CS196376B2 - Method for the stereoselective production of optical isomers of hexahydrodibenzopyranone derivatives - Google Patents
Method for the stereoselective production of optical isomers of hexahydrodibenzopyranone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS196376B2 CS196376B2 CS774518A CS451877A CS196376B2 CS 196376 B2 CS196376 B2 CS 196376B2 CS 774518 A CS774518 A CS 774518A CS 451877 A CS451877 A CS 451877A CS 196376 B2 CS196376 B2 CS 196376B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- dimethyl
- reaction
- trans
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
-Vynález popisuje způsob spočívající v re. akci opticky aktivního 4-(4-subst.-2,6-dihydr oxyíenyl) -6,6-ďimethyl-2-norp‘inanonu' s kyselinou, vedoucí . ke' vzniku optického Isomerů l-hydroxy-3-subst.-e,6-díméthyl-6,6a,7,8,10,10a-ihexahydro-9H-dibenzo.[ h,d] pyran-9-onu, v němž vodíkové atomy .v polohách 6a a 10a mohou být buď v cis-, nebo trans-konlormaci.
Bylo zjištěno, že ' určité l-hydroxy-3-subst.-6,6-diinetlt.yll-,66,7,8,l1,10a-hexahydrO-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-Ciny . jsou užitečné vzhledem .k svému· účinku bia centrální nervový systém savců, dl-směs těchto , sloučenin, v .nichž atomy vodíku, navázané v polohách 6a .a 10a jsou ve vzájemné . orientaci trans, je zvlášť cenná pro léčbu . úzkostných stavů, pro léčbu deprese a jako. an'algetikum. ' 'Použití' ' zmíněných láteik . - popisují US . patentní spisy č. 3 953 603, 3. 92S 598. a 3 944 673, . které věnují zvláštní pozornost použití dl-racemické. směsi Sa-lOa-trans-l-hyidróxy-3-( 1,l-dlInethylheptyl)-6,6- . -dimethyl-6,6a,7),8,10,10a-hexahydro-'9H-diben.zo-b1d]pdran-9-oιnu, ' známé nyní pod označením .„Nabllone“. ’
V . poslední .době .bylo· ' zjištěno, že rozdělením dl-racemické směsi jak' cis-, lak trans-lsoměrů shora zmíněných . hexahydrodibenzopyranonů na odpovídající . opticky aktivní . ' _ , 2 . ' . ; · .'· isomery se získají sloučeniny ' s . různými biologickými-vlastnostmi.' Jde ' zvláště ' . o' to, ' že jeden . z optických': 'isomerů . jak · ' ' -cis-, tak trans-hexaУydrodibenzopyranonU ' je ' . vždy účinnější,pokud jde . o ' 'účinnost .na centrální nervový . systém .savců, .než. druhý ' optický isomer. . .Vynáilez se týká způsobu УУг0Ь1 ' opticky aktivních isomerů určitých cis- ' a trans-l-hydroxy-3-sbuS:.-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-]yexaУddro-9H-d|ibenzO' [ b,d] pyran- . -9-onů, a nových ' sloučenin, ' ' které .jsou . užitečné jako· meziprodukty při -přípravě . těchto . opticky aktivních -hёxahy.dródibenZopdranonů. ‘ ; . ·*
Předmětem vynálezu . je . nový . stereospecificky způsob·' .výroby optických isomerů derivátů Уexahddrodibenгoρyranonu · obecného· vzorce 'I ' ·' .....
ve kterém vodíkově atomy v polohách. 6;a
198376
а 10а mohou, být buď v cis- nebo· trans-konformiaci a kde Rí znamená alkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, vyznačující še tím, že se opticky aktivní derivát norpinanonu, obecného vzorce II
ve kterém. Ri má shořte uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou.
Výhodný způsob podle vynálezu spočívá v reakci opticky aktivního 4-(4-subst.-2,6-dihydíroxyfenylj -6,6-dimétihyl-2'-norp'inanonu obecného vzorce II s protonovou kyselinou v nereaktivním organickém rozpouštědle, vedoucí ke vzniku optického isomeru 6a,10a-cls-l-hydroxy-3-subst.-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydr'O-9H-dlbenzo[b,d]pyran-9-onu.
Další výhodný postup spadající do· rozsahu vynálezu spočívá v reakci opticky aktivního 4- (4-subst.-2,6-dihydroxyf enyl )-6,6-dimethyl-2-nor.pinanonu obecného vzorce II s Lewjsovou kyselinou v nereaktivním organickém, 'rozpouštědle, vedoucí к optickému isomeru 6a,10a-trans-l-hydroxy-3-subst.-6,6-dimethyil-6,6a,7,8,10,10a-hexahyďro-9H-ďibenzo [ b,d ] pyran-9-onu. Zvlášť výhodnou skupinu Lewisoivých kyselin tvoří v daném případě chlorid cíničitý, bortrifluorid a chlorid hlinitý. Zvlášť výhodný postup podle vynálezu spočívá v reakci ( + )-4- [ 4- (Os—Cio-álkyl) -2,6-dihydr oxyfenyl) -6,6-dimethyl-2-norpínanonu s chloridem cíničltým, při níž se získá odpovídající (-)-6a,10a-trans-l-hydroxy-3-(C5—Cio alkyl)-6,6-dimeithyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibe'tfzo[b,d]pyran-9-on.
V·, celém textu je symbol Rí definován jteko akylová skupina s 5 až 10 atomy uhlíku. Výrazem „alkylové skupina s 5 až 10 atomy uhlíku“ se oiznačují příslušné alkylové skupiny jak s přímým, tak i rozvětveným řetězcem; Jako příklady těchto skupin je možno uvést h-pentylovou, n-hexylovou, n-oktylpvou, n-heptyloivou, n-decýlovou, 1-methylpentylovou, 1-měthyl'heXytlovou, 1,2-dimethylhexylovou, 1,1-dimethylheptylovou, 1,1-die'thylpentylovou, 1,2,3-trimethylheptylovou, 2-ethylhexylovou, 3-propyipentylovou, 1,3-d'imethyloktyilovou, 2,2-dimethyloktylovou a 2,3-dimethylpentyilovou skupinu.
