PT117268B - Processo para controlar o tamanho de partícula e substâncias aparentadas da ivermectina com utilização de alto cisalhamento - Google Patents
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Abstract
A INVENÇÃO FORNECE UM PROCESSO PARA REDUZIR O TAMANHO DAS PARTÍCULAS DE IVERMECTINA EM QUE O PROCESSO COMPREENDE INCORPORAR PARTÍCULAS DE IVERMECTINA EM UM MEIO ÚMIDO OU LÍQUIDO E SUBMETER O MEIO QUE COMPREENDE AS PARTÍCULAS À MISTURA EM UM MISTURADOR DE ALTO CISALHAMENTO.
Description
Descrição
Processo para controlar o tamanho de partícula e substâncias aparentadas da ivermectina com utilização de alto cisalhamento
A presente invenção está relacionada com um novo processo desenvolvido para controlar o tamanho de partícula e o teor das substâncias aparentadas da ivermectina. Num primeiro aspeto, o processo compreende a micronização da ivermectina num meio molhado ou líquido, para reduzir o tamanho de partícula para níveis adequados à formulação posterior. Num aspeto preferido, o processo também compreende a purificação da ivermectina na mistura de solventes usada para micronizar o produto. A purificação da ivermectina ocorre através da purga de substâncias aparentadas durante a micronização. Um outro aspeto importante do processo é que ele compreende uma ação preventiva de decomposição da ivermectina por oxidação pelo ar, durante a micronização, usando antioxidantes adequados que atuam como sequestrantes de radicais. Os antioxidantes também previnem a oxidação da ivermectina pelo ar durante a armazenagem.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A ivermectina, composto com a estrutura molecular (I), é uma substância farmacêutica ativa com atividade anti-helmíntica, que é prescrita para o tratamento de piolhos na cabeça, sarna, cegueira dos rios, estrongiloidíase e filaríase linfática, entre outras doenças promovidas por parasitas.
(I) Ivermectina B1a: R=CH2CH3 B1b: R=CH3
É constituída por 80% ou mais do componente Bla e 20% ou menos do componente Blb. O composto I foi divulgado pela primeira vez na patente US 4,199,569, onde foi descrito um método para a sua preparação compreendendo a hidrogenação da avermectina, composto II, a qual é constituída por 80% ou mais de avermectina Bla e 20% ou menos de avermectina Blb, na presença do catalisador cloreto de tris(trifenilfosfina) e ródio (I), conhecido por catalisador de Wilkinson.
OH (II) Abamectina Avermectina B1a: R=CH2CH3 Avermectina B1b: R=CH3
O processo descreve duas recristalizações consecutivas para isolar a ivermectina após a hidrogenação. A primeira recristalização é feita numa mistura de etanol, formamida e água (4:10:2), onde a ivermectina é dissolvida a 40-50 °C e a seguir é cristalizada por arrefecimento lento, sob agitação, durante a noite. A segunda recristalização é feita numa mistura de etanol e água (4:4), por dissolução a 35-40 °C do produto obtido da primeira recristalização, seguida de arrefecimento lento durante a noite, sob agitação. As condições descritas pelos inventores, a ivermectina é obtida a partir da abamectina com um rendimento em massa de 83%. Os inventores reivindicam a ivermectina numa mistura constituída por 80% do componente Bla e 20% componente Blb. Num artigo que descreve o perfil analítico da ivermectina (Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 17, 1988, pages 155 tol84), o autor descreveu características de estabilidade do produto em solução e no estado sólido. De acordo com o autor, a ivermectina contém muitos grupos funcionais e é instável em soluções acídicas e em soluções básicas. A velocidade de degradação do produto aumenta com o aumento da acidez do meio e com o aumento da basicidade do meio. Em soluções acídicas a ivermectina sofre reações de hidrólise dos dois anéis de açúcar para dar as impurezas monossacarídeo e aglicona. Em soluções básicas a ivermectina sofre isomerização para dar as impurezas 2-epi-ivermectina e A2-ivermectina. É de notar que o pH ótimo para a estabilidade da ivermectina em solução é de 6,3. O modo predominante de degradação da ivermectina em meio neutro é a oxidação, a qual gera impurezas na posição 8a, nomeadamente, 8a-oxo ivermectina e 8a-hidroperóxido de ivermectina. A ivermectina também é fotolábil e os produtos que resultam da foto degradação são os isómeros geométricos das olefinas C8-C9 e C10-C11. 0 autor também reporta que, ivermectina pura, na ausência de reagentes estranhos e de impurezas, é uma molécula estável no seu estado cristalino. No entanto, a oxidação pelo ar, no estado sólido, é um fenómeno conhecido o qual é identificado pelo facto de a impureza 8a-oxo ivermectina fazer parte da lista de impurezas das farmacopeias europeia e dos estados unidos da américa. A patente US 6,072,052 reivindica um processo para preparar ivermectina por hidrogenação seletiva da abamectina com sais de ródio e com complexos de fosfinas de ródio contendo hidrazina. Os inventores descrevem um processo onde a ivermectina obtida da hidrogenação é purificada por remoção do catalisador por extração com solventes lipofílicos, os quais dissolvem bem o catalisador, mas não dissolvem significativamente a ivermectina. Os solventes lipofílicos, tais como os hidrocarbonetos alifáticos, são adicionados à mistura reacional, para dissolver o catalisador e, de acordo com os inventores, a ivermectina precipita da mistura resultante. Os inventores referem ter obtido ivermectina bruta contendo 1,3% de avermectina, 94,8 de ivermectina e 25% de tetrahidro ivermectina, por HPLC.
