PL104356B1 - Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow - Google Patents

Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow Download PDF

Info

Publication number
PL104356B1
PL104356B1 PL1977199362A PL19936277A PL104356B1 PL 104356 B1 PL104356 B1 PL 104356B1 PL 1977199362 A PL1977199362 A PL 1977199362A PL 19936277 A PL19936277 A PL 19936277A PL 104356 B1 PL104356 B1 PL 104356B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethyl
trans
cis
acid
isomers
Prior art date
Application number
PL1977199362A
Other languages
English (en)
Other versions
PL199362A1 (pl
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL199362A1 publication Critical patent/PL199362A1/pl
Publication of PL104356B1 publication Critical patent/PL104356B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnych izomerów szesciowodoro¬ dwubenzopiranonów takich, jak optycznie czyn¬ ne 1-hydroksy- 3-podstawione- 6,6-dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben- zo[b,d]-piranony-9, w których atomy wodoru w polozeniu 6a i lOa maja konfiguracje cis lub trans.
Wiadomo, ze niektóre l-hydroksy-3-podstawio- ne- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodo- ro-9H-dwubenzo[b,d]-piranony-9 stanowia uzy¬ teczne zwiazki ze wzgledu na ich dzialanie na centralny uklad nerwowy ssaków. Racematy ta¬ kich zwiazków, w których atomy wodoru znaj¬ dujace sie w polozeniu 6a i lOa maja wzajemna orientacje trans, posiadaja szczególne znaczenie w leczeniu stanów lekowych, stanów depresyj¬ nych i do znieczulen. Zastosowanie tych zwiaz¬ ków przedstawiono w opisach patentowych Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3953603, 3928598 i 3944673, przy czym szczególna uwage poswiecono zastosowaniu dl-racematu 6a,10a- -trans- 1- hydroksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)- -6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- -9H- dwubenzo[b,d]-piranonu-9, znanego obecnie pod nazwa Nabilone.
Ostatnio stwierdzono, ze po rozdzieleniu race- micznych cis i trans izomerów, wyzej wymienio¬ nych szesciowodorodwubenzopiranonów, otrzymu¬ je sie optycznie czynne izomery o róznych wlasci- wosciach biologicznych. Okazalo sie, ze jeden z optycznie czynnych izomerów, zarówno cis jak i trans szesciowodorodwubenzopiranonów, jest aktywniejszy od drugiego izomeru pod wzgledem dzialania na centralny uklad nerwowy ssaków.
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie optycznie czynne izomery niektórych, podstawio¬ nych w pozycji 3, cis- i trans-l-hydroksy-6,6-dwu- metylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwu- benzofb,d]-piranonów-9, przy czym w sposobie tym stosuje sie nowe zwiazki posrednie.
Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku optycznie czynne izomery szesciowodorodwubenzo- piranonu okresla wzór ogólny 1, w którym atomy wodoru w polozeniu 6a i lOa znajduja sie w kon¬ figuracji cis lub trans, a R4 oznacza grupe alki¬ lowa o 5—10 atomach wegla.
Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze optycznie czynny norpinanon o ogólnym wzorze 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem Lewisa lub z kwa¬ sem protonowym, w temperaturze 0—80°C, w or¬ ganicznym rozpuszczalniku, zwlaszcza w chlorow¬ cowanym lub aromatycznym weglowodorze.
Jak wyzej podano, podstawnik R4 oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla. Okreslenie gru¬ pa alkilowa o 5—10 atomach wegla oznacza za¬ równo grupy o lancuchu prostym, jak i rozgalezio¬ nym takie, jak grupa n-pentylowa, n-heksylowa, n-oktylowa, n-heptylowa, n-decylowa, 1-metylo- 104 3563 pentylowa, 1-metyloheksylowa, 1,2-dwumetylohek- sylowa, 1,1-dwumetyloheptylowa, l,l-dwuetylopen- tylowa, 1,2,3-trójmetyloheptylowa, 2-etyloheksylo- wa, 3-propylopentylowa, 1,3-dwumetylooktylowa, 2,2-dwumetylooktylowa i 2,3-dwumetylopentylowa.
Korzystnym kwasem protonowym jest kwas p-toluenosulfonowy. Korzystnymi kwasami Lewi¬ sa sa zwlaszcza takie zwiazki, jak chlorek cyno¬ wy, trójfluorek boru i chlorek glinowy. Szczegól¬ nie korzystny proces polega na reakcji (+)-4-4- -(alkjlo- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumety- lonorpinanonu-2, w którym grupa alkilowa w po¬ zycji 4 zawiera 5—10 atomów wegla, z chlorkiem cynowym. W procesie tym wytwarza sie odpo¬ wiedni (—)-6a,10a-trans-l-hydroksy-3-(alkilo)-6,6- -dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- -dwubenzo[b,d]-piranon-9, w którym grupa alki¬ lowa w pozycji 3 zawiera 5—10 atomów wegla.
