KR100468206B1 - 이버멕틴의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아버멕틴을 선택적 수소화시킨 후, 계속해서 촉매를 제거하여 이버멕틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

이버멕틴의 제조방법{Method for the production of ivermection}
본 발명은 아버멕틴(avermectin)을 선택적 수소화시킨 후, 계속해서 촉매를 제거하여 이버멕틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이버멕틴은 우수한 살생물 활성을 가지며, 구충제, 체외기생충 구제제, 살충제 및 살비제로서 널리 사용되는 공지된 화합물이다.
아버멕틴 B1a및 B1b로 부터 선택적인 촉매적 수소화에 의해 이버멕틴을 제조하는 것은 공지되어 있다(참조: EP-A 0 001 689). 아버멕틴은 스트렙토마이세스 아버미틸리스(Streptomyces avermitilis)를 사용하여 생물공학적 방법에 의해 제조된다. 이것은 5 개의 이중결합을 갖는다. 이러한 출발물질로부터 이버멕틴을 제조하기 위해서는 22,23-이중결합만을 수소화시키는 선택적 촉매가 필요하다.
아버멕틴 B1a(R: -에틸)
아버멕틴 B1b(R: -메틸)
상기 목적을 위하여 일반식 [(R)3P]3RhX 의 촉매를 사용하는 것이 EP-A 0 001 689 에 공지되어 있으며, 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst) [Ph3P]3RhCl 이 바람직하게 사용된다. 이러한 촉매는 목적하는 수소화를 달성하기 위해 비교적 다량(0.05 내지 0.5 몰/아버멕틴 1 몰)으로 사용된다.
수소화후, 생성물로부터 귀금속을 가능한한 완전히 제거하여 활성 화합물을 규정(specification)(중금속 함량 10 ppm 미만)에 따르는 형태로 수득하는 것이 필요하다.
이러한 이유 및 로듐이 고가이기 때문에, 이버멕틴의 제조에 사용되어야만 하는 이러한 귀금속을 상당량 제거하여 재순환시키는 특수 회수 방법을 사용하는 것이 제안되었다(참조: EP-A 0 059 616).
EP-A 59 616 에 기술되어 있는 상기 방법은 수소화후 수득되는 생성물 용액을 승온, 예를 들어 95 ℃에서 수시간 동안 특정 유기 황 화합물로 처리하고, 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃ 로 냉각시킨 후, 침전된 로듐 화합물을 여과하고, 경우에 따라 추가의 정제를 위해 여과된 유기 조용액을 탄산나트륨 수용액으로 추출하는 과정을 포함한다.
상기 방법으로 촉매 금속을 제거하는 것은 시간 및 에너지 모두 낭비이고, 또한, 민감한(sensitive) 생성물이 스트레스하에 놓이게 되며, 촉매중에 함유된 리간드(포스핀)가 생성물중에 남아있게 된다. 상기의 방법에 있어서, 생성물은 또한 과량의 유기 황 화합물 (5 몰/로듐 5 몰)의 첨가에 의해 추가적으로 더 오염된다. 순수한 활성 화합물을 제조하기 위해서는 이러한 성분들을 재결정화에 의해 제거해야만 하고, 이에 의해 상당한 손실이 뒤따르게 된다.
본 발명은 수소화후 수득되는 생성물 용액으로부터 촉매 시스템의 유기 성분 및 사용된 로듐 둘다를 간단히 제거하여 물질의 손실이 낮으면서도 사용하기에 적합한 형태로 처리될 수 있는 활성 화합물이 수득되는 것이 가능하도록 이버멕틴을 제조하는 방법을 제공한다.
이 방법에서는 아버멕틴 B1a및 B1b가 수소화되고, 생성된 반응 용액으로부터 촉매 시스템의 유기성분 및 촉매 금속 모두가 간단한 방법으로 제거된다.
