J＝16.8Hz,1H),3.34(s,3H),3.29(s,3H),2.49(d,J＝16.8Hz,1H),2.39(d,J＝17.6Hz,1H),1.79(dd,J＝17.6z,6.4Hz,1H),1.51(dt,J＝8.0,3.6Hz,2H),1.36(dt,J＝13.2,8.7Hz,1H),1.22(s,3H),1.18(s,3H),0.85(dt,J＝13.0,3.6Hz,1H)ppm，13C NMR(101MHz,C6D6):δ＝154.7,152.3,151.5,150.8,134.8,130.3,119.3,119.1(q,J＝317.6Hz),118.9(q,J＝317.6Hz),112.2,110.7,110.0,60.8,55.1,54.8,52.6,39.2,38.4,30.9,24.4,23.7,21.8,17.8ppm，HRMS(ESI-TOF):calcd for C23H24F6O8S2Na+[M+Na]+629.0709,found 629.0703.
(6)四环二烯8的制备：
23℃下向四环酸酐7(780mg,1.29mmol,1.0equiv)和LiCl(373mg,6.43mmol,5.0equiv)的DMF(6mL)溶液中依次加入Pd(PPh3)4(297mg,0.257mmol,0.2equiv)和Me4Sn(460mg,357μL,2.57mmol,2.0equiv)，反应液加热至120℃并反应1.5小时。反应完全后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释，EtOAc(50mL)萃取3次。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用柱层析(PE:EtOAc＝100:1)纯化，最终得到四环二烯8(361mg,1.07mmol,83％)。白色固体，M.P.:151–153℃，TLC:Rf＝0.48(silica gel,PE:EtOAc＝20:1)，FT-IR(KBr):νmax＝3004,2959,2832,1489,1450,1435,1252,1154,1063,795,719,655cm-1，1H NMR(400MHz,C6D6):δ＝6.51(d,J＝8.7Hz,1H),6.41(d,J＝8.7Hz,1H),5.34(dt,J＝6.0,1.6Hz,1H),5.35–5.28(m,1H),3.40(s,3H),3.33(s,3H),3.33(d,J＝16.4Hz,1H),2.74(d,J＝16.4Hz,1H),2.50(dt,J＝17.1,2.7Hz,1H),2.09–1.89(m,2H),1.91–1.78(m,2H),1.78(dt,J＝2.6,1.3Hz,3H),1.65(dt,J＝2.6,1.3Hz,3H),1.41(dd,J＝12.5,5.1Hz,1H),1.31(d,J＝1.0Hz,3H),1.28(s,3H)ppm，13C NMR(101MHz,C6D6):δ＝152.8,150.8,142.4,139.2,136.8,132.0,125.1,118.4,111.1,108.9,58.7,55.0,55.0,52.4,39.3,38.7,33.9,25.5,24.6,24.1,19.9,19.1,19.0ppm，HRMS(ESI-TOF):calcd forC23H31O2 +[M+H]+339.2319,found 339.2320.
(7)四环烯9的制备：
23℃下向四环二烯8(361mg,1.07mmol,1.0equiv)的CH3OH(16mL)和EtOAc(8mL)的混合溶液中加入10％Pd/C(2.52g,1.07mmol,wetted with ca.55％water,1.0equiv)，将Ar置换成H2并在此温度下反应5小时。反应完全后用硅藻土过滤，滤液浓缩后用柱层析(PE:EtOAc＝100:1)纯化，最终得到四环烯9(341mg,1.00mmol,94％)。白色固体，M.P.:112–114℃，Rf＝0.49(silica gel,PE:EtOAc＝20:1)，FT-IR(KBr):νmax＝3022,2942,2896,2827,1812,1487,1450,1255,1090,1044,1032,793,718cm-1，1H NMR(400MHz,C6D6):δ＝6.58(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),5.15(ddt,J＝4.0,2.8,1.4Hz,1H),3.43(s,3H),3.38(s,3H),2.94(d,J＝16.2Hz,1H),2.76(d,J＝16.2Hz,1H),2.08(td,J＝12.0,6.1Hz,1H),2.00–1.87(m,2H),1.85–1.70(m,4H),1.62–1.52(m,2H),1.49–1.37(m,2H),1.32–1.23(m,1H),1.28(s,3H),1.04(s,3H),0.75(d,J＝6.7Hz,3H)ppm，13C NMR(101MHz,C6D6):δ＝152.7,151.8,144.7,140.3,132.1,116.7,111.7,109.1,60.3,55.2,55.0,49.7,40.6,39.5,35.0,31.1,28.2,26.4,24.3,24.2,19.5,17.6,17.2ppm，HRMS(ESI-TOF):calcd forC23H33O2 +[M+H]+341.2475,found 341.2471.