Optycznie czysty 4-(4-podstawiony-2,6-dwuhy- lroksyfenylo)-6,6-dwumetylonorpinanon-2 o wzo¬ rze 2 wytwarza sie na drodze reakcji optycznie czystych izomerów 6,6-dwumetylo-2,4-dwuacetoksy- norpinenu-2 i 6,6-dwumetylo-2,2-dwuacetoksynor- pinonu-3 z rezorcyna, zawierajaca w pozycji 5 podstawnik R4 o wyzej podanym znaczeniu. Do¬ kladniej, optycznie czysty 4-(4-podstawiony-2,6- -dwuhydroksyfenylo)-6,6- dwumetylonorpinanon-2 o wzorze 2 otrzymuje sie na drodze reakcji optycz¬ nie czystych izomerów d lub 1 pochodnej 2,2-dwu- acetoksynorpinonu lub 2,4-dwuacetoksynorpinonu z 5-podstawiona rezorcyna, w obecnosci kwasu.
Czystosc optyczna zwiazku dotyczy tylko kon¬ figuracji norpinanonu, stanowiacego fragment czasteczki i nie dotyczy konfiguracji podstawni- ka R4. W zwiazku z tym, jezeli R4 oznacza grupe zawierajaca centra asymetrii, to nie jest prowa¬ dzony rozdzial mozliwych stereoizomerów. (+)-izomer zwiazku o ogólnym wzorze 2 wy¬ twarza sie z (—)-2,4-dwuacetoksynorpinenu-2 lub z (+)-2,2-dwuacetoksynorpinenu-3. Natomiast (—)-izomer zwiazku o ogólnym wzorze 2 wytwa¬ rza7 sie z (+)-2,4-dwuacetoksynorpinenu-2 lub (—)-2,2-dwuacetoksynorpinenu-3.
Reakcje kondensacji pochodnej 2,2-dwuacetoksy- norpinenu lub pochodnej 2,4-dwuacetoksynorpine- nu z podstawiona rezorcyna przeprowadza sie przez zmieszanie w przyblizeniu równomolowych ilosci obu tych reagentów w obecnosci okolo rów- nomolowej ilosci kwasu. W reakcji tej mozna sto¬ sowac kwasy protonowe, jak kwas solny, siarko¬ wy, fosforowy, p-toluenosulfonowy i p-bromoto- luenosulfonowy, jak równiez kwasy Lewisa, takie jak trójfluorek boru, chlorek cynowy i trójbro- mek boru. Korzystnie stosuje sie kwas p-tolueno¬ sulfonowy.
Reakcje te najkorzystniej prowadzi sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym. W tym ce¬ lu mozna stosowac wiele rozpuszczalników tego typu, jak chlorowcowane weglowodory, np. chlo¬ roform, dwuchlorometan, chloroetan, 1,2-dwuchlo- roetan i 1,1-dwubromoetan, weglowodory aroma¬ tyczne np. benzen, toluen, chlorobenzen, n-ksylen i p-ksylen, etery, np. eter dwuetylowy oraz zwiaz¬ ki alifatyczne, np. heksan.
Reakcje, w której wytwarza sie zwiazki o ogól- 4 356 4 nym wzorze 2, prowadzi sie w temperaturze od —50°C do 80°C, a korzystnie w temperaturze od 0°C do 30°C. Optymalna jest zwykle temperatura otoczenia w zakresie 20—304C. Normalnie reakcja ta jest zasadniczo zakonczona w ciagu 2—4 go¬ dzin, przy czym w szczególnych przypadkach czas reakcji moze wynosic godzine lub mniej az do 72 godzin. Czas reakcji zalezy czesciowo od tempe¬ ratury. io Przykladowo, reakcje kondensacji prowadzi sie nastepujaco. W przyblizeniu równomolowe ilosci optycznie czystej pochodnej norpinenu np. (+)-6,6- -dwumetylo-2,2-dwuacetoksy-3-norpinenu i 5-pod- stawionej rezorcyny takiej jak 5-n-pentylore- zorcyna, miesza sie w typowym obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, jak benzen i otrzyma¬ ny roztwór, w obecnosci równomolowej ilosci kwa¬ su protonowego, np. kwasu siarkowego, miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 4 godzin. Pro- duktem tej reakcji jest optycznie czysty (+)-4- -(4- n-pentylo- 2,6- dwuhydroksyfenylo)-6,6-dwu- metylonorpinanon-2. Zwiazki te latwo wyodrebnia sie, przemywajac mieszanine poreakcyjna lagod¬ na zasada, jak wodoroweglan sodowy i usuwajac rozpuszczalnik. Wytworzone w ten sposób 4-(4- -podstawione- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwu- metylonorpinanony-2 o ogólnym wzorze 2 tworza zwykle dobrze krystalizujace osady, które w ra¬ zie potrzeby mozna latwo oczyscic znanymi me¬ todami, np. przez krystalizacje z rozpuszczalni¬ ków takich, jak benzen, heksan, cykloheksan, oktan i tym podobne.
Przykladami wytworzonych optycznie czynnych 4- (4- podstawionych- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- -6,6-dwumetylonorpinanonów-2 sa nastepujace 85 zwiazki: (+)-4-(4-n-oktylo-2,6-dwuhydroksyfenylo)-6,6- -dwumetylonorpinanon-2, (—)-4-[4-(l-metyloheksylo)-2,6-dwuhydroksyfe- 40 nylo]-6,6-dwumetylonorpinanon-2, (—)-4-[4-(l,2-dwumetylobutylo]-2,6-dwuhydroksy- fenylo-6,6-dwumetylonorpinanon-2.
