CN115010781B - 一种高纯度胆固醇的制备方法 - Google Patents
一种高纯度胆固醇的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及一种高纯度胆固醇的制备方法。包括:S1、在惰性气体保护下将孕烯醇酮混至有机溶剂中,后缓慢至卤代异己烷格氏试剂中反应,控制反应温度和反应时间,水洗、干燥得中间体化合物反应液;S2、在中间体化合物反应液中加入催化剂,后缓慢加入溶于有机溶剂中的含硅原子的还原剂,控制反应温度和反应时间,反应完毕,经过后处理得到所述胆固醇产品。该制备方法操作过程简单、反应过程安全温和,无需使用危险原料及高压设备,易于工业化生产;无需使用昂贵的手性催化剂和铑金属催化剂,降低原料成本;制备的胆固醇可以满足生物医药级要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度胆固醇的制备方法,属于有机合成技术领域。
背景技术
胆固醇又称胆甾醇,是一种环戊烷多氢菲的衍生物。胆固醇广泛存在于动物体内,尤以脑及神经组织中最为丰富,在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。其溶解性与脂肪类似,不溶于水,易溶于乙醚、氯仿等溶剂。胆固醇是动物组织细胞不可缺少的重要物质,不仅参与形成细胞膜,而且是合成胆汁酸,维生素D以及甾体激素的原料。胆固醇经代谢还能转化为胆汁酸、类固醇激素、7-脱氢胆固醇,并且7-脱氢胆固醇经紫外线照射会转变为维生素D3。人造牛黄成分中含2%的胆固醇,制药中胆固醇作为乳化剂和药物制剂的助剂,可以增加药剂中药用油脂的乳化和渗和,是一种亲水性和吸水性软膏基质,也可用作载体材料制造脂质体。
使用胆固醇修饰小分子RNA,可用作生物靶向抗癌药物。但胆固醇的来源多是将猪、牛、羊的脑和脊椎腱皂化后,利用有机溶剂萃取。动物来源的胆固醇存在不可确认的细菌或病毒,使人们对动物来源胆固醇的安全性产生怀疑。因此,人们开始研究采用合成或半合成的方法来生产胆固醇。由于胆固醇的分子结构复杂,虽然人们早在1815年就发现了胆固醇,但对于甾体类化合物 的合成一直到上世纪50年代才有了突破。1951年,伍德沃德(R.B Woodward) 完成了胆固醇的全合成,然而,其采用的方法反应途径要30多步,产率很低,不适合工业生产。
中国专利申请CN105218609A公开了一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法,以孕烯醇酮为原料,经磺酸酯化保护羟基、Wittig反应、氢化、脱保护制得目标物胆固醇;中国专利申请CN104961788A公开了一种以孕烯醇酮为原料,经过Wittig反应,氢化还原制备胆固醇的方法。这些方法普遍存在如下缺点:
(1)Wittig反应原子利用率低,反应过程中用到了三苯基膦或三苯基氧膦,而三苯基膦或三苯基氧膦属于有毒物质,最终的胆固醇产品中容易残余部分三苯基膦或三苯基氧膦,不易除去,会增大生物医药领域的安全风险,这些方法得到的胆固醇无法达到RNA生物医药级的要求,实验中发现产品纯度很难达到99%以上,产品中几乎都会有三苯基膦或三苯基氧膦残留;
(2)氢化还原过程中需要使用昂贵的手性催化剂,导致生产成本高,且还原选择性差,所得产物中氢化胆固醇和胆固醇分离困难;