A patente US 6,265,571 reivindica um processo para purificar a ivermectina por cromatografia ultra-rápida em coluna de fase inversa, onde a coluna de cromatografia compreende uma coluna de sílica gel modificada com Cis e o eluente compreende uma mistura de acetonitrilo com um álcool alquílico de cadeia pequena e água. Os inventores reportam ter obtido ivermectina com 95,15% do componente Bla e 2.22% do componente Blb, por HPLC. Os inventores reivindicam um processo onde o nível de pureza da ivermectina purificada é de pelo menos 98%. Os inventores reportam que a pureza da ivermectina é calculada adicionando à área do componente Bla a área do componente Blb e deduzindo os teores residuais de água e compostos voláteis. A implementação de cromatografia em coluna na industria farmacêutica apresenta várias desvantagens relacionadas com requisitos de operar bombas grandes a pressões elevadas, consumos elevados de solventes dando origem a volumes elevados de resíduos líquidos e a tempos de processo longos.
pedido de patente WO 2019/180417 A1 reivindica ivermectina amorfa a qual é obtida por secagem por atomização de uma solução de ivermectina preparada por dissolução da ivermectina num solvente orgânico, ou em misturas de solventes orgânicos ou em misturas de um solvente orgânico com água. Os inventores referem que etanol, metil etil cetona, acetona ou 1-butanol como solventes que podem ser usados para preparar a solução de ivermectina. Os autores reivindicam ivermectina amorfa com uam distribuição de tamanho de partículas entre 0,1 pm e 20 pm. Não é fornecido nenhum dado relativo à pureza da ivermectina obtida de acordo com o processo.
A ivermectina tem sido usada para tratar várias doenças causadas por ectoparasitas e endoparasitas, em humanos e animais. Esta disponível comecrcialmente em formas farmacêuctias de comprimidos orais (Stromectol®), suspensão oral (preparação de formulação em farmácia, como pro exemplo Wedgewood Pharmacy's), comprimidos mastigáveis (Tri-Heart Plus®), loção para administração tópica (Skilice®) e creme (Rosiver® and Soolantra®). Muitas outras formas farmacêuticas têm estado em desenvolvimento e nestas incluem-se formulações sub-cutâneas (Sharun K, Shyamkumar TS, Aneesha VA, Dhama K, Pawde AM, Pal A (2019) , Current therapeutic applications and pharmacokinetic modulations of ivermectin, Veterinary World, 12(8): 1204-1211). A ivermectina é um composto com baixa solubilidade em água e com elevada permeabilidade, sendo classificado como um fármaco da classe BCS II. A sua baixa solubilidade em água e estabilidade pobre em soluções aquosas apresentam desafios significativos no fabrico de formulações. 0 fabrico de formulações farmacêuticas requer várias características fisico-químicas da substância farmacêutica ativa de modo a garantir biodisponibilidade consistente. O estado da técnica reporta modificações das propriedades farmacocinéticas da ivermectina por alteração do tipo de formulação (Albert Lo, PK., Fink, D.W., Williams, J.B. et al. Pharmacokinetic studies of ivermectin: Effects of formulation. Vet Res Commun 9, 251-268 (1985)). Para além disso, um dos requistos para vários tipos de formulações é que a substância ativa apresente tamanhos de partícula reduzidos, para garantir uma distribuição homogénia da substância ativa na forma farmacêutica.
Até esta data, o proceso de reduzir o tamanho de partícula da ivermectina sólida tem sido feito através de um processo em meio seco, tipicamente usando moagem por jato. Percebemos agora que há uma necessidade insatisfeita no estado da técnica relativamente a processos com capacidade para reduzir o tamanho de partícula da ivermectina e em simultâneo aumentar a sua pureza, o que traz vantagens para os processos de formulação. 0 processo desta invenção é capaz de reduzir o tamanho de partícula da ivermectina num meio líquido, através de uma técnica de mistura por alto cisalhamento, usando misturas de solventes que permitem a purga de impurezas, gerando ivermectina mais pura. Um outro aspeto relevante deste processo é que ele compreende o uso de antioxidantes que previnem a oxidação pelo ar da ivermectina durante o processamento e durante a armazenagem. Processos de mistura com elevado cisalhamento geram forças de corte fortes e temperaturas elevadas, as quais podem promover a degradação dos produtos quando submetidos a estas condições. Assim, estes processos nunca foram considerados adequados para usar com ivermectina. Inesperadamente, os presentes inventores preceberam agora que o processo desta invenção não promove a decomposição da ivermectina, que é um composto sensível, propenso a sofrer várias reações secundárias.
Sumário da Invenção
De acordo com a presente invenção, é apresentado um processo para reduzir o tamanho de partícula da ivermectina onde o processo compreende incorporar partículas de ivermectina num meio molhado ou líquido e sujeitar o meio compreendendo as partículas a misturar num misturador de alto cisalhamento.