Wytworzone w ten sposób 4-(4-podstawione- 45 -2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumetylonorpi- nanony-2 o ogólnym - wzorze 2, przeksztalca sie nastepnie w optycznie czynne izomery albo 6a,10a- cis- 1- hydroksy- 3- podstawionych- 6,6- -dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- 50 -dwubenzo[b,d]piranonów-9, albo 6a,10a-trans-l- -hydroksy- 3- podstawionych- 6,6- dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben- zo[b,d]piranonów-9 o ogólnym wzorze 1. * Reakcja (+)-norpinanonu prowadzi do otrzyma- 55 nia (—)-szesciowodorodwubenzopiranonu, a reak¬ cja (—)-norpinanonu prowadzi do otrzymania (+)-szesciowodorodwubenzopiranonu. Reakcja ta przebiega latwo w obecnosci kwasu, zazwyczaj W obojetnym rozpuszczalniku organicznym. eo Do normalnie stosowanych rozpuszczalników naleza chlorowcowane weglowodory, jak chloro¬ form, dwuchlorometan, 1,2-dwubromoetan i chloro- propan, rozpuszczalniki aromatyczne jak benzen toluen, chlorobenzen i ksylen oraz alkohole ta- 65 kie, jak etanoL104 356 6 W procesie wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 stosuje sie kwasy protonowe lub kwasy Lewisa. W przypadku stosowania kwasu protono¬ wego glównym produktem jest optycznie czysty izomer cis, jezeli natomiast stosuie sie kwas L^ wisa glównym produktem jest izomer trans.
Dlatego tez korzystnie, optycznie czynny izomer podstawionego w pozycji 3 6a,10a-cis-l-hydroksy- d,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- -9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 otrzymuje sie na drodze reakcji optycznie czynnego 4-(4-podstawio- nego- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumetylo- norpinanonu-2 z kwasem protonowym, w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym. Natomiast optycznie czynny izomer podstawionego w pozycji 3 6a,10a- trans- 1- hydroksy- 6,6- dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben- zo[b,d]piranonu-9, korzystnie otrzymuje sie na drodze reakcji optycznie czynnego 4-(4-podstawio- nego- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumetylo- norpinanonu-2 z kwasem Lewisa, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w reakcji prowadzonej w temperaturze 0°C—80°C.
Ogólnie, w przypadku stosowania kwasu proto¬ nowego, reakcje korzystnie prowadzi sie w tem¬ peraturze 30—80°C, a w obecnosci kwasów Lewi¬ sa reakcje korzystnie prowadzi sie w temperatu¬ rze 0—30°C. Jednak w obu przypadkach reakcja moze przebiegac w wyzej podanym zakresie tem¬ peratur. Czas reakcji wynosi od 8 do 36 godzin i zazwyczaj jest wystarczajacy do osiagniecia cal¬ kowitego przereagowania. Czesto stosuje sie krót¬ sze lub dluzsze czasy reakcji, zaleza one jednak czesciowo od temperatury reakcji.
Produkt o ogólnym wzorze 1 wyodrebnia sie latwo przez calkowite odmycie z mieszaniny re¬ akcyjnej resztek kwasu, na przyklad przez prze¬ mycie roztworu organicznego wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, a nastepnie usuniecie rozpuszczalnika. Oczyszczenie tak otrzymanego produktu mozna przeprowadzic standardowa me¬ toda chromatografii oddzielajac przy tym 6a,10a- -cis-szesciowodorodwubenzopiranon od 6a,10a- -trans-szesciowodorodwubenzopiranonu.
Ogólnie przeksztalcenie pochodnej norpinanonu w odpowiedni szesciowodorodwubenzopiranon o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w reakcji norpinanonu z okolo 1—10 molowym nadmiarem kwasu, wynoszacym korzystnie okolo 1—3 moli.
W razie potrzeby 6a,10a-cis-szesciowodorodwu- benzopiranon przeksztalca sie w odpowiedni 6a,10a-trans-izomer przez reakcje z chlorkiem gli¬ nowym. 6a,10a- cis- szesciowodorodwubenzopiranony oprócz tego, ze same sa aktywne farmakologicz¬ nie, sluza równiez jako zwiazki posrednie do otrzymywania nieco bardziej aktywnych 6a,10a- -transi-izomerów. Szczególne znaczenie w leczeniu stanów depresyjnych i lekowych maja (—)-izome- ry 6a,10a-trans-izomerów. Z kolei (+)-izomery 6a,10a-trans-izomerów stanowia szczególnie war¬ tosciowe zwiazki posrednie. Tak na przyklad gru¬ pe 9-ketonowa w (+)-izomerze trans-1-hydroksy- -3- (1,1- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben- zo[b,d]piranonu-9 mozna zredukowac otrzymujac odpowiedni (+)-trans-l,9R-dwuhydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 moz- na zredukowac otrzymujac odpowiedni (+)-trans- -1,9R- dwuhydroksy-, 3- (1,1- dwumetyloheptylo)- -6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro-9H- -dwubenzo[b,d]piran, który jest wartosciowy ze wzgledu na dzialanie na centralny uklad nerwo- wy u ssaków, jak wykazano w standardowym tes¬ cie badania aktywnosci na myszach.