Opticky čisté lsomery 6,6-dimethyl-2,4-diacetoxy-2-norplnenu a 6,6-dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinenu poskytnou reakcí s 5-R4-substltuovaným resorclnolem opticky čistý 4-(4-sUbst.-2,6-dihydroxyfenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinanon vzorce 11. Reakcí jak shora zmíněného 2,2-dlacetoxynorpinenového derivátu, tak 2,4-diacetoxynorpinenoivého derivátu, ye formě opticky čistého d- nebo 1-isomeru, s 5-substftuovaným resorclnolem v přítomnosti kyseliny se získá opticky Čistý 4-(4-s’ubst.-2,6-dihydroxýf enyl) -6,6-dlme’thyl-2-norpinanon vzorce II. · ’ .
, Pokud jsou v tomto textu v souvislosti se sloučeninami shora uvedeného vzorce zmínky o optické^ čistotě, týkají se tyto -zmínky pouze stěreochemle norpinanové části molekuly a nic nenaznačují, pokud jide o stereochemll skupiny ve významu symbolu Ri. V souhlase s tím tedy v případě, že Ri představuje skupinu obsahující centra asymetrie, nespadá sem žádné štěpení stereoisomerů, jejichž existence je možná v důsledku přítomnosti těchto center.
( + )-derivát vzorce II se připravuje z (— )-2,4-diacetoxy-2-,norpinenu nebo z ( + )-2,2-dlacetoxy-3-norpinonu. Naproti tomu ( — )-derivát vzorce II se připravuje z ( + )-2,4-diacetóxy-2-noí'pínenu nebo z ( — )-2,2-diacetoxy-3-norpinenu.
Kondenzační reakce mezi 2,2-diacétoxynorpinenovým derivátem nebo 2,4-díacetoxynorpinenovým derivátem a příslušným resorcinolem se uskutečňuje tak, že se smísí zhruba ekvimolární množství těchto reakčních složek v přítomnosti cca ekvimolárního množství kyseliny. Je možno použít pro-, tonové kyseliny, .jako kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou,. kyselinu p-toluensulfonovou a kyselinu p-brbmtoluensulfonovou, stejně jako Lewisovy kyseliny, včetně bortrifluoridu, chloridu cíničitého a bortribromldu. Výhodnou kyselinou je kyselina p-toluensulfonoivá.
Reakce se s výhodou provádí v nereakťivním organickém rozpouštědle. V daném .případě je možno použít kterékoli z široké palety. rozpouštědel, jako jsou halogenované -uhlovodíky, například chloroform, dichlormeťhan, chlorethan, 1,2-dichlorethan a 1,1-dibromethan, aromatické uhlovodíky, jteko benzen, toluen, chlorbenzen, m-xylen a p-xylen, ethery, jako diethylether a alifatická rozpouštědla, například hexan.
Připravte siloučenln vzorce II se uskutečňuje při teplotě od —50 do 80 °C, s výhodou od 0 do 30 qC. Optimální teplotou je obvykle teplota místnosti, tj. teplota mezi 20 a 30 °C. Reakce je obvykle prakticky .ukončena za 2 až 4 hodiny, 1 když ve zvláštních případech je možno použít reakční doby, od 1 hodiny (nebo· dokonce i méně) až do. 72 hodin. Reakční doba pochopitelně zčásti závisí na reakční teplotě.
- Jako· typický příklad je možno uvést následující postup:
Zhruba ekvimolární množství opticky čistého· derivátu norpinenu, jako ( + )-6,6-dimethyl-2,2-dlacetoxy-3-norpinenu, a . 5-sub19 β ЗГв'
- '5 - · sťlfuovaného' résorcinolu, jako ' 5-n-pentylrésarcln-olu, se ' smísí v ' běžném nere&ktívním ' organickém' rozpouštědle, ' jako· v benzenu, a· roztok se v přítomností ekvimoilárníhó množství protonové kyseliny, jako kyšellný sírové, míchá. 4 hodiny pří ' teplotě' 2'5 °G. Produktem této' ' reakce je opticky čistý · ( +) -4- (4-n-pentyl-2,'6-dlhydroxyf enyl) -6,6-dimothyllž-noopinanoo.'' Takovéto ' sloučeniny se snadno izolují jednoduchým prómytím reakční směsi mírnou zásadou, jako hydrogenuhliCitanem sodným, a ' odpařením reakčního . rozpouštědla. Takto získané 4- (4-sub3t.-2,6-ďihy Ут oxy.f-eny i ) -eje-dimethyl-'2-rióópinanoný vzorce II obvykle rezultují ve formě vysoce krystalických pevných látek, ' které se, ' je-li 'to žádoucí, snadno dále čisti obvyklými postupy,' jako překrystalováním z rozpouštědel, jako z benzenu, hexanu, cykilohexanu, oktanu a příbuzných rozpouštědel. ' - · · · ;
Takto získané 4l(4lsubst.l2,--dihydroxyl fenyl)l-,6-di'methyll2-norpinanony vzórce . II se dále provádějí na opticky aktivní isomery buď -a,10a-c'i'SlllhyTroxyl3lSubst.-6,6-Til methyl-.6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H- ' ' -Tibenzo[b,cl]pyyan-9-onů 'nebo 6a,10a-tг,áns-l-hydr'Oxy-3lSubst.l6,.6-diInhэthyIl -6,6á,7,8,ihO,,l'1a-hexahydro-9H-dibe.nzo [ b,d ]- . pyrán-9-опй vzorce· I. ‘ ' ·.' ' ‘ Reakcí (4-) -norpinanonu še' získá ·( — )-hexahydroďlbenzopyranon - 'a reakcí ( — j- . -nořplnanonu 'se získá ( + )-hexáhydroTíbemsopyranon. Reakce se provádí jednoduchým ' způsobem v přítomnosti kyseliny, ' obvykle ' v nereaktivním organickém rozpouštědle.
Mezi obvykle používaná rozpouštědla ' náležejí .halogenované uhlovodíky, jako' chloroform, Tichlormethan, l^-dibramethan a ' chlorpropan, aromatická rozpouštědla, jako benzen, toluen, chlorbenžen a xylen, a^ alkoholy, jako ' ethanol. .'