A técnica de mistura por alto cisalhamento é bem conhecida no estado da técnica. Na invenção, qualquer equipamento de mistura por alto cisalhamento pode ser usado, incluindo misturadores de alto cisalhamento em lote ou em linha, ou um misturador de ultra cisalhamento. A mistura por alto cisalhamento, em oposição à mistura por baixo cisalhamento, pode ser adequadamente entendida para efeito da presente invenção como um processo de mistura que tem a capacidade de reduzir o tamanho médio das partículas sólidas da substância farmacêutica ativa. Em geral, a mistura por baixo cisalhamento não reduz o tamanho médio das partículas sólidas de uma substância farmacêutica ativa.
A presente invenção divulga assim um processo para reduzir o tamanho de partícula da ivermectina em meio molhado ou líquido, compreendendo, num aspeto preferido, um solvente orgânico e/ou misturas de solvente orgânico com água e, preferencialmente, formamida.
A presente invenção divulga um processo para reduzir o tamanho de partícula e em simultâneo purificar a ivermectina, reduzindo assim o teor total de substâncias aparentadas na ivermectina. Esta é uma vantagem particular e surpreendente do processo, dada a natureza sensível da ivermectina. 0 solvente orgânico pode ser por exemplo um álcool, um éster, uma cetona, um éter, uma amida, um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto halogenado. Num aspeto preferido, o solvente orgânico é um álcool e num aspeto ainda mais preferido, o solvente orgânico é etanol.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Num aspeto preferido, o meio compreendendo as partículas compreende uma suspensão de ivermectina. Assim, tipicamente, as partículas sólidas de ivermectina são suspensas num meio líquido. Um meio líquido como o usado aqui significa que é um meio que está no estado líquido à temperatura ambiente (e.g. 20-25 °C). O meio líquido compreende adequadamente um solvente orgânico ou uma mistura de um solvente orgânico com água. 0 tamanho inicial das partículas de ivermectina pode variar, mas será tipicamente na ordem de um Dv (90) até 300 micras ou mais, com resulta tipicamente de processos de fabrico comuns.
O solvente orgânico pode ser qualquer solvente adequado, mas compreende preferencialmente, ou consiste em um álcool, um éster, uma cetona, um éter, uma amida, um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto halogenado. Um ou mais destes solventes pode ser usado, por exemplo como uma mistura.
Quando o solvente orgânico é um álcool, este é preferencialmente um álcool de cadeia alifática, por exemplo, um álcool alifático que é um álcool alifático C2C4. Especialmente preferidos são o etanol ou o isopropanol.
Quando o solvente orgânico é um éster, um composto de fórmula molecular RCOOR', este é preferencialmente um éster onde R e R' são grupos alquilo, por exemplo, grupos alquilo C1-C3, preferencialmente acetato de etilo e acetato de isopropilo.
Quando o solvente orgânico é uma cetona, um composto de fórmula molecular RCOR', este é preferencialmente uma cetona onde R e R' são grupos alquilo, por exemplo, grupos alquilo C1-C3, preferencialmente acetona ou metil etil cetona.
Quando o solvente orgânico é um éter, um composto de fórmula molecular ROR', este é preferencialmente um éter onde R e R' são grupos alquilo, por exemplo, grupos alquilo C1-C3, preferencialmente o éter dietílico ou o éter diisopropílico. Opcionalmente, o éter é um éter cíclico de fórmula geral RO, por exemplo um éter cíclico Cg, preferencialmente tetrahidrofurano, ou um éter cíclico de fórmula geral RO2, por exemplo um éter cíclico C4, preferencialmente dioxano.
Quando o solvente orgânico é uma amida, um composto de fórmula geral RR'NCOR, este é preferencialmente uma amida onde R e R' são grupos alquilo, por exemplo, grupos alquilo Ci, e R' ' é um hidrogénio ou um grupo alquilo Ci, preferencialmente dimetilformamida ou dimetilacetamida.
Quandoo solvente orgânico é um hidrocarboneto, este é preferencialmente um hidrocarboneto de cadeia alifática ou aromática, por exemplo, um hidrocarboneto alifático C6-C7, preferencialmente hexano ou heptano, ou um hidrocarboneto aromático C7, preferencialmente o tolueno.
Quando o solvente orgânico é um hidrocarboneto halogenado, este é preferencialmente um hidrocarboneto halogenado de cadeia alifática, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado Ci, preferencialmente o diclorometano.
meio líquido compreende um solvente orgânico, ou uma mistura de solventes orgânicos, ou uma mistura de um solvente orgânico com água, preferencialmente com formamida. 0 solvente orgânico é um solvente onde a ivermectina é solúvel ou livremente solúvel. Misturas de um solvente orgânico com um solvente onde a ivermectina a ivermectina é insolúvel, como por exemplo misturas de um álcool com água, podem ser usadas para executar o processo de mistura por alto cisalhamento de modo a aumentar o rendimento do processo. A Tabela 1 apresenta um resumo das solubilidades da ivermectina divulgadas no estado da técnica (Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 17, 1988, pages 155 tol84).