Jak juz wspomniano, niektóre szesciowodoro¬ dwubenzopiranony stosuje sie jako srodki znieczu¬ lajace dla ssaków, a takze do leczenia stanów le- kowych, depresyjnych i podobnych schorzen zwiazanych z centralnym ukladem nerwowym.
Cis- 1-hydroksy- 3-podstawiony- 6,6-dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben- zo[b,d]piranon-9, w postaci racemicznej, jest uzy- teczny farmakologicznie jako taki i jako zwiazek posredni, natomiast odpowiednie dl-trans izomery wykazuja normalnie nieco silniejsze dzialanie bio¬ logiczne. Poszczególne izomery optyczne dii 6a,10a-cis- i 6a,10a-trans-szesciowodorodwubenzo- t5 piranonów, wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, sa uzyteczne zarówno do leczenia stanów lekowych i depresyjnych oraz jako zwiazki po¬ srednie. Poszczególne, farmakologicznie czynne, optyczne izomery cis- i trans-szesciowodorodwu- 50 benzopiranonów stosuje sie w taki sam sposób, jak odpowiednie racematy opisane w wyzej wy¬ mienionych publikacjach. Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklad I dotyczy wytwarzania zwiazku wyjscio- wego.
Przyklad I. (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)- -2,6- dwuhydroksyfenylo]- 6,6- dwumetylonorpi- nanon-2 4§ Roztwór 1,19 g (—)-6,6-dwumetylo-2,4-dwuaceto- ksynorpinonu-2 i 1,18 g 5-(l,l-dwumetyloheptylo)- -rezorcyny w 50 ml chloroformu, zawierajacy * 0,95 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowe- go, pozostawiono w temperaturze 25°C na 4 godzi¬ ny. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozcienczono 100 ml eteru dwuetylowego i otrzymany roztwór przemyto 10% wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego i woda, po czym osuszono i odparo¬ wano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, uzyskujac produkt w postaci pólkrystalicz- nego osadu. Produkt ten ucierano z 25 ml n-hek- sanu i przesaczono.
Otrzymano 1,30 g (+)-4-4-(l,l-dwumetylohepty¬ lo)- 2,6- dwuhydroksyfenylo- 6,6- dwumetylonor- pinanonu-2. Temperatura topnienia wynosi 171— 56 174°C, [a]2j5 +55,8° (c = 1, CHC18), analiza: obli¬ czono dla CMHOTOs: C 77,38, H 9,74, znaleziono: C 77,59, H 9,83, 1H NMR (CDC1* + DMSOd6) <5 = = 8,05 (s, 2H, fenolowa OH), 6,35 (s, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,45 i(m, 5H), 1,35 (s, 3H), 1,15 eo (m, 19H), 0,95 (s, 3H), IR (KBr) 1668 cm-* karbo- nyl, widmo masowe m/e = 372 (M+).
Postepujac wyzej opisanym sposobem przeksztal¬ cono 1,18 g (+)-6,6-dwumetylo-2,2-dwuacetoksy- norpinenu-3 w (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)- 95 -2,6- dwuhydroksyfenylo]- 6,6- dwumetylonorpina- 507 non-2, posiadajacy identyczne wlasciwosci fizycz¬ ne, jak produkt z przykladu I.
Przyklad II. (—)-cis-1 -hydroksy-3-(l,1 -dwu- metyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 Roztwór 372 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetylohepty- lo)- 2,6- dwuhydroksyfenylo]- 6,6- dwumetylonor- pinanonu-2 w 25 ml chloroformu, zawierajacy 196 ml jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowe- go, ogrzewano do wrzenia i mieszano w ciagu 24 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna schlo¬ dzono, do temperatury pokojowej, rozcienczono ml wody i ekstrahowano kilkakrotnie 25 ml porcjami eteru dwuetylowego. Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 10% wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda, osuszpno i odpa¬ rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, uzyskujac 380 mg produktu w postaci bia¬ lej pianki.
Surowy produkt poddano chromatografii na ko¬ lumnie z handlowym zelem krzemionkowym Woelm o aktywnosci II, stosujac jakof eluent 5% roztwór eteru dwuetylowego w benzenie. Po od¬ parowaniu, rozpuszczalnika z odpowiednich frak¬ cji uzyskano 228 mg (^-)-cis-l-hydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)T 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwnbenzo[b,d]piranonu-9. Tem^ peratura topnienia 139,3—141°C, [a]*J —50,0° (c = - = 1, CHClj), widmo masowe m/e obliczony dla CwH,fl08 372,2664 znaleziony 372,2665.
Przyklad m. (—)-cis-l-hydroksy-3-(l,l-dwu¬ metyloheptylo)- 6,6i dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 Postepowano, jak w przykladzie II z ta róznica, ze piankowa pozostalosc, uzyskana po odparowa¬ niu rozpuszczalnika z ekstrakcji, poddano chro¬ matografii na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent benzen i benzen, zawierajacy niewielka ilosc eteru dwuetylcwego. Po odparowaniu frakcji, zawierajacych produkt, otrzymano 200 mg (—)-cis- -1-hydrpksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)- 6,6-dwu¬ metylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwu- benzo[b,d]piranonu-9, identycznego z produktem, uzyskanym w przykladzie U, oraz okolo 100 mg odpowiedniego (—)-trans-szesciowodorodwubenzo- piranonu, identycznego z produktem, uzyskanym w nizej zamieszczonym przykladzie VII.
