CS196377B2 - Způsob výroby opticky aktivních derivátů norpinenu - Google Patents
Způsob výroby opticky aktivních derivátů norpinenu Download PDFInfo
- Publication number
- CS196377B2 CS196377B2 CS782081A CS208178A CS196377B2 CS 196377 B2 CS196377 B2 CS 196377B2 CS 782081 A CS782081 A CS 782081A CS 208178 A CS208178 A CS 208178A CS 196377 B2 CS196377 B2 CS 196377B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dimethyl
- optically active
- formula
- process according
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- PBVMIPXCKZYJMA-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]hept-4-ene Chemical class C1C2=CCCC1C2 PBVMIPXCKZYJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- XZFDKWMYCUEKSS-UHFFFAOYSA-N 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-one Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CCC2=O XZFDKWMYCUEKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 6
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- -1 1,1-dimethylheptyl Chemical group 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- XMHXPSAHLRZYKH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,6a-hexahydrobenzo[c]chromen-1-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)CCCC3OCC21 XMHXPSAHLRZYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- YFJDGZZRPOYOFP-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-6,6-dimethyl-2-bicyclo[3.1.1]hept-3-enyl) acetate Chemical class CC(=O)OC1C=C(OC(C)=O)C2C(C)(C)C1C2 YFJDGZZRPOYOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUJQDYIBTVJMMM-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-2-enyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1(OC(C)=O)C=CC2C(C)(C)C1C2 TUJQDYIBTVJMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHYAAVLICZNRV-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 CZHYAAVLICZNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMHXPSAHLRZYKH-JOYOIKCWSA-N (4aR,6aR)-2,3,4,4a,6,6a-hexahydrobenzo[c]chromen-1-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)CCC[C@H]3OC[C@@H]21 XMHXPSAHLRZYKH-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJBOZKOSICCONT-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-ene Chemical compound CC1C=CC2C(C)(C)C1C2 XJBOZKOSICCONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUYAHBINAMPFQX-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCCC)(C)C=1C(=C(C(=CC1)O)C1CC(C2C(C1C2)(C)C)=O)O Chemical compound CC(CCCCCC)(C)C=1C(=C(C(=CC1)O)C1CC(C2C(C1C2)(C)C)=O)O MUYAHBINAMPFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical class FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby opticky aktivních derivátů 6,6-dimethýInorpinebu, spočívající v reakci opticky aktivního noplnon-enolacetátu s octanem olovičitým. Takto připravené nové sloučeniny jsou užitečné jako· meziprodukty pro syntézu hexahydrodibenzopyranonů.
Bylo zjištěno, že určité l-hydróxy-3-subst.-6,6-dimeťhyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-diben,zo[b,d]pyra,n-9-ony jsou užitečné vzhledem k svému účinku na centrální nervový systém savců. ,dl-směs těchto· sloučenin, v nichž atomy vodíku navázané v polohách 6a a 10a jsou ve vzájemné orientaci trans, je zvlášť cenná pro léčbu úzkostných stavů, pro léčbu deprese a jako analgetikum. Použití zmíněných látek popisují US patentové .spisy č. 3 953 603, 3 928 598 a 3944 673, které věnují zvláštní pozornost použití dl-racemtcké směsi 6a,10-tranš-l-hydro.xy-3- (1,1-dimethylheptyl J -6,6-dlmethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyrah-9-o.nu, známé nyní pod označením „Nabilone“.
V poslední době bylo zjištěno, že rozdělením dl-racemické směsi jak'cis-, tak trans-isomerů shora zmíněných hexahydrodibenzopyranonů na odpovídající opticky aktivní ísomery se získají sloučeniny s různými biologickými vlastnostmi. Jde zvláště o to, že 198377 jeden z optických Isomerů jak cis-, tak trans-hexahydrodibenzopyranonů je vždy účinnější, polkud jde o· účinnost na centrální nervový systém savců, něž druhý optický isomer. Vynález se týká způsobu výroby (meziproduktů pro přípravu opticky aktivních isomerů určitých cis- a trans-í-hydroxy-3-subst.-6,i6-dimethyl-6,6a,7,8,10,l'0a-hexaihydro-9H-dibenzo [ b,ď] pyram-9-onů.