(8)化合物10a的制备：
0℃下向四环烯9(18.4mg,54.0μmol,1.0equiv)的CH2Cl2(2mL)溶液中滴加BBr3(270μL,270μmol,1.0M in CH2Cl2,5.0equiv)，反应液升温至23℃并反应0.5小时。反应完全后用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，CH2Cl2(5mL)萃取3次。合并后的有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用柱层析(PE:EtOAc＝25:1)纯化，最终得到化合物10a(12.2mg,38.9μmol,72％)。浅黄色油状物，Rf＝0.49(silica gel,PE:EtOAc＝5:1)，FT-IR(KBr):νmax＝3307,2933,2870,1739,1710,1655,1490,1461,1381,1263,1183,1105,959,869,800,722cm-1，1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝6.49(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.14(s,1H),2.57(d,J＝15.0Hz,1H),2.54(d,J＝15.0Hz,1H),1.96(td,J＝14.2,6.6Hz,1H),1.85(td,J＝12.8,4.6Hz,1H),1.68(dd,J＝14.6,5.9Hz,1H),1.54–1.46(m,1H),1.42–1.37(m,1H),1.37–1.33(m,1H),1.34–1.32(m,1H),1.32–1.30(m,1H),1.30–1.27(m,1H),1.26–1.23(m,1H),1.23–1.22(m,1H),1.22(s,3H),1.21(s,3H),1.08(s,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)ppm，13C NMR(151MHz,CDCl3):δ＝148.4,145.7,133.2,126.0,114.4,111.2,82.6,52.0,49.2,39.5,37.3,35.8,35.6,30.1,26.6,26.5,22.1,19.8,18.6,17.9,15.0ppm，HRMS(ESI-TOF):calcd for C21H29O2 +[M+H]+313.2162,found 313.2158.
实施例2：化合物10b的合成
具体合成路线见图，具体步骤如下：
–78℃下向四环烯9(51.2mg,150μmol,1.0equiv)的CH2Cl2(3mL)溶液中滴加BBr3(301μL,300μmol,1.0M in CH2Cl2,2.0equiv)，反应液在此温度下反应0.5小时。反应完全后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，CH2Cl2(5mL)萃取3次。合并后的有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用柱层析(PE:EtOAc＝100:1)纯化，最终得到五环醚10b(44.7mg,137μmol,91％)。无色油状物，Rf＝0.38(silica gel,PE:EtOAc＝50:1)，FT-IR(KBr):νmax＝3649,3044,2982,2951,2874,1494,1458,1377,1261,1104,1064,1031,806cm-1，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.56(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝8.6Hz,1H),3.75(s,3H),2.62(d,J＝15.4Hz,1H),2.57(d,J＝15.4Hz,1H),1.97(td,J＝14.2,6.6Hz,1H),1.84(td,J＝12.8,4.5Hz,1H),1.68(dd,J＝14.2,5.8Hz,1H),1.54–1.44(m,1H),1.42–1.24(m,6H),1.22(s,3H),1.21(s,3H),1.20–1.14(m,1H),1.07(s,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)ppm，13C NMR(101MHz,CDCl3):δ＝150.2,148.6,133.6,128.2,110.4,110.2,82.6,56.0,51.6,49.1,40.1,37.3,35.8,35.7,30.1,26.6,26.5,22.1,19.9,18.7,18.0,15.0ppm，HRMS(ESI-TOF):calcd for C22H31O2 +[M+H]+327.2319,found 327.2315.
