NL8002103A - Polycyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents
Polycyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002103A NL8002103A NL8002103A NL8002103A NL8002103A NL 8002103 A NL8002103 A NL 8002103A NL 8002103 A NL8002103 A NL 8002103A NL 8002103 A NL8002103 A NL 8002103A NL 8002103 A NL8002103 A NL 8002103A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- hydrogen atom
- hydroxyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
N.O. 28.826 -1-
X
Polycyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan.
«
De uitvinding heeft betrekking op polycyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan.
Op grond van de opmerkelijke activiteit tegen verschillende 5 soorten tumoren hebben de antracyclinen in de laatste tijd een aanzienlijke betekenis verkregen. Verschillende werkgroepen hebben zich in het bijzonder bezig gehouden met de opbouw van het antracyclinon-ringsysteem door diëensynthese, echter zijn ten aanzien van de totale synthese onder andere met betrekking tot de opbrengsten en 10 het aantal reactietrappen nog verbeteringen gewenst(S.Blechert, Nachr.Chem.Tech.Lab. 2J_, 7 (1979))·
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe synthese van antracyclinonen, de aglyconen van de antracyclinen, in het bijzonder op de toepassing van het bekende 2.3.5.6-tetramethy-15 leen-7-oxabicyclo [2.2.1Jheptaan (Tetrahedron Lett. 1976, 4271 ) voor de bereiding daarvan alsmede op nieuwe polycyclische verbindingen die daarbij als tussenprodukten worden verkregen.
De werkwijze volgens de uitvinding is gekenmerkt doordat men 2.3*5.6-tetramethyleen-7-oxabicyclo [2.2.1] hepian met een geschikt 2o dienofiel in 1.2.3.4.8a.9.10.10a-octahydro-2.3-dimethyleen-1.4- epoxyantraceen-5.8-dion, 1.2.3·4·9·10-hexahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen of een verbinding met de formule 1, waarin Rg een methyleengroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstof atomen voorstelt omzet, eventueel de verbinding 1,2.3*4«8a.9*10.10a-25 octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen-5*8-dion bij aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een zuur of een base tot 1.2.3·4·9·10-hexahydro-5.8-dihydroxy-2.3-dime thyleen-1.4-epoxyan-traceen isomeriseert en dit epoxyantraceen tot 1.2.3·4·9·10^βχ&" hydro-5.8-dimethoxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen methyleert of 30 de verbinding 1,2.3*4*8a.9.10.10a-octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen-5.8-dion tot een verbinding met de formule 2 reduceert, de verkregen verbinding in een verbinding met de formule 3 omzet en eventueel de verkregen verbinding tot een verbinding met de formule 4> waarin R^ een methyl- of benzylgroep voorstelt, ver-35 ethert, eventueel een verbinding met de formule 5 waarin R^ een waterstofatoom, een hydroxyl- of methoxygroep en R^ een waterstofatoom, een hydroxyl-, methoxy- of benzyloxygroep voorstellen, met een ges hikte dienofiel volgens een diëensynthese ineen verbinding met de formule 6 waarin R^, R^ en R^ de vermelde betekenissen heb- 8002 1 03 -2- ben omzet, eventueel een verkregen verbinding met de formule 1 met 1,4-benzochinon of dihydrobenzeen volgens een diëensynthese in een verbinding met de formule 7 of niet de formule 8 omzet, eventueel een verbinding met de formule 7 bij aanwezigheid van een katalytische 5 hoeveelheid van een zuur of een base tot een verbinding met de formule 9 isomeriseert en de verkregen verbinding tot de overeenkomstige di-methoxyverbinding met de formule 10 methyleert, eventueel een verbinding met de formule 5 of 6 tot een verbinding met de formule 11 of 12 dehydrogeneert, of eventueel een verbinding met de formule 11 10met een geschikt diënofiel volgens een diëensynthese in een verbinding met de formule 12 omzet, eventueel de epoxyring van een verbinding met de formule 12 opent en het verkregen mengsel van de overeenkomstige 5~ en 12-hydroxyverbindingen eventueel onder intermediaire oxydatie tot een verbinding met de formule 13 acetyleert tot een 15 verbinding met de formule 14 en eventueel de verkegen verbinding tot een chinon met de formule 15 oxydeert, waarbij in de vermelde formules R.|, Rg en R^ de vermelde betekenissen hebben.
De omzetting waarop de synthese volgens de uitvinding is gebaseerd is de omzetting van de verbinding 2.3.5*6-tetramethyleen-7-20Oxabicyclo[2.2.1] heptaan met een geschikt dienofiel in 1.2.3*4*8a.9· 10.1Oa-octahydro-2.3.-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen-5.8-dion, 1.2.3-4· 9.10-hexahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen of in de verbinding met de formule 1. Geschikte dienofielen zijn 1.4-benzochinon, dihydrobenzeen, methylvinylketon, en daarvan afgeleide derivaten, zoals 25H5C-COO-C(=CH2)-CO-CH5, 06H5-C00-C(=CH2)-C0-CH5 of (H5C)5SiO-C(=CH2)-CO-CH^, of alkylesters met een klein aantal koolstofatomen in de al-kylgroepen van acrylzuur,waarbij de methylester de voorkeur verdient.
De omzetting wordt op op zichzelf bekende wijze onder de reac-tieomstandigheden van een additie volgens Diels-Alder onder toepassing 30van equimolaire hoeveelheden van het diëen en het dienofiel uitgevoerd. De omzetting verloopt met een grote opbrengst waarbij het sterisch juiste produkt wordt verkregen. Het dehydrobenzeen wordt op bekende wijze in situ gevormd, bijvoorbeeld uit antranilzuur.
De isomerisering van het verkregen 1.2.3.4.8a.9.10.10a-octa-35 hydro-2.3-dimethyleen-1,4-epoxyantraceen-5.8-dion tot de overeenkomstige 5.8-dihydroxyverbinding (1,2.3.4»9*10-kexahydro-5.8-dihy-droxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen) en de verethering daarvan tot 1.2.3.4*9*l0-hexahydro-5.8-dimethoxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen kan op op zichzelf bekende wijze door behandeling met een 40 kleine hoeveelheid van een zuur of een base, bijvoorbeeld kiezelzuur, 8 0 0 2 1 03 Λ % -3- en een daaropvolgende methylering, bijvoorbeeld met methyljodide ff worden uitgevoerd. Beide omzettingen kunnen met een nagenoeg kwantitatieve opbrengst ook in een enkele reactietrap worden uitgevoerd door 1.2.3-4*8a.9·10.10a-octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantra-5 ceen-5.8-dion bijvoorbeeld bij aanwezigheid van kaliumcarbonaat met methyljodide te behandelen.