Při přípravě sloučenin vzorce I se používají jak protonové kyseliny, tak Lewisovy kyseliny. Při použití protonové kyseliny je produktem převážně opticky čistý isomer cis-ďormy, při' použití ' Lewisovy kyseliny je převládajícím produktem trans-forma.
Teplota, při které se připravují , ' sloučeniny obecného vzorce I, se pohybuje od 0 To 80 °C. Obecně .se výhodné teplotní rozmezí při použití protonové kyseliny pohybuje od '30 do 80 °C a při použití Lewisovy kyseliny o'd 0 To 30 QC. S kterýmkoli typem kyseliny je však obecně možno pracovat v celém shora uvedeném teplotním rozmezí. K dokončení konverze obvykle postačuje reakční doba v rozmezí od 8 do, 3б hodin, často se však používají kratší i delší reakční doby, zčásti v závislosti na použité reakční teplotě.
Reakční produkt vzorce I se snadno· izoluje jednoduchým promytím reakční směsi k odstranění všech ' zbývajících podílů kyseliny, například promytím organického roz, 6 toku bází, jako vodným roztokem hýdrogenuhličitanu sodného, a pak odstraněním' reakčního rozpouštědla. Takto' získaný produkt je možno vyčistit ' standardními chromatografickými 'technikami, 'kterými se oddělí 6a,10a-cis-hexahy^Tr^oTibenzopyr,anon od' 6ac10a-tranSlTerivátu.
Konverze derivátu ' . norpinanonu ' na Odpovídající , hexahyTrodibenzopyÍranon'. vzorce 'I sé obecně uskutečňuje reakcí norpinanonu s asi- 'jedno-' až Tesetimolárním ' -nadbytkem kyseliny, ' s výhodou s jedno- až 'třímolárním nadbytkem. ’ .·.·
Je-li to žádoucí, lze 6a,10a-hexahyTrOT,l· beňzopyranon převést na odpovídající 6a,10a-tran-s-isomer jednoduchou- 'reakcí ' 's chloridem hlinitým.
6a,1(0a-cis-hexáhyTroTibenizopyranony kromě toho, že jsou samy . farmakologicky účinné, slouží 'i jako' meziprodukty'k přípravě poněkud účinnějších' ' &a;l(0á--ransisomeřů. (— ] -ísomeřy ' těchto ' ' 6a,10ia-^^^rans-dei^^^^vátů jsou - zvlášť důležité jako činidla k léčbě depresí a úzkostných stavů. ' (4-J-íso:méry těchto 6á,10a-derivátů jsou, zvlášť Cenné jako meziprodukty. Ták například (+j-isomer trans-l-hydroxy-3l (1,1-^-^iim^tt^^ll^^j^l )-6c6-dimethýln6,6ό,7,8,ÍQ,10o-hexahýTro-'' -9H-diíмenzo[b,d]pyranl9-onu je možno redukovat' na '--ketóskupiině' ža vzniku odpovídajícího ( + )-trans-l,9R-dihýdroxy-3- (1,.1-dimethylheptyl) -6,6-díi:nethyl- -6,6a,7,8,.10,10a-hexah'ydoo-9H-Tibenzo[b.Tjpyranu, kterážto sloučenina je cenná v důsledku své účinnosti na 'centrální .nervový systém savců, jak ' prokazují standardní testy účinnosti na myších.
Jak bylo již uvedeno výše, bylo ' ' zjištěno, že určité hexáhyTroTíbtnzopyгanouy jsou užitečné jako analgetika u savců a při léčbě úzkostných stavů, depresí a podobných stavů spojených s centrálním'' nervovým systémem. I když cíSl,l.lhydroxy-3-subst.l-,.6l
-dímethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexá'h'ydrα-9Hl . -dibenzo[bcT]pyran-9lOny ve formě racemické směsí. T- a Idsomerů jsou sagny farmakotogičky účinné, ''jsou odpovídající Tl-tráns-isomery normálně poněkud biologicky ' účinnější. Oddělené d- 'a ' 1^-^o^l^^^cké isomery těchto 6a,10a-cis- a -,1(0a-tráns-hel xahyTroTibtnzopyránonů, připravené způsobem podle vynálezu, jsou užitečné jak při léčbě úzkostných stavů a depresí, tak jako meziprodukty. Oddělené fármákoiogicky .(aktivní ' optické ' isomeřy těchto· cis- ' a trans-hexahyTirodíbenzopyranónů, připravené způsobem podle vynálezu, se v souhlase s tím používají stejným· způsobem ' jako· odpovídající racemická' ' směsi popsané ve výše zmíněných citacích.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. .
Následující 'postup ilustruje syntézu výchozích látek obecného ' vzorce II.
Příprava výchozí látky:
(+ )-4- [ 4-( 1,14ii^<^^hylheptyl.) -2,'6-dihyidroxyfenyl ] -6,6-dimethyl-2-noripínanon.
Roztok 1,19 g - ( — )-6,6-dimeth.yl-2,4-diace-toxy-2-norpinenu a _ 1,18 g.- 5-(í^,l^--^íi^E^tlhylheptyl jresorcinolu . v 50 .ml chloroformu obsahujícího 0,95 g .moinohydrátu p-toluensulfonové kyseliny se nechá 4 hodiny, -stát při teplotě 2ii^'oC. Reakční směs se zředí 100 m'l diethyletheiřu, výsledný roztok se - .promyje 10% - vodným - roztokem hýdr ogenuihlifltanu sodného a vodou, vysuší - se a rozpouštědlo se odpaří z.a- ' sníženého tlaku. - Zbylý .polokrystalický pevný produkt - .se trituruje s 25 ml n-hexanu - a - pak se . zfiltruje, čímž se získá . 1,30- g - - - (+)-4[4-(lfldi'miethylhepty--2,6-dihydroxyfe.nyl]-6,6-dimethyl-2-norpinanonu o teplotě tání 171 až 174 QC. ..
-{л]с20 -4+55,8° (c - = 1,0 --v chloroformuj.