본 발명에 따른 방법에서, 로듐염 또는 로듐 화합물과 포스핀의 착물로부터 그 자체가 공지된 방법으로 수득한 촉매를 사용하고(여기에서 포스핀은 하기 일반식 (I)의 착물-형성 포스핀이다), 경우에 따라 히드라진 또는 히드라진 염을 첨가하여 아버멕틴 B1a와 B1b의 혼합물을 선택적 수소화에 의해 반응시켜 이버멕틴을 수득하고, 계속해서 생성된 반응 혼합물로부터 경우에 따라 용매를 제거한 후, 친유성 용매를 사용하여 촉매 시스템을 제거한다:
상기 식에서,
R, R' 및 R" 는 서로 독립적으로 각각 수소, 알킬, 또는 임의로 알킬-, 알콕시-, 할로겐- 또는 할로게노알킬-치환된 아릴알킬을 나타내고,
A, A' 및 A" 는 서로 독립적으로 각각 임의로 알킬- 또는 알콕시- 및/또는 임의로 할로겐- 또는 할로게노알킬-치환된 2가 방향족 래디칼을 나타내며,
m1, m2및 m3는 동일하거나 상이하고 각각 0 또는 1 이며,
알킬 또는 알콕시에 존재하는 탄소원자의 합은 적어도 12 이다.
촉매의 제조방법은 공지되었다(참조예: Inorg. Synth. 10, 67(1967) 및 EP-A 0 086 040, EP-A 0 283 615 및 Tetrahedron Vol. 7, No. 19/20, p. 2087-2089(1988)). 촉매의 제조를 위해 출발물질로서 사용하기에 적합한 로듐 화합물은 공지되어 있다; 로듐염, 예를 들어 로듐(III) 클로라이드 하이드레이트 및 로듐(III) 브로마이드 하이드레이트, 로듐 착 화합물 계열로부터의 적합한 전구체, 예를 들어 (1c,5c-사이클로옥타디엔)로듐(I) 클로라이드 다이머, (1,5-헥사디엔)로듐(I) 클로라이드 다이머 및 (2,5-노보르나디엔)로듐(I) 클로라이드 다이머, 및 또한 (1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 아세틸아세토네이트.
본 발명에 따라 사용되는 일반식 (I)의 포스핀은 공지되었거나, 공지된 방법으로 제조될 수 있다(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4 th ed., vol. XII/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1963).
본 발명에 따른 방법에
R, R' 및 R" 가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C20-알킬을 나타내거나, 임의로 C1-C20-알킬-, C1-C20-알콕시-, 할로겐-, 특히 염소-, 불소-, 브롬-, 1-5-할로게노-C1-C4-알킬-, 특히 트리플루오로메틸-치환된 아릴-C1-C4-알킬, 특히 벤질 또는 페닐에틸을 나타내고,
A, A' 및 A" 는 서로 독립적으로 임의로 C1-C20-알킬-, C1-C20-알콕시-, 할로겐-, 특히 불소- 또는 염소-, 1-5-할로게노-C1-C4-알킬-, 특히 트리플루오로메틸-치환된 2가 방향족 래디칼, 특히 페닐을 나타내며,
m1및 m2는 1 이고, m3는 0 이며,
알킬 또는 알콕시 그룹에서 탄소원자의 합은 적어도 12, 바람직하게는 적어도 15, 및 특히 바람직하게는 적어도 18 인 일반식 (I)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
R, R' 및 R" 가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C20-알킬을 나타내거나, 임의로 C1-C20-알킬-, C1-C20-알콕시-, 할로겐-, 특히 염소-, 불소-, 브롬-, 1-5-할로게노-C1-C4-알킬-, 특히 트리플루오로메틸-치환된 아릴-C1-C4-알킬, 특히 벤질 또는 페닐에틸을 나타내고,
A, A' 및 A" 는 서로 독립적으로 임의로 C1-C20-알킬-, C1-C20-알콕시-, 할로겐-, 특히 불소- 또는 염소-, 1-5-할로게노-C1-C4-알킬-, 특히 트리플루오로메틸-치환된 2가 방향족 래디칼, 특히 페닐을 나타내며,