Przyklad IV. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3- (1,1- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-tftirubenzo[b,d]pi- ranon-0 Postepowano ogólnie, jak w przykladzie II z ta róznica, ze jako rozpuszczalnik stosowano benzen, a stan wrzenia utrzymywano tylko w ciagu 4 go¬ dzin; Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 455 mg mieszaniny, zawierajace} izomery cis i trans w stosunku okolo 1:1. Surowy produkt poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent benzen zawierajacy do 3% octanu etylu, i otrzymano 140 mg zasadniczo czystego trans-izomeru i 154 mg zasadniczo czys- tgf& cis-izomeru, identycznych pod wzgledem analitycznym z produktami, uzyskanymi odpo¬ wiednio w przykladach vii i II. 4 356 ^ 8 Przyklad V. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydroksy- -3- (1,1- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi- ranon-9. 300 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2,6-dwu- hydroksyfenylo]-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 roz¬ puszczono w 25 ml etanolu, zawierajacego 25 ml 6N kwasu solnego i calosc utrzymywano we wrze¬ niu w ciagu 16 godzin. Nastepnie mieszanine schlodzono i oczyszczono, jak w przykladzie II, uzyskujac jako pozostalosc olej, który krystalizo¬ wal po dodaniu heksanu, dajac 20 mg produktu, który zidentyfikowano metoda chromatografii cienkowarstwowej jako mieszanine izomerów cis !5 i trans, w stosunku okolo 1:1, identycznych pod wzgledem analitycznym z produktami, otrzyma¬ nymi odpowiednio w przykladach II i VII.
Przyklad VI. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3- n-pentylo- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 632 mg (+)-4-(4-n-pentylo-2,6-dwuhydroksyfeny- lo)-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 rozpuszczono w ml chloroformu, dodano 380 mg jednowodzia- 2g nu kwasu p^-toluenosulfonowego i calosc utrzy¬ mywano we wrzeniu w ciagu 24 godzin. Analiza mieszaniny poreakcyjnej wykazala calkowite przeksztalcenie substratu w przyblizeniu w rów¬ ne ilosci wymienionych izomerów cis- i trans- ^ -szesciowodoródwubenzo[b,d]piranonu. Mieszanine poreakcyjna poddano obróbce, jak w przykladzie II, otrzymujac mieszanine produktów w postaci pianki.
Przyklad VII. (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9.
Do roztworu 372 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetylo¬ heptylo)- 2,6-dwuhydroksyfenylo]- 6,6-dwumetylo- _ nórpinanonu-2 w 2$ ml chloroformu dodano w jednej porcji 1,0 ml chlorku cynowego. Calosc mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 16 go¬ dzin, po czym dodano do 50 g lodu.
Uwodniona mieszanine reakcyjna ekstrahowano kilkakrotnie 52 ml porcjami eteru dwuetylowego, ** ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 2N roz¬ tworem kwasu solnego, po czym 5% wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego. Nastepnie war¬ stwe organiczna przemyto woda, osuszono i odpa¬ rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie- 50 niem, uzyskujac 372 mg surowego produktu w postaci pianki. Produkt ten poddano chroma* tografii na kolumnie z zelem krzemionkowym Woelm o aktywnosci II, stosujac jako eluent ben¬ zen. Frakcje zawierajace Wedlug chromatografii 55 cienkowarstwowej jeden skladnik, odparowano, otrzymujac 305 mg (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6a6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9. [a]g —52,3° (c = l, CHC1,), widmo masowe: obli- •* czono dla C^H^O* 372,2694 m/e znaleziony 372,2667. , Po odparowaniu frakcji, zawierajacych wedlug chromatografii cienkowarstwowej drugi skladnik, otrzymano 55 mg (—)-cis-l-hydrofcsy-3-(l,l-dwu* si metyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,S,10,10a-104356 9 10 -szesciowodoro-flH-dwubenzo[b,d]piranonu-9, o [a]*| ^50° (c=l,0jCHCli).
Przyklad VIII. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3- (1,1- dwumetyloheptylo- 6,6- dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi- ranon-9 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2,6-dwu- hydroksyfenylp]-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 za¬ dano 1 ml eteratu trójfluorku boru i utrzymywa¬ no w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny. Nastep^ nie mieszanine poreakcyjna wylano na lód i eks¬ trahowano eterem dwuetylowym, warstwe orga¬ niczna przemyto 5% roztworem wodoroweglanu sodowego, osuszono i odparowano do sucha.
Otrzymana pozostalosc poddano analizie metoda chromatografii cienkowarstwowej, która wyka¬ zala, ze produkt ten stanowi mieszanine 3 :1 izo¬ merów trans i cis, identycznych z produktami, uzyskanymi odpowiednio w przykladzie VII i II.
Przyklad IX, (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)-; 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi- ranon-9 Wytworzono zawiesine 50 mg tego samego nor- pinanonu, jak w przykladzie VIII w 5 ml chlorku metylenu i dodano 0,2 ml chlorku cynowego. Ca¬ losc mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu godzin, po czym analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazala, ze norpinanon zostal przeksztalcony w mieszanine 9:1 trans i cis izo¬ merów, identycznych z produktami otrzymanymi odpowiednio w przykladach VII i II.