Analýza: - pro- C24H36O . .
vypočteno: - ' 77,38 - %- C, 9,74 % H, .·· nalezeno: 77,59- - % . C, 9,-38 :% - H. .
H1 NMR (d-euterochloroform + perdéuterodimethylsuffoxid, - hodnoty ó):
8,05 - (s, 2 H, fenoilický hydroxyl),
6,315 (s, 2 H),
4,05 (t, - 1 H),· .3,5'5 - (m, 1 H),
2,45 (m, 5 H),.
1,35 (s, 3- H),.
1,15 (m, 19 H),.
0,95 (s, -3 H). -.
IC (KBr-technikaj: 1668 cm4, karbony!, hmotnostní spektrum: m/e 372. (M+).
Analogickým postupem se - 1,18 - g - (+.)-6,6-dimethyl-2,2-dlacetoxy-3-norpinenu . převede ' na (+j-4-[4-(l,1-dimethylhe-ptyl)-2,6-dihydroxyf e.nyl ] -'.B-dimethyl^-norpina- non se stejnými fyzikálními konstantami jako má- produkt získaný shora popsaným postupem. .
P-říkla.d - - 1 '·..· .
(—) -cis-l-hydroxy-3-( 1, .
-6,6-ddmnthyl-6,6a,7,8,10,l1o--lexahydrr^H-dibenzo [ b,d ] pýr an-9-on
Roztok - 372- mg (+) -4- [ 4- (1,1-diιmnéhylhéptyl)-2,6-dlhydrpχyfenyl]-6,6-dinéthyl-2- ..
norpinanonu ve 25 - ml chloroformu - obsahujícího 190 - mg mmohydrátu p-toiiKuisillfonové kyseliny se 24 hodiny zahřívá - za míchání k varu- pod - zpětným - chladičem. Reakční směs - se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 25' ml vody - a -několikrát se extrahuje vždy - 25 ml diéthylétheru. Etherické extrakty se - spojí, promyjí - se 10/ - vodným roztokem hydro-gen-uhličitanu - sodného a vodou, vysuší- se a - rozpouštědlo se odpaří za- sníženého tlaku. Získá se - 380 mg -produktu -ve formě bílé - pěny. - Takto získaný surový - - produkt - - se chrmatografuje - na sloupci silikagelu - - (Woelm, - -aktivita - II), - který se - - vymývá - 5% roztokem diéthylethéru v - - benzenu’· - -Odpařením - rozpouštědla z -příslušných frakcí- se - získá 228 mg (—)-cis-l-hydτoxy-3--l,ΐ-diméthylheptyl)-6,6-dimé- thyl-6,6a,7,8,40,10a-héxahydro-9H-dibénzo[.b,d]pyran-9-onu - - o- ' teplotě - tání - 139,5 - až 141 oc. 4' . - ; ...... „ .
[a-ID-20 =- —50,0° (c = 1,0 v chloroformu).
Hmotnostní - spektrum m/e: pro -C2.1H33O3 vypočteno- - - 372,2664,.
nalezeno - 372,2665.4
Příklad ŠT- - ·.. ·.. ' - (—) -cis-l-hydroxy-3- (l,l·dimethylheptyl) -6,i^-;^l^im^ithyl'6,6a,7ie,Í0,l(0^-^-^i^:^ia.'hydro- - .-. '^H-dibenzo [- b,d ] pyran-9-on,. ...
Postupuje -se stejně jako - v příkladu 1 s tím. - rozdílem, - - že - se - pěnovitý zbytek - po· odpaření extrakčního -rozpouštědila- - chromatografuje - na -silikagélu za - použití - benzenu a benzenu -obsahujícího malá množství* diéthylétheru,. jako- elučních činidel. Odpařením frakcí obsahujících žádaný produkt - - se získá -cca 200 mg .( — )-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dínethylt№ptyl-·66-dlnéetУyl·6lβa,7,8,lΰ,10a-hexaiíydro-9H-dibeézo<b,ddpy,гan-9-onu, identického s produktem připraveným podle „příkladu - 1, a cca. - 100 - mg odpovídajícího - (—) -trans-héxahydг odibenzopyranonu, identického- . -s produktem připraveným podle níže uvedeného příkladu 6. ,
Příklad. - 3 ...
(—-)-cis- - a - - ( — )-trans-l-hydroxy-3-(l,--dimethytheptyl)-6,--dinéthyl-6,6a,7,8,10,10a.-hexahydro-9H-dibénzo[b,d]pyran-9-m
Obecný - - postup popsaný v - příkladu - 1 se opakuje s tím, že se jako rozpouštědla použije 25 ml -benzenu a - reakční směs se vaří pod - zpětným - chladičem pouze 4 - hodiny. Po odpaření rozpouštědla, se -získá 455 - mg směsi -cis- a. trans-isomerů v - poměru cca 1:-1. Surový - produkt se chrmatogra^f^1]·^- na silikagelu za - použití benzenu - -obsahujícího až do 3 % - -ethylacetátu jako «lučního činidla. Získá se - 140 mg prakticky čistého - tr.ans-isomeru a 154 mg prakticky čistého cls+someru. Tyto - - produkty-. - jsou - podle - - analytic: kých údajů . identické ...,s- produkty - připravenými podle příkladů 6, resp.- 1, < - . ;·, . 9
Příklad 4' : ..
(— )-cis- a ( .— )-'tran's-l-hydroxy-3-'. -;(1,l-dlireth.ylheptyl )-6,6-dimethyI-6,6a,7,8,10,.10'a-!hex.ahyd,ro-a,H-dibenzo[b,d]-pyra.n-9-on · ,
300'; mg .( +)-4-(4-( 1,1^1те1Ьу1Ьер1у1)-2,6-dihydroxy-eny1]-6,6-diimethy1-2-norplnanonu· se · rozpustí ve 25 ,-ml ethanolu obsahujícího. 25 mil 6 N .kyseliny chlorovodíkové . a směs se 16 hodin vaří za .míchání pod · zpětným . chladičem. . Reakční · směs poskytne po· ochlazení a vyčištění .obecným postupem popsaným v příkladu- · 1 · .oiejovitý zbytek, · .který zkrystaluje po přidání · hexanu. Získá se · 20 . mg .produktu, který -podle chromatografle na· tenké.vrstvě sestává ze směsi cis- .a trans-isomerů zhruba v . poměru 1: 1. Zmíněné lsomerý jsou ··podle analytických 'údajů identické s produkty · připravenými podle příkladu 1, resp. 6.