Tabela 1: Solubilidades da ivermectina à temperatura ambiente divulgadas no estado da técnica
| Solvente | Solubilidade (mg/ml) | Classificação de Farmacopoeia |
| Água | 0,000001 | Praticamente Insolúvel |
| n-Hexano | 0,69 | Ligeiramente Solúvel |
| Éter dietílico | 61 | Solúvel |
| Tolueno | 63 | Solúvel |
| Isopropanol (2- propanol) | 70 | Solúvel |
| Acetona | 81 | Solúvel |
| Etanol | 97 | Solúvel |
| Metanol | 220 | Livremente Solúvel |
| Acetato de Etilo | 240 | Livremente Solúvel |
| Metil Etil Cetona | 320 | Livremente Solúvel |
| Tetrahidrofurano | 390 | Livremente Solúvel |
| p-Dioxano | 430 | Livremente Solúvel |
| Dimetilfo rmami da | 510 | Livremente Solúvel |
A proporção do meio líquido para executar o processo de mistura por alto cisalhamento pode ser, por exemplo, de 2 vols. a 30 vols., relativamente ao peso de ivermectina preferencialmente, de 4 vols. a 8 vols.
Para misturas de solventes orgânicos solúveis com solventes orgânicos insolúveis, a proporção entre o solvente em que a ivermectina é solúvel e o solvente em que a ivermectina é insolúvel pode ser entre 10 e 0,01, ou entre 0,01 e 10, preferencialmente entre 8 e 1.
Ά proporção entre a formamida e a ivermectina pode ser de 0,1 vols. a 2 vols., preferencialmente de 0,2 vols. a 0.4 vols.
A proporção entre o antioxidante e a ivermectina pode ser de 0,00001 a 0,001, preferencialmente de 0,0001 a 0,0003.
Assim, o meio líquido compreende tipicamente, ou consiste em um solvente orgânico e/ou misturas de solventes orgânicos com água. Num aspeto preferido, o processo compreende a micronização por mistura de alto cisalhamento de partículas de ivermectina numa mistura de um álcool alifático, por exemplo um álcool alifático que é um álcool alifático C2-C8 e água. A mistura de álcool alifático que é um álcool alifático C2-C4 e água pode, por exemplo, ser usada. A mistura de etanol e água é preferencialmente preferida.
Num aspeto preferido da invenção, pode ser adicionado um antioxidante ao solvente ou mistura de solventes (i.e., o meio líquido), para prevenir a oxidação da ivermectina pelo ar durante a recirculação através do misturador de alto cisalhamento.
Assim, num aspeto, o meio líquido compreendendo partículas de ivermectina também compreende um antioxidante. Num exemplo, o antioxidante compreende um derivado do parabeno, um derivado de fenol ou um derivado de tiol. Adequadamente, o antioxidante pode compreender, ou consiste em um parabeno alquílico, tal como metil ou etil parabeno. Alternativamente, ou em adição, o antioxidante pode compreender, ou consistir em um derivado alquílico de fenol, adequadamente, um hidroxianisol alquilado. Exemplos preferidos incluem o hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado ou tocoferol. Alternativamente, ou em adição, o antioxidante pode compreender, ou consistir em um derivado de tiol tal como a cisteina.
Num outro aspeto, é fornecido aqui um processo de acordo com a invenção onde o meio líquido compreendendo as partículas de ivermectina compreende também um estabilizador para minimizar a des-solvatação da ivermectina. Isto é primariamente elaborado para prevenir a perda do solvente de solvatação das partículas de ivermectina via dissolução no meio líquido, embora possa também contribuir para um processo de purificação ou purga que conduz a uma redução no teor do total de impurezas.
Num exemplo, o estabilizador compreende uma amida alifática de um ácido monocarboxílico. Preferencialmente, o estabilizador compreende, ou consiste em formamida. Um álcool alifático de cadeia pequena como o etanol pode também, ou em adição à formamida, funcionar como estabilizador.
processo da presente invenção mostrou, muito surpreendentemente, ser capaz de reduzir as partículas de ivermectina sem afetar adversamente a estabilidade da ivermectina. De facto, longe de resultar em decomposição, o presente processo mostrou ser capaz de conduzir a uma redução nos teores do total de impurezas (e.g., produtos de decomposição ou produtos de reações secundárias) ao mesmo tempo que mantém bons rendimentos de ivermectina.
Num aspeto, a invenção fornece um processo onde o Dv(90) das partículas de ivermectina após a mistura por alto cisalhamento é significativamente reduzido - por exemplo, a menos de 100 micras, ou menos de 80 micras, ou preferencialmente a menos de 60 micras. Partículas com um Dv(90) de menos de 50 micras, ou até com menos de 40 micras podem ser obtidas, dependendo da duração e da intensidade da mistura por alto cisalhamento.
A duração do passo de mistura pode assim ser um tempo qualquer adequado, desde que forneça a redução de partícula requerida. Este tempo pode variar dependendo da formulação farmacêutica elaborada para incorporar a ivermectina. As partículas de ivermectina fornecidas pela presente invenção são particularmente adequadas para incorporação em formulações farmacêuticas orais. 0 presente processo pode ser empregue para fornecer partículas de ivermectina com um Dv90 reduzido até cerca de 30 micras se desejado. Tempos de mistura entre 1 e 4 horas são tipicamente requeridos. Um tempo de mistura preferido é desde cerca de 2 horas a cerca de 3 horas.