Przyklad X. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi- ranon-9 Postepowanie, jak w przykladzie IX, z ta róz¬ nica, ze jako rozpuszczalnik stosowano benzen i calosc najpierw mieszano w ciagu dwóch go¬ dzin w temperaturze otoczenia, a nastepnie w cia¬ gu 4 godzin w temperaturze wrzenia i ponownie w temperaturze otoczenia w ciagu 16 godzin.
Analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazala 100% przeksztalcenie substratu w mie¬ szanine 9:1 trans i cis izomerów identycznych z produktami otrzymanymi odpowiednio w przy¬ kladach VII i II.
Przyklad XI. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3-(l,i- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo* -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro^ 9H-dwubenzo[b,d]pi- ranon-9 50 mg (+)-4-[4-p,i^ hydroksyfenylo]-6,6-dwumetylonorpinahonu-2 roz¬ puszczono w 5 ml chlorku metylenu i dodano 0,2 ml eteratu trójfluorku boru. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 1 godziny i do¬ dano nastepna porcje 0,2 ml eteratu trójfluorku boru, po czym kontynuowano mieszanie w ciagu nastepnych 4 godzin. Mieszanine poreakcyjna ana¬ lizowano metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej, która wykazala, ze norpinanon zostal prze¬ ksztalcony w mieszanine zawierajaca glównie izo¬ mer trans, identyczna z produktem, otrzymanym w przykladzie VII, oraz niewielka ilosc izomeru cis, identycznego z produktem otrzymanym w przy¬ kladzie II.
Przyklad XII. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3-n-pentylo- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodóro-9H-dwubenzo [b,d] piranon-9. 632 mg (-p)-4-(4-n-pentylo-2,6-dwuhydroksyfeny- lo)-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 poddano dzialaniu 780 mg chlorku cynowego w temperaturze otocze¬ nia w ciagu 6 godzin. Analiza metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej wykazala, ze norpinanon zostal przeksztalcony w mieszanine wyzej wymie¬ lo nionych izomerów cis- i trans-szesciowodorodwu- benzo[b,d]piranonów i ze glówny produkt stano¬ wi izomer trans. Mieszanine poreakcyjna przero-. biono i oczyszczono, jak w przykladzie II, otrzy¬ mujac 622 mg polaczonych produktów w postaci pianki.
Przyklad XIII. (—)-trans-l-hydroksy-3-n- -pentylo- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szescio- wodoro^9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 Kazdy z produktów otrzymany w przykladzie VI i VII rozpuszczono oddzielnie w 25 ml chlorku metylenu i do kazdego roztworu dodano 2 g bez¬ wodnego chlorku glinowego. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 16 godzin, po czym wylano na lód i rozcienczono eterem dwu- etylowym. Warstwy organiczne przemyto kolejno woda i 10% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, osuszono i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac w kazdym przypad¬ ku 560 mg oleistego produktu.
Produkty polaczono i poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine zawierajaca heksan i eter dwuetylowy w stosunku 1:1. Frakcje, zawierajace produkt od¬ parowano do sucha, uzyskujac 333 mg produktu, który rozpuszczono w eterze dwuetylowym i prze¬ myto IN roztworem wodorotlenku sodowego w ciagu jednej godziny. Nastepnie warstwe orga¬ niczna osuszono siarczanem sodowym i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac *o 297 mg zasadniczo czystego (—)-trans-l-hydroksy- -3-ii-pentylo- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szes- ciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 o [a]JJ —37,3° (c = 1,0, CHC1,).
Podany nizej przyklad XIV ilustruje sposób 45 przeksztalcania cis-izomerów zwiazków o ogól¬ nym wzorze i w ich trans-izomery.
Przyklad XIV. (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 Roztwór 77 mg (—)-cis-l-hydroksy-3-(l,l-dwu¬ metyloheptylo)- 6,6- dwumetylo-, 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9IT-dwubenzo[b,d]piranonu-9 w 5 ml chlorku metylenu, zawierajacy 77 mg chlorku gli¬ nowego mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 56 4 godzin. Nastepnie mieszanine poreakcyjna roz¬ cienczono 20 g lodu i otrzymana uwodniona mie¬ szanine ekstrahowano eterem dwuetylowym.
Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 2N kwa¬ sem solnym, 10% wodnym roztwprem wodorowe¬ glanu sodowego i woda, po czym osuszono i odpa¬ rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 75 mg produktu w postaci oleju.
Olej ten poddano chromatografii na plytce po¬ krytej gruba warstwa zelu krzemionkowego. Po wymyciu glównego pasma 20% roztworem octanu 65 etylu w benzenie i odparowaniu rozpuszczalnika 60104 356 11 otrzymano 54 mg (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 o [«] *J —53,8° (c = 1,0, CHC18).

Claims (7)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych izo¬ merów szesciowodorodwubenzopiranonów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym atomy wodoru w polo¬ zeniach 6a i lOa znajduja sie w konfiguracji cis lub trans, a R4 oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla, znamienny tym, ze optycznie czynny norpinanon o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem Lewisa lub kwasem protono- 15 12 wym, • w temperaturze 0—80°C, w organicznym rozpuszczalniku, zwlaszcza chlorowcowanym we¬ glowodorze - lub rozpuszczalniku aromatycznym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas p-toluenosulfonowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie chlorek cynowy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (+)-izomer zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R4 oznacza grupe 1,1-dwumetyloheptylowa, poddaje sie reakcji z kwasem.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w chloroformie.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w benzenie.