Příklad ' ' 5 ' ( — )-cís- · a ( — )-trans-l-hydroxy-3-n- . -pejrtyl-e.e-ddmthyylO.ee.z.BllO.lOa-hexahjydro-9'H-dibenzo· [ b,d ]:pyran-9-on
632 mg · ( + )-4.-(3-n-pentyl-.2,6-dihydroxyfenyl)-6,6-dimethyl-2-norpmano.nu · · se · rozpustí ve 25 ml chloroformu, •přidá se 380 mg monohydtrátu p-toluensulfonové· kyseliny a směs se 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem. .
Analýza· · reakční směsi svědčí o úplné konverzi na směs zhruba stejných dílů · cis- a translhexahydrobenzo(b,d}pyranonů jmenovaných výše. Zpracováním· reakční · směsi · jako v příkladu 1 se z-ekají výše · .zmíněné pro- . dukty ve formě pánovité směsi.
Příklad · · 6 .· ...
(—) -trans-l-hydroxy-3- ('Д·--·!]^^,hepyy)J-6,6-dlmetyy66,6a,7,'8,10,10a-hexahydro-'9H-dlbenzo[ b,d jpyran-9-on ' K roztoku 372 mg · ( + 1-4-[4-(1,1-dimethylheptyl)-2,6-dihydr.oxyfeny1]-6,6ldimeťhy1-2-noTpinanonů· ve 26 ml chloroformu · · se v jediné dávce přidá · 1,0 · ml chloridu cíničitého. Reakční směs se 16 · hodin míchá při teplotě 25 °C a pak se vylije na 50 · g Jedu. Vodná reakční směs · se několikrát· extrahuje vždy 2'5 ml' diethyletheru, etherické extrakty se· spojí, promyjí se 2 N roztokem·, kyseliny · chlorovodíkové a pak 5i% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého· tlaku. Získá se 378 mg surového pánovitého produktu, který se chromatografuje na, sloupci silikagelu (Woelm, aktivita II) · za použití benzenu jako elučního · činidla. Odpařením rozpouštědla z frakcí, jež podle . chřomatografie na tenké vrstvě obsahují jen .138 378 jednu · •ko:np09nen;tu, · · ?e. · získá · 305 mg (— )-tr ans-l-hydjooxy-.3H 1,l-diim^thy Iheptyl) ?6,6-dim.eth.yl'-6,6ia,7,8,10, lla-hexa-hydro-9H-dibenzolb,d]pyran-9-onu o; · [«Id20 = =· 52,3° · - (c ·=· 1,0 v chloroformu).
Hmotnostní · spektrum m/e: ρτο · C24H30O3 vypočteno 37'2,266'4,· nalezeno' · 372,2667,
Odpařením rozpouštědla z eluátů, · které podle chřomatografie· · na tenké · vrstvě obsahují jinou komponentu, , se získá 55· mg (— )-cis-l-hydro'xy-3- (l.l-dimethylheptyl) -6,-6-dim.et'hyl-6,6a,7,8,1'0,110a-hexa.hydro-9H-dLbenzo[b,d]-pyran-9-onu · p [a]D 20 = = —50° (c =1,0 v ch.lorofor.mu). .
Příklad · 7’ ( — )-cis- a ( — )-1srans-l-hydroxy-3-(l,ldimethylheptyl)-6,6-dimethyl(6,6a,7,8,10,:10a-’hexahydrl^9H-di.benzo.[b,d].pyran-9-on.
mg · ( ·+ );4-[.4-(1,1-dimethylheptyl)-2,6( -dlhydroxyfenýl ] (6,6-dimethy1-2(n.or( pinanonu · se . nechá 1 · hodinu reagovat · za varu pod· zpětným chladičem s 1 tni bortrifluorlddiethyletherátu. Reakční 'směs se vylije na led a extrahuje se diethyletherem, organická vrstva se · promyje 5'% ''roztokem kyselého· uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří · se · k · suchu. · Podle chřomatografie na tenké vrstvě je zbytek tvořen směsí transai' ciS-isomerů identických · s produkty připravenými podle příkladu 6, resp. 1, · v · poměru ·3:1. .
.Příklad · · 8 ' (—j-cis- a · [—]-taans-l·-Уy·dlo·χ.y-3- . - [1Д-d'imethy1heptyl)-6,6-diιmethy1-. . . ' ·; -6,6a,7,8,10,10a-hexahy.dro-9.H-dlbenzo50 mg téhož norplnanonu; jaký byl · použit v předchozím příkladu, se suspenduje v 5 ml · dichlormethanu a k suspenzi se · přidá 0,2 ml · chloridu cíničitého. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se analyzuje- chromatografií · na tenké vrstvě. Z výsledků · analýzy vyplývá, že výchozí norpinanon je · přeměněn na směs trans- a cis-isomerů identických s· produkty podile příkladu ·6, resp. 1, v poměru · 9 :1.
P ří k 1 a d · 9 ( — )-cis- · a ( — )-trans-l-'hydroxy-3( lll-dimethylheptyl)-6,6-dtmethyl(6,6a,7,8,1ΰД0a-hexahy'dro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Postup popsaný v příkladu 8 se opakuje s tím, · že · se· jako reakčního rozpouštědla použije · benzenu a reakční· směs se míchá
ГЗ Й З’7 В
11.
nejprve' ' 2 hodiny : teplotě.' .místnosti,·'·.pak 4 hodiny '-·za ' varu' ·poď ·zpětným· ''chladičem a nakonec · ještě · 16 ' hodin· ·· při · teplotě míst- ’ nošti.. .Podle chromatografie · na ' tenké. vrstvě proběhla 'ze 100' · % · -konverze na · směs ' transa cis-isomerů, ' identických ' s produkty z příkladu '6,. resp. 1, v · poměru- 9 ..:--1/'
Příklad ' 10 . .