Nós verificámos que o presente processo pode em simultâneo reduzir o tamanho de partícula e o teor do total de impurezas presentes nas partículas - e.g., produtos de degradação ou decomposição da ivermectina. Num aspeto, a invenção fornece um processo onde a redução no teor do total de impurezas tal como medido por HPLC (% em área) das partículas resultantes da ivermectina é de 10% ou mais, quando comparado com o inicial. Alternativamente, a presente invenção fornece um processo onde o total de impurezas das partículas de ivermectina resultantes, medido por HPLC (% em área), é 3,0% ou menos, opcionalmente, 2,8% ou menos, ou 2,7% ou menos.
Num aspeto particular preferido, o meio líquido compreendendo as partículas de ivermectina compreende água, etanol ou isopropanol (ou uma mistura de ambos) como solvente orgânico; metil parabeno ou etil parabeno (ou uma mistura de ambos) como antioxidante, e uma amida de um ácido monocarboxílico alifático, tal como por exemplo formamida, como um estabilizador.
Como referido acima, qualquer misturador de alto cisalhamento pode ser usado para fazer o passo de mistura por alto cisalhamento. Preferencialmente, o misturador de alto cisalhamento é capaz de operar numa gama vasta de rotações por minuto (RPM). Num aspeto da invenção, no passo de mistura de alto cisalhamento, a suspensão de ivermectina é recirculada a uma gama de rotações por minuto do misturador de alto cisalhamento desde 500 RPM a 9000 RPM.
Assim, num aspeto preferido, a suspensão de ivermectina é recirculada a uma gama de rotações por minuto do misturador de alto cisalhamento desde 1000 RPM a 2000 RPM. Nós verificámos que esta gama tende a fornecer uma redução gradual e controlada do tamanho de partícula ao longo do tempo, a qual pode ser bem monitorizada por uma amostragem adequada do meio líquido (a vários intervalos de tempo), como poderá ser bem entendido por especialistas peritos na matéria..
Num modo preferido, o processo de mistura por alto cisalhamento é executado sob rotações por minuto suaves, a cerca de 2000 RPM.
O passo de mistura por alto cisalhamento, ou na verdade o processo inteiro, pode ser feito à temperatura ambiente ou a uma temperatura mais baixa. Num modo de operação preferido, o passo de mistura de alto cisalhamento pode ser executado a uma temperatura desde 0 °C a 5 °C.
Assim, num aspeto, é apresentado um processo de acordo com a invenção onde o passo de mistura por alto cisalhamento num meio líquido compreendendo as partículas de ivermectina a uma temperatura desde 0 °C á temperatura ambiente. Num aspeto preferido, a suspensão de ivermectina pode ser recirculada a uma temperatura desde 0 °C a 5 °C.
Num outro aspeto adicional da invenção, o processo compreende o passo de isolar as partículas resultantes de ivermectina (após o passo de mistura por alto cisalhamento) do meio líquido. Isto pode, por exemplo, compreender passos de filtração e um ou mais passos de lavagem. 0 passo de isolamento, ou qualquer outra parte dele, tais como a filtração e os passos de lavagem, podem ser feitos à temperatura ambiente ou uma temperatura inferior. Num modo preferido da operação, o passo de isolamento, ou qualquer outra parte dele, podem ser feitos a uma temperatura desde 0°C a 25 °C, ou mais preferencialmente, a uma temperatura desde 0°C a 5 °C.
Num aspeto adicional da invenção, o processo como descrito aqui pode compreender adicionalmente, após a mistura de alto cisalhamento, o passo de lavagem com antioxidante das partículas da ivermectina recuperada. Nós constatámos que isto ajuda a proteger o produto da oxidação após processamento - por exemplo, durante a armazenagem. 0 uso deste passo de lavagem permite que algum antioxidante seja incorporado no produto final. Este passo de lavagem pode ser parte do passo de isolamento descrito acima.
Para este passo de lavagem, o antioxidante pode ser por exemplo um parabeno de alquilo, por exemplo metil ou etil parabeno, ou um derivado de fenol alquilado, tal como um fenol alquilado de hidroxianisol como o hidroxianisol butilado, ou o hidroxitolueno butilado ou o tocoferol. 0 antioxidante usado durante o passo da lavagem pode ser o mesmo ou pode ser diferente do antioxidante usado (se presente) no meio líquido compreendendo as partículas de ivermectina que foram sujeitas à mistura por alto cisalhamento.
Num aspeto, o passo de lavagem com antioxidante pode ser feito a uma temperatura desde 0°Cá temperatura ambiente, ou mais preferencialmente, a uma temperatura desde 0°C a 5 °C.
Como um resultado do novo processo da invenção aqui apresentada, e particularmente do efeito do processo nos teores de impurezas, a invenção também fornece novas partículas de ivermectina obteníveis por, ou obtidas por um processo de acordo com a invenção aqui descrita.