De reductie van het 5*8-dion (l.2.3.4.8a.9.10.10a-octahydro- 2.3-dimethyleen-1,4-epoxyantraceen-5.8-dion) tot 8-hydroxyantraceen- 5-on met de formule 2 kan op op zichzelf bekende wijze worden uit-10 gevoerd door behandeling met een equivalente hoeveelheid van een complex hydride in een inert organisch oplosmiddel bijvoorbeeld met diisobutylaluminiumhydride, lithiumaluminiumhydride of tetra-n-butylammoniumboorhydride. De reductie kan ook met een enigszins kleinere opbrengst met natriumboorhydride en ammoniumchlo-15 ride worden uitgevoerd.
De dehydratering van het verkregen 8-hydroxyantraceen-5-on met de formule 2 tot antraceen-5-ol met de formule 3 wordt doelmatig door mesylering of tosylering en afsplitsing van methaan- of tolueen-sulfonzuur op op zichzelf bekende wijze met een base onder gelijktij-20 dige aromatisering van de A-ring uitgevoerd. Door methylering of benzylering op gebruikelijke wijze verkrijgt men ten slotte de overeenkomstige methyl- of benzylether met de formule 4«
Een verkregen verbinding met de formule 5 kan vervolgens in een willekeurige volgorde in de ring B worden gearomatiseerd en aan 25 een verdere additie volgens Diels-Alder worden onderworpen. De de-hydrogering kan bijvoorbeeld met een geschikt gesubstitueerd chinon, zoals 2.3-dichloor-5.é-dicyano-1.4-benzochinon of chlooranil, in een inert oplosmiddel worden uitgevoerd, terwijl als geschikt dieno-fiel voor de verdere opbouw van het polycyclische systeem esters 30 van acrylzuur, bij voorkeur de methylester van acrylzuur, of methyl-vinylketon of de tevoren vermelde derivaten daarvan kunnen worden gebruikt. Men verkrijgt uit een verbinding met de formule 5 dus eerst een verbinding met de formule 11, die vervolgens door additie volgens Diels-Alder in een verbinding met de formule 12 wordt omgezet, 35 of men verkrijgt een verbinding met de formule 6, die vervolgens tot de verbinding met de formule 12 kan worden gedehydrogeneerd.
Anderzijds kan een verbinding met de formule 1 door additie volgens Diels-Alder van 1.4-benzochinon of dehydrobenzeen op op zichzelf bekende wijze en analoog aan de omzetting van 2.3«5.6-tetrame-40 thyleen-7-oxabicyclo [2.2.1] heptaan in 1.2.3.4.8a.9.10«10a-octa-
Ann 91 ö.t -4- hydro-2.3-dimethyleen-1,4-epoxyantraceen-5.8-dion of van 2.3-5* » ^ tetramethyleen-7-oxabicyclo[2.2.1] heptaan in 1.2.3.4*9*10-hexahydro- 2.3- dimethyleen-1.4-epoxyantraceen in een verbinding met de formule 7 of 8 worden omgzet.De verbinding met de formule 7 kan analoog aan 5 de omzetting van 1.2.3.4*8a.9.l0.10a-octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen-5«8-dion in 1.2.3.4*9*10-hexahydro-5.8-dihydroxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen en voorts in 1.2.3.4*9*10-hexahydro- 5.8-dimethoxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen tot een verbinding met de formule 9 worden geisomeriseerd en vervolgens tot een verbin-10 ding met de formule 10 worden gemethyleerd.
Een 5·12-epoxyverbinding met de formule 12 kan door behandeling met een zuur, bijvoorbeeld trifluorazijnzuur, in een inert organisch oplosmiddel zoals chloroform of benzeen onder opening van de epoxy-ring in een mengsel van de overeenkomstige 5- en 12-hydroxyver bindin-Ί5 gen worden omgezet. Indien daarbij bij aanwezigheid van azijnzuur-anhydride wordt te werk gegaan verkrijgt men een mengsel van overeenkomstige 5- en 12-acetoxyverbindingen. De mengsels kunnen ehroma-tografisch worden gescheiden, hetgeen echter voor het verdere verloop van de synthese niet vereist is, want door behandeling met 20 Tl(OAc)^.1,5 HgO als acetyleringsmiddel bij kamertemperatuur bij aanwezigheid van azijnzuuranhydride verkrijgt men uit het mengsel van de 5- en 12-hydroxyverbindingen de 5*12-diacetoxyverbinding met de formule 14· Anderzijds kan het mengsel van de 5“ en 12-hydroxyverbindingen tot het chinon met de formule 13 worden geoxydeerd, bijvoor-25 beeld met PbOg of zuurstof uit de lucht in een zuur reactiemilieu, bij voorkeur azijnzuur, bij kamertemperatuur, dat vervolgens reduc-tief tot de 5·12-diacetoxyverbinding met de formule 14 kan worden geacetyleerd. Dit kan bijvoorbeeld door korte tijd verwarmen met poedervormig zink in azijnzuuranhydride tot de terugvloeitemperatuur 50 worden uitgevoerd.
Ten slotte kan een verbinding met de formule 14 op op zichzelf bekende wijze door oxydatie met een oxydatiemiddel zoals chroomzuur in azijnzuur, reeds bij kamertemperatuur in een verbinding met de formule 15 worden omgezet.