,·( — )-cis- a · (—)-tráns-l-hydroxy-'3-·' ' -(l,l-dlmethyl'heptyl)-6,6-dimethyl- /
-6;6a,7,8,l(011ia-hexahydro'-9H-dibe.nzo.- · ···'-·... [b,djpyr'an-9-on .mg. ( + ]-4-[4-(Í,ldtawthylheptyl-22,6•dihydroxyfenyl l -6,6-dlmethyl-2-norpinano.nu se .rozpustí v 5 -ml dichlormethanu a přidá· ' se 0,2 ml bortrifluoriddiethyletheřátu. Směs se míchá · 1 hodinu . při teplotě míst-, nosti, přidá se k ní dalších 0,2· ml · bortrifluoriddiethyletherátu, výsledná směs se mít chá ještě 4 hodiny, načež' se analyzuje chro‘ matografíí na tenké vrstvě. Z dosažených výsledků vyplývá, · že výchozí norpinanon byl přeměněn na směs sestávající převážně z trans-isomeru · identického s produktem . ' podle příkladu 6, a- velmi, · malého mňožství cis-isómeru· identického s · produktem z příkladu. 1.· Příklad 11 (—)-cis- a ( — )-trans:l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6.a,7,8,10,10aaheeahydro-9H-ďibenzo[ b,d l pyran-9-on *Ν·β ·63:2 m!g ( + )-4'(4-n-pentyl-2,6-dihydroayfenylj-6,6-dimeehytl2-norpi.nano··nu se 6 hod. působí při teplotě místnosti 780 mg· chloridu cíničitého. Podle chromatografie vzorku reakční směsi na tenké vrstvě , byl · výchozí norpinanon přeměněn ' ná směs · shora ' jmenovaných ' cis- a trans-heaahydrodíbenzo[b.djpyranonů, v níž převažuje trans-isomer. Zpracováním a vyčištěním· reakční směsi · jako v příkladu 1 ·se -získá ' 622 · mg směsi 'produktů ve formě pěny.
/Příklad 12 ' ( — j-trans--lhydroay-3-n-pentyl-6,6- ' . -dimethyl-6,6a,7,8í10,:^(^í^-^i^'eaahydřo-9H-dlbenzo[b,dlpyran-9-oín
Každý z produktů připravených podle pří12 kladů 5 a ,11 se· separátně rozpustí· vždý' ' ve 25 ml dichlorm^-thanu a ' ke každému rozt-oku se přidají'· 2; -g · · bezvodého chloridu - hlinitého; Směsi · se · míchají ' 16 hodin ' při· teplotě místnosti, pak' se' vylijí na led ' a zředí se dieteyleteerem. 'Organické vrstvy se · prdmyjí nejprve vodou a· pak 10% vodným roztokem hydroigenůhličitanu · sodného, vysuší: 'se á.odpaří se ve- ' vakuu. V' každém z výše uvedených ' případů se získá ' cca · 560 ' mig olejovi.tého· produktu. ' 'Tyto produkty .se spojí, a chro-matografují 'se na · silikagelu,' který· · se vymývá' směsí ' stejných - -dílů hexanu · ' a ' diethyletheru. '•Frakce obsahující produkt se spojí · a odpaří · · se k suchu: 'Získá se '333' mg produktu, který se rozpustí · v dieteyléteeru a · ·roztok se · 1 hodinu promývá 1 N · roztokem ' hydroxidu · sodného. Organická · vrstva se ' ' vysuší ' síranem- sodným a odpaří se ve vakuu, ' čímž se 'získá · 297 ' mg. prakticky čistého ( — )-tra,ns---hydray--3..n-pentyl-6,6-di(neehyl-6,6a,7,8,10,10a-hexaeydrOl9H-dibe.nzo[b,dlpyran-9-onu o [alD 20 = —37,3° (c = 1,0 'v chloroformu).
• Níže uvedený příklad ilustruje konverzi čls-derivátů' · na · odpovídající · trans-deriváty vzorce I. '
Příklad 13 ' .
( — ) -tгans-lieydroay-3l (1,1;^-^iméthylh-ept yl- ·-6,6ldimethyl-6,6a,7,8,10,10a-eeaaeydrr-9H-d'lbenzo [ b,d l pyrainl9lon
Roztok 77 mg ( — )-cis-l-eydrrxy-3--l,l-dimet·h.'ýlheptyl)l6,6ldimethyl-6,6a17,8,1·0,з 10aleeaa;hy dr o-9H-ďibenzo [ b,d j pyran-9-onu' ' v '5 ml dicelrrmeteanu, obsahující · 77 mg chloridů' hlinitého, se ' ' 4 ' hodiny · míchá při · teplotě · 25 qC'. Reakční směs se zředí 20 g ledu · a ' výsledná · vodná · směs se · extrahuje dleteyleteerem. Etherioké extrakty se spojí, promyjí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a 10%. ' vodným roztokem· eydrogenuell,čitanu sodného,. ' pak vodou- Vysuší ' · sé a rozpouštědlo se odpaří za sníženého- tlaku. Získá se' 7'5 mg olejovitého produktu, který · se ' ceromatrgrafuje na tenké vrstvě sillkagelu. Hlučí hlavního pásu 25% roztokem ethylacetátu v benzenu a ' odpařením rozpouštědla 'z eluátu se získá 54 mg ( — --trans-llhydroxy-3-(l,l-dimeťeylhepΐyl)-6,6ldlme'thyl-6,6a,7,8,10,10aleeaahydro-9·Hl ldibenzo[b,d]pyaan-9l0nu o [alD 20 .= '—53,8° (c ·- 1,0 v chloroformu):
Claims (13)
1. Způsob stereoselektivní · výroby optických isomerů derivátů ' hexahydrodibenzopyranonu, obecného vzorce,·!
ve kterém· vodíkové atomy v polohách· 6a a 10a mohou být bud v· cis- nebo trans-kon- . formaci a Rí · znamená alkylovou skupinu s 5 až 10· atomy uhlíku, vyznačující se tím., že se opticky aktivní derivát norpinanonu, obecného vzorce II
O ve kterém, Ro· ·má- shora · uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou,· při teplotě od 0 do 80 °C, v organickém rozpouštědle, ze .· jména v halogenovaném . uhlovodíku, aromatickém’ rozpouštědle nebo alkoholu.