Num aspeto adicional, é também fornecido o uso de mistura por alto cisalhamento para reduzir o tamanho de partícula da ivermectina numa suspensão de partículas de ivermectina num meio líquido.
meio líquido pode compreender um solvente orgânico ou uma mistura de um solvente orgânico com água. 0 solvente orgânico pode ser um solvente qualquer adequado, mas preferencialmente compreende, ou consiste em um álcool, um éster, uma cetona uma amida, um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto halogenado. Um ou mais destes solventes podem sem empregues, por exemplo como uma mistura. Quando o solvente orgânico é um álcool, preferencialmente, este é um álcool alifático, por exemplo, um álcool alifático que é um álcool alifático C2-C4. Especialmente preferidos são o etanol e o isopropanol.
meio líquido compreende assim tipicamente, ou consiste em um solvente orgânico e/ou misturas de solventes orgânicos com água. Num aspeto preferido, o processo compreende a micronização por alto cisalhamento de partículas de ivermectina numa mistura de um álcool alifático que é um álcool alif ático C2-C4 e água. Uma mistura de um álcool alifático que é um álcool alifático C2-C4 e água pode, por exemplo, ser usada. Particularmente preferida, é uma mistura de etanol ou isopropanol, e água.
Num aspeto preferido, é estipulado o uso de mistura por alto cisalhamento para reduzir o tamanho de partícula da ivermectina numa suspensão de partículas de ivermectina num meio líquido, onde o meio líquido compreende água, um solvente orgânico compreendendo etanol ou isopropanol, e um estabilizador compreendendo formamida.
Será entendido pelos especialistas na técnica que a ivermectina produzida pelo processo da invenção pode ser incorporada numa formulação farmacêutica, juntamente com excipientes farmacêuticos aceitáveis de acordo com o requerido, de modo a fornecer um medicamento para tratar pacientes que precisem desse medicamento.
A invenção aqui descrita compreende assim um processo para simultaneamente reduzir o tamanho de partícula e purificar a ivermectina. 0 processo inclui preferencialmente a carga da ivermectina à mistura de solventes contendo o antioxidante, recircular a suspensão resultante num misturador de alto cisalhamento até atingir o tamanho de partícula desejado, parar a recirculação e isolar o produto por filtração e secagem. 0 uso de solvente orgânico como descrito aqui possibilita a redução do tamanho de partícula da ivermectina mas, ao mesmo tempo, possibilita a purificação da ivermectina, reduzindo assim o teor total de impurezas.
A ivermectina é uma mistura de dois componentes maioritários, o componente Bla e o componente Blb, a qual também contém várias substâncias aparentadas. As substâncias aparentadas podem ser expressas como teor total de impurezas. 0 processo aqui descrito é capaz de reduzir o teor total de impurezas na ivermectina. Este efeito é possibilitado pelo uso do solvente orgânico na mistura de solventes usada para micronizar a ivermectina.
Nas condições estabelecidas nesta invenção, a ivermectina é submetida a forças de alto cisalhamento sem sofrer decomposição. Os processos de alto cisalhamento fornecem condições desgastantes que promovem a decomposição dos compostos submetidos a tais processos. As condições desgastantes envolvem recircular misturas de compostos com solventes, a velocidades elevadas, através de sistemas mecânicos que geram forças não alinhadas, promovendo colisões fortes entre as partículas e as partes mecânicas do misturador de alto cisalhamento e entre as próprias partículas. Tais colisões quebram as partículas dos produtos reduzindo assim o seu tamanho de partícula. Um dos efeitos secundários das colisões mecânicas é o aumento significativo da temperatura durante o processo de mistura por alto cisalhamento. Surpreendentemente, ao submeter a ivermectina, que é uma substância farmacêutica ativa muito sensível a reações secundárias de hidrólise, reações secundárias de oxidação e reações secundárias de degradação por temperatura, ao processo de mistura por alto cisalhamento, não ocorreu decomposição do produto. De facto, a ivermectina é purificada com bons rendimentos nas condições do processo de alto cisalhamento estabelecidas nesta invenção.
Descrição das figuras
Figura 1 Cromatograma de HPLC do exemplo 1
Figura 2 Histograma da distribuição de tamanho de partículas do exemplo 1.
TRRO- tempo de retenção relativo 0
TRR1- tempo de retemção relativo 1
Figura 3 Cromatograma de HPLC do exemplo 2.
Figura 4 Histograma da distribuição de tamanho de partículas do exemplo 2
Figura 5 Cromatograma de HPLC do exemplo 3.
Figura 6 Histograma da distribuição de tamanho de partículas do exemplo 3.
Figura 7 Cromatograma de HPLC do exemplo 4.
Figura 8 Histograma da distribuição de tamanho de partículas do exemplo 4.
Figura 9 Cromatograma de HPLC do exemplo 5.
Figura 10 Histograma da distribuição de tamanho de partículas do exemplo 5
Figura 11 Cromatograma de HPLC do exemplo 6.
RRTO- tempo de retenção relativo 0
RRT1- tempo de retemção relativo 1
Figura 12 Histograma da distribuição de tamanho de partículas do exemplo 6
Figura 13 Cromatograma de HPLC do exemplo 7
Figura 14 Histograma da distribuição de tamanho de partículas do exemplo 7
Figura 15 Cromatograma de HPLC típico do material de partida.