7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwuchlorometanie. Wzór 1. KSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 116, z. 280-79/O Cena 45 rf 90 + 20 egz.
PL1977199362A 1976-11-10 1977-07-04 Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow PL104356B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/740,502 US4102902A (en) 1976-11-10 1976-11-10 Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL199362A1 PL199362A1 (pl) 1978-05-22
PL104356B1 true PL104356B1 (pl) 1979-08-31

Family

ID=24976773

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977206420A PL104432B1 (pl) 1976-11-10 1977-07-04 Sposob wytwarzania nowych optycznie czynnych pochodnych 6,6-dwumetylonorpinenu
PL1977199362A PL104356B1 (pl) 1976-11-10 1977-07-04 Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977206420A PL104432B1 (pl) 1976-11-10 1977-07-04 Sposob wytwarzania nowych optycznie czynnych pochodnych 6,6-dwumetylonorpinenu

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4102902A (pl)
JP (2) JPS5925792B2 (pl)
AT (1) AT356103B (pl)
AU (1) AU509355B2 (pl)
BE (1) BE856413A (pl)
BG (2) BG28411A4 (pl)
CA (1) CA1101875A (pl)
CH (2) CH632506A5 (pl)
CS (1) CS196376B2 (pl)
DD (2) DD134350A5 (pl)
DE (3) DE2760005C2 (pl)
DK (1) DK301477A (pl)
ES (3) ES460388A1 (pl)
FR (1) FR2370742A1 (pl)
GB (2) GB1584182A (pl)
GR (1) GR66417B (pl)
HU (2) HU183286B (pl)
IE (1) IE45247B1 (pl)
IL (3) IL52427A (pl)
MX (1) MX5172E (pl)
NL (1) NL7707467A (pl)
NZ (1) NZ184526A (pl)
PH (3) PH13827A (pl)
PL (2) PL104432B1 (pl)
PT (1) PT66746B (pl)
RO (1) RO78780A (pl)
SE (3) SE428020B (pl)
SU (2) SU786898A3 (pl)
YU (1) YU163677A (pl)
ZA (1) ZA773960B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL55274A (en) * 1978-08-02 1982-08-31 Yissum Res Dev Co 4-(2,6-dihydroxy-4-(dimethylheptyl)phenyl)substituted 2-pinen-10-ol and pinane derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4939169A (en) * 1985-09-20 1990-07-03 The Upjohn Company 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives
JPS63501288A (ja) * 1985-09-20 1988-05-19 ジ・アップジョン・カンパニ− １，４−ナフタレンジオ−ルおよび１，４−ヒドロキノン誘導体
IL80411A (en) * 1986-10-24 1991-08-16 Raphael Mechoulam Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0315035A (ja) * 1989-03-03 1991-01-23 Konica Corp カメラ
JP2577671B2 (ja) * 1990-06-11 1997-02-05 高砂熱学工業株式会社 気化式精密加湿装置
DE69910373T2 (de) * 1998-05-04 2004-04-01 The University Of Connecticut, Farmington Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
CA2388503A1 (en) * 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Novel bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6995187B1 (en) 1999-10-18 2006-02-07 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
EP1361876A4 (en) * 2001-01-26 2004-03-31 Univ Connecticut NEW CANNABIMIMETIC LIGANDS
DE60237431D1 (de) 2001-01-29 2010-10-07 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
WO2003005960A2 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 University Of Connecticut Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids
JP2005510492A (ja) * 2001-10-26 2005-04-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド
CA2483072A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Virginia Commonwealth University Cannabinoids
CN1678303A (zh) 2002-08-23 2005-10-05 康涅狄格大学 具有治疗作用的酮类大麻类
CA2623723A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Amr Technology, Inc. Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol
US9763894B2 (en) * 2006-12-05 2017-09-19 Virginia Commonwealth University Inflammation therapy
PL222532B1 (pl) 2012-04-05 2016-08-31 Akademia Morska W Szczecinie Sposób i układ do diagnozowania układu wtryskowego silników o zapłonie samoczynnym, zwłaszcza silników okrętowych
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3856822A (en) * 1973-07-18 1974-12-24 Smithkline Corp 3-alkenyl dibenzo (b,d)pyrans
US3856821A (en) * 1973-07-18 1974-12-24 Smithkline Corp ALKOXY DIBENZO (b,d) PYRANS
US3856820A (en) * 1973-07-18 1974-12-24 Smithkline Corp 2-AMINOMETHYL DIBENZO (b,d) PYRANS
US3928598A (en) * 1973-11-05 1975-12-23 Lilly Co Eli Hexahydro-dibenzo{8 b,d{9 pyran-9-ones as an anti-anxiety drug

Also Published As

Publication number Publication date
PL199362A1 (pl) 1978-05-22
GR66417B (pl) 1981-03-20
CH632481A5 (de) 1982-10-15
ES460387A1 (es) 1978-04-01
ATA483677A (de) 1979-09-15