2. .Způsob podíle bodu 1 , vyznačující se tím, že se jako kyseliny použije protonové kyseliny.
•
3. Způsob podle· bodu 2, vyznačující se tím, že se pracuje při teplotě od · 30 do 80 °C.
4. Způsob podle · bodu 3, vyznačující se tím, že se jako · kyseliny použije· p-toluensulfonové · kyseliny. .
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že· Se jako kyseliny použije Lewisovy kyseliny.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tíím, že se pracuje při teplotě od 0 do 301' °C.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, · že se· jako · kyseliny použije chloridu ’ cíničitého.
8. Způsob podle libovolného z bodů 1 · až
7, vyznačující se tím, že se 'reakce provádí v -halogenovaném uhlovodíku nebo .aromatickém· rozpouštědle. '
9. Způsob podle některého z ' bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se · (+j-lsomer sloučeniny obecného vz-orce II, ve ktéréim· Ro znamená 1,1-dimethylheptyIovou skupinu, nechá reagovat s kyselinou. ,
10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se reakce provádí ' · v chloroformu.
11. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se .reakce provádí · v benzenu.
12. Způsob podle · bodu 9, vyznačující se tím·, že se jako· kyseliny · použije chloridu cíničitého.
13. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že se reakce provádí v Oichlonmethanu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS782081A CS196377B2 (cs) | 1976-11-10 | 1978-03-31 | Způsob výroby opticky aktivních derivátů norpinenu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/740,502 US4102902A (en) | 1976-11-10 | 1976-11-10 | Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196376B2 true CS196376B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=24976773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774518A CS196376B2 (en) | 1976-11-10 | 1977-07-06 | Method for the stereoselective production of optical isomers of hexahydrodibenzopyranone derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4102902A (cs) |
| JP (2) | JPS5925792B2 (cs) |
| AT (1) | AT356103B (cs) |
| AU (1) | AU509355B2 (cs) |
| BE (1) | BE856413A (cs) |
| BG (2) | BG28061A3 (cs) |
| CA (1) | CA1101875A (cs) |
| CH (2) | CH632506A5 (cs) |
| CS (1) | CS196376B2 (cs) |
| DD (2) | DD134350A5 (cs) |
| DE (3) | DE2760005C2 (cs) |
| DK (1) | DK301477A (cs) |
| ES (3) | ES460388A1 (cs) |
| FR (1) | FR2370742A1 (cs) |
| GB (2) | GB1584181A (cs) |
| GR (1) | GR66417B (cs) |
| HU (2) | HU177308B (cs) |
| IE (1) | IE45247B1 (cs) |
| IL (3) | IL52427A (cs) |
| MX (1) | MX5172E (cs) |
| NL (1) | NL7707467A (cs) |
| NZ (1) | NZ184526A (cs) |
| PH (3) | PH13827A (cs) |
| PL (2) | PL104432B1 (cs) |
| PT (1) | PT66746B (cs) |
| RO (1) | RO78780A (cs) |
| SE (3) | SE428020B (cs) |
| SU (2) | SU786898A3 (cs) |
| YU (1) | YU163677A (cs) |
| ZA (1) | ZA773960B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL55274A (en) * | 1978-08-02 | 1982-08-31 | Yissum Res Dev Co | 4-(2,6-dihydroxy-4-(dimethylheptyl)phenyl)substituted 2-pinen-10-ol and pinane derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4851586A (en) * | 1985-09-20 | 1989-07-25 | The Upjohn Company | 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives |
| US4939169A (en) * | 1985-09-20 | 1990-07-03 | The Upjohn Company | 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives |
| IL80411A (en) * | 1986-10-24 | 1991-08-16 | Raphael Mechoulam | Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0315035A (ja) * | 1989-03-03 | 1991-01-23 | Konica Corp | カメラ |
| JP2577671B2 (ja) * | 1990-06-11 | 1997-02-05 | 高砂熱学工業株式会社 | 気化式精密加湿装置 |
| DE69910373T2 (de) * | 1998-05-04 | 2004-04-01 | The University Of Connecticut, Farmington | Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden |
| US7897598B2 (en) * | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7589220B2 (en) * | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
| US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
| US7119108B1 (en) | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US7393842B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| US6900236B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| US6943266B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
| US7741365B2 (en) * | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
| US8084467B2 (en) * | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| WO2001028329A1 (en) | 1999-10-18 | 2001-04-26 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (cb2) selective ligands |
| MXPA02005104A (es) * | 1999-10-18 | 2003-09-25 | Alexipharma Inc | Agonistas novedosos de canabinoide biciclico para el receptor canabinoide. |
| WO2002058636A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | University Of Connecticut | Novel cannabimimetic ligands |
| WO2002060447A1 (en) | 2001-01-29 | 2002-08-08 | University Of Connecticut | Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles |
| EP1414775B1 (en) * | 2001-07-13 | 2012-12-19 | The University of Connecticut | Bicyclic cannabinoid |
| CA2464333C (en) * | 2001-10-26 | 2011-07-26 | University Of Connecticut | Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands |
| AU2002326312A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-10 | Virginia Commonwealth University | Cannabinoids |
| US7183313B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-02-27 | University Of Connecticut | Keto cannabinoids with therapeutic indications |
| AU2006297300B2 (en) * | 2005-09-29 | 2012-05-10 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US9763894B2 (en) * | 2006-12-05 | 2017-09-19 | Virginia Commonwealth University | Inflammation therapy |
| PL222532B1 (pl) | 2012-04-05 | 2016-08-31 | Akademia Morska W Szczecinie | Sposób i układ do diagnozowania układu wtryskowego silników o zapłonie samoczynnym, zwłaszcza silników okrętowych |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3856822A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | 3-alkenyl dibenzo (b,d)pyrans |