m1, m2및 m3는 1 이고,
알킬 또는 알콕시 그룹에서 탄소원자의 합은 적어도 12, 바람직하게는 적어도 15, 및 특히 바람직하게는 적어도 18 인 일반식 (I)의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
이들의 예로 (2-도데실페닐)-디페닐-포스핀, (3-도데실페닐)-디페닐-포스핀, (4-도데실페닐)-디페닐-포스핀, 비스-(4-t-부틸페닐)-(4-도데실)-포스핀, 트리스-(4-t-부틸페닐)-포스핀, 비스-o-톨릴-(4-도데실페닐)-포스핀, (4-옥타데실페닐)-디페닐-포스핀, 도데실-디페닐-포스핀, 비스-(도데실)-페닐-포스핀, 메틸-비스-(도데실페닐)-포스핀, (4-트리플루오로메틸페닐)-비스-(도데실)-페닐-포스핀, (4-옥타데실페닐)-비스-(4-클로로페닐)-포스핀, 비스-(2-메톡시페닐)-(4-도데실페닐)-포스핀, (4-도데실옥시페닐)-디페닐-포스핀, 도데실벤질-디페닐-포스핀, 4-비페닐-비스 -(도데실페닐)-포스핀, 트리스-(옥틸페닐)-포스핀, 트리스-(헥실페닐)-포스핀, 트리스-(노닐페닐)-포스핀, 트리스-(데실페닐)-포스핀, 비스-(헥사데실페닐)-페닐-포스핀, 비스-(옥타데실페닐)-페닐-포스핀이 언급될 수 있다.
제조후, 촉매를 분리하여 수소화를 위해 순수한 형태로 사용할 수 있다. 그러나, 촉매를 동일계에서 합성하고, 이러한 방법으로 수득한 용액을 선택적 수소화에 사용하는 것이 또한 가능하고 특히 유리하다. 수소화 배치에 리간드로서 사용된 포스핀을 과량 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
촉매 시스템을 제조하기 위하여 로듐염 및 일반식 (I)의 포스핀은 1:1 내지1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:15, 특히 바람직하게는 1:3 내지 1:15 의 몰비로 사용된다(참조: 특히 EP-A 0 086 046). 경우에 따라, 히드라진 또는 그의 유도체가 로듐염에 기초하여 1:1 내지 1:10의 몰비로 첨가된다.
물질 1 몰당, 본 발명에 따른 방법에 첨가된 일반식 (I)의 추가 포스핀의 양은 0.01 내지 0.06 몰이다(참조: EP-A 086 046). 그러나, 가장 바람직한 양은 일련의 시험에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
촉매적 수소화는 통상의 용매, 예를 들면 알콜, 방향족 탄화수소, 에테르, 케톤, 에스테르, 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 메탄올/탄화수소 또는 아세톤/탄화수소 혼합물중에서 수행된다.
수소화동안 온도는 약 40 내지 100 ℃ 이고, 수소 압력은 약 1 내지 50 바이다. 반응 시간을 감축시키기 위하여, 반응을 초기압(superatmospheric pressure)하에서 수행하는 것이 유리하며, 3 내지 20 바가 바람직하다.
본 발명에 따른 촉매 리간드로서 사용된 포스핀의 친유성 때문에, 공정 생성물(이버멕틴)을, 용해시키더라도 소량만을 용해시키는 적합한 친유성 용매를 사용하여 추출을 행함으로써 생성물로부터 촉매 시스템을 간단한 방식으로 제거할 수 있다.
따라서, 예를 들어 수소화후, 용매를 진공증류시켜 제거하고, 계속해서 잔류하는 생성물/촉매 혼합물을 친유성 용매로 추출하여 이로부터 촉매 시스템(금속 착물 및 포스핀)을 제거하는 것이 가능하다. 생성된 이버멕틴은 실질적으로 촉매 금속 및 리간드 포스핀을 함유하지 않으며, 예를 들어 그 자체가 공지되어 있고 소량의 부산물을 제거하기 위하여 이용되는 재결정화에 의해 고순도로 수득될 수 있다. 촉매 시스템의 제거후 크로마토그래피에 의해 생성물을 실질적으로 손실없이 추가 정제하는 것이 가능하다.