实施例3：化合物11的合成
具体合成路线见图2，具体步骤如下：
0℃下向化合物10a(10.6mg,33.9μmol,1.0equiv)的二氯甲烷(1mL)溶液中滴加Et3N(5.2mg,7.1μL,50.9μmol,1.5equiv)，反应液在此温度下搅拌10分钟。然后将对硝基苯甲酰氯(9.4mg,50.9μmol,1.5equiv)滴加到上述溶液中，反应液在此温度下反应10分钟。反应完全后用饱和NH4Cl水溶液(5mL)稀释，CH2Cl2(5mL)萃取3次。合并后的有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用PTLC(PE:EtOAc＝5:1)纯化，最终得到化合物11(13.5mg,29.2μmol,86％)。黄色固体，M.P.:155–157℃，Rf＝0.50(silica gel,PE:EtOAc＝5:1)，FT-IR(KBr):νmax＝3115,2986,2932,2862,1731,1525,1479,1347,1266,1215,1181,846,718cm-1，1H NMR(400MHz,C6D6):δ＝7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),2.65(d,J＝15.3Hz,1H),2.52(d,J＝15.3Hz,1H),1.76–1.62(m,2H),1.56(td,J＝12.7,4.7Hz,1H),1.49–1.21(m,5H),1.21–1.16(m,4H),1.15–1.07(m,1H),1.02(dq,J＝13.6,3.8Hz,1H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.75(d,J＝6.8Hz,3H)ppm，13C NMR(101MHz,C6D6):δ＝162.9,152.9,150.8,141.1,135.0,133.5,133.4,131.0,123.6,120.5,112.1,83.2,51.9,49.5,41.2,37.3,36.0,35.7,30.1,26.6,26.6,22.1,19.9,18.4,17.9,14.8ppm，HRMS(ESI-TOF):calcd for C28H31NO5Na+[M+Na]+484.2094,found 484.2098.
需要指出的是，以上范例只是本发明的优选实施例，并不能限制本发明。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下，对这些实施例进行的多种替换和修改，均应包含在本发明的范围内。
Claims (7)
1.一种如式(I)所示的一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物，
式(I)中，R1为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基；
R2和R3可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、杂环基、取代杂环基；
R4为氢原子、羟基、取代羟基、羰基、氨基、取代氨基；
结构式选自所有的同分异构形式，如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型。
2.根据权利要求1所述的一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物的制备方法，其特征在于，合成路线为：
其中，R1为氢原子、甲基；
R5和R6可以相同或者不同，分别为氯原子、溴原子、碘原子。
3.根据如权利要求2所述的化合物3的制备方法，其特征在于，以四氢呋喃为溶剂，化合物1与化合物2混合，在碱的作用下反应生成化合物3，所述碱为氢化钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、正丁基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钾，
其中，R5和R6可以相同或者不同，分别为氯原子、溴原子、碘原子。
4.根据权利要求2所述的化合物5的制备方法，其特征在于，化合物4与钯催化剂、配体、碱混合，在溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应生成化合物5，所述钯催化剂为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、四(三苯基膦)钯，所述配体为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、三(邻甲基苯基)磷(P(o-tol)3)、三(2-呋喃基)膦(P(2-furyl)3)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xant Phos)，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、五甲基哌啶、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾，
其中，R6为氯原子、溴原子、碘原子。
5.根据权利要求2所述的化合物8的制备方法，其特征在于，以DMF为溶剂，化合物7与四(三苯基膦)钯、甲基试剂反应生成化合物8，所述甲基试剂为甲基硼酸、甲基氯化镁、四甲基锡、甲基氯化锌。
6.根据权利要求2所述的化合物9的制备方法，其特征在于，以甲醇和乙酸乙酯为溶剂，化合物8与钯碳在氢气作用下反应生成化合物9，所述化合物8与钯碳的当量比为1:0.1至1:2。
7.根据权利要求2所述的化合物10的制备方法，其特征在于，以二氯甲烷为溶剂，化合物9与酸反应生成化合物10，所述酸为对甲苯磺酸一水合物、三氯化硼、三溴化硼、三氟化硼乙醚、多聚磷酸、盐酸，
化合物10的R1为氢原子、甲基。
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