Předmětem vynálezu je způsob výroby opticky aktivních derivátů norpinenu, obecného vzorce I
ve kterém Ri znamená acetoxyskupihu nebo společně s Rs tvoří dvojnou vazbu, R2 představuje acetoxyskupinu nebo společně s R3 tvoří dvojnou vazbu a R3 tvoří idvjonou vazbu buď společně s Ri nebo společně s R2, vyznačující se tím, že se opticky aktivní enolacetát nopinonu, vzorce II f
198377
nechá reagovat s octanem olovičitým v nereaktivním organickém rozpouštědle.
Je izřeijmé, že pouze jeden ze symbolů Ri a Rz v obecném vzorci I znamená acetoxyskupinů, přičemž druhý ze symbolů Ri a Rz tvoří společně s Rs dvojnou vazbu.
V souhlase s vynálezem se nové opticky aktivní norpinenové výchozí materiály vzorce I připravují reakcí opticky aktivního nopinon-enolacetátu vzorce II s octanem ď.ovičitým. Opticky aktivní nopinon-enolacetáty vzorce II lze snadno připravit postupem, který popsali Coxon a spal. v Aust. J. Chem. 23, 1069 (1970). Tyto sloučeniny se odvozují oá příslušných opticky aktivních d- a 1-isomerů (3-pinenu.
Deriváty norpinenu Vzorce I se připravují reakcí nopinon-enolacetátu vzorce II s. nadbytkem octanu olovičltého v nereaktivním organickém rozpouštědle, s výhodou v benzenu. Octan olovičitý se obvykle používá ve dvou- až deiseťimolárním nadbytku, je-li to však žádoucí, lze použít i větší nadbytek. Reakce se normálně provádí při teplotě 50 až 100 °'C, přičemž doba trvání reakce určuje charakter výsledného· produktu.
Ukončí-.11 se reakce po 1 až 3 hodinách, izoluje se jako reakční. produkt opticky aktivní isomer 6,6-ďlmethyl-2,2'-dlacetóxy-3-norpinehu, v němž Ri znamená acetoxyskupinu a Rz a Rs společně tvoří dvojnou vazbu. Nechá-li se reakce probíhat 16 až 20 hodin, vznikne jako produkt optický isomer 6,6-dimethyl-2,4-diacetoxy-2-norpinen a, v němž Ri společně s Rí tvoří dvojnou vazbu a Rz znamená acetoxyskuplnu. V každém z těchto případů se reakční produkt izoluje filtrací reakční směsí a destilací filtrátu.
( —)-nopinon-eraolacetát vzorce II se shora popsaným postupem převede na (-)-2,4-úiacetoxy-2-noripinen nebo na ( + )-2,2-diacettoxy-3-norpinén vzorce I. Naopak zase ( + )-derivát vzorce II se převede na ( + )-2,4acetoxysloučenlnu vzorce I.
Opttlcky čisté isomery 6,6-dimeithyl-2,4-diacetoxy-2-norpinenu a 6,i6-diimethyl-2,2-diacetoxy-3-.norpinenu vzorce I poskytnou reakcí s 5-substituovaným resorcinolem opticky čistý 4-(4-subst.-2,6-dihydroxyfenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinasnon. Reakcí jak shora zmíněného 2,2-diacetoxynorpinenového derivátu, tak 2,4-diačetoxynorpinenového derivátu, ve formě opticky čistého d- nebo 1-isomeru, s 5-substituovaným resorcinolem v přítomnosti kyseliny se získá opticky čistý
4- (4-subst.-2,6-diihydroxyfenýil')-6,6-dime- , thyl-2-norpinsainon. . 1
Kondenzační reakce mezi 2,2-diacetoxynorpinenovým derivátem nebo·: 2/4-dlacetoxynorpinenovým derivátem vzorce I a resorcinolem se uskutečňuje tak, že se smísí zhruba ekvimolární množstjví těchto reakč-, nich složek v přítomnosti cca ekvimolárního množství kyseliny. Je možno· použít protonové kyseliny, jako kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu p-toluensulfonovou á kyselinu p-bromtoluensulfonovou, stejně jako Lewisovy kyseliny, včetně bortrifluorfdú,’ chloridu cíničitého a bortribromidu. Výhodnou kyselinou je kyselina p-toluensulíonová.
Reakce se s výhodou provádí v nereaktivním organickém rozpouštědle. V daném případě je možno použít kterékoli z široké palety rozpouštědel, jako jsou halogenované Uhlovodíky, například chloroform, dichlormethan, chlúrethan, 1,2-dichlorethan a 1,1-dlbro methan, aromatické uhlovodíky, jako , benzen, toluen, chlorbenzem, m-xylen a p.-xylen, ethery, jako· diethylether a alifatická rozpouštědla, například hexan.