(3)氢化还原反应中,需要使用氢气作为原料,而氢气是易爆易燃气体,危险性极高;另外反应过程需要在高压氢化反应釜中进行,而高压氢化反应釜属于工业化生产中的重点监管设备,对设备配置、操作规程和生产环境要求很高,极大增加生产成本和生产操作、管理复杂度。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足,提供一种高纯度胆固醇的制备方法,所述制备方法简易,反应条件温和,无需高压条件,得到的胆固醇产品纯度高,能够达到生物医药级的使用要求。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:一种高纯度胆固醇的制备方法,包括孕烯醇酮与卤代异己烷格氏试剂反应生成中间体化合物;中间体化合物再经还原反应得到胆固醇。其中,卤代异己烷格氏试剂中的卤素选自氯原子、溴原子或碘原子。
S1、中间体化合物的制备
在惰性气体保护下,将孕烯醇酮混至有机溶剂中,后缓慢加至卤代异己烷格氏试剂中进行反应,控制反应温度和反应时间,反应完毕,水洗,干燥得到中间体化合物反应液;
S2、胆固醇的制备
在中间体化合物反应液中加入催化剂,后缓慢加入溶于有机溶剂中的含硅原子的还原剂,控制反应温度和反应时间,反应完毕,经过后处理得到所述的胆固醇产品。
进一步的,步骤S1中,孕烯醇酮与卤代异己烷格氏试剂的摩尔比为0.2~0.6:1。
优选的,所述孕烯醇酮与卤代异己烷格氏试剂的摩尔比为0.3~0.5:1。
进一步的,步骤S1中,反应温度为-30℃~40℃,反应时间为10min~24hrs。
进一步的,步骤S2中,所述含硅原子的还原剂选自三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三乙基硅烷、四甲基二硅氧烷、二苯基硅烷、甲基二乙基硅烷、三苯基硅烷中的一种或几种组合。
进一步的,步骤S2中,所述催化剂选自三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼水络合物、三氟化硼碳酸二甲酯络合物、四氯化钛、二氯二茂钛、三氟乙酸、三氯化铝、三氯化铝水合物、氯化锌、硫酸处理过的活性炭、含氟磺酸树脂、硅铝比>23的β型分子筛中的一种或几种组合。
进一步的,步骤S2中,反应温度为-30℃~50℃,反应时间为30min~20hrs。
进一步的,步骤S2中,所述含硅原子的还原剂与孕烯醇酮的摩尔比为0.7~3.2:1,所述催化剂与孕烯醇酮的质量比为0.001~0.2:1。
优选的,所述含硅原子的还原剂与孕烯醇酮的摩尔比为0.8~2.5:1,所述催化剂与孕烯醇酮的质量比为0.005~0.1:1。
进一步的,步骤S2中,后处理的具体操作为:反应结束后,将反应体系缓慢倒入含氢氧化钙的冰水中,并搅拌均匀,滤除不溶物,分层分液,水洗至中性,所得有机相经填料吸附处理后,减压脱除溶剂进行浓缩,然后重结晶,得到胆固醇产品。
进一步的,步骤S1和S2中的有机溶剂为环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、甲基四氢吡喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种组合。
进一步的,步骤S2中,处理所得有机相使用的填料为氧化铝、硅胶、活性炭或活性白土中的一种或多种组合。
本发明的有益效果是:
(1)本发明提供了一种以孕烯醇酮为原料,经与卤代异己烷格氏试剂反应,利用含硅原子的还原剂,催化还原,选择性脱羟基还原制得胆固醇的新方法,该制备方法操作过程简单、反应过程安全温和,无需使用危险原料,无需使用高压设备,易于实现工业化生产;
(2)本发明制备方法无需使用昂贵的手性催化剂和铑金属催化剂,降低生产原料成本;
(3)本发明制备方法中,无需使用含膦原料,得到的胆固醇产品纯度>99.50%,胆固醇产品中无含膦杂质存在,色度低(25% THF溶液色度<10Hazen),可以满足生物医药级的要求;
(4)本发明制备方法中,使用含硅原子的还原剂,成本低廉,可以实现选择性还原,配合相应的反应条件,控制含硅原子的还原剂使用量,含硅原子的还原剂缓慢加入反应体系中,控制反应温度,可以实现对中间体化合物中的叔醇进行选择性还原,最终得到所需的胆固醇产品。
附图说明
图1为本发明高纯度胆固醇的制备方法流程图;
图2为实施例1的胆固醇产品1H NMR谱图;
图3为实施例1的胆固醇产品13C NMR谱图;
图4为实施例1的胆固醇产品MS-EI质谱谱图;
图5为对比例1、对比例2和对比例5胆固醇合成中产生的杂质MS-EI质谱谱图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做详细说明。本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进,因此本发明不受公开的具体实施例的限制。
除非另有定义,本文所使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。所使用的术语只为描述具体实施方式,不为限制本发明。
实施例1
中间体化合物的制备:
向1L三口烧瓶中加入230 mL,1 mol/L的氯代异己烷格氏试剂,N2(10mL/min)保护,控内温-15℃,将31.6g(0.1mol)孕烯醇酮的环戊基甲醚溶液缓慢滴加到上述格氏试剂中,并于-15℃保温反应8.0hrs,后升温至20~30℃保温搅拌2.0hrs。将上述反应物缓慢倾倒入2%的稀盐酸中淬灭,分层、有机相水洗至中性,经活化过的4Å分子筛干燥,直接用于下一步,无需进一步纯化。
胆固醇的制备:
向上述中间体化合物的反应液中加入6.2g 硅铝比为27的β型分子筛,并降温至10℃,机械搅拌下,将22g三乙基硅烷(0.19mol)的环戊基甲醚溶液缓慢滴加到上述体系中,控内温<10℃。滴加完毕,于10℃保温反应16.0hrs,而后将体系缓慢倾倒入含氢氧化钙的冰水中搅拌30min,过滤除不溶物,分层,有机相水洗至中性。所得有机相使用活性白土吸附处理,进一步减压脱除溶剂,得到粗品,而后采用环戊基甲醚和石油醚(采用沸程为90~120℃的石油醚)混合溶剂进行重结晶,其中重结晶的具体操作为:粗品溶于80℃的环戊基甲醚中,粗品与环戊基甲醚的质量比为1:2,搅拌,然后缓慢滴加石油醚,环戊基甲醚与石油醚的质量比为1:5,石油醚滴加完毕后,体系缓慢降温至10℃,并在10℃下保温0.5小时,恒温过滤,干燥。
最终得到白色固体的胆固醇产品28.8g,收率74.5%,GC纯度99.61%,GC-FPD未发现磷元素,色度(25% THF溶液色度):5Hazen。胆固醇产品的1H NMR谱图、13C NMR谱图和MS-EI质谱谱图如图2-4所示。
实施例2
中间体化合物的制备:
向1L三口烧瓶中加入210 mL,1 mol/L的溴代异己烷格氏试剂,N2(10mL/min)保护,控内温-5℃,将31.6g(0.1mol)孕烯醇酮的2-甲基四氢呋喃溶液缓慢滴加到上述格氏试剂中,并于-5℃保温反应3.0hrs,后升温至20~30℃保温搅拌1.0hrs。将上述反应物缓慢倾倒入2%的稀盐酸中淬灭,分层、有机相水洗至中性,经活化过的4Å分子筛干燥,直接用于下一步,无需进一步纯化。
胆固醇的制备:
向上述中间体化合物的反应液中加入11.3g 三氟化硼四氢呋喃溶液(48%溶液),三氟化硼四氢呋喃溶液即为三氟化硼四氢呋喃络合物,并降温至-10℃,机械搅拌下,将14g四甲基二硅氧烷(0.104mol)的2-甲基四氢呋喃溶液缓慢滴加到上述体系中,控内温<-10℃。滴加完毕,于-10℃保温反应8.0hrs,而后将体系缓慢倾倒入含氢氧化钙的冰水中搅拌30min,过滤除不溶物,分层,有机相水洗至中性。所得有机相使用硅胶吸附处理,减压脱除溶剂,得到粗品,而后采用2-甲基四氢呋喃和石油醚(采用沸程为90~120℃的石油醚)混合溶剂进行重结晶,其中重结晶的具体操作为:粗品溶于75℃的2-甲基四氢呋喃中,粗品与2-甲基四氢呋喃的质量比为1:1.5,搅拌,然后缓慢滴加石油醚,2-甲基四氢呋喃与石油醚的质量比为1:4,石油醚滴加完毕后,体系缓慢降温至10℃,并在10℃下保温0.5小时,恒温过滤,干燥。
最终得到白色固体的胆固醇产品29.2g,收率75.6%,GC纯度99.56%,GC-FPD未发现磷元素,色度(25% THF溶液色度):6Hazen。
实施例3
中间体化合物的制备:
向1L三口烧瓶中加入210 mL实施例1的1 mol/L的氯代异己烷格氏试剂,N2(10mL/min)保护,控内温-5℃,将31.6g(0.1mol)孕烯醇酮的4-甲基四氢吡喃溶液缓慢滴加到上述格氏试剂中,并于-5℃保温反应3.0hrs,后升温至20~30℃保温搅拌1.0hrs。将上述反应物缓慢倾倒入2%的稀盐酸中淬灭,分层、有机相水洗至中性,经无水硫酸钠干燥,直接用于下一步,无需进一步纯化。
胆固醇的制备:
向上述中间体化合物的反应液中加入3.1g 三氯化铝,并降温至5℃,机械搅拌下,将20g甲基二乙基硅烷(0.196mol)的4-甲基四氢吡喃溶液缓慢滴加到上述体系中,控内温<10℃。滴加完毕,于10℃保温反应3.0hrs,而后将体系缓慢倾倒入含氢氧化钙的冰水搅拌30min,滤除不溶物,分层,有机相水洗至中性。所得有机相使用活性炭吸附处理,减压脱除溶剂,而后采用4-甲基四氢吡喃和石油醚(采用沸程为90~120℃的石油醚)混合溶剂进行重结晶,其中重结晶的具体操作为:粗品溶于75℃的4-甲基四氢吡喃中,粗品与4-甲基四氢吡喃的质量比为1:2,搅拌,然后缓慢滴加石油醚,4-甲基四氢呋喃与石油醚的质量比为1:4,石油醚滴加完毕后,体系缓慢降温至10℃,并在10℃下保温0.5小时,恒温过滤,干燥。
最终得到白色固体的胆固醇产品28.4g,收率73.6%,GC纯度99.60%,GC-FPD未发现磷元素,色度(25% THF溶液色度):6Hazen。
实施例4
中间体化合物的制备:
向1L三口烧瓶中加入220 mL实施例1制备的1 mol/L的溴代异己烷格氏试剂,N2(10mL/min)保护,控内温-20℃,将31.6g(0.1mol)孕烯醇酮的环戊基甲醚溶液缓慢滴加到上述格氏试剂中,并于-20℃保温反应10.0hrs,后升温至30~40℃保温搅拌2.0hrs。将上述反应物缓慢倾倒入2%的稀盐酸中淬灭,分层、有机相水洗至中性,经活化过的4Å分子筛干燥,直接用于下一步,无需进一步纯化。
胆固醇的制备:
向上述中间体化合物的反应液中加入3.0g三氟乙酸,并降温至20℃,机械搅拌下,将30.6g三甲氧基硅烷(0.25mol)的环戊基甲醚溶液缓慢滴加到上述体系中,控内温<35℃。滴加完毕,于25℃保温反应16.0hrs,而后将体系缓慢倾倒入含氢氧化钙的冰水中搅拌30min,过滤除不溶物剂,分层,水洗至中性。所得有机相使用氧化铝吸附处理,减压脱除溶剂,而后采用环戊基甲醚和石油醚(采用沸程为90~120℃的石油醚)混合溶剂进行重结晶,其中重结晶的具体操作为:粗品溶于80℃的环戊基甲醚中,粗品与环戊基甲醚的质量比为1:2.2,搅拌,然后缓慢滴加石油醚,环戊基甲醚与石油醚的质量比为1:5.5,石油醚滴加完毕后,体系缓慢降温至10℃,并在10℃下保温0.5小时,恒温过滤,干燥。
最终得到白色固体的胆固醇产品29.6g,收率76.6%,GC纯度99.55%,GC-FPD未发现磷元素,色度(25% THF溶液色度):8Hazen。
实施例5
中间体化合物的制备:
向1L三口烧瓶中加入270 mL实施例1制备的1 mol/L的氯代异己烷格氏试剂,N2(10mL/min)保护,控内温-10℃,将31.6g(0.1mol)孕烯醇酮的4-甲基四氢吡喃溶液缓慢滴加到上述格氏试剂中,并于-10℃保温反应16.0hrs,后升温至20~30℃保温搅拌3.0hrs。将上述反应物缓慢倾倒入2%的稀盐酸中淬灭,分层、有机相水洗至中性,经活化过的4Å分子筛干燥,直接用于下一步,无需进一步纯化。
胆固醇的制备:
向上述中间体化合物的反应液中加入6.0g四氯化钛,并降温至10℃,机械搅拌下,将46.9g三苯基硅烷(0.18mol)的4-甲基四氢吡喃溶液缓慢滴加到上述体系中,控内温<25℃。滴加完毕,于20℃保温反应16.0hrs,而后将体系缓慢倾倒入含氢氧化钙的冰水中搅拌30min,过滤除不溶物,分层,水洗至中性。所得有机相使用活性炭吸附处理,减压脱除溶剂,而后采用4-甲基四氢吡喃和石油醚(采用沸程为90~120℃的石油醚)混合溶剂进行重结晶,其中重结晶的具体操作为:粗品溶于75℃的4-甲基四氢吡喃中,粗品与4-甲基四氢吡喃的质量比为1:1.5,搅拌,然后缓慢滴加石油醚,2-甲基四氢吡喃与石油醚的质量比为1:3.0,石油醚滴加完毕后,体系缓慢降温至10℃,并在10℃下保温0.5小时,恒温过滤,干燥。
最终得到白色固体的胆固醇产品27.5g,收率71.24%,GC纯度99.64%,GC-FPD未发现磷元素,色度(25% THF溶液色度):5Hazen。
对比例1
中间体化合物的制备:
向1L三口烧瓶中加入230 mL,1 mol/L的溴代异己烷格氏试剂,N2(10mL/min)保护,控内温-15℃,将31.6g(0.1mol)孕烯醇酮的环戊基甲醚溶液缓慢滴加到上述格氏试剂中,并于-15℃保温反应8.0hrs,后升温至20~30℃保温搅拌2.0hrs。将上述反应物缓慢倾倒入2%的稀盐酸中淬灭,分层、有机相水洗至中性,经活化过的4Å分子筛干燥,直接用于下一步,无需进一步纯化。
胆固醇的制备:
向上述中间体化合物的反应液加入到加氢反应釜中,加入3.2g,5% Rh/C(水含量56%),并通入氢气达3atm,在50℃下反应至无压降,反应完毕,过滤除催化剂。所得有机相硅胶吸附,减压脱除溶剂,而后采用环戊基甲醚和石油醚(采用沸程为90~120℃的石油醚)混合溶剂进行重结晶,其中重结晶的具体操作为:粗品溶于80℃的环戊基甲醚中,粗品与环戊基甲醚的质量比为1:2.0,搅拌,然后缓慢滴加石油醚,环戊基甲醚与石油醚的质量比为1:5.0,石油醚滴加完毕后,体系缓慢降温至10℃,并在10℃下保温0.5小时,恒温过滤,干燥。
得到白色固体28.3g,GC纯度35.02%,主要杂质MS-EI数据为388,结构为双键被氢化加成杂质,具体见图5。
对比例2
采用对比例1相同的方法进行胆固醇的制备,不同之处在于,催化剂Rh/C更换为PtO2,加入量为3.0g,氢气压力3atm。
本对比例最终得到的白色固体为28.5g,GC纯度29.15%,主要杂质MS-EI数据为388,结构为双键被氢化加成杂质,具体见图5。
从对比例1和对比例2的实验数据可以看出,如果选择常规的还原催化剂及还原方法,无法实现选择性还原,得到的产品纯度大大降低。
对比例3
采用实施例1相同的方法进行胆固醇的制备,不同之处在于,还原剂三乙基硅烷的加入量为40.25g(0.35mol),还原剂与孕烯醇酮的摩尔比为3.5:1。
本对比例最终得到的白色固体为18.9g,收率为48.9%,GC纯度98.31%,GC-FPD未发现磷元素。
从对比例3和实施例1的实验数据可以看出,采用本发明中所述的还原剂用量,更利于选择性还原反应,从而提升产品收率。
对比例4
采用实施例1相同的方法进行胆固醇的制备,不同之处在于,将22g三乙基硅烷(0.19mol)的环戊基甲醚溶液滴加到反应体系中时,控内温为50~60℃。
本对比例最终得到的白色固体为14.2g,收率为36.8%,GC纯度96.34%,GC-FPD未发现磷元素。
从对比例4和实施例1的实验数据可以看出,采用本发明中所述的温度范围控制还原反应,更利于选择性还原反应,提升产品收率和产品纯度品质。
对比例5
参考中国专利申请CN104961788A制备胆固醇的方法,得到的产物GC纯度92.6%,主要杂质MS-EI数据为388,结构为双键被氢化加成杂质,具体见图5,另外通过GC-FPD检测到磷元素。
通过对比例5可以明显看出,目前常规方法制备的胆固醇产品纯度低,而且有磷元素残留,不能满足生物医药级的应用要求。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合穷举,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围,本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (7)
1.一种高纯度胆固醇的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括:孕烯醇酮与卤代异己烷格氏试剂反应生成中间体化合物;中间体化合物再经还原反应得到胆固醇;其中卤代异己烷格氏试剂中的卤素选自氯原子、溴原子或碘原子;
S1、中间体化合物的制备
在惰性气体保护下,将孕烯醇酮混至有机溶剂中,后缓慢加至卤代异己烷格氏试剂中进行反应,控制反应温度和反应时间,反应温度为-30℃~40℃,反应完毕,水洗,干燥得到中间体化合物反应液;
S2、胆固醇的制备
在中间体化合物反应液中加入催化剂,后缓慢加入溶于有机溶剂中的含硅原子的还原剂,控制反应温度核反应时间,反应完毕,经过后处理得到所述的胆固醇产品;
步骤S2中,反应温度为-30℃~50℃;所述含硅原子的还原剂选自三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三乙基硅烷、四甲基二硅氧烷、二苯基硅烷、甲基二乙基硅烷、三苯基硅烷中的一种或几种组合;
所述催化剂选自三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼水络合物、三氟化硼碳酸二甲酯络合物、四氯化钛、二氯二茂钛、三氟乙酸、三氯化铝、三氯化铝水合物、氯化锌、硫酸处理过的活性炭、含氟磺酸树脂、硅铝比>23的β型分子筛中的一种或几种组合;
步骤S2中,所述含硅原子的还原剂与孕烯醇酮的摩尔比为0.7~3.2:1,所述催化剂与孕烯醇酮的质量比为0.001~0.2:1。
2.根据权利要求1所述一种高纯度胆固醇的制备方法,其特征在于,步骤S1中,孕烯醇酮与卤代异己烷格氏试剂的摩尔比为0.2~0.6:1。
3.根据权利要求1所述一种高纯度胆固醇的制备方法,其特征在于,步骤S1中,反应时间为10min~24hrs。
4.根据权利要求1所述一种高纯度胆固醇的制备方法,其特征在于,步骤S2中,反应时间为30min~20hrs。
5.根据权利要求1所述一种高纯度胆固醇的制备方法,其特征在于,步骤S2中,后处理的具体操作为:反应结束后,将反应体系缓慢倒入含氢氧化钙的冰水中,并搅拌均匀,滤除不溶物,分层分液,水洗至中性,所得有机相经填料吸附处理后,减压脱除溶剂进行浓缩,然后重结晶,得到胆固醇产品。
6.根据权利要求5所述一种高纯度胆固醇的制备方法,其特征在于,步骤S1和S2中的有机溶剂为环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、4-甲基四氢吡喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或多种组合。
7.根据权利要求5所述一种高纯度胆固醇的制备方法,其特征在于,步骤S2中,处理所得有机相使用的填料为氧化铝、硅胶、活性炭或活性白土中的一种或多种组合。
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