| US3856820A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | 2-AMINOMETHYL DIBENZO (b,d) PYRANS |
| US3856821A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | ALKOXY DIBENZO (b,d) PYRANS |
| US3928598A (en) * | 1973-11-05 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Hexahydro-dibenzo{8 b,d{9 pyran-9-ones as an anti-anxiety drug |
-
1976
- 1976-11-10 US US05/740,502 patent/US4102902A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-29 GB GB27138/77A patent/GB1584181A/en not_active Expired
- 1977-06-29 GB GB1144/80A patent/GB1584182A/en not_active Expired
- 1977-06-30 SE SE7707633A patent/SE428020B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 PH PH19935A patent/PH13827A/en unknown
- 1977-06-30 CA CA281,784A patent/CA1101875A/en not_active Expired
- 1977-06-30 ZA ZA00773960A patent/ZA773960B/xx unknown
- 1977-06-30 PT PT66746A patent/PT66746B/pt unknown
- 1977-06-30 IL IL52427A patent/IL52427A/xx unknown
- 1977-06-30 NZ NZ184526A patent/NZ184526A/xx unknown
- 1977-07-01 YU YU01636/77A patent/YU163677A/xx unknown
- 1977-07-01 DE DE2760005A patent/DE2760005C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 BG BG036778A patent/BG28061A3/xx unknown
- 1977-07-01 BG BG037819A patent/BG28411A4/xx unknown
- 1977-07-01 AU AU26684/77A patent/AU509355B2/en not_active Expired
- 1977-07-01 DE DE2729859A patent/DE2729859C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 DE DE2760006A patent/DE2760006C2/de not_active Expired
- 1977-07-04 ES ES460388A patent/ES460388A1/es not_active Expired
- 1977-07-04 ES ES460389A patent/ES460389A1/es not_active Expired
- 1977-07-04 ES ES460387A patent/ES460387A1/es not_active Expired
- 1977-07-04 PL PL1977206420A patent/PL104432B1/pl unknown
- 1977-07-04 JP JP52081489A patent/JPS5925792B2/ja not_active Expired
- 1977-07-04 SU SU772497362A patent/SU786898A3/ru active
- 1977-07-04 PL PL1977199362A patent/PL104356B1/pl unknown
- 1977-07-04 MX MX775872U patent/MX5172E/es unknown
- 1977-07-04 BE BE1008247A patent/BE856413A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 CH CH819477A patent/CH632506A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 HU HU77EI755A patent/HU177308B/hu unknown
- 1977-07-05 DD DD77199899A patent/DD134350A5/xx unknown
- 1977-07-05 IE IE1389/77A patent/IE45247B1/en unknown
- 1977-07-05 DD DD77208796A patent/DD140455A5/de unknown
- 1977-07-05 NL NL7707467A patent/NL7707467A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-05 GR GR53879A patent/GR66417B/el unknown
- 1977-07-05 RO RO7798966A patent/RO78780A/ro unknown
- 1977-07-05 FR FR7720645A patent/FR2370742A1/fr active Granted
- 1977-07-05 DK DK301477A patent/DK301477A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-05 HU HU81113A patent/HU183286B/hu unknown
- 1977-07-06 AT AT483677A patent/AT356103B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-06 CS CS774518A patent/CS196376B2/cs unknown
- 1977-10-28 PH PH20381A patent/PH13890A/en unknown
- 1977-10-28 PH PH20382A patent/PH14708A/en unknown
-
1978
- 1978-07-06 SU SU782633652A patent/SU1128829A3/ru active
-
1980
- 1980-07-15 IL IL60589A patent/IL60589A0/xx unknown
- 1980-07-15 IL IL60590A patent/IL60590A0/xx unknown
- 1980-07-22 SE SE8005316A patent/SE434510B/sv unknown
- 1980-07-22 SE SE8005314A patent/SE8005314L/sv not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-02-05 CH CH71882A patent/CH632481A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 JP JP57064621A patent/JPS5912654B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS196376B2 (en) | Method for the stereoselective production of optical isomers of hexahydrodibenzopyranone derivatives | |
| Schaffner-Sabba et al. | . beta.-Lapachone: synthesis of derivatives and activities in tumor models | |
| EP2435416B1 (en) | Tetrahydropyranochromene gamma secretase inhibitors | |
| CZ33693A3 (en) | Baccatin iii derivatives | |
| US4208351A (en) | Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor | |
| PL140462B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 1-hydroxyphenyl-1,3-dioxancis-5-ylalkenocarboxylic acids | |
| US11926641B2 (en) | Phosphonamidate butyrophilin ligands | |
| CS208493B2 (en) | Method of making the 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo/b,d/-pyran-9-ons | |
| US4062870A (en) | Chroman derivatives | |
| US5480907A (en) | Aromatic amide compounds and their production and use | |
| Marcos et al. | Synthesis of novel antitumoural analogues of dysidiolide from ent-halimic acid | |
| AU684817B2 (en) | Benzopyrans and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4571428A (en) | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones | |
| Swindell et al. | Construction of the taxane C-ring epoxy alcohol moiety and examination of its possible involvement in the biogenesis of the taxane 3-oxetanol structure | |
| RU2004116696A (ru) | Получение ретиноидов | |
| GB1564808A (en) | 23,24-epoxy-25-hydroxycholestane derivatives | |
| GB1584169A (en) | Process for the preparation of 6a,10a-trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo-(b,d) pyran-9-ones | |
| Hashimoto et al. | Synthetic studies of carzinophilin. Part 4: Chemical and biological properties of carzinophilin analogues | |
| US5990322A (en) | Alpha-tocopherol cyclopropylates, the new vitamin E derivatives and method for producing the same | |
| EP0809627A1 (de) | Neue borneolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| US5595998A (en) | Pyrazoloquinolines | |
| US4075230A (en) | Preparation of optically active trans-hexahydrodibenzopyranones | |
| US6872840B1 (en) | Synthesis of 8-membered carbocyclic compound having diexomethylene groups | |
| EP0758316A1 (de) | Tubulin-polymerisation bzw. -depolymerisation beeinflussende borneolderivate | |
| US4283413A (en) | Method for inhibiting aggregation of human thrombocytes |