CH646433A5

CH646433A5 - 1,2,3,4,5,12-Hexahydro-5,12-epoxynaphthacene compounds and process for their preparation

Info

Publication number: CH646433A5
Application number: CH385483A
Authority: CH
Inventors: Pierre Prof Dr Vogel; Pierre-Alain Dr Carrupt
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-04-20
Filing date: 1983-07-13
Publication date: 1984-11-30
Also published as: JPS55141430A; BE882850A; CH646172A5; AT374167B; ATA211380A; CH646409A5

Abstract

The novel hexahydronaphthacenes of the formula <IMAGE> in which R<1> represents hydrogen, hydroxyl or methoxy and R<2> represents methyl or lower alkoxy, can be used as intermediates for the preparation of anthracyclinone antibiotics. These compounds are obtained by dehydrogenation of corresponding octahydronaphthacenes.

Description

Die Erfindung betrifft weiterhin die neuen Verbindungen 3o der Formel XIV. The invention further relates to the new compounds 3o of the formula XIV.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist Teil einer Reaktionssequenz, in der man 2,3,5,6-Tetramethylen-7-oxabicycIo-[2.2.1]heptan (I) mit einem geeigneten Dienophil zu 1,2,3,4,8a, 9,10,10a-Octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxy-3s anthracen-5,8-dion (II), 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-2,3-dime-thylen-1,4-epoxyanthracen (III) oder einer Verbindung der Formel The process according to the invention is part of a reaction sequence in which 2,3,5,6-tetramethylene-7-oxabicyclo [2.2.1] heptane (I) with a suitable dienophile to give 1,2,3,4,8a, 9 , 10,10a-octahydro-2,3-dimethylene-1,4-epoxy-3s anthracene-5,8-dione (II), 1,2,3,4,9,10-hexahydro-2,3-dime -thylene-1,4-epoxyanthracene (III) or a compound of the formula

VIII VIII

IV IV

worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, dehydriert. wherein R1 and R2 are as above, dehydrated.

worin R2 Methyl oder Niederalkoxy darstellt, umsetzt, die Verbindung II in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure oder Base zu 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-5,8-hihydroxy-so 2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen(V)isomerisiertund dieses zu 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dime-thylen-l,4-epoxyanthracen (VI) methyliert, eine Verbindung der Formel wherein R2 represents methyl or lower alkoxy, the compound II in the presence of catalytic amounts of an acid or base to 1,2,3,4,9,10-hexahydro-5,8-hihydroxy-so 2,3-dimethylene-1, 4-epoxyanthracene (V) isomerizes and methylates this to 1,2,3,4,9,10-hexahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethylene-l, 4-epoxyanthracene (VI), a compound of formula

Auf Grund ihrer beachtlichen Aktivität gegen verschiedene Tumorarten haben die Anthracycline in letzter Zeit erhöhte Bedeutung gewonnen. Verschiedene Arbeitsgruppen haben sich insbesondere mit dem Aufbau des Anthracyclinon-Ring- 60 systems durch Diensynthese beschäftigt, doch blieben an mancher Stelle in bezug auf Ausbeuten und Zahl der Reaktionsschritte in der Totalsynthese noch Wünsche offen (S. Blechert, Nachr. Chem. Tech. Lab. 27,7 [1979]). Due to their considerable activity against various types of tumors, the anthracyclines have recently become increasingly important. Various working groups have dealt in particular with the structure of the anthracyclinone ring system through diene synthesis, but at some points there were still wishes unanswered regarding the yields and number of reaction steps in total synthesis (S. Blechert, Nachr. Chem. Tech. Lab 27.7 [1979]).

Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen synthetischen Zugang zu Anthracyclinonen, der Aglyconen der Anthracycline, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel The present invention relates to a new synthetic approach to anthracyclinones, the aglycones of anthracyclines, in particular a process for the preparation of compounds of the formula

VII VII

worin R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy darstellt, mit einem geeigneten Dienophil im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel wherein R1 represents hydrogen, hydroxy or methoxy, with a suitable dienophile in the sense of a diene synthesis to a compound of the formula

3 3rd

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Die Verbindungen der Formel XVII können in bekannter Weise in biologisch aktive Anthracycline übergeführt werden z.B. über die folgenden Zwischenprodukte: The compounds of formula XVII can be converted in a known manner to biologically active anthracyclines e.g. about the following intermediates:

VIII VIII

worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, eine Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel wherein R1 and R2 have the meanings given above, converts a compound of the formula VIII to a compound of the formula

XIV XIV

dehydriert, den Epoxyring einer Verbindung der Formel XIV öffnet und das erhaltene Gemisch der entsprechenden 5- und 12-HydroxyVerbindungen, gegebenenfalls unter intermediärer Oxydation zu einer Verbindung der Formel u.-.c acetyliert zu einer Verbindung der Formel dehydrated, the epoxy ring of a compound of the formula XIV opens and the resulting mixture of the corresponding 5- and 12-hydroxy compounds, optionally with intermediate oxidation to a compound of the formula u .-. acetylated to a compound of the formula

XVII XVII

XVIII XVIII

XIX XIX

und diese zu einem Chinon der Formel and this into a quinone of the formula

Adriamycin, Carminomycin, Daunomycin, 1-Methoxydau-nomycin, 4-Desmethoxydaunomycin. Adriamycin, Carminomycin, Daunomycin, 1-Methoxydau-nomycin, 4-Desmethoxydaunomycin.

60 Beispiel a) Herstellung des Ausgangsstoffs: 60 Example a) Preparation of the starting material:

Ein Gemisch aus 11,4 g 2,3,5,6-Tetramethylen-7-oxabi-cyclo[2.2.1]heptan, 2 g wasserfreiem ZnCh, 30 ml Methylvi-XVII nylketon und 75 ml Chloroform, enthaltend 10 mg Hydro-65 chinon, wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck (ca. 15 mmHg, Raumtemperatur) eingeengt und schnell mit Methylenchlorid/Äthylacetat (2:1) an einer A mixture of 11.4 g 2,3,5,6-tetramethylene-7-oxabi-cyclo [2.2.1] heptane, 2 g anhydrous ZnCh, 30 ml methylvi-XVII nylketone and 75 ml chloroform, containing 10 mg hydro- 65 quinone, was stirred at room temperature for 20 hours under nitrogen. The reaction product was concentrated under reduced pressure (approx. 15 mmHg, room temperature) and quickly with methylene chloride / ethyl acetate (2: 1) on one

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4 4th

kurzen, mit 18 g SiO: (70-230 mesh) gefüllten Säule eluiert. Die erste Fraktion enthielt Methyl-( 1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydro-2,3-dimethylen-1,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton und nicht umgesetztes Methylvinylketon. Nach Zusatz von 5 mg Hydrochinon wurde das Gemisch bis zur völligen Entfernung des Methylvinylketons unter vermindertem Druck (1 mmHg) bei Raumtemperatur zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 14,5 g (86%) Methyl-(l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3-dimethylen-1,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton in für die nächste Umsetzung hinreichender Reinheit. short column eluted with 18 g SiO: (70-230 mesh). The first fraction contained methyl (1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydro-2,3-dimethylene-1,4-epoxynaphthalene-6-yl) ketone and unreacted methyl vinyl ketone. After adding 5 mg of hydroquinone, the mixture was evaporated to dryness at room temperature until the methyl vinyl ketone had been completely removed under reduced pressure (1 mmHg). Yield: 14.5 g (86%) of methyl (l, 2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3-dimethylene-1,4-epoxynaphthalene-6-yl) ketone in for the next implementation of sufficient purity.

Durch Destillation unter vermindertem Druck wurde in 71%iger Ausbeute reines Methyl-(l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3,-dimethylen-l,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton in Form eines farblosen Öls, Kp.o.i 120°C, erhalten, bestehend aus einem Diastereomerengemisch (95:5). Pure methyl- (l, 2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3, -dimethylene-l, 4-epoxynaphthalen-6-yl) was obtained in 71% yield by distillation under reduced pressure. -Ketone in the form of a colorless oil, Kp.oi 120 ° C, obtained, consisting of a mixture of diastereomers (95: 5).