35 De verbindingen 1,2.3.4*8a.9.10.10a-oetahydro-2.3-dimethyleen- 1.4- epoxyantraceen-5.8-dion, 1.2.3.4.9.10-hexahydro-2.3xdimethyleen- 1.4- epoxyantraceen, de verbinding met de formule 1, 1.2·3·4·9·10-hexahydro-5.8-dimethoxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen, de verbinding met de formules 5 tot en met 14 en de verbindingen met de 40 formules 2, 3 en 4 zijn nieuwe verbindingen en behoren eveneens tot 800 2 1 03 -5- * ' het onderwerp van de onderhavige uitvinding, terwijl verbindingen met t de formule 15 bekend zijn en op bekende wijze in biologisch actieve antracycl inen kunnen worden omgezet, bijvoorbeeld via de volgende tussenprodukten: verbinding met de formule 15 —=* verbinding met 5 de formule 16 —> verbinding met de formule 17-—=sr adriamycine, car-minomycine, daunomycine, 1-me th oxydaunomycine, 4-desmethoxydaunomy-cine.
Voorbeeld I.
Een mengsel van 2 g (13»7 mmol) 2.3.5.6-tetramethyleen-7-oxa- r\ 10 bicyclo [2.2.1] heptaan, 1,47 g (13>7 mmol) vers gesublimeerd p-benzochinon en 20 ml chloroform werd 5 uren onder stikstof op 80°C verwarmd. Na de afkoeling werd het reactiemengsel drooggedampt en uit een mengsel van aceton en methanol in een verhouding van 4*1 Her-kristalliseerd. Er werden 3»28 g (95% van de theoretische opbrengst) 15 1.2.3-4.8a.9·10.10a-octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen-5*8-dion met een smeltpunt onder ontleding van 147°C in de vorm van gele kristallen verkregen.
Aan een mengsel van 2 g (7,9 mmol) 1.2.3.4*8a.9.10.10a-octahydro- 2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen-5.8-dion, 10,9 8 (79 mmol) gedroogd 20 kaliumcarbonaat en 100 ml watervrij aceton werden druppelsgewijs onder stikstof 11,21 g (79mmol) methyljodide toegevoegd. Het mengsel werd 15 uren op 80°C verwarmd, gefiltreerd, de rest werd ingedampt, in 80 ml chloroform opgenomen en de oplossing werd met water ( 3 x 40 ml) gewassen. Na drogen boven magnesiumsulfaat, indampen en herkris-25 talliseren uit een mengsel van dimethylether, tetrahydrofuran en dichloormethaan in een verhouding van 4*1*2 verkreeg men 2,05 8 (92% van de theoretische opbrengst) 1.2.3.4-9.10-hexahydro-5.8-di-methoxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen met een smeltpunt van 177-178°C in de vorm van witte kristallen. Een mengsel van 2 g(7,l 30 mmol) 1.2.3.4·9•10-hexahydro-5.8-dimethoxy-2.3-dimethyleen-1.4- epoxyantraceen, 1,77 g (7,8 mmol) 2.3-dichloor-5.6-dicyano-1.4-ben-zochinon en 30 ml benzeen werd bij kamertemperatuur onder stikstof 30 minuten geroerd. Het verkregen neergeslagen produkt werd afge-filtreerd en met benzeen gewassen, de oplossing in benzeen werd met 35 een verzadigde NaHSO^-oplossing in water (2 x 30 ml) en water ( 2 x 30 ml) gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en droog gedampt.
Hoor herkristallisatie uit een mengsel van diethylether, tetrahydrofuran en dichloormethaan in een verhouding van 4*1*2 werd 1,59 8 (98% van de theoretische opbrengst) 1,2.3.4-tetrahydro-5.8-dimethoxy~
40 2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen met een smeltpunt van 205-206°C
onn o 1Π7 -6- in de vorm van witte kristallen verkregen.
«
Een mengsel van 3 g (10,7 mmol) 1.2.3*4-*-tetrahydro-5.8-di-methoxy-2.3-climethyleen-1.4-epoxyantraceen en 30 ml methylvinylketon werd onder stikstof 24 uren op 90°C verwarmd. De overmaat methyl-5 vinylketon en door het verwarmen gevormde oligomeren werden door destillatie bij 110°C onder een verminderde druk van 10~ mm kwik verwijderd. De rest werd uit een mengsel van tetrahydrofuran, di-chloormethaan en hexaan in een verhouding van 3:3*5 herkristalliseerd en leverde 3,5 g (93% van de theoretische opbrengst) (1.2.3*4*5·12-10 hexahydro-7·10-dimethoxy-5.12-epoxynaftacen-2-yl)-methyl-keton met een smeltpunt van l67-lé8°C in de vorm van een wit amorf poeder op.
Aan een oplossing van 1 g (2,9 mmol) (1 ^^^^•IS-hexahydro^.lO-dimethoxy^. 12-epoxynaftacen-2-yl)-methylketon in 10 ml chloroform 15 werd onder stikstof 0,2 ml trifluorazijnzuur toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, met 30 ml chloroform verdund en met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplos-sing geëxtraheerd ( 3 x 20 ml). Het extract werd boven magnesiumsul-faat gedroogd, en droog gedampt. Het verkregen mengsel van 1.2.3-4-20 5»12-hexahydro-5~ en -12-hydroxy-7.10-dimethoxy-2-naftacenyl)-methyl-keton werd in azijnzuuranhydride opgelost en met 5 molequivalent tallium(lll)acetaat één uur bij kamertemperatuur behandeld. Na toevoeging van 5 molequivalent pyridine werd opnieuw één uur bij kamertemperatuur geroerd, met water verdund en met chloroform geëxtra-25 heerd. Het chloroform^extract werd met 2N HC1 en een verzadigde natriumwaterstof carbonaatoplossing gewassen en droog gedampt. De chro-matografie aan kiezelgel leverde in een opbrengst van 45% van de theo-retis che opbrengst 2-acetyl-1.2.3•4-tetrahydro-7·10-dimethoxy-5.12-naftacenyleen-diacetaat met een smeltpunt van 232-233°C ( uit hexaan) 30 op.
Aan een oplossing van 100 mg (0,22 mmol) 2-acetyl-1 ·2.3.4-ΐβΐ^-hydro-7.10-dimethoxy-5,12-naftacenyleen-diacetaat in 2 ml azijnzuur werd een oplossing van 90 mg (0,9 mmol) chramzuur in 2 ml azijnzuur toegevoegd. Het mengsel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, 35 met chloroform en water verdund, met een verzadigde natriumwaterstof-carbonaatoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en droog gedampt. De herkristallisatie uiteen mengsel van ethylacetaat en hexaan in een verhouding van 2:1 leverde 2-acetyl-1.2.3·4·6.11-hexahydro-7·10-dimethoxy-6.ll-dioxo-5·12-naftacenyleen-diacetaat op.