Jako typický příklad je možno· uvést následující postup:
Zhruba ekvimolární množství opticky čistého derivátu.norpinenu vzorce I, jako ( + )-6,6-dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinenu, a 5-substituovaného resorciinolu, jako· 5-n-pe.ntylresorcinolu, se smísí v běžném, nereaktlvním organickém rozpouštědle, jako v benzenu, a roztok se v přítomnosti ekvimolárního množství protonové kyseliny, jako· kyseliny sírové, míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Produktem této reakce, je opticky čistý . ( + }-4+4-n-pentyl-2,6-dihydroxyfenyl}-6,6-dteethyl-2-inorpinanon. Takovéto sloučeniny se. snadno izolují jednoduchým promytím reakční směsi mírnou zásadou, jako kyselým uhličitanem sodným, a odpařením reakčního rozpouštědla.
Takto· získané 4-(4-subst.-2,6-dihydroxyfenylj-6,6-dimettíytl-2-norpinanony se dále převádějí na opticky aktivní isomery buď 6a,10a-cis-l-hydroxy-3-subst.-6,6-dimethyl-6,&a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,dJpyran-9-anů nebo 6a,lQa-trans-l-hydroxy-3-subst.-6,6-dimethyl-6,6a,7,'8,10,10a- . -hexahydro-9H-ďibénzo[ b,d ] pyran-9-nů. -Mezi obvykle používaná .rozpouštědla náležejí halogenované uhlovodíky, jako chloroform, dichlormethan, l;2-dibrotmethan' a chlorpropan, .aromatická rozpouštědla jako benzen, toluen, chlorbenzen a xylen, a alkoholy, jako· ethanol.
Při přípravě těchto sloučenin se používají jak protonové kyseliny, tak Lewisovy kyseliny. Při použití protonové kyseliny je produktem převážně opticky čistý isomer cis-formy, při použití Lewisovy kyseliny je převládajícím produktem trans-forma.
.Teplota, při které se připravují tyto sloučeniny,, se pohybuje od 0 do 80 °C. Obecně se výhodné teplotní rozmezí při použití proton,avé/kyselíny pohybuje od 30 do 8Q-°C a při použití Lewisovy kyseliny od Q do 3Q “C.
Konverze derivátu norpinanonu na'Odpovídající hexahydrodibenzopyranon se obecně uskutečňuje reakcí norpinanonu ;s asi jedno- až desetimolárním nadbytkem kyseliny, s. výhodou s jedno- · až třímolárním nadbytkem.
6a,l'0a-cis-hexahydrodibenzopyranony kromě toho, že jsou samy farmakologicky účinné, slouží i jako meziprodukty k přípravě poněkud účinnějších 6a,10a-trans-isomerů. (-J-isůmery těchto 6a,10a-t.rans-derívátů jsou zvlášť důležité jako činidla k. léčbě depresí a úzkústných stavů. ( + j-isomery těchto 6a,10a-derivátů jsou zvláštť cenné jako meziprodukty. Tak například ( + )-isomer tiFans-l-hydroxy-3-(l,l-dlmethylheptylj-6,'6-dimethyil-6,6a,7,8,10,lOa-hexahydró-9H-dibenzo[b,d]pyrain-9-onu. je možno redukovat na 9-ketoskupině ža vzniku odpo,vídajícího ( + )-trans-l,9R'dihyd>roxy-3-(l,l-dimethyilheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10110ia-hexahydro-9iH-dlbenzo[ b,d Jpyranu, kterážto sloučenina je cenná v' důsledku své účinnosti na centrální nervový systém savců, jak prokazují standardní testy účinnosti na myších.