SE428020B (sv) 1983-05-30
JPS5912654B2 (ja) 1984-03-24
SE8005314L (sv) 1980-07-22
MX5172E (es) 1983-04-18
IL60590A0 (en) 1980-09-16
US4102902A (en) 1978-07-25
DD140455A5 (de) 1980-03-05
JPS5359670A (en) 1978-05-29
IE45247B1 (en) 1982-07-14
HU177308B (en) 1981-09-28
IL52427A (en) 1981-10-30
BG28061A3 (en) 1980-02-25
IE45247L (en) 1978-05-10
FR2370742A1 (fr) 1978-06-09
AU2668477A (en) 1979-01-04
IL52427A0 (en) 1977-08-31
PH13827A (en) 1980-10-07
BE856413A (fr) 1978-01-04
SU786898A3 (ru) 1980-12-07
NL7707467A (nl) 1978-05-12
SU1128829A3 (ru) 1984-12-07
DE2760005C2 (de) 1984-04-26
ZA773960B (en) 1979-02-28
SE434510B (sv) 1984-07-30
PL104432B1 (pl) 1979-08-31
AU509355B2 (en) 1980-05-08
SE7707633L (sv) 1978-05-11
DD134350A5 (de) 1979-02-21
PT66746B (en) 1978-11-27
JPS5925792B2 (ja) 1984-06-21
JPS5865244A (ja) 1983-04-18
DE2760006C2 (de) 1985-07-04
YU163677A (en) 1982-10-31
CA1101875A (en) 1981-05-26
SE8005316L (sv) 1980-07-22
PH13890A (en) 1980-10-27
ES460389A1 (es) 1978-04-16
ES460388A1 (es) 1978-04-01
CH632506A5 (de) 1982-10-15
RO78780A (ro) 1982-04-12
IL60589A0 (en) 1980-09-16
DE2729859A1 (de) 1978-05-11
PH14708A (en) 1981-11-13
CS196376B2 (en) 1980-03-31
DE2729859C2 (de) 1984-08-23
HU183286B (en) 1984-04-28
BG28411A4 (en) 1980-04-15
DK301477A (da) 1978-05-11
GB1584182A (en) 1981-02-11
NZ184526A (en) 1979-03-16
PT66746A (en) 1977-07-01
GB1584181A (en) 1981-02-11
AT356103B (de) 1980-04-10
FR2370742B1 (pl) 1980-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL104356B1 (pl) Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow
Tandon et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel nitrogen and sulfur containing hetero-1, 4-naphthoquinones as potent antifungal and antibacterial agents
US3507885A (en) 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans
Quillinan et al. Studies in the xanthone series. Part XII. A general synthesis of polyoxygenated xanthones from benzophenone precursors
Trager et al. Mass spectral analysis in the identification of human metabolites of warfarin
CA1273632A (en) Cyclopenta(d)pyrimidine derivatives their preparation and use
US3636058A (en) 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones
Guiso et al. Isochromans from 2-(3′, 4′-dihydroxy) phenylethanol
Sekita et al. Chaetoglobosins, cytotoxic 10-(indol-3-yl)-[13] cytochalasans from Chaetomium spp. III. Structures of chaetoglobosins C, E, F, G, and J
Yagi et al. Synthesis and spectral properties of the isomeric hydroxybenzo [a] pyrenes
PT92945B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acido benzociclo-alcenil-dihidroxi-alcanoico e de composicoes farmaceuticas que os contem
Rejzek et al. Combining two-directional synthesis and tandem reactions: an efficient strategy for the total syntheses of (±)-hippodamine and (±)-epi-hippodamine
Ward et al. Oxidative cyclisation of 3, 4-dibenzyltetrahydrofurans using ruthenium tetra (trifluoroacetate)
CN115197188A (zh) 一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物及其制备方法
Amin et al. A study of chemical carcinogenesis. 19. Synthesis and mutagenicity of 5, 11-dimethylchrysene and some methyl-oxidized derivatives of 5-methylchrysene
Shostko et al. The synthesis of 4-chloro-17β-hydroxymethyl-17α-methyl-18-norandrosta-4, 13-diene-3α-ol–Proposed long term metabolite (M4) of oralturinabol
LYSSY Reaction of metallic sodium with naphthalene. 1 dihydronaphthalenedicarboxylic acids-1, 4 and-1, 2 and related compounds
TANAKA et al. Total synthesis of cleomiscosin A, a coumarinolignoid
CN116354962A (zh) 12位氮取代苦参酸酯衍生物、制备方法及其应用
CN107602518A (zh) 香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法
Herz et al. Constituents of Iva Species. III. Structure of Microcephalin, A New Sesquiterpene Lactone1, 2
US4866186A (en) Process for the formation of 6-desmethyl-6-exo-methylene derivatives of lovastatin and analogs thereof
HU196197B (en) Process for producing mono- and bifunctional anthraquinone-(oxy-2,3-oxidopropane) derivatives and pharmaceutics comprising the same
Lubineau et al. Synthesis of polyhydroxylated cyclohexenyl sulfides and sulfoxides. Evaluation of their inhibitory activity on α-and β-d-glucosidases
Jurd et al. Quinones and quinone methides. VI. Reactions of 2-Arylmethyl-and 2-(1-Arylethyl)-1, 4-benzoquinones with 4-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one