촉매 시스템의 선택적 제거에 적합한 친유성 용매의 예로는 지방족 탄화수소 - 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 이소옥탄, 석유 에테르, 클리너(cleaner)의 나프타 또는 보다 큰 탄화수소 래디칼을 갖는 에테르, 예를 들면 t-옥틸 메틸 에테르가 언급될 수 있다.
수소화후 촉매 시스템을 제거하는 또 다른 방법은 선택적 수소화후 수득한 생성물/촉매 용액에 선택적 친유성 용매를 첨가한 다음, 수소화 배치에 존재하는 극성 용매 성분을 증류적으로 제거하는 것이다. 이 방법에 의해 순수한 이버멕틴이 침전되고, 이는 촉매 시스템을 함유하는 용액으로부터 경사분리 또는 여과에 의해 분리될 수 있다.
수소화 단계후 촉매 시스템을 제거하는 그밖의 또 다른 방법은 촉매 시스템(촉매 착물 및 과량의 포스핀)으로부터 이버멕틴의 분리가 가능한 2상-혼합물을 제조하는 것이다. 이 때문에, 수소화 단계에 사용된 용매는, 경우에 따라 생성물 혼합물을 보호하기 위하여 유리하게는 감압하에서 증류에 의해 제거되고, 분리에 적합한 용매 혼합물로 대체된다.
상기 분리방법에 적합한 용매 혼합물은 친유성 성분(상기 참조) 및 수-혼화성 극성 용매, 및 물을 포함한다. 이러한 용매 혼합물에 적합한 극성 성분은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤, 부타논, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 포름아미드, 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈이다. 어떤 성분을 선택하느냐에 따라, 용매 혼합물중의 물 함량은 일반적으로 5 내지 60%, 바람직하게는 10 내지 40%로 변할 수 있다.
상기와 같은 2상 시스템을 수소화 단계의 조 생성물과 혼합한 경우, 이버멕틴은 극성 성분중에 주로 풍부하며, 촉매 시스템은 친유성 성분에 주로 풍부하다. 이 구체예에서는, 추출 칼럼을 사용하여 연속 향류(continuous countercurrent) 방법에 의해 생성물로부터 촉매 시스템을 제거하는 것이 유리하다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 구체예는 수소화 조건에 상응하는 승온에서 출발물질, 생성물 및 또한 촉매 시스템을 용해시키며, 계속해서 충분한 냉각후, 저온에서 목적 생성물(이버멕틴)은 침전시키지만 금속 착 촉매 및 리간드 포스핀은 용해된 채로 남아 있는 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 것이다. 이 경우, 실질적으로 촉매를 함유하지 않는 공정 생성물이 여과에 의해 잔류 용액으로부터 분리될 수 있는 반면, 촉매 금속은 잔류 용액을 증류에 의해 후처리할 때 증류 잔류물에서 간단한 방식으로 수득되어 재순환된다.
이러한 용매는 양쪽성이며, 친유성 부위와 극성 그룹 둘다를 갖는다. 이들의 예로 이소옥탄올, 도데칸올, 메틸 t-옥틸 에테르, t-부탄올과 이소옥탄의 혼합물 및 t-부틸 메틸 에테르 및 이소옥탄이 언급될 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 촉매 또는 촉매 시스템이 우수한 선택성으로 아버멕틴을 이버멕틴으로 수소화시키고, 생성물 및 촉매 시스템을 간단한 방식으로 분리될 수 있도록 한다는 것은 매우 놀라운 일이다.
실시예
실시예 1
A) 촉매의 제조:
로듐 트리클로라이드 7.5 mg, 트리스-(헥실페닐)-포스핀 30.9 mg, 아세톤 3 ㎖ 및 히드라진 하이드레이트 15 ㎕ 의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 4 시간 동안 교반 및 환류냉각하면서 가열하였다.