Figura 16 Histograma da distribuição de tamanho de partículas típico do material de partida
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são apresentados para ajudar a perceber a invenção, mas não se destinam a, e não devem de forma alguma ser considerados para limitar o âmbito da invenção.
Exemplo 1: Ivermectina (25 g) com um Dv(90) de 301 pm e um teor total de impurezas de 2,92% (% de área por HPLC) foi adicionada a uma mistura de etanol (100 ml), água (12,5 ml), formamida ( 10 ml) e metil parabeno (0,0075 g) previamente arrefecida a 0-5 °C. A suspensão foi recirculada através de um misturador de alto cisalhamento a 2000 RPM, durante cerca de 3 horas, mantendo a mistura a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. O produto foi filtrado, lavado com uma mistura de etanol (2,5 ml) e água (22,5 ml) previamente arrefecida a 05 °C e depois com uma mistura de água (25 ml) e metil parabeno (0,0075 g) previamente arrefecida a 0 -5°C. O produto húmido foi seco a 60 °C. Foram obtidos 21,75 g de ivermectina com um Dv(90) de 56 pm e teor total de impurezas de 2,61% por HPLC (% de área).
Exemplo 2: Ivermectina (25 g) com um Dv(90) de 301 pm e um teor total de impurezas de 2,92% (% de área por HPLC) foi adicionada a uma mistura de etanol (120 ml), água (15 ml), formamida ( 6 ml) e BHA (0,0075 g) previamente arrefecida a 0-5 °C. A suspensão foi recirculada através de um misturador de alto cisalhamento a 2000 RPM, durante cerca de 3 horas, mantendo a mistura a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. 0 produto foi filtrado, lavado com uma mistura de etanol (3 ml) e água (27 ml) previamente arrefecida a 0-5 °C e depois com uma mistura de água (30 ml) e BHA (0,0075 g) previamente arrefecida a 0- 5°C. O produto húmido foi seco a 60 °C. Foram obtidos 26,1 g de ivermectina com um Dv(90) de 53 pm e teor total de impurezas de 2,63% por HPLC (% de área.
Exemplo 3: Ivermectina (50 g) com um Dv(90) de 301 pm e um teor total de impurezas de 2,21% (% de área por HPLC) foi adicionada a uma mistura de etanol (100 ml), água (50 ml), formamida ( 10 ml) e metil parabeno (0,0075 g) previamente arrefecida a 0-5 °C. Ά suspensão foi recirculada através de um misturador de alto cisalhamento a 2000 RPM, durante cerca de 3 horas, mantendo a mistura a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. O produto foi filtrado, lavado com uma mistura de etanol (5 ml) e água (55 ml) previamente arrefecida a 0-5 °C e depois com uma mistura de água (50 ml) e metil parabeno (0,0075 g) previamente arrefecida a 0 -5°C. O produto húmido foi seco a 60 °C . Foram obtidos 45,5 g de ivermectina com um Dv(90) de 57 pm e teor total de impurezas de 2,06% por HPLC (% de área).
Exemplo 4: Ivermectina (30 g) com um Dv(90) de 295 pm e um teor total de impurezas de 3,33% (% de área por HPLC) foi adicionada a uma mistura de água (150 ml), isopropanol (75 ml), formamida ( 6 ml) e metil parabeno (0,0075 g) previamente arrefecida a 0-5 °C. A suspensão foi recirculada através de um misturador de alto cisalhamento a 2000 RPM, durante cerca de 3 horas, mantendo a mistura a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. O produto foi filtrado, lavado com uma mistura de etanol (3 ml) e água (27 ml) previamente arrefecida a 0-5 °C e depois com uma mistura de água (30 ml) e metil parabeno (0,0075 g) previamente arrefecida a 0 -5°C. 0 produto húmido foi seco a 60 °C. Foram obtidos 29,4 g de ivermectina com um Dv(90) de 56 pm e teor total de impurezas de 3,03% por HPLC (% de área).
Exemplo 5: Ivermectina (4 g) com um Dv(90) de 300 pm e um teor total de impurezas de 3,22% (% de área por HPLC) foi adicionada a uma mistura de água (16 ml), etanol (16 ml) e formamida ( 1,6 ml) previamente arrefecida a 0-5 °C. A suspensão foi recirculada através de um misturador de alto cisalhamento a 1000 RPM, durante cerca de 2 horas, mantendo a mistura a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. 0 produto foi filtrado e o produto húmido foi seco a 60 °C . Foram obtidos 3,66 g de ivermectina com um Dv(90) de 42 pm e teor total de impurezas de 2,76% por HPLC (% de área).
Exemplo 6: Ivermectina (2 g) com um Dv(90) de 300 pm e um teor total de impurezas de 3,22% (% de área por HPLC) foi adicionada a uma mistura de água (26 ml), etanol (30 ml) e formamida ( 3 ml) previamente arrefecida a 0-5 °C. A suspensão foi recirculada através de um misturador de alto cisalhamento a 1000 RPM, durante cerca de 2 horas, mantendo a mistura a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. O produto foi filtrado e o produto húmido foi seco a 60 °C, Foram obtidos 1,77 g de ivermectina com um Dv(90) de 36 pm e teor total de impurezas de 2,87% por HPLC (% de área).