Jak bylo· již· uvedeno· výše, bylo zjištěno, že určité hexahydrodibenzópynánony jsou užitečné jako analgetika u savců a při léčbě úzkostných stavů, depresí a podobných stavů spojených s centrálním nervovým systémem. I když ois-l-hydroxy-3-subst.-6,6-dimethyl-B.Ba.TAlO.lOa-hexahydro-gH-dIb&nzo[b,dJpyran-9-o.ny ve formě racé-trans-tsomery normálně poněkud hiologicmické směsi d- a 1-isomerů jsou samy farmakologielky účinné, jsou odpovídající diky účinnější. Oddělené d- a 1-opťičké isomery těchto 6a,10a-cis- a 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranonů, připravené způsobem podle vynálezu, jsou Užitečné jak při léčbě úzkostných stavů a depresí, tak jako meziprodukty. Oddělené farmakologicky aktivní optické isomery těchto cis- a trans-hexahydrodibeinzOpyranonů, připravené způsobem podle vynálezu, se v souhlase s tím používají stejným způsobem jako odpovídající racemické směsi popsané ve výše zmíněných citacích..
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směrů neomezuje.
Přikladl (—J-e.S-dlmethyl-ž.á-diiacetoxy-2-norplnen
K roztoku 18,0 g ( — J-nopinon-enolacetá·’ tu ,ve 250 ml suchého benzenu se za míchání v dusíkové atmosféře přidá v jediné dávce 48,8 g octanu olovičitého vysušeného ve vakuu nad kysličníkem fosforečným a hydroxidem draselným, Reakční směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, 18. hodin se míchá, pák se ochladí na teplotu místnosti, zfilfcruje se, filtrát se promyje 10% vodným· roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 23,5 g surového produktu ve formě, čiré kapaliny. Takto vzniklý produkt poskytne destilací
9,3 g ( — )-'6,6-dimethyl-2,4-diacetoxy-2-norpinenu o teplotě varu 115 až 118oC/667 Pa; [«Jd20 = —89,7° (c = 1,0 v chloroformu),
H1 NMR (deuterochloroform, hodnoty <5J:
5,25 (,m, 2 H),
2,4 (m, 4 HJ, •2,1 (s, 3 H),
2,0 (s, 3 HJ,
1,35 js, 3H),
1,0 (s, 3 H).
IČ (chloroform:
1730, 17&3 cm1, karbanyl; hmotnostní spektrum: m/e:
196 (M+ —CH2=C—O).
P ř í k 1 a d 2 ;
(+) -6,6-dimethyl-2,2-dlacetoxy-3-norplnen
K roztoku 18,0 g (-— J-nopinan-enolacetátu ve '250 ml suchého benzenu se za míchání v dusíkové .atmosféře přidá v jedné dávce
48,8 g octanu olovičitého vysušeného· ve •vakuu nad kysličníkem fosforečným a hydroxidem draselným. Reakční směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, a 2 hodiny se míchá, pak se ochladí na teplotu místnosti, promyje se vodným ,roztokem kyselého· uhličitanu sodného a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olejoviitý zbytek poskytne destilací 9^8 g (+ j -e.e-dimethyl^^-diacetoxy-S-norpinenu o teplotě varu 102 až 103°C/6'67 Pa;
[oíJd20 = +33,2° ,(c = 1,0 v chloroformu). Analýza: pro C13H18O1 vypočteno: 66,53 % C, 7,61 % H, 36,12 % COCH3, nalezeno: .
66,77 % C, 7,32 O/o H, 36,56 % COCH3.
H1 NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
6,4(m,2HJ,
3,15 (m, 1HJ,
2.3 (m, 3 H), •2,1 (s, 6 H),
1.4 (s, 3 HJ, .
1,1 (s, 3 HJ. '
Hmotnostní spektrum·: m/e:
196 (M+ —42); .
IČ spektrum (chloroform):
175Q cm1, karbonyl.
198377
Následující· příklady ilustrují použití sloučenin- obecného· vzorce -I k přípravě opticky aktivních hexahydrodibenzopyranonů.
Příklad 3 (+ )-4-( 4- (1,1-dimethyilheptyl) -2,0-dihydroxyf enyl ]-6,6-dimeťhyl-2-norplnanon
Roztok 1,19· g (—-)-6,6-diimethyl-2,4-diacétoxy-S-ncrpinenu, a 1,18 g 5-(l,l-dime<thylheptyl)resorciňolu v 50 -ml chloroformu obsahujícího 0,95 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny se nechá 4 hodiny stát při teplotě 25 0,C. Reakční směs se zřpdí 100 ml diethyletheru, výsledný roztok se promyje 101% vodným roztokem hyďrogenuhličitanu sodného· a vodou, vysuší se a· rozpouštědilo se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý polokrystallcký pevný produkt se trijturuje s 25 ml n-hexanu a pak se zfiltřuje, čímž se získá 1,30 g ( +)-4-((.1,1-dimethylheptyl) -2,6-dihýdroxyfenyl ] -6,6-dimethyl-2-norpinanonu o teplotě tání 171 až 174 °C;
[orln20 = +55,8° (c = 1,0 v chloroformuj.