B) 수소화:
(A)에 따라 수득된 촉매 용액을 아세톤과 사이클로헥산의 2:1 혼합물 25㎖ 중의 아버멕틴(B1a및 B1b혼합물) 4.3 g 의 용액에 첨가하였다. 트리스-(헥실페닐)-포스핀 51.4 mg 을 첨가한 후, 스틸 오토클레이브(steel autoclave)중, 5 바의 수소압 및 88 ℃ 에서 수소화를 수행하였다. 4 시간의 수소화 후, HPLC 분석은 출발물질의 함량이 8.9%, 이버멕틴(B1a및 B1b혼합물)의 함량이 89.9% 및 테트라하이드로아버멕틴의 함량이 0.1% 미만임을 나타내었다.
C) 촉매 시스템의 제거
(B)에 따라 수득된 조생성물을 용매 혼합물의 증류 제거후 메탄올 35㎖ 및 물 20㎖의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 분별 깔대기중에서 사이클로헥산 25㎖로 추출하였다. 상을 분리한 후, 감압하에서 농축시켰다. 추출을 동일한 방법으로 2 회 반복하였다.
결과 : 수소화 단계의 조생성물은 690ppm 의 Rh 를 함유하였다.
1 회 추출후의 생성물은 39ppm 의 Rh 를 함유하였다.
2 회 추출후의 생성물은 29ppm 의 Rh 를 함유하였다.
3 회 추출후의 생성물은 22ppm 의 Rh 를 함유하였다.
생성물로 부터 추출된 촉매 시스템 (촉매 및 포스핀)은 6332ppm 의 Rh 를 함유하였다.
실시예 2
A) 촉매의 제조:
로듐 트리클로라이드 하이드레이트 7.5 mg, 트리스-(옥틸페닐)-포스핀 (94% 순도) 45.6 mg, 아세톤 3 ㎖ 및 히드라진 하이드레이트 15 ㎕ 의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 4 시간 동안 교반 및 환류냉각하면서 가열하였다.
B) 수소화:
아버멕틴 (B1a및 B1b혼합물) 4.3 g 에 트리스-(옥틸페닐)-포스핀 53.2 mg 을 첨가하여 실시예 1 (B)에서 주어진 조건을 사용하여 수소화시켰다. 7 시간의 수소화 후, HPLC 분석에 따라 아버멕틴 1.3%, 이버멕틴 94.8% 및 테트라하이드로아버멕틴 2% 를 함유하는 조 이버멕틴 생성물을 수득하였다.
C) 촉매 시스템의 제거
수득된 생성물을 실시예 1 (C)의 방법으로 처리하였다. 3 회 추출 후, 로듐 함량이 9 ppm 인 생성물을 수득하였다.

Claims (3)

  1. 로듐염 또는 로듐 화합물과 포스핀의 착물로부터 그 자체가 공지된 방법으로 수득한 촉매를 사용하고, 여기에서 포스핀은 하기 일반식 (I)의 착물-형성 포스핀이며, 아버멕틴 B1a와 B1b의 혼합물을 선택적 수소화에 의해 반응시켜 이버멕틴을 수득하고, 계속해서 생성된 반응 혼합물로부터 친유성 용매를 사용하여 촉매 시스템을 제거함을 특징으로 하는 이버멕틴의 제조방법:
    상기 식에서,
    R, R' 및 R" 는 서로 독립적으로 각각 수소, 알킬, 또는 임의로 알킬-, 알콕시-, 할로겐- 또는 할로게노알킬-치환된 아릴알킬을 나타내고,
    A, A' 및 A" 는 서로 독립적으로 각각 임의로 알킬- 또는 알콕시- 및/또는 임의로 할로겐- 또는 할로게노알킬-치환된 2가 방향족 래디칼을 나타내며,
    m1, m2및 m3는 동일하거나 상이하고 각각 0 또는 1 이며,
    알킬 또는 알콕시에 존재하는 탄소원자의 합은 적어도 12 이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 촉매가 로듐염 또는 로듐 화합물과 포스핀의 착물로부터 히드라진 또는 히드라진 염을 첨가하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 이버멕틴의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 촉매 시스템이 수소화 단계에서 사용된 용매를 제거한 후, 제거되는 것을 특징으로 하는 이버멕틴의 제조방법.
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