Exemplo 7: Ivermectina (2 g) com um Dv(90) de 300 pm e um teor total de impurezas de 3,22% (% de área por HPLC) foi adicionada a uma mistura de água (1 ml), etanol (30 ml) e formamida ( 3 ml) previamente arrefecida a 0-5 °C. A suspensão foi recirculada através de um misturador de alto cisalhamento a 1000 RPM, durante cerca de 2 horas, mantendo a mistura a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. 0 produto foi filtrado e o produto húmido foi seco a 60 °C. Foram obtidos 0,96 g de ivermectina com um Dv(90) de 56 pm e teor total de impurezas de 2,75% por HPLC (% de área).
Os cromatogramas de HPLC foram obtidos com uma coluna de HPLC de fase reversa C18, dimensões 250x4 mm, tamanho de poros 5 pm, a 25 °C, comprimento de onda de deteção 254 nm, fase móvel água/metanol/acetonitrilo (15:34:51 v/v/v) , em modo isocrático.
Os dados de tamanho de partícula foram obtidos de um módulo Sympatec HELOS (Helium-Neon Laser Optical System), unidade de dispersão RODOS/M, acessório de produtos potentes ASPIROS, lentes R5 (4,50 pm - 875 pm) e R4 (1,80 pm - 350 pm), condições R5, 0,1 bar -1 bar, 18 mm/s, R4, 3 bar, 18 mm/s.
As referências nas Figuras incluem:
Sv área de superfície específica de volume - área de superfície total de um material por volume bruto
Sm área de superfície específica de massa - área de superfície total de um material por unidade de massa
Claims (18)
1. Processo para reduzir de modo controlado o tamanho de partícula e o total de impurezas da ivermectina caracterizado pelo facto de que compreende os passos de incorporar partículas de ivermectina num meio líquido e submeter o meio que compreende as partículas no estado sólido à mistura de alto cisalhamento num misturador de alto cisalhamento em que o Dv (90) final das partículas de ivermectina medido por difração de laser é inferior a 100 micra, e o total de impurezas final das partículas de ivermectina, medido por HPLC (% em área), é 3,0% ou menos, opcionalmente, 2,8% ou menos, ou 2,7% ou menos.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de que o meio que compreende as partículas compreende uma suspensão de ivermectina num solvente orgânico ou numa mistura de um solvente orgânico com água.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de que o solvente orgânico é um álcool, um éster, uma cetona, um éter, uma amida, um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto halogenado.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo facto de que o solvente orgânico é um álcool alifático, caracterizado pelo facto de que o álcool alifático compreende um álcool alifático C2-C4, opcionalmente em que o álcool alifático é etanol ou isopropanol.
5. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o meio compreendendo as partículas compreende ainda um antioxidante.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de que o antioxidante é um derivado de parabeno do tipo alquil parabeno, opcionalmente metil parabeno, um derivado de fenol do tipo fenol alquilado, opcionalmente um fenol hidroxianisol alquilado , opcionalmente hidroxianisol butilado; hidroxi tolueno butilado ou tocoferol, ou um derivado de tiol opcionalmente cisteina.
7. Processo, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado pelo facto de que o meio compreendendo as partículas compreende ainda um estabilizador, opcionalmente uma amida de um ácido monocarboxílico alifático,ou álcool alifático de cadeia pequena como o etanol.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de que o estabilizador compreende formamida ou etanol.
9. Processo, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado pelo facto de que a redução no total de impurezas medido por HPLC em % de área das partículas de ivermectina obtidas em comparação com as partículas de ivermectina iniciais é de 10% ou mais.
10. Processo, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado pelo facto de que total de impurezas medido por HPLC em % de área das partículas de ivermectina obtidas são 3,0% ou menos, opcionalmente 2,8% ou menos, ou 2,7% ou menos.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que o meio que compreende as partículas compreender água; etanol ou isopropanol como solvente orgânico; metil parabeno como antioxidante e formamida como estabilizador.
12. Processo, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado pelo facto de que, na etapa de mistura, uma suspensão de ivermectina é recirculada numa gama de rotações por minuto do misturador de alto cisalhamento de 500 RPM a 9000 RPM.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de que uma suspensão de ivermectina é recirculada numa gama de rotações por minuto do misturador de alto cisalhamento de 1000 RPM a 2000 RPM.
14. Processo, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado pelo facto de que na etapa de mistura o meio compreendendo as partículas de ivermectina é recirculado a uma temperatura de 0 °C a temperatura ambiente.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de que uma suspensão de ivermectina é recirculada a uma temperatura de 0 °C e 5 °C.
16. Processo, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado pelo facto de que compreende ainda, após a mistura, a etapa de lavagem das partículas recolhidas de ivermectina com antioxidante.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de que o antioxidante é um alquil parabeno, opcionalmente metil parabeno; ou um derivado de fenol alquilado, opcionalmente um fenol hidroxianisol alquilado tal como hidroxianisol butilado.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo facto de que a etapa de lavagem é realizada a uma temperatura de 0 °C à temperatura ambiente , opcionalmente a uma temperatura de 0 °C a 5
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