JP2001502716A - イベルメクチンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アベルメクチンの選択的水素化と、それに続く触媒の分離によって、イベルメクチンを製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 イベルメクチンの製造方法 本発明は、アベルメクチンの選択的水素化と、それに続く触媒の除去によるイ ベルメクチンの製造方法に関する。 イベルメクチンは、優れた生物活性をもち、そして駆虫剤、殺外部寄生虫剤、 殺虫剤および殺ダニ剤として広く使用されている既知化合物である。 アベルメクチンＢ_1aおよびＢ_1bから、選択的接触水素化によってイベルメクチ ンを製造することは、既知である（欧州特許出願公開第0 001 689号）。アベル メクチンは、ストレプトミセス・アベルミチリス（Streptomyces avermitilis） を用いて生物工学的方法によって製造される。それは、５個の二重結合をもつ。 この出発原料からイベルメクチンを製造するためには、２２，２３の二重結合の みを水素化する選択的触媒が要求される。 アベルメクチンＢ_1a（Ｒ：−エチル） アベルメクチンＢ_1b（Ｒ：−メチル） 欧州特許出願公開第0 001 689号から、この目的のために一般式［（Ｒ）₃Ｐ］₃ ＲｈＸの触媒を使用することが知られており、そして好ましくは、ウィルキン ソン触媒［Ｐｈ₃Ｐ］₃ＲｈＣｌが用いられている。比較的多量なこの触媒（０． ０５〜０．５ｍｏｌ／ｍｏｌアベルメクチン）が、目的の水素化を達成するため に、ここで使用されている。 水素化後に、生成物からできるだけ完全に貴金属を除去することが、規格（重 金属含量＜１０ｐｐｍ）に適合する形態での活性化合物を得るためには必要であ る。 この理由で、そして高価なロジウムのために、イベルメクチンの製造に使用さ れねばならないこの貴金属の可成の量を、除去し、リサイクルするための特別な 回収方法を使用することが提案された（欧州特許出願公開第0 059 616号）。 欧州特許出願公開第0 059 616号に記述されているこの方法は、水素化後に得 られる生成物溶液を、ある種の有機硫黄化合物を用いて、高温、例えば９５℃で 数時間処理し、それに続いて、得られる混合液を０〜５℃まで冷却し、次に、沈 殿ロジウム化合物を濾過し、そして適当であれば、さらなる精製のために、濾過 された粗有機溶液を炭酸ナトリウム水溶液により抽出することを含む。 この方式における触媒金属の除去は、時間とエネルギーの両方を浪費し、その 上、過敏な生成物をストレス下に置き、そして触媒に含有されるリガンド（ホス フィン）を生成物中に残す。この操作では、さらに、生成物が、過剰な有機硫黄 化合物（５ｍｏｌ／ｍｏｌロジウム）の添加 によって付加的に汚染される。純粋な活性化合物を製造するためには、これらの 成分は、再結晶化によって除去されねばならず、これは、重大な損失をもたらす 。 本発明は、水素化後に得られる生成物溶液からの、使用されたロジウムおよび 触媒系の有機成分両方の簡易な除去を可能にし、その結果、材料の低い損失にお いて処理されて、使用に適した形態を与えることができる活性化合物を生成する 、イベルメクチンの製造方法を提供する。 この方法では、アベルメクチンＢ_1aおよびＢ_1bが水素化され、そして、両触媒 金属と触媒系の有機成分とが、得られる反応溶液から簡単な方式で除去される。 本発明による方法では、アベルメクチンＢ_1aおよびＢ_1bの混合物は、それ自体 既知の方式で、ロジウム塩または錯体ロジウム化合物およびホスフィンから、適 当であればヒドラジンもしくはヒドラジン塩を添加することによって得られる触 媒を用い、 ホスフィンとして、式（Ｉ） ［式中、 Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、各々、水素、アルキル、または場合 によってはアルキル−、アルコキシ−、ハロゲン−もしくはハロゲノアルキル− 置換されたアリールアルキルを表し、 Ａ、Ａ’およびＡ”は、互いに独立して、各々、場合によってはアルキル−も しくはアルコキシ−、および／または場合によってはハロゲン −もしくはハロゲノアルキル−置換された二価の芳香族基を表し、 ｍ₁、ｍ₂およびｍ₃は、同じか異なり、そして各々０もしくは１である］ の、アルキルおよびアルコキシ基に存在する炭素原子の総数が少なくとも１２個 である、錯体形成ホスフィンを用いる、 選択的水素化反応によりイベルメクチンを生成し、それに続いて、触媒系が、適 当であれば溶媒の除去の後、親油性溶媒を用いて、得られる反応混合液から除去 される。 触媒の製造方法は、既知である（例えば、Inorg．Synth．10，67(1967)および 欧州特許出願公開第0 086 046号，同第0 283 615号およびTetrahedron Vol．7， No．19/20，p．2087-2089(1988)、参照）。触媒製造のための出発原料としての 使用に適当なロジウム化合物は既知である；例として挙げることができるロジウ ム塩は、塩化ロジウム（ＩＩＩ）水和物および臭化ロジウム（ＩＩＩ）水和物で あり、一連のロジウム錯体化合物からの適当な前駆物質は、例えば、塩化（１ｃ ，５ｃ−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体、塩化（１，５−ヘキサジ エン）ロジウム（Ｉ）二量体および塩化（２，５−ノルボルナジエン）ロジウム （Ｉ）二量体、そしてまた、（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ア セチルアセトナートである。 本発明により使用される式（Ｉ）のホスフィンは、既知であるか、または既知 の方法によって製造できる（Houben-Wey1,Methoden der Organischen Chemie，4 th ed.，vol．XII/1，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1963、参照）。 好適であるのは、互いに独立して、 Ｒ、Ｒ’、Ｒ”が、水素もしくはＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルを表すか、または場合 によってはＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル−、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルコキシ−、ハロゲン−、特 に塩素−、フッ素−、臭素−、１−５−ハロゲノ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル−、特に トリフルオロメチル−置換されたアリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にベンジル もしくはフェニルエチルを表し、そして互いに独立して、 Ａ、Ａ’、Ａ”が、場合によってはＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル−、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アル コキシ−、ハロゲン−、特にフッ素−もしくは塩素−、１−５−ハロゲノ−Ｃ₁ −Ｃ₄−アルキル−、特にトリフルオロメチル−置換された二価の芳香族基、特 にフェニルを表し、そして ｍ₁およびｍ₂が１であり、そしてｍ₃が０であり、アルキルおよびアルコキシ 基における炭素原子の総数が、少なくとも１２個、好ましくは少なくとも１５個 、そして特に好ましくは少なくとも１８個である、本発明による方法のための式 （Ｉ）のホスフィンを用いることにある。 特に好適であるのは、互いに独立して、 Ｒ、Ｒ’、Ｒ”が、水素もしくはＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルを表すか、または場合 によってはＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル−、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルコキシ−、ハロゲン−、特 に塩素−、フッ素−、臭素−、１−５−ハロゲノ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル−、特に トリフルオロメチル−置換されたアリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にベンジル もしくはフェニルエチルを表し、そして互いに独立して、 Ａ、Ａ’、Ａ”が、場合によってはＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル−、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アル コキシ−、ハロゲン−、特にフッ素−もしくは塩素−、１−５−ハロゲノ−Ｃ₁ −Ｃ₄−アルキル−、特にトリフルオロメチル−置換さ れた二価の芳香族基、特にフェニルを表し、そして ｍ₁、ｍ₂、ｍ₃が１を表し、 アルキルおよびアルコキシ基における炭素原子の総数が、少なくとも１２個、 好ましくは少なくとも１５個、そして特に好ましくは少なくとも１８個である、 式（Ｉ）のホスフィンである。 挙げることができる例は： （２−ドデシル−フェニル）−ジフェニル−ホスフィン、（３−ドデシル−フ ェニル）−ジフェニル−ホスフィン、（４−ドデシル−フェニル）−ジフェニル −ホスフィン、ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−（４−ドデシル）− ホスフィン、トリス−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ホスフィン、ビス− ｏ−トリル−（４−ドデシルフェニル）−ホスフィン、（４−オクタデシルフェ ニル）−ジフェニル−ホスフィン、ドデシル−ジフェニル−ホスフィン、ビス− （ドデシル）−フェニル−ホスフィン、メチル−ビス−（ドデシルフェニル）− ホスフィン、（４−トリフルオロメチルフェニル）−ビス−（ドデシル）−フェ ニル−ホスフィン、（４−オクタデシルフェニル）−ビス−（４−クロロフェニ ル）−ホスフィン、ビス−（２−メトキシフェニル）−（４−ドデシルフェニル ）−ホスフィン、（４−ドデシルオキシフェニル）−ジフェニル−ホスフィン、 ドデシルベンジル−ジフェニル−ホスフィン、４−ビフェニル−ビス−（ドデシ ルフェニル）−ホスフィン、トリス−（オクチルフェニル）−ホスフィン、トリ ス−（ヘキシルフェニル）−ホスフィン、トリス−（ノニルフェニル）−ホスフ ィン、トリス−（デシルフェニル）−ホスフィン、ビス−（ヘキサデシルフェニ ル）−フェニル −ホスフィン、ビス−（オクタデシルフェニル）−フェニル−ホスフィンである 。 製造後、触媒は単離でき、そして水素化のために純粋な形態で使用できる。し かしながら、また、インサイチュウで触媒を合成し、この方法で得られた溶液を 選択的水素化のために使用することも可能であり、かつ特に有利である。リガン ドとして使用されるホスフィンの過剰量を、水素化バッチに添加することも得策 であろう。 ロジウム塩および式（Ｉ）のホスフィンは、触媒系を製造するために、モル比 １：１〜１：２０、好ましくは１：１〜１：１５、特に好ましくは１：３〜１： １５において使用される（特に、欧州特許出願公開第0086 046号、参照）。適当 であれば、ヒドラジンまたはそれらの誘導体が、ロジウム塩に基づいてモル比１ ：１〜１：１０において添加される。 基質１モル当たり、本発明による方法で添加される式（Ｉ）の追加ホスフィン 量は、０．０１〜０．０６ｍｏｌ量のオーダーである（欧州特許出願公開第0 08 6 046号、参照）。しかしながら、一連の試験によって最適量を決定することは 容易にできる。 接触水素化は、例えば、アルコール、芳香族炭化水素のような慣用の溶媒中、 エーテル、ケトン、エステル中、または溶媒の混合液、例えばメタノール／炭化 水素もしくはアセトン／炭化水素混合液中で実施される。 水素化の間の温度は、約４０〜１００℃の範囲内であり、水素圧は、約１〜５ ０ｂａｒの範囲内である。反応時間を短縮するために、超大気圧下で実施するこ とが得策であり、３〜２０ｂａｒの範囲が好適である。 本発明による触媒リガンドとして使用されるホスフィンの親油性のた めに、反応生成物（イベルメクチン）が、たとえあっても少量しか溶解しえない 適当な親油性溶媒を用いて抽出することによって、簡単な方式で生成物から触媒 系を除去することが可能である。 かくして、例えば、水素化後、真空蒸留によって溶媒を除去し、続いて、残っ ている生成物／触媒混合液から、親油性溶媒を用いる抽出によって触媒系（金属 錯体およびホスフィン）を除去することが可能である。得られるイベルメクチン は、本質的に、触媒金属およびリガンドホスフィンを含有せず、そして例えば、 それ自体既知であり、少量の副生物を除去するのに役立つ続く再結晶化によって 、高純度で得ることができる。また、触媒系を除去後クロマトグラフィーによっ て、実質的に損失なしに、生成物をさらに精製することも可能である。 触媒系の選択除去のために適当である親油性溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素 −シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、イソオクタン、石油エーテル、洗浄 用ナフサまたは比較的大きい炭化水素基をもつエーテルであり、例えばｔｅｒｔ −オクチルメチルエーテルが、例として挙げられてもよい。 水素化後の触媒系除去の変法は、選択水素化後に得られる生成物／触媒溶液に 、選択的な親油性溶媒を添加し、そして水素化バッチに存在している極性溶媒成 分を蒸留によって除去することにある。これは、混合をもたらさず、イベルメク チンは析出し、そして触媒系を含有する溶液から傾斜もしくは濾過によって分離 できる。 水素化段階後に触媒系を除去するためのさらなる変法は、触媒系（触媒錯体お よび過剰ホスフィン）からイベルメクチンの分離を可能にする二相混合液の続い ての製造を含む。この目的のために、水素化段階に使 用された溶媒が、必要であれば、生成混合物を保護するために、有利には減圧下 の蒸留によって除去され、そして分離のために適当である溶媒混合液によって置 換される。 この分離の変法に適する溶媒混合液は、親油成分（上記参照）および水に親和 性である極性溶媒、そして水を含有する。そのような溶媒混合液のための適当な 極性成分は、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ブタノン、アセトニ トリル、テトラヒドロフラン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミドおよびＮ− メチルピロリドンである。成分の選択に応じて、そのような溶媒混合液の水分は 、変動可能であり；一般に、それは５〜６０％、好ましくは１０〜４０％である 。 そのような二相系が、水素化段階の粗生成物と混合される時、イベルメクチン は、極性成分中に主として濃縮され、そして触媒系は、親油成分中に主として濃 縮されることが見い出された。本実施態様では、抽出カラムを用いる連続向流法 において、生成物から触媒系を除去するのが得策である。 本発明による方法のさらなる実施態様は、水素化条件に対応する高温において 、出発原料および生成物およびまた触媒系を溶解し、続いて、十分な冷却後、そ こから所望の生成物（イベルメクチン）は沈殿するが、金属錯体触媒とリガンド ホスフィンは、より低温でも溶解されたまま残す、溶媒または溶媒混合液の使用 にある。この場合、本質的に、触媒を含まない工程生成物は、濾過によって残り の溶液から分離できるが、一方、触媒金属は、残りの溶液が蒸留によって精製さ れる場合には、蒸留残渣において、簡単な方式で得られ、次いで、それがリサイ クルされる。 そのような溶媒は、両親媒性をもち、そして親油部分と極性基の両方 をもつ。挙げられてもよい例は、イソオクタノール、ドデカノール、メチルｔｅ ｒｔ−オクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブタノールとイソオクタンの混合液、そし てまたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとイソオクタンの混合液である。 本発明により使用される触媒または触媒系が、優れた選択性をもってアベルメ クチンをイベルメクチンに水素化することと、簡単な方式で生成物と触媒系を分 離することの両方を可能にすることは、非常に驚くべきことである。 実施例 例１ Ａ）触媒の製造： アルゴンの雰囲気下で、三塩化ロジウム７．５ｍｇ、トリス−（ヘキシルフェ ニル）−ホスフィン３０．９ｍｇ、アセトン３ｍｌおよびヒドラジン１５μｌの 混合物を、４時間、撹拌と還流冷却をしながら加熱する。 Ｂ）水素化： （Ａ）によって得られた触媒溶液を、アセトンとシクロヘキサン２：１比の混 合液２５ｍｌ中、アベルメクチン（Ｂ_1aとＢ_1b混合物）４．３ｇ溶液に添加する 。トリス−（ヘキシルフェニル）−ホスフィン５１．４ｍｇの添加後、水素化を 、スチールオートクレーブ中で、水素圧５ｂａｒ、８８℃において実施する。水 素化４時間後、ＨＰＬＣ分析は、出発材料８．９％、イベルメクチン（Ｂ_1aとＢ_1b 混合物）８９．９％、テトラヒドロアベルメクチン含量＜０．１％を示す。 Ｄ）触媒系の除去 （Ｂ）によって得られた粗生成物を、溶媒混合物の溜去後、メタノール３５ｍ １と水２０ｍ１の混合液に溶解し、そしてこの溶液を、分液ロートにおいてシク ロヘキサン２５ｍｌを用いて抽出する。相を分離し、そして減圧濃縮する。抽出 を、同様にして２回繰り返す。 結果： 水素化段階の粗生成物 Ｒｈ ６９０ｐｐｍ含有 得られる生成物 第１回抽出後 Ｒｈ ３９ｐｐｍ含有 第２回抽出後 Ｒｈ ２９ｐｐｍ含有 第３回抽出後 Ｒｈ ２２ｐｐｍ含有 生成物から抽出された触媒系（触媒とホスフィン） Ｒｈ ６３３２ｐｐｍ含有。 例２ Ａ）触媒の製造： アルゴンの雰囲気下で、三塩化ロジウム水和物７．５ｍｇ、トリス−（オクチ ルフェニル）−ホスフィン（純度９４％）４５．６ｍｇ、アセトン３ｍｌおよび ヒドラジン水和物１５μｌを、４時間、撹拌と還流冷却をしながら加熱する。 Ｂ）水素化： アベルメクチン（Ｂ_1aとＢ_1b混合物）４．３ｇを、トリス−（オクチルフェニ ル）−ホスフィン５３．２ｍｇの添加後、例１（Ｂ）において与えられた条件を 用いて水素化する。水素化７時間後、相イベルメクチン生成物を得るが、これは 、ＨＰＬＣ分析によれば、アベルメクチン１．３％、イベルメクチン９４．８％ およびテトラヒドロアベルメクチン２％を含有する。 Ｄ）触媒系の除去 得られる生成物を、例１（Ｃ）の方法を用いて処理する。第３回抽出後、ロジ ウム含量９ｐｐｍをもつ生成物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． アベルメクチンＢ_1aおよびＢ_1bの混合物が、それ自体既知の方式で、ロ ジウム塩または錯体ロジウム化合物およびホスフィンから、適当であればヒドラ ジンもしくはヒドラジン塩を添加することによって得られる触媒を用い、 ホスフィンとして、式（Ｉ） ［式中、 Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、各々、水素、アルキル、または場合 によってはアルキル−、アルコキシ−、ハロゲン−もしくはハロゲノアルキル− 置換されたアリールアルキルを表し、 Ａ、Ａ’およびＡ”は、互いに独立して、各々、場合によってはアルキル−も しくはアルコキシ−、および／または場合によってはハロゲン−もしくはハロゲ ノアルキル−置換された二価の芳香族基を表し、 ｍ₁、ｍ₂およびｍ₃は、同じか異なり、そして各々、０もしくは１であり］ アルキルおよびアルコキシ基に存在する炭素原子の総数が少なくとも１２個であ る］の錯体形成ホスフィンを用いる、 選択的水素化反応によりイベルメクチンを生成し、次いでこうして得られる反応 混合液から、適当であれば溶媒の除去の後、親油性溶媒を用いて、触媒系が除去 されることを特徴とする、イベルメクチンの製造方法。