Analýza: pro CzíHseO vypočteno: 77,38 % C, 9,74 % H, nalezeno: 77,59 % C, 9,83 % H.
H1 NMR (deuterochloroform + pet Jeute.rodiimethylsulfoxid, hodnoty <5):
8,05 (s, 2 Ή, fenollcký hydroxyl),
6.35 (s, 2 H), : 4,05 (t, 1 H),
3,65 (m, 1 H),
2,45 (m, H),
1.35 (s, 3 H),
1,15 (m, 19 H),
0,95 (s, 3 H).
IČ (KBr-technika):
1068 cm-1, karbonyl; hmotnostní spektrum: m/e:
372 (M+j.
Analogickým postupem se 1,18 g ( + )-6,6-dimethyl-2,i2-diacetOxy-3-norplnenu převede na .( + )-4-[4i(l,l-dimethyilheptyl)-2,6-dihydroxyfenyl]-8,6-dimethyl-2-.norpinanon se stejnými fyzikálními konstantami jako· má produkt získaný shora popsaným postupem. Příklad 4 (—) -cis-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-di.methyl-6,6a)7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d ] pyran-9-on
Roztok 372 img (+ )-4-(4-(1,1-dimethyIh'eptyl-2,6-dihydr0'xyfenyl]-6,6-dimi9thyl-2-norpinanon.u ve 25 ml chloroformu obsahujícího 190 mg monohydrátu p-toluensul8 fonové kyseliny, se .24 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným· chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 2(5 ml vody a několikrát se extrahuje vždy 25 ml dlethyletheru. Etherické. extrakty se spojí, promyjí se 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 380 mg produktu ve formě bílé pěny. Takto· získaný surový produkt se ehromatograřuje na sloupci silikagelu (Woelm, aktivita II), který se vymývá 5% roztokemdlethyletheru v benzenu. Odpařením rozpouštědla z příslušných frakcí se získá 228 mg (—) -cis-l-hydroxy-3- (1,1-diníethylhe!ptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,6,10,10a-hexahydro-9H-dlbenžo[b,d]pyran-9-onu o tep; •lotě tání 139,5 až 141 °C;
[oř]D 20 = — 50,0° (c .= 1,0 v chloroformu).
Hmotnosltní spektrum m/e: pro C24H36O3 vypočteno. 372,2664, nalezeno1 372,2665. '..··
Příklad 5 (—) -tr ans-l-hydroxy-3- (1,1-dtmethylheptyl j -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydP0“9'H-dibenzo[ b,d ] pyr an-9-on
K roztoku 372 mg (+) -4- [ 4- (1,1-dimethylhepty.1 j -2,6-dihydroxyfenyl ] -6,6-dimethyl-2-niorpinianonu ve 25 ml chloroformu se v jediné dávce přidá 1,0 ml chloridu cínlčltého. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě 25 qC a pak se vylije na 50 g ledu. Vodná reakční s,měs se několikrát extrahuje vždy '25 ml dlethyletheru, etherické extrakty se spojí, promyjí se 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku1. Získá se 378 mg surového pěnovitého produktu, který se chromatografuje na sloupci silikagelu (Woelm, 'aktivita II) za použití benzenu jako elučního· činidla. Odpařením rozpouštědla z frakcí, jež podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují jen jednu komponentu, se získá 305 mg (— j-trans-1-hydroxy-3-( 1,1-dimeithylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9'H-dlbenzo[b,d]pyran-9-onu o [a]D 20 = -52,31 (c = 1,0 v chloroformu).
Hmotnostní spektrum m/e: pro C24H3&O3 vypočteno 372,2664, nalezeno· 372,2667..
Odpařením rozpouštědla· z eluátů, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují jinou komponentu, se získá 55 mg (—j-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dimethyllheptyl) -6,6-dlmethyi-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibehizO'[b,d]pyran-9-O'nu o (cí]d20 = —50* (c = 1,0v chloroformuj.
Claims (9)
1. Z,půs;ob výroby opticky aktivních derivátů norpinenu, obecného· vzorce I , ve kterém Ri znamená acetoxyskupinu nebo společně s R3 tvoří dvojnou vazbu, R2 představuje acetoxyskupinu nebo společně s Rj tvoří dvojnou· vazbu a R3 tvoří dvojnou vazbu bud' společně s Ri, nebo společně s R2, vyznačující se tím, že se opticky aktivní enolacetát nopinonu, vzorce ’ II
VYNÁLEZŮ nechá reagovat, s octanem olovičitým v nereáktivním organickém rozpouštědle.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí po· dobu 1 až 3 hodin.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí po dobu od 16 do 20 hodin.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije benzenu.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije benzenu.
6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se pracuje za varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se pracuje za varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
8. Způsob podle některého· z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jaiko· výchozí ’ látky použije ( — j-isomeru sloučeniny vzorce II.
9. Způspb podle některého z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použije (,+ j-isomeru sloučeniny vzorce II.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS782081A CS196377B2 (cs) | 1976-11-10 | 1978-03-31 | Způsob výroby opticky aktivních derivátů norpinenu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/740,502 US4102902A (en) | 1976-11-10 | 1976-11-10 | Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor |
| CS774518A CS196376B2 (en) | 1976-11-10 | 1977-07-06 | Method for the stereoselective production of optical isomers of hexahydrodibenzopyranone derivatives |
| CS782081A CS196377B2 (cs) | 1976-11-10 | 1978-03-31 | Způsob výroby opticky aktivních derivátů norpinenu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196377B2 true CS196377B2 (cs) | 1980-03-31 |
Family
ID=25746012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782081A CS196377B2 (cs) | 1976-11-10 | 1978-03-31 | Způsob výroby opticky aktivních derivátů norpinenu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS196377B2 (cs) |
-
1978
- 1978-03-31 CS CS782081A patent/CS196377B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80027C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkenoylsyraderivat. | |
| US5334740A (en) | Cyclohexanetriol derivatives | |
| US20070123719A1 (en) | Synthesis of cannabinoids | |
| CS196376B2 (en) | Method for the stereoselective production of optical isomers of hexahydrodibenzopyranone derivatives | |
| US4348535A (en) | Substituted lactones and processes for their preparation | |
| HU179972B (en) | Process for preparing tetrahydro-benzoxocine- and cys-hexahydro-dibenzo-pyranone derivatives | |
| French et al. | Expedient synthesis of xanthones and multi-functionalized chromones from 1, 1-diacyl cyclopropanes | |
| Lucey et al. | A concise and convergent (formal) total synthesis of huperzine A | |
| US4571428A (en) | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones | |
| Tauber et al. | Total synthesis of two potent anti-inflammatory macrolactones of the oxacyclododecindione type | |
| Armstrong et al. | Synthesis of the Bicyclo [4.4. 1] decenone Core of CP-225,917 and CP-263,114 | |
| Raffaelli et al. | Asymmetric synthesis, stereochemistry and rearrangement reactions of naturally occurring 7′-hydroxylignano-9, 9′-lactones | |
| Macı́as et al. | Studies on the stereostructure of eudesmanolides from umbelliferae: Total synthesis of (+)-decipienin A | |
| Deredas et al. | Three-component reaction of 3-(diethoxyphosphoryl) coumarin, enolizable ketones and primary amines: Simple, stereoselective synthesis of benzo [1, 3] oxazocine skeletons | |
| CS196377B2 (cs) | Způsob výroby opticky aktivních derivátů norpinenu | |
| DK144912B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,6-methano- 3,4,5,6-tetrahydro-2h--1-benzoxociner | |
| Gravestock et al. | Stereoselectivity of intramolecular cyclisations of nitrones derived from 3-oxahept-6-enals | |
| Hayashi et al. | Alternative synthetic approach for (+)-phomopsidin via the highly stereoselective TADA reaction | |
| US6872840B1 (en) | Synthesis of 8-membered carbocyclic compound having diexomethylene groups | |
| JPH0570394A (ja) | ネオカルジリン類の製造法 | |
| US4508914A (en) | 3H-Furanones | |
| KR101146777B1 (ko) | 헥사하이드로칸나비올 유도체의 신규 제조방법 | |
| KR820000850B1 (ko) | 6,6-디메틸노르피넨 화합물의 제조방법 | |
| Sun et al. | Enantiospecific synthesis of methyl ester side chain of bishomoharringtonine | |
| US6495725B2 (en) | Process for the preparation of optically active enones and intermediates thereof |