Zu einer Lösung von 11,4 g Methyl-(l,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton in 60 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden bei 85°C portionsweise während 60 Minuten 14,5 g Anthranilsäure in 90 ml 1,2-Dimetho-xyäthan simultan mit 12,3 g Pentylnitrit in 90 ml 1,2-Dime-thoxyäthan zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zur Beendigung der Gasentwicklung (20-45 Minuten) auf 85°C erwärmt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 100 ml 10%iger wässriger KOH und 200 ml Äther versetzt. Die wässrige Phase wurde 4 X mit je 100 ml Äther extrahiert, der ätherische Extrakt 4 x mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurden 15 ml eines Gemisches aus Dipropyläther und Met-s hanol (3:1, v/v) zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 10 ml des Dipropyläther/Methanol-Gemisches gewaschen. Es wurden 5,4 g (35%) eines Gemisches aus 85% Methyl-(1,2,3,4,5,6,11,12-octahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl)-keton und 15% (1,2,3,4,5,12-Hexahydro-5,12-epoxy-lo naphthacen-2-yl)-methyl-keton erhalten. Durch Chromatographie der Mutterlauge an Aluminiumoxid (neutral) konnte die Ausbeute auf 50% erhöht werden. To a solution of 11.4 g of methyl (l, 2,3,4,5,6,7,8-octa-hydro-2,3-dimethylene-l, 4-epoxynaphthalene-6-yl) ketone in 60 ml of 1,2-dimethoxyethane were added in portions at 85 ° C. over a period of 60 minutes, 14.5 g of anthranilic acid in 90 ml of 1,2-dimethoxyethane with 12.3 g of pentyl nitrite in 90 ml of 1,2-dimethoxyethane. The mixture was heated to 85 ° C. until gas evolution ceased (20-45 minutes) and, after cooling to room temperature, 100 ml of 10% aqueous KOH and 200 ml of ether were added. The aqueous phase was extracted 4 times with 100 ml of ether, the ethereal extract was washed 4 times with 100 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated. 15 ml of a mixture of dipropyl ether and methanol (3: 1, v / v) were added to the residue. The precipitate was filtered off and washed with 10 ml of the dipropyl ether / methanol mixture. 5.4 g (35%) of a mixture of 85% methyl (1,2,3,4,5,6,11,12-octahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl) ketone and 15 % (1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-epoxy-lo naphthacen-2-yl) methyl ketone was obtained. The yield could be increased to 50% by chromatography of the mother liquor on aluminum oxide (neutral).

b) Erfindungsgemässes Verfahren: b) Method according to the invention:

15 Zu einer Lösung von 0,8.g des vorstehend erhaltenen Gemisches in 20 ml Benzol wurde eine Lösung von 0,65 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 30 ml Benzol gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die ben-20 zolische Phase wurde mit 50 ml gesättigter wässriger 15 To a solution of 0.8 g of the mixture obtained above in 20 ml of benzene was added a solution of 0.65 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l, 4-benzoquinone in 30 ml of benzene. After 3 hours at room temperature the precipitate was filtered off and washed with benzene. The ben-20 zolic phase became 50 ml saturated aqueous

NaHSCb-Lösung und Wasser bis zur völligen Farblosigkeit gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es wurde 754 mg (85%) (1,2,3,4,5,12-Hexahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl)-methyl-keton, Smp. 158-160°C 25 (aus Äthanol), erhalten. NaHSCb solution and water washed until completely colorless, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 754 mg (85%) (1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl) methyl ketone, mp. 158-160 ° C 25 (from ethanol) , receive.

B B

Claims

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PATENT CLAIMS 1. Compounds of the formula

XIV

wherein R 'is hydrogen, hydroxy or methoxy and R2 is methyl or lower alkoxy, characterized in that where R1 is hydrogen, hydroxy or methoxy and R2 methyl is a compound of the formula or lower alkoxy.

2. (1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl) methyl ketone, as a compound according to claim 1.

3. Process for the preparation of compounds of the formula

XIV

VIII

in which R1 is hydrogen, hydroxy or methoxy and R2 is methyl or lower alkoxy, characterized in that a compound of the formula in which R1 and R2 have the above meaning is dehydrated.