800 2 1 03 r. % -7-
Yoorbeeld II.
Yolgens de werkwijze van voorbeeld I werd een mengsel van 1.2.3·4-tetrahydro-5.8-dimethoxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen en de methylester van acrylzuur in de methylester van 1.2.3-4-5-42— 5 hexahydro-7.10-dimethoxy-5.12-epoxynaftaceen-2-carbonzuur omgezet, die in de methylester van 5.12-diacetoxy-1#2.3·4-tetrahydro-7.10-dime thoxy-2-naftaceencarbonzuur werd omgezet en ten slotte de methylester van 5·12-diacetoxy-1.2.3·4·6.11-hexahydro-7.10-dimethoxy-6.11— dioxo-2-naftaceencarbonzuur opleverde.
10 Yoorbeeld III.
Een mengsel van 11,4 g 2.3.5.6-tetramethyleen-7-oxabicyclo [2.2.1] heptaan, 2 g watervrij ZnClg, 30 ml methylvinylketon en 75 ml chloroform, dat 10 mg hydrochinon bevatte, werd bij kamertemperatuur 20 uren onder stikstof geroerd. Het omzettingsprodukt werd onder verminderde druk (ongeveer 15 mm kwikdruk, kamertemperatuur) ingedampt en snel met een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat in een verhouding van2:1 aan een korte, met 18 g SiOg (70-230 mesh) gevulde kolom geelueerd. De eerste fractie bevatte methyl-(l.2·3·4·5· 6.7.8-octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxynaftalen-6-yl)-keton en niet 20 omgezet methylvinylketon. Ha toevoeging van 5 mg hydrochinon werd het mengsel onder volledige verwijdering iaa het methylvinylketon onder verminderde druk (1 mm kwikdruk) bij kamertemperatuur droog gedampt. Opbrengst: 14,5 S (Qè% van de theoretische opbrengst) methyl-(1.2.3.4·5*6.7*8-octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxynaftalen-25 6-yl)-keton in een zuiverheid die voor de volgende omzetting voldoende was.
Door destillatie onder verminderde druk werd in een opbrengst van 71% van de theoretische opbrengst zuiver methyl-(l.2.3·4·5·6·7.8-octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxynaftalen-6-yl)-keton in de vorm 30 van een kleurloze olie met een kookpunt onder een druk van 0,1 mm kwik van 120°C verkregen, bestaande uit een mengsel van diasterio-meren ( 95^5)·
Aan een oplossing van 11,4 g methyl-(l.2.3.4«5*6.7«8_octahydro- 2.3-<iimethyleen-1.4-epoxynaftalen-6-yl)-keton in 60 ml 1.2-dimethoxy-35 ethaan werden bij 85°C portiegewijs in 60 minuten 14,5 g antranylzuur in 90 ml 1,2-dimethoxyethaan gelijktijdig met 12,3 g pentylnitriet in 90 ml 1.2-dimethoxyethaan toegevoegd. Eet mengsel werd op 85°C verwarmd totdat de gas ontwikkeling was "beëindigd (20-45 minuten) en na de afkoeling tot kamertemperatuur werden daaraan 100 ml 10-gew.-4C procents kaliloog en 200 ml ether toegevoegd. De water bevattende 800 2 1 03 -8- fase werd vier keren met telkens 100 ml ether geëxtraheerd, het ether "bevattende extrao-f^srier keren met telkens* 100 ml water gewassen, "boven natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Aan de rest werden 15 ml van een mengsel van dipropylether en methanol in een volume-5 verhouding van 3s1 toegevoegd. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en met 10 ml van het mengsel van dipropylether en methanol gewassen. Er werden 5»4 S (35% van de theoretische opbrengst) van een mengsel van 85 gew.$ methyl-(l.2.5.4*5»6.11.12-octahydro-5.l2-epoxynaftacen-2-yl)-keton en 15 gew.% (1,2.3.4*5*12-hexahydro-5.12-10 epoxynaftacen-2-yl)-methylketon verkregen. Door chromatografie van de moederloog aan aluminiumoxide (neutraal) kon de opbrengst tot 50$ worden vergroot.
Aan een oplossing van 0,8 g van het verkregen mengsel in 20 ml benzeen werd een oplossing van 0,65 g 2.3-dichloor-5.6-dicyano-15 1.4-benzochinon in 30 ml benzeen toegevoegd. Na 3 uren bij kamertemperatuur te zijn gehouden werd het neergeslagen produkt afgefiltreerd en met benzeen gewassen. De benzeen bevattende fase werd met 50 ml van een verzadigde NaHSO^ oplossing in water en water gewassen totdat het produkt volledig kleurloos was, het produkt werd boven 20 natriumsulfaat gedroogd en droog gedampt. Er werden 754 mg (95% van de theoretische opbrengst) (l.2.3«4.5*12-hexahydro-5.12-epoxy-naftacen-2-yl)-methylketon met een smeltpunt van 158-160°C (uit ethanol) verkregen.
Een mengsel van 0,68 g (1.2.3.4*5*12-hexahydro-5.12-epoxynafta-25 cen-2-yl)-methylketon, 15 ml chloroform en 0,9 ml trifluorazijnzuur werd 20 uren bij kamertemperatuur laten staan, met NaHSO^ geneutraliseerd en met dichloormethaan geextraheerd. Het extract werd boven natriumsulfaat gedroogd en droog gedampt. Aan de rest werden 50 ml dichloormethaan, 1 ml diethylether en 12 g kiezelzuur toegevoegd 50 en het mengsel werd 48 uren aan de lucht geroerd. Na droogdampen werd de rest aan kiezelzuur gechromatografeerd. Opbrengst: 475 g onzuiver 2-acetyl-1 •2.3.4,»-tetrahydro-5.12-naftaceendion, dat na wassen met methanol een smeltpunt van 189-192°C (uit ethanol) had (opbrengst 38% van de theoretische opbrengst).
35 Een mengsel 178 mg 2-acetyl-1.2.3-4-tetrahydro-5.12-naftaceen-dion, 700 mg poedervormig zink en 10 ml azijnzuur anhydride werd 40 minuten onder stikstof op 115°C verhit. De vaste rest werd afgefiltreerd en met chloroform (3 x 10 ml) gewassen. De overmaat azij.n-zuuranhydride werd door toevoeging van water bevattend natriumwater-40 stofcarbonaat ( 3 uren roeren bij 20°C) geëlimineerd. Het mengsel 800 2 1 03 -9- r < werd met chloroform geëxtraheerd ( driemaal 10 ml), het chloroform-extract werd met natriumsulfaat gedroogd en droog gedampt. Er werden 223 mg (98% van de theoretische opbrengst ) onzuiver 2-acetyl- 1.2.3.4-tetrahydro-5.12-naftacenyleen-diacetaat verkregen; door was-5 sen met 3 ml ether werden 175 mg (77% van de theoretische opbrengst) kleurloze kristallen met een smeltpunt van 22é-229°C (uit een mengsel van chloroform en ethanol) verkregen.
Een mengsel van 221 mg 2-acetyl-1,2.3*4-tetrahydro-5*12-nafta-cenyleen-diacetaat en 0,2.g chroomzuur in 10 ml van een 80-gew.pro-10 cents azijnzuuroplossing in water werd onder stikstof 2 uren bij 20° C geroerd. Na toevoeging van 20 ml chloroform en neutraliseren met water bevattend natriumwater stofcarbonaat werd met chloroform geëxtraheerd ( driemaal 10 ml), het extract werd boven natriumsulihat gedroogd en droog gedampt. Het verkregen onzuivere produkt (225 mg) 15 werd uit methanol herkristalliseerd en leverde 131 mg (55% van de theoretische opbrengst) 2-acetyl-1.2.3.4*6.11-hexahydro-6.11-dioxo-5.12-naftacenyleendiacetaat met een smeltpunt van 195-198°C op.
Yoorbeeld ΓΥ.
Een oplossing van 3»58 g 1.2.3.4.8a.9.10.10a-octahydro-2.3-20 dimethyleen-1.4-epoxyantraceen-5.8-dion in 50 ml dichloormethaan en 50 ml methanol werd tot -70°C gekoeld en daaraan werden onder stikstof 2,04 g t-etra-n-butylammonium-boorhydride in 10 ml dichloormethaan toegevoegd en het mengsel werd 1 3/4 uren bij -70°0 geroerd.
Na toevoeging van 100 ml van een ammoniumchlorideoplossing in water 25 werd één uur verder geroerd. De fasen werden gescheiden, de water bevattende fase werd twee keren met telkens 50 ml dichloormethaan geëxtraheerd en de samengevoegde organische fasen werden met water (tweemaal 100 ml) gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Door indampen en herkristalliseren werden 2,52 g (74% van de theoretische 30 opbrengst) 1.2.3.4.5»8.8a.9.10.1Oa-decahydro-2.3-dime thyleen-1.4-epoxy-8-hydroxyantracen-5-on met een smeltpunt van 206-207°C verkregen.
Aan een tot 0°C gekoelde oplossing van 2,03 g 1.2.3.4»5«8.8a.
9.10.1Oa-decahydro-2.3-dime thyleen-1.4-epoxy-8-hydroxyantracen-5-on 35 in 20 ml pyridine werd 1.23 ml mesylchloride toegevoegd. Het mengsel werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd, op 200 ml ijs/vater gegoten en leverde na filtratie en droging 2,37 g ( 90% van de theoretische opbrengst) 1.2.3.4.5*8.8a.9.10.1Oa-decahydro-2.3-dimethyleen- 1.4-epoxy-8-mesyloxyantracen-5-on met een smeltpunt van 110°C (onder 40 explosie) op.
800 2 1 03 -10-
Aan een oplossing van 2,37 g 1.2.3»4*5*8*8a.9*10.10a-decahyd.ro- Λ 2.3- dimethyleen-1.4-epoxy-8-mesyloxyantraceen-5-on in 40ml tetra-hydrofuran werden onder een stikstofatmosfeer 876 mg kalium-tert. butylaat toegevoegd onder vorming van 1. 2.3*4*9‘10-hexhydro-2.3-cLi- 5 methyleen-1.4-epoxyantracen-5-ol. Na één uur roeren bij kamertemperatuur werd een verdere hoeveelheid van 877 mg kalium-tert.butylaat toegevoegd. Er werd 45 minuten verder geroerd, methyljodide (1,32 ml) werd toegevoegd en er werd één uur verder geroerd. Het reactie-mengsel werd met 100 ml water bevattend ammoniumchloride behandeld 10 en met ethylether ( driemaal 100 ml) geëxtraheerd. Na wassen met een ammoniumchlorideoplossing (driemaal 100 ml) werden de samengevoegde organische fasen boven magnesiumsulfaat gedroogd. Er werd 1,56 g (87% van de theoretische opbrengst) onzuiver 1.2·3·4·9·10-hexahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxy-5-methoxyantraceen verkregen, 15 smeltpunt 145-147°0 (uit methanol). Door omzetting van het 1.2.3.4· 9.10-hexahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantracen-5-ol met benzylbromide in plaats van methyljodide werd op analoge wijze 1.2.3·4·9·10-hexahydro-5-benzyloxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen in een goede opbrengst verkregen.
20 Aan een oplossing van 1.56 g onzuiver 1.2.3»4»9*10-hexahydro- 2.3- dimethyleen-1.4-epoxy-5-methoxyantraceen in 50 ml benzeen werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer 1.42 g 2.3-dichloor-5.6-dicyano-1.4-benzochinon toegevoegd. Na één uur werd de suspensie gefiltreerd en het filtraat werd met benzeen gewassen. De organische 25 oplossing werd met een natriumwaterstofsulfietoplossing (tweemaal 75 ml ) en water ( tweemaal 75 ml) gewassen. De water bevattende fase werd nogmaals met 50 ml benzeen geëxtraheerd en de samengevoegde organische oplossingen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na het indampen werd de rest in 150 ml ethylether opgelost, met actieve kool 30 geroerd, het mengsel werd gefiltreerd en ingedampt. De kristallisatie uit methanol leverde 1,09 g (70% van de theor-eftische opbrengst) 1.2.3.4-tetrahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxy-5-methoxyantraceen met een smeltpunt van 154“155°C op.
(conclusies) 800 2 1 03
Claims (29)
1. Werkwijze voor de "bereiding van polycyclische verbindingen doordiëensynthese, met het kenmerk, dat men 2.3·5·6 -tetramethyleen-7-oxabicyclo [2.2.1] heptaan met een geschikt diëno-5 fiel in 1,2.3.4*8a.9.10.10a-octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyan-traceen-5.8-dion, 1.2.3.4«9.10-hexahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxy- p antraceen of een verbinding met de formule 1 waarin R. een methylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt; omzet, eventueel het 1.2.3*4*8a.9.10.10a-octahydro-2.3-dimethyleen-10 1.4-epoxyantracaaa-5.8-dion bij aanwezigheid van katalytische hoeveelheden van een zuur of een base tot 1.2.3«4*9*10-hexahydro-5.8-di-hydroxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen isomeriseert en dit 1.4-epoxyantraceen tot 1.2.3*4*9*10-hexahydro-5.8-dimethoxy-2.3-di-methyleen-1.4-epoxyantraceen methyleert, of het 1.2.3.4*8a.9.10.10a-15 octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen-5.8-dion tot een verbinding met de formule 2 reduceert, de verkregen verbinding in een verbinding met de formule 3 omzet en eventual de verkregen verbinding tot een verbinding met de formule 4 waarin R^ een methylgroep of een benzylgroep voorstelt, verethert,eventueel een verbinding met 20 de formule 5 waarin R* een waterstofatoom, een hydroxyl- of methoxy-groep en r4 een waterstofatoom, een hydroxyl-, methoxy- of benzyloxy-groep voorstellen, met een geschikt diënofiel volgens aai diëensyn-these in een verbinding met de formule 6 waarin R? , R^ en r4 de vermelde betekenissen hebben omzet, eventrael een verkregen verbinding 25 met de formule 1 met 1.4-benzochinon of dehydrobenzeen volgens een diëensynthese in een verbinding met de formule 7 of een verbinding met formule 8 omzet, eventueel een verbinding met de formule 7 bij aanwezigheid van katalytische hoeveelheden van een zuur of een base tot een verbinding met de formule 9 isomeriseert en de verkregen 30 verbinding tot de overeenkomstige dimethoxyverbinding met de formule 10 methyleert, eventueel een verbinding met de formule 5 of 6 tot een verbinding met de formule 11 of 12 dehydrogeneert, of eventueel een verbinding met de formule 11 met een geschikt diënofiel volgens een diëensynthese in een verbinding met de formule 12 omzet, even-35 tueel de epoxyring van een verbinding met de formule 12 opent en het verkregen mengsel van de overeenkomstige 5- en 12-hydroxyverbindingen, eventueel onder intermediaire oxydatie tot een verbinding met de formule 13 acetyleert tot een verbinding met de formule 14 en eventueel de verkregen verbinding tot een chinon met de formule 15 12 4 40 oxydeert, waarbij in de tevoren vermelde formules R. , R en R^" de 800 2 1 03 -12- vermelde betekenissen hebben.
2. Werkwijze voor de bereiding van polycyclische verbindingen door diëensynthese, met het kenmerk, dat men 2.3.5*6- tetramethyleen-7-oxabicyclo [2.2.1] heptaan met een geschikt diëno- 5 fiel in 1.2.3.4.8a.9.10.10a-octahydro-2,3-dimethyleen-1.4-epoxy- antraceen-5.8-dion, 1,2.3.4.9.10-hexahydro-2.3-dimethyleen-1.4- 2 epoxyantraceen of een verbinding met de formule 1 waarin R een me-thylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt omzet, eventueel het 1.2.3.4.8a.9.10.10a-octahydro-2.3-10 dimethyleen-1,4-epoxyantraceen-5.8-dion bij aanwezigheid van katalytische hoeveelheden van een zuur of een base tot 1.2.3.4.9.10--hexa-hydro-5.8-dihydroxy-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen isomeriseert en de verkregen verbinding tot 1.2.3»4«9»10-hexahydro-5.8-dimethoxy- 2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen methyleert, eventueel een verbin- 15 ding met de formule 18 waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl- of methoxygroep voorstelt, met een geschikt diënoflel volgens een 1 2 diëensynthese in een verbinding met de formule 19, waarin R en R de vermelde betekenissen hebben omzet, eventueel een verkregen verbinding met de formule 1 met 1.4-benzochinon of dehydrobenzeen vol-20 gens een diëensynthese in een verbinding met de formule 7 of 8 omzet, eventueel een verbinding met de formule 7 bij aanwezigheid van katalytische hoeveelheden van een zuur of een base tot een verbinding met formule 9 isomeriseert en de verkregen verbinding tot de overeenkomstige dimethoxyverbinding met de formule 10 methyleert, eventueel 25 een verbinding met de formule 5 of 6 tot een verbinding met de formule 20 of 21 dehydrogeneert, of eventueel een verbinding met de formule 20 met een geschikt diënofiel volgens een diëensynthese in een verbinding met de formule 21 omzet, eventueel de epoxyring van een verbinding met de formule 21 opent en het verkregen mengsel van de over-30 eenkomstige 5- en 12-hydroxyverbindingen eventueel onder intermediaire oxydatie tot een verbinding met de formule 22 acetyleert tot een verbinding met de formule 23 en eventueel de verkregen verbinding tot een chinon met de formule 24 oxydeert, waarbij in de 1 2 tevoren vermelde formules R en R de vermelde betekenissen hebben. 35 3· 1.2.3.4*8a.9.10.10a-octahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyan- traceen-5.8-dion. 4. 1.2.3.4.9.10-hexahydro-2.3-dimethyleen-1.4-epoxyantraceen. 2
5. Een verbinding met de formule 1, waarin R een methylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt. 40 6. 1.2.3.4.9.'IO-hexahydro-5.8-dihydroxy-2.3-dimethyleen-1.4- 800 2 1 03 .. 0-9 -13- epoxyantraceen. 7. 1.2.3.4.9·lO-hexahydro-5.8-dimethoxy-2.3-dime thyleen-1.4-epoxyantraceen,
8. Een verbinding met de formule 5» waarin R een waterstof- 4 5 atoom, een hydroxyl- of methoxygroep en R een waterstofatoom, een hydroxyl-, methoxy- of benzyloxygroep voorstellen.
9. Ben verbinding met de formule 18, waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl- of methoxygroep voorstelt.
10. EJen verbinding met de formule 6, waarin R1 een waterstof- 2 10 atoom, een hydroxyl- of methoxygroep, R een methylgroep of een 4 alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen en R een waterstofatoom, een hydroxyl-, methoxy- of benzyloxygroep voorstellen. -|
11. Een verbinding met de formule 19, waarin R een waterstof- 2 atoom, een hydroxyl- of methoxygroep en R een methylgroep of een 15 alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen. 2
12. Een verbinding met de formule 7, waarin R een methylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt. 2
13. Een verbinding met de formule 8, waarin R een methylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt. 2
14. Een verbinding met de formule 9, waarin R een methylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt. 2
15· Een verbinding met de formule 10, waarin R een methylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voor stelt.
16. Een verbinding met de formule 11, waarin R een water stof-25 atoom, een hydroxyl- of methoxygroep en R^ een waterstofatoom, een hydroxyl-, methoxy- of benzyloxygroep voorstellen.
17. Een verbinding met de formule 20, waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl- of methoxygroep voorstelt.
18. Een verbinding met de formule 12, waarin R een waterstof- 2 30 atoom, een hydroxyl- of methoxygroep, R een methylgroep of een 4 alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen en R een waterstofatoom, een hydroxyl-, methoxy- of benzyloxygroep voorstellen.
19· Een verbinding met de formule 21, waarin R een waterstof- 2 atoom, een hydroxyl- of methoxygroep en R een methylgroep of een 35 alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen.
20. Een verbinding met de formule 13, waarin R een waterstof- 2 atoom, een hydroxyl- of methoxygroep, R een methylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal kodstofatomen en R^- een waterstofatoom, een hydroxyl-, methoxy- of benzyloxygroep voorstellen, met 1 · 4 40 uitzondering van de verbindingen waarin R gelijk is aan R en een 800 2 1 03 -14- waterstofatoom voorstelt, j
21. Een verbinding met de formule 22, waarfn E een waterstof- 2 atoom, een hydroxyl- of methoxygroep en E een methylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen.
22. Een verbinding met formule 14, waarin Ac een acetylgroep,
1. E een waterstofatoom, een hydroxyl- of methoxygroep, E een methylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen en E^ een waterstofatoom, een hydroxyl-, methoxy- of benzyloxygroep voorstellen. 10 23· Een verbinding met de formule 23, waarin Ac een acetylgroep,
1. E een waterstofatoom, een hydroxyl- of methoxygroep en E een methylgroep of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen.
24. Een verbinding met de formule 2.
25. Een verbinding met de formule 3·
26. Een verbinding met de formule 4, waarin Έ? een methylgroep of een benzylgroep voorstelt. 27. 2-acetyl-1.2.3.4-tetrahydro-7.10-dimethoxy-5.12-naftacenyleen diaoetaat.
28. De methylester van 5·12-diacetoxy-1.2.3·4-tetrahydro-7.10-di- methoxy-2-naftaceencarbonzuur. 29. 2-acetyl-1.2.3·4-tetrahydro-5.12-naftacenyleendiacetaat.
30. Werkwijze voor de bereiding van antracyclinonen of antra-cyclienen, met het kenmerk, dat men de bereiding uit- 25 voert onder toepassing van 2.3*5*6-tetramethyleen-7-oxabicyclo [2.2.1] heptaan.
31. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat men polycyclische verbindingen,bereid volgens conclusie 1 of 2 of polycyclische verbindingen volgens con- 30 clusies 3-29 met dragers en eventueel andere toevoegsels in een daartoe geschikte vorm brengt.
32. Gevormd farmaceutisch preparaat, bereid volgens conclusie 31. 800 2 1 03 1. jL - o o ___ i OH OH iL OR3 Rt A r’ — o rVïir rWrV^ !* R‘ o h ± L· O 1o. JL 0 och3 o och3 0H 800 2 1 03 * H !L r1 r1 o yULU- UULuj-h Ri Rt — \k ϊ] 0 0 r1 OAc 0 Α^γ\Λ»2 r-^2 I 'ή ‘ή a4 o [a Lc j& jt ^1 0 OAc 0 R1 0 OAc 0 f5S*ir *'H I I ''OH iYk YyY^
0 OAc R4 o OAc ü ia ?1 0 OAc 0 R1 ΌΗ 0 yyys^ ^λαλ
0 OAc OH R1 800 2 1 03 « 1L 2α ° Rl UULUJ'" ΙγΛΑΧ r' r' 21. 21 O Rl O O ςς^ο^2 r1 r1 o & Ik r1 OAc O R1 O OAc O y^N-T^r2 [ ' Ή *Ή R1 OAc R1 O OAc 80 0 2 1 03
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH375179A CH646172A5 (en) | 1979-04-20 | 1979-04-20 | 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-5,8-dihydroxy-2,3-dimethylene-1,4-epoxyanth racene, its dimethyl ether and their preparation |
| CH375179 | 1979-04-20 | ||
| CH78380A CH645113A5 (en) | 1980-01-31 | 1980-01-31 | Polycyclic compounds and process for their preparation |
| CH78380 | 1980-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002103A true NL8002103A (nl) | 1980-10-22 |
Family
ID=25685676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002103A NL8002103A (nl) | 1979-04-20 | 1980-04-10 | Polycyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4264510A (nl) |
| DE (1) | DE3014685A1 (nl) |
| FR (3) | FR2454433A1 (nl) |
| GB (2) | GB2051044B (nl) |
| IT (1) | IT1130074B (nl) |
| NL (1) | NL8002103A (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4515720A (en) * | 1983-03-11 | 1985-05-07 | Oregon Graduate Center For Study & Research | Method of synthesizing a late-stage intermediate to 11-deoxydaunorubicin and 11-deoxyadriamycin, and two precursors to the object intermediate |
| US4489206A (en) * | 1983-05-13 | 1984-12-18 | Adria Laboratories, Inc. | Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2987545A (en) * | 1959-01-30 | 1961-06-06 | American Cyanamid Co | Process of converting esters into amides |
| US3947517A (en) * | 1969-06-12 | 1976-03-30 | Research Corporation | Stereoselective introduction of tetracyclines hydroxyl group at 12(a) position in synthesis of tetracyclines |
| FI60194C (fi) * | 1972-07-28 | 1981-12-10 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av bensil-monoketaler |
| US4116981A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-26 | Yuh-Geng Tsay | 5,12-epoxy-naphthacene-6,11-dione derivatives |
| US4161480A (en) * | 1978-06-05 | 1979-07-17 | G. D. Searle & Co. | Intermediates for the synthesis of 4-demethoxydaunorubicin |
-
1980
- 1980-03-21 IT IT20862/80A patent/IT1130074B/it active
- 1980-04-10 NL NL8002103A patent/NL8002103A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-11 US US06/139,532 patent/US4264510A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-11 GB GB8011979A patent/GB2051044B/en not_active Expired
- 1980-04-16 DE DE19803014685 patent/DE3014685A1/de not_active Ceased
- 1980-04-17 FR FR8008621A patent/FR2454433A1/fr active Granted
- 1980-10-20 US US06/198,498 patent/US4298535A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-15 FR FR8100639A patent/FR2472572A1/fr active Granted
- 1981-01-15 FR FR8100640A patent/FR2472573A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-01-19 GB GB08301475A patent/GB2120654B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8301475D0 (en) | 1983-02-23 |
| GB2051044A (en) | 1981-01-14 |
| FR2472572A1 (fr) | 1981-07-03 |
| GB2120654B (en) | 1984-06-20 |
| FR2454433B1 (nl) | 1984-01-20 |
| IT1130074B (it) | 1986-06-11 |
| US4298535A (en) | 1981-11-03 |
| DE3014685A1 (de) | 1980-11-06 |
| FR2472573A1 (fr) | 1981-07-03 |
| FR2454433A1 (fr) | 1980-11-14 |
| FR2472573B1 (nl) | 1984-01-20 |
| GB2051044B (en) | 1983-11-30 |
| GB2120654A (en) | 1983-12-07 |
| US4264510A (en) | 1981-04-28 |
| FR2472572B1 (nl) | 1984-01-20 |
| IT8020862A0 (it) | 1980-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Archer et al. | Cannabinoids. 3. Synthetic approaches to 9-ketocannabinoids. Total synthesis of nabilone | |
| House et al. | Perhydroindan derivatives. XII. 6-Methoxyindanone and its derivatives | |
| Belletire et al. | Total synthesis of (.+-.)-wikstromol | |
| Boger et al. | Studies of the total synthesis of fredericamycin A. Preparation of key partial structures and development of an intermolecular alkyne-chromium carbene complex benzannulation cyclization approach to the ABCD (E) ring system | |
| Mehta et al. | Reductive carbon-carbon cleavage in caged systems. A new general synthesis of linearly fused cis-syn-cis-triquinanes | |
| Yamaguchi et al. | A synthesis of polycyclic aromatic compounds by the calcium acetate-induced aromatization of polyoxoalkanedioates generated from diesters and acetoacetate dianion | |
| Heerding et al. | Regiospecific synthesis of hydroxyquinones and related compounds from 3-tert-butoxycyclobutene-1, 2-dione | |
| Ando et al. | Studies on the Synthesis of Sesquiterpene Lactones, 16. The Syntheses of 11β, 13-Dihydrokauniolide, Estafiatin, Isodehydrocostuslactone, 2-Oxodesoxyligustrin, Arborescin, 1, 10-Epiarborescin, 11β, 13-Dihydroludartin, 8-Deoxy-11β, 13-dihydrorupicolin B, 8-Deoxyrupicolin B, 3, 4-Epiludartin, Ludartin, Kauniolide, Dehydroleucodin, and Leucodin | |
| Morota et al. | Triterpenes from Tripterigium wilfordii | |
| Kokke et al. | Isolation, structure elucidation and partial synthesis of xestosterol, biosynthetically significant sterol from the sponge Xestospongia muta | |
| Ichihara et al. | Synthesis of (±)-epoxydon and related natural compounds | |
| Blay et al. | Functionality transfer from C6 to C8 in sesquiterpenes. Synthesis of 8-epi-ivangustin and 8-epi-isoivangustin from santonin | |
| NL8002103A (nl) | Polycyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| Spencer et al. | Synthesis of podocarpic acid | |
| Caine et al. | Total synthesis of dl-oplopanone | |
| Matsumoto et al. | The synthesis of ar-abietatrien-12, 16-oxide and its C-15 epimer. | |
| Marcos et al. | Side-chain migration reactions and ring B aromatization in labdanes: scope and limitations. Synthesis of isofregenedane type tetrahydronaphthalenic diterpenes | |
| ITOKAWA et al. | A novel sesquiterpene peroxide from Alpinia japonica (Thunb.) MIQ. | |
| Inouye et al. | Synthetic proof for the structures of maturinone and cacalol. | |
| YAMAKAWA et al. | Studies on terpenoids and related alicyclic compounds. XVII. total syntheses of sesquiterpenoids;(±)-isopetasol,(±)-3-epiisopetasol,(±)-warburgiadione, and (±)-petasitol | |
| Bleasdale et al. | 2-Benzopyran-3-ones as synthetic building blocks; regioselective Diels–Alder additions with simple olefins leading to aromatic steroids | |
| Satake et al. | Chemical and chemotaxonomical studies on filices. LVIII. chemical studies on the constituents of monachosorum arakii tagawa (Pteridaceae) | |
| Hayakawa et al. | A useful synthon approach to bicyclic enols: acid-catalyzed and base-catalyzed rearrangements of Diels-Alder adducts of 2-methoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone | |
| Harvey et al. | Synthesis of the trans-3, 4-dihydrodiol metabolites of the steroid-related carcinogen 15, 16-dihydrocyclopenta [a] phenanthren-17-one and its 11-methyl derivative | |
| Shono et al. | Synthesis of 2-methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one and 4-hydroxy-5-methyl-2H-furan-3-one from carbohydrates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |