KR20040077727A

KR20040077727A - 7α-메틸스테로이드의 제조방법

Info

Publication number: KR20040077727A
Application number: KR10-2004-7010985A
Authority: KR
Inventors: 스토엘윈데르제이; 오스텐도르프엠; 북겐눔반피.에이.엠
Original assignee: 악조 노벨 엔.브이.
Priority date: 2002-01-21
Filing date: 2003-01-14
Publication date: 2004-09-06
Also published as: WO2003059931A1; YU63004A; RS51490B; RU2305105C2; JP5250174B2; CA2472379A1; IL162770A; RU2004125580A; RO122913B1; US20050090476A1; MXPA04007049A; NO20043455L; CN1863814A; TW200302731A; PE20030926A1; IS2740B; DE60330749D1; HRP20040634A2; US20100204497A1; BRPI0306736B8

Abstract

본 발명은, 그리나드 시약 CH₃MgX(식 중, X는 할로겐임)을 하기 화학식 (II)의 4,6-불포화 3-케토스테로이드에 구리 매개 1,6-공액 첨가 반응시키는 하기 화학식 (I)의 7α-메틸스테로이드의 제조 방법으로서, 화학식 (II)의 스테로이드의 히드록시기를 트리알킬실릴기로 보호한 후, 히드록시 보호된 스테로이드를 그리나드 시약으로 처리하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

[화학식 II]

식 중, R1은 수소, 메틸 또는 C≡CH이고,

R2는 (CH₂)_nOH인데, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 방법은 약리학적으로 중요한 스테로이드를 제조하는 데 유용하다.

Description

7α-메틸스테로이드의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7α-METHYLSTEROIDS}

7α-메틸스테로이드는 중요한 부류의 약리 활성 화합물이다. 7-위치에 메틸기를 가진 스테로이드의 일례는 폐경기 질환 치료 시 호르몬 대체 요법으로서 사용되는 Livial(등록상표)의 활성 성분인 (7α,17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르프레근-5(10)-엔-20-인-3-온(티볼론; Tibolone)이다. 티볼론은 조직 특이성 호르몬 활성을 과도하게 하는 화합물이다. 실험실 및 임상 연구에서, 티볼론은 체온 조절성 시스템, 질 조직 및 뼈에 대한 에스트로겐 작용을 과도하게 하지만, 유방 또는 자궁내막에 대한 에스트로겐 활성을 발휘하지는 않는다. 뼈에 대한 티볼론의 기대되는 효과로서는, 현재, 골다공증이 발병할 것으로 보이는 여성에 있어서의 골다공증 예방에 대한 연구가 진행 중에 있다. [1)Pavlov, P.W.,et al.Gynecol. Endocrinol. 1999;13: 230-237,2)Tibolone(Livial). A new steroid for the menopause. Drug Ther. Bull. 1991;29:77-8,3)Moore R.A. Systematic and economical review for Livial. In: Rymer J (Ed.), Livial: A review of clinical studies. Br.J.Gynaecol. 1999;106 (3 Suppl. 19) 1]

약리학적으로 중요한 다른 부류의 7α-메틸스테로이드는 7α-메틸-19-노르테스토스테론(MENT; 등록상표) 및 17-위치의 관련 에스테르들(WO 99/67271)인데, 이것은 호르몬 대체 요법 및 남성의 수정능력 조절을 위해 개발된 합성 안드로겐이다. 연구 결과, 근량(muscle mass), 성교 능력, 성욕을 유지하고 정자 생산을 억제하는 능력에 있어서 MENT(등록상표)가 남성 호르몬인 테스토스테론보다 더 강력한 것으로 밝혀졌다. 또한, MENT(등록상표)는 테스토스테론만큼 전립선을 확대시키지 않는데, 이로 말미암아 보다 안전하게 의약용으로 사용할 수 있다. [1)Ogawa, S.,et al.1996; 30:74-84. Hormones and Behavior,2)Robbins, A.,et al.Society for Neuroscience Abstracts 1994;20 (part 1):376,3)Sundaram, K.,et al.Annals of Medicine 1993;25:199-205,4)Morali, G.et al. Biology of Reproduction 1993;49:577-581)]. 7-위치에 메틸기를 가진, 유용성이 기대되는 또 다른 예는 3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-메톡시-4'-(디에틸아미노메틸)-페녹시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)트리엔 시트레이트(SR 16234)인데, 이것은 조직 선택성을 가진 강력한 항암 활성과 인간의 유방암 세포에서의 완전한 길항제-항에스트로겐 활성을 갖는 것으로 밝혀진 선택성 에스트로겐 수용체 조절제(Selective Estrogen Receptor Modulator; SERM)이다. [1) WO 01/58919 A2, 2) WO 99/33859 A2, 3) US 6,281,205 B1, 4) US 20020032180 A1].

합성의 관점에서 볼 때, C-7 위치의 치환체에 입체 선택성을 도입하는 것은 상기한 주요 부류의 스테로이드의 대표적인 조합체에 있어서 중요한 변형을 일으킨다. 문헌에 의하면, 스테로이드 골격의 7-위치에 알킬기를 도입하는 것은 일반적으로 a) 4,6-불포화 3-케토스테로이드에 알킬마그네슘 할로겐을 염화구리(I) 또는 아세트산구리(II) 촉매화 1,6-공액 첨가 반응(conjugate addition)시키는 것에 의해, 또는 b) 4,6-불포화 3-케토스테로이드에 구리-리튬알킬 시약을 공액 첨가 반응시키는 것에 의해 수행한다. 그러나, 일반적으로 그러한 방법에 의하면 7α- 및 7β-알킬 스테로이드의 혼합물이 α,β-비 1.5:1 내지 9:1로 얻어진다[1)Modi, S.P.et al, J. Org. Chem. 1989;54: 2317-2321,2)Grunwell, J. F. Steroids, 1976;27: 6, 759.3)Campbell, J.A.et al., J.Am.Chem.Soc. 1959;81: 4069,4)Grunwell, J.F.,et al., Steroids 1976;27: 750,5)US patent 3,798,213,6)van Vliet N.P.,et al.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1986;105:111]. 동반되는 바람직하지 않은 7β-이성체(이 7β-이성체는 효소 저해제로서 덜 효과적임)로부터 약리학적으로 중요한 7α-이성체를 분리하는 것은, 크로마토그래피 분리 또는 반복적 재결정화에 의한 번거로운 작업 절차에 의해서만 수행할 수 있다[O'Reilly, J.M.et al.J. Med. Chem. 1995;38: 2842]. 그러한 분리 작업은 모두 목적하는 7α-이성체의 수율을 현저히 감소시킨다.

WO 01/58919에서, 4,6-불포화 3-케토스테로이드를 브롬화리튬의 존재 하에 메틸리튬에 의해 7-위치를 알킬화한다. 이 경우에, 7-위치 알킬화의 입체 선택성은, 존재하는 히드록실기를 THP-에테르로 보호한 후, 이른바 스테로이드의 α-면의 공격에 유리하도록 리튬으로 착물을 형성함으로써, 증가하는 것으로 보고되었다. 선택성의 증가에도 불구하고, 아쉽게도 이 방법에서는 아세테이트 보호기와 메틸리튬과의 높은 반응성으로 말미암아 7α-메틸스테로이드의 수율은 보통 정도인 67%에불과하게 된다.

또 다른 7-알킬기 도입 방법이 개발되었지만, 일반적으로 적용할 수는 없다. 제한적으로 선택된 알킬기만이 도입될 수 있고, 그 방법은 방향족 A-고리를 가진 스테로이드의 합성에는 제한되거나 부가의 반응이 필요하기 때문에, 그러한 방법들은 일반적으로 비효율적이다. 예를 들면, 7α-치환 에스트라디올은 6-케토에스트라디올을 6-(페닐설포닐)-6-데히드로에스트라디올로 전환시킴으로써 제조하였는데, 이 방법은 오가노리튬 시약을 C-7 위치에 공액 첨가한 후, 설폰기를 제거하는 추가의 단계를 수행한다[Kunzer, H.et al.Tetrahedron Lett. 1994;35: 11, 1691]. 더 최근의 연구에서, 7α-치환된 에스트라디올은 6-케토에스트라디올을 알킬화한 후, 삼불화붕소 에테레이트 및 트리에틸실란으로 탈산소화 및 탈보호시킴으로써 제조하였다[Tedesco, R.et al.Tetrahedron Lett. 1997;38: 46, 7997]. WO 01/58919에서, 6-케토에스트라디올은 리튬 디이소프로필아민의 존재하에 요오드화메틸과 반응시킨 후, 수소 및 백금과 팔라듐을 사용하여 6-케톤을 촉매 제거함으로써 7-위치를 알킬화시키는데, 이 알킬화의 입체 선택성은, THP-에테르에 의해 존재하는 히드록실기를 보호한 후, 이른바 스테로이드의 β-면으로부터의 입체 장애에 의해서 증가하는 것으로 보고되었다. DE 4,018,828 A에는, 7α-메틸에스트라디올은 루이스산의 존재하에 8,9-불포화 에스트라디올을 포름알데히드와 반응시킨 후, 촉매적 수소화 반응, 토실화 반응 및 환원 반응을 수행하여 제조하였다고 기재되어 있다. EP 0,262,201 B1에 개시되어 있는 7α-프로필스테로이드의 제조 방법에 의하면, 루이스산 존재 하에 알릴트리알킬실란 또는 알릴트리알킬주석 화합물의 사쿠라이 반응을 수행한 후, 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)-클로라이드(Wilkinson 촉매)에 의해 선택적 수소화를 수행함으로써 4,6-불포화 3-케토스테로이드로부터 제조한다[참조: Nickisch, K; Laurent, H. Tetrahedron Lett. 1988;29: 13, 1533].

따라서, 7-알킬 스테로이드의 합성에 있어서 주요 목표로 하는 사항은 가장 손쉬운 7-알킬기의 도입 방법인 구리 매개 1,6-공액 첨가 반응의 부분 입체 선택성을 조절하는 것이다.

본 발명은 신규의 7α-메틸스테로이드 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 의하면, 그리나드 시약 CH₃MgX(식 중, X는 할로겐(Cl, Br 또는 I)임)을 하기 화학식 (II)의 4,6-불포화 3-케토스테로이드에 구리 매개 1,6-공액 첨가 반응시키는 하기 화학식 (I)의 7α-메틸스테로이드의 제조 방법으로서, 화학식 (II)의 스테로이드의 히드록실기를 트리알킬실릴기로 보호한 후, 히드록시 보호된 스테로이드를 그리나드 시약으로 처리하는 것을 포함하는 방법을 발견하였다:

식 중, R1은 수소, 메틸 또는 C ≡CH이고,

R2는 (CH₂)_nOH인데, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 방법은 스테로이드 기질의 용해성을 상당히 증가시키고, 상기 방법에 있어서 스테로이드 기질의 농도 증가 가능성을 확대시키며(일정 범위의 농도가 가능하지만, 스테로이드의 농도는 0.1 내지 0.3 몰이 바람직함), 놀랍게도 목적하는 7α-이성체에 유리한 입체 선택성이 현저히 개량된다. 원치않는 7β-이성체의 수준은 2.5% 이하 수준으로 감소되며, 이것은 선택성 면에서 6배 이상의 개량에 해당한다(약 6:1에서 39:1로).

7α-에틸기를 도입하는 방법에서 히드록시기를 트리알킬실릴 보호하는 방법이 이미 보고된 바 있기는 하지만(WO 01/05806), 보고된 선택성은 85:15(α:β)에 불과하였다.

바람직하게는, R1은 수소, 메틸 또는 C≡CH이고 R2는 OH이거나; 또는 R1은 수소이고 R2는 (CH₂)₂OH이다. R2가 OH이고, R1이 수소 또는 C≡CH인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 방법에서 사용하기에 바람직한 그리나드 시약은 CH₃MgCl이다.

본 발명의 방법의 그리나드 반응은 당업자들에게 잘 알려져 있는 다양한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 모노글림, 디글림, 톨루엔 등 중에서 수행할 수 있다. 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 또는 이 용매들의 혼합물이 바람직하다. 테트라히드로푸란이 가장 바람직한 용매이다.

그리나드 시약은 스테로이드와 동몰량 또는 과량으로 사용된다. 그리나드 시약에 대한 스테로이드의 몰비는 1:1 내지 1:7이 바람직하다.

본 발명의 방법에 따라 트리알킬실릴 보호기가 도입되는 단계는, 목적하는 7α-이성체에 유리한 개량된 입체 선택성을 유지하고 수율 손실 없이, 1,6-공액 첨가 반응에 통합할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 '알킬'은 탄소수가 1 내지 4인 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬기인 (1-4C)알킬, 특히 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 바람직한 보호기는 트리메틸실릴 또는 트리에틸실릴이고, 트리메틸실릴이 가장 바람직하다.

본 발명의 방법에서 그리나드 반응을 촉매화하는 데 구리 촉매, 예컨대 아세트산구리(II), 염화구리(II), 브롬화구리(II), 요오드화구리(II) 등이 사용된다. 바람직한 촉매는 아세트산구리(II) 또는 염화구리(II)에서 선택된다. 가장 바람직한 촉매는 아세트산구리(II)이다.

본 발명의 방법에 있어서 그리나드 반응의 반응 온도가 대단히 중요한 것은 아니지만, 낮게, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃로 유지되어야 한다. 바람직한 온도 범위는 -35℃ 내지 -25℃이다.

최초의 이 새로운 방법은 히드록실화된 4,6-불포화 3-케토스테로이드에 대한 메틸마그네슘 할로겐화물의 구리 촉매화 1,6-공액 첨가 반응의 입체 선택성을 증가시킬 수 있는 손쉬운 방법을 제공한다. 따라서, 까다로운 크로마토그래피 분리 또는 반복적 재결정화에 의한 번거로운 작업 절차가 불필요하다.

본 발명의 적합한 방법에 있어서, 히드록시 4,6-불포화 3-케토스테로이드를 트리알킬실릴 시약으로 처리하여 히드록시 작용성을 보호한 후, 실릴 보호된 스테로이드의 용액을 적당한 용매 중의 구리 촉매와 그리나드 시약의 혼합물에 첨가한다. 이어서, 수회 교반한 후, 보호기를 제거한다. 트리알킬실릴 보호기의 제거는 4-불포화 3-케토스테로이드에 대한 공액화에 필요한 전형적인 조건하에서 수행함으로써 효율적인 1단계 공정이 된다. 이 방법은 트리알킬실릴기의 제거와 목적하는 화학식 (I)의 7α-메틸스테로이드에 대한 3,5-불포화 마그네슘-에놀레이트의 평형화를 위해 산처리하는 것에 의해 마무리된다.

본 발명의 방법은 (7α,17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르프레근-5(10)-엔-20-인-3-온(티볼론)의 제조에, 7α-메틸-19-노르테스토스테론(MENT)의 제조에 적합한 7α-메틸스테로이드 (7α,17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온의 제조에 특히 유용하며, 또한 3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-메톡시-4'-(디에틸아미노메틸)-페녹시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)트리엔 시트레이트(SR 16234)의 제조에 적합한 (7α)-21-히드록시-7-메틸-19-노르프레근-4-엔-3-온의 제조에 특히 유용하다. 이에 반해, 트리알킬실릴 보호기가 도입되지 않은 경우, MENT는 17β-17-히드록시-에스트라-4,6-디엔-3-온의 구리 촉매화 1,6-공액 첨가 반응에 의해 약55%의 수율과 7α,β-비 85:15로 제조되었다(US 5,342,834에 기재된 절차에 따라; FR 4.521 M). 7α-이성체의 분리는 각각 헵탄 및 아세톤 수용액으로부터 결정화를 반복하는 것에 의해서만 수행할 수 있으며, 총 수율이 보통 수준인 44%로 감소한다. 본 발명의 적당한 방법에 있어서, 1,6-공액 첨가 반응 전에 트리메틸실릴 보호기를 도입하면 MENT의 총 수율은 79%로 증가하는데, 이것은 총 수율이 80%까지 개선되는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 화합물 21-히드록시-19-노르프레근-4,6-디엔-3-온인데, 이 화합물은 3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-메톡시-4'-(디에틸아미노메틸)-페녹시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)트리엔 시트레이트(SR 16234)의 제조에 적합한 (7α)-21-히드록시-7-메틸-19-노르프레근-4-엔-3-온의 제조를 위한 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 중간체이다.

이하, 실시예를 참조하여 본 발명을 자세히 설명하고자 하나, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

7α-메틸-19-노르테스토스테론(MENT)

클로로트리메틸실란(34.4 ml, 370 mmol)을 20℃에서 질소 분위기 하에 무수 테트라히드로푸란(250 ml) 중의 (17β)-17-히드록시-에스트라-4,6-디엔-3-온(25 g, 92 mmol) (Wettstein, A. