CN100486986C - 一种依维菌素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种铱维菌素的制备方法，其特点是将铑配合物1～10重重份和双齿瞵配体5～30重量份，表面活性剂5～20重量份，去离子水300～1000份，加入带有搅拌器的反应釜中，使之完全溶解，再加入阿维菌素200～500份与有机溶剂300～1000份配成的溶液，用纯氢气置换3～5次，于温度40～120℃，压力1.0～5.0MPa反应6～10小时，冷却后取出反应物，用液相色谱分析产物含量；转化率：95～99.5%，选择性：85～95%。
Description
技术领域：
本发明是涉及一种依维菌素的制备方法，更确切的说，本发明是阿维菌素催化加氢制备依维菌素的方法，属于药物合成领域。
技术背景
伊维菌素是一种新型的大环内酯抗生素类驱虫药，具有高效、广谱、低毒等优点。目前被广泛用于人体、动物和植物的杀虫剂、驱螨剂等，因此是有很大发展潜力的生物农药之一。它的驱虫活性是通过抑制r—氨基丁酸(GABA)受体，从而使神经传导受阻来达到的，可以防治那些对普通药剂已产生抗药性的寄生虫。
伊维菌素是通过Wilkinson催化剂在氢气作用下将阿维菌素分子中C22和C23之间的碳碳双键选择性地加氢得到的二氢化产物，即22，23-dihydroavermectin B1。在欧洲专利中介绍凡是有[(R)3P]3RhX结构的配合物都可以用来做该加氢反应的催化剂，其中最好是用Willkinson催化剂[Ph3P]3RhCl，而且催化剂的用量和原料阿维菌素的重量比为0.05至0.5。反应完成后，先蒸馏除去溶剂(一般是甲苯)；再加入不溶性的溶剂(一般为水)重结晶，得到依维菌素。由于重结晶所用溶剂对产物和催化剂都有一定的溶解度，最后所得产品很难将金属铑除尽，往往造成重金属超标。美国专利US4413118中介绍了均相体系中回收铑、降低它在依维菌素中重金属污染的方法。将依维菌素在含有碳硫双键的有机物中，如硫脲中回流，使铑从反应产物中分离出来并用于制备新的Wilkinson催化剂，但大量硫脲的(2-12mol/mol of Rh)使用对环境造成有害影响。
为解决均相反应的问题，世界专利WO9838201介绍了一种[RhCl(COD)]2和TPPMS(单磺化三苯基膦钠盐)组成的水-有机两相催化氢化体系。两相反应是将一种或多种强极性亲水基团如：-SO3Na，-COOH，-NH2引入膦配体使生成配合物催化剂具有水溶性，原料和产物溶于有机溶剂，反应完成后，含有催化剂的水层和含有产物的有机层自动分层实现分离，可以解决催化剂回收分离难的问题。在水-有机两相催化体系中，用叔丁基溴化铵作为表面活性剂，加氢反应的转化率可达到100％，生成伊维菌素的选择性达到98％。但采用该方法制备伊维菌素所用催化剂量高达底物重量的30％，膦配体TPPMS的水溶性较差，而且具有较高的烃溶性，所生成的铑配合物催化剂不可避免地会部分进入有机层，催化剂对产物的污染问题仍不能完全克服。
发明内容：
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种伊维菌素的制备方法。其特点是：在水、有机溶剂、铑配合物和双齿膦配体存在下，对阿维菌素进行加氢反应生成伊维菌素。反应完成后，产物在有机层，催化剂和膦配体在水层，只需简单的静置分层即可实现催化剂和产物的分离。
本发明的目的由以下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊说明外，均为重量份数。
依维菌素的制备方法：
1制备依维菌素的起始原料配方组分为：
阿维菌素200～500份，铑配合物1～10份，双齿膦配体：5～30份，水300～1000份，表面活性剂5～20份，有机溶剂300～1000份。
2按下述工艺步骤及参数制备
将铑配合物1～10份，双齿膦配体5～30份，表面活性剂5～20份，去离子水300～1000份，加入带有搅拌器的反应釜中，使之完全溶解，再加入阿维菌素200～500份与有机溶剂300～1000份配成的溶液，用纯氢气置换3～5次，于温度40～120℃，压力1～5MPa，反应6～10小时，冷却后取出反应物，用液相色谱分析产物含量：转化率：95～99.5％，选择性：85～95％。
其中：有机溶剂为正己烷、环已烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯中的任一种。
膦配体通式为：
式中R代表一个碳原子到五个碳原子的直链和支链烷基、环烷基、芳基，p为有机膦，Ar1、Ar2、Ar3、Ar4代表苯基，x1、x2、x3、x4代表磺酸根，M为碱金属离子、铵离子。
表面活性剂为阳离子型，阴离子型或非离子型表面活性剂中的任一种。
阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵，双子表面活性剂，十四烷基苄基溴化铵，双十六烷基二甲基溴化铵，叔丁基三甲基溴化铵，双十六烷基二甲基氯化铵，双十二烷基二甲基溴化铵，辛基三甲基溴化铵中的任一种。
铑配合物为Rh(acac)2，(acac＝乙酰丙酮)，[RhCl(COD)]2，(COD＝环己二烯)，RhX(COD)L，其中X＝氯、溴离子，L为与铑配位的膦配体，n＝1～3。
反应温度优选为50～100℃。氢气压力优选1～3MPa。
本发明具有如下优点：
(1)、双齿膦配体有很好的水溶性，加水后很快溶解。
(2)、反应完成后膦铑配合物和膦配体保留在水层，与有机层迅速分离，而反应产物依维菌素则留在有机层，实现了催化剂与反应产物简单分离的目的。有效地简化了生产过程，降低了生产成本，提高了产品质量，
(3)以水作为溶剂既安全又便宜，实现了对环境友好的“绿色化学”的有效途径。
具体实施实例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实例1
将去离子水500份加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入[RhCl(COD)]21份和水溶性的双齿膦配体BISBIS(BISBIS＝磺化2，2’-二(二苯基亚甲基膦基)1，1’-联苯钠盐)2份。在N2保护下加热到50℃，反应2小时。冷却后，再加入阿维菌素300份，甲苯630份，十六烷基三甲基溴化铵10份，抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气1.0MPa，在100℃反应5小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为98％，选择性为90％。
实例2
将去离子水500份加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入[RhCl(COD)]210份和水溶性的双齿膦配体BISBIS(BISBIS＝磺化2，2’-二(二苯基亚甲基膦基)1，1’-联苯钠盐)20份。在N2保护下加热到50℃，反应2小时。冷却后，再加入阿维菌素500份，甲苯800份，十六烷基三甲基溴化铵10份，抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气1.0MPa，在80℃反应5小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为98.5％，选择性为91.1％。
实例3：
将500份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入Rh(acac)23份和水溶性的双齿膦配体BISBIS(磺化2，2’-二(二苯基亚甲基膦基)1，1’-联苯钾盐)5份，同时加入阿维菌素380份，双子表面活性剂Gemins5份，甲苯630份，抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气1.0MPa，在50℃反应8小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为99％，选择性为91％。
实例4：
将500份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，水溶性的双齿膦配体BISBIS(磺化2，2’-二(二苯基亚甲基膦基)1，1’-联苯铵盐)10份，配合物RhCl(COD)(BISBIS)7份，同时加入阿维菌素390份，双子表面活性剂Gemins(ETH)5份，甲苯630份，抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气3MPa，在70℃反应5小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为99％，选择性为93％。
实例5：
按实例1中所述的方法制备依维菌素，不同的是氢气压力为5MPa，表面活性剂为十四烷基苄基溴化铵，反应5小时后，HPLC分析表明反应转化率为98％，选择性为89％。
实例6：
将700份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入铑络合物[RhCl(COD)]5份水溶性的双齿膦配体DPPBS(磺化1，3-二(二苯基膦基)丁烷钠盐)6份。同时加入阿维菌素500份，甲苯1000份，十六烷基三甲基溴化铵20份。抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气1MPa，在100℃反应6小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为：99％，选择性为89％。
实例7：
将630份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入[RhCl(COD)]22份水溶性的双齿膦配体BDPXS(磺化邻-二(二苯基膦甲基)苯钠盐)4份。同时加入阿维菌素200份，环已烷350份，双十六烷基二甲基溴化铵5份，抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气2MPa，在60℃反应6小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为：97％，选择性为89％。
实例8：
将760份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入[RhCl(COD)]22份水溶性的双齿膦配体DPPMS(磺化二(二苯基膦基)甲烷钠盐)3份。同时加入阿维菌素330份，甲基环己烷500份，叔丁基三甲基溴化铵8份。抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气2MPa，在100℃反应6小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为：99％，选择性为89％。
实例9：
将500份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入[RhCl(COD)]25份水溶性的双齿膦配体DPPMS(磺化二(二苯基膦基)甲烷钠盐)30份。同时加入阿维菌素500份，甲基环己烷1000份，叔丁基三甲基溴化铵20份。抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气2MPa，在100℃反应8小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为：97％，选择性为89％。
实例10：
将1000份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入[RhCl(COD)]24份水溶性的双齿膦配体BDNAS(磺化1，8-二(二苯基膦甲基)萘钠盐)6份。同时加入阿维菌素420份，二甲苯600份，双十六烷基二甲基氯化铵5份。抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气2MPa，在90℃反应6小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为：99％，选择性为95％。
实例11：
将1000份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入[RhCl(COD)]24份水溶性的双齿膦配体CYDPS(磺化邻-二(二苯基膦)环己烷钠盐)6份。同时加入阿维菌素300份，正己烷600份，双十二烷基二甲基溴化铵5份。抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气2MPa，在90℃反应6小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为：99.1％，选择性为93％。
实例12：
将800份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入[RhCl(COD)]25份，水溶性的双齿膦配体DMDPS(磺化2，4-二(二苯基膦)戊烷钠盐)8份。同时加入阿维菌素420份，甲苯600份，辛基三甲基溴化铵5份。抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气2MPa，在100℃反应5小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为：98.5％，选择性为93.5％。
实例13：
将700份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入RhCl(COD)(BISBIS)5份，水溶性的双齿膦配体DMDPS(磺化2，4-二(二苯基膦)戊烷钠盐)8份。同时加入阿维菌素450份，甲苯600份，十六烷基三甲基溴化铵5份。抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气2MPa，在70℃反应8小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为：98.0％，选择性为94.5％。
实例14：
将700份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入RhBr(COD)(BISBIS)5份，水溶性的双齿膦配体DMDPS(磺化2，4-二(二苯基膦)戊烷钠盐)8份。同时加入阿维菌素450份，甲苯600份，十六烷基三甲基溴化铵5份。抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气2MPa，在70℃反应7小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为：98.9％，选择性为92.5％。
实例15：
将500份去离子水加入带搅拌的60毫升高压釜中，然后分别加入Rh(acac)23份和水溶性的双齿膦配体BISBIS(磺化2，2’-二(二苯基亚甲基膦基)1，1’-联苯铵盐)5份，同时加入阿维菌素400份，双子表面活性剂Gemins5份，苯600份，抽空反应釜后，用氢气置换3次，再充入氢气3.0MPa，在50℃反应10小时。冷却后，取出反应液，产物组成用HPLC分析，反应转化率为99.5％，选择性为91.3％。
Claims (7)
1、一种伊维菌素的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)制备伊维菌素起始原料配方组分按重量计为：
阿维菌素200-500份，铑配合物1-10份，双齿膦配体5-30份，水300-1000份，表面活性剂5-20份，有机溶剂300-1000份；
其中，铑配合物为Rh(acac)2，acac＝乙酰丙酮或[RhCl(COD)]2，COD＝环己二烯或RhX(COD)Ln，X＝氯或溴离子，L为与铑配位的膦配体，n＝1-3；双齿膦配体的通式为：
式中R表示一到五个碳原子的直链或支链烷基、环烷基或芳基，P为有机膦，Ar1、Ar2、Ar3、Ar4代表芳基，X1、X2、X3、X4代表磺酸根，M为碱金属离子或铵离子；
(2)按下述工艺步骤及参数制备
将铑配合物1-10份，双齿膦配体5-30份，表面活性剂5-20份，去离子水300-1000份，加入带有搅拌器的反应釜中，使之完全溶解，再加入阿维菌素200-500份与有机溶剂300-1000份配成的溶液。用纯氢气置换3-5次，于温度40-120℃，压力1-5MPa反应6-10小时，冷却后取出反应物，用液相色谱分析产物含量：转化率95-99.5％，选择性：85-95％。
2、权利要求1所述伊维菌素的制备方法，其特征有机溶剂为正己烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯中的任一种。
3、如权利要求1所述伊维菌素的制备方法，其特征在于膦配体中的环烷基为环已基，芳基为2，2’-二亚甲基-1，1’-联苯或邻-二亚甲基苯或1，8’-二亚甲基萘中任一种。
4、如权利要求1所述伊维菌素的制备方法，其特征在于表面活性剂为阳离子型、阴离子型或非离子型表面活性剂中的任一种。
5、如权利要求1或4所述伊维菌素的制备方法，其特征在于阳离子型表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵，双子表面活性剂，十四烷基苄基溴化铵，双十六烷基二甲基溴化铵，叔丁基三甲基溴化铵，双十六烷基二甲基氯化铵，双十二烷基二甲基溴化铵或辛基三甲基溴化铵中的任一种。
6、如权利要求1所述伊维菌素的制备方法，其特征在于反应温度为50-100℃。
7、如权利要求1所述伊维菌素的制备方法，其特征在于反应压力为1-3MPa。
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Assignee: Chengdu Xinhuayuan Science and Technology Co., Ltd. Assignor: Sichuan University Contract record no.: 2011510000118 Denomination of invention: Preparation method for ivermectin Granted publication date: 20090513 License type: Exclusive License Open date: 20070808 Record date: 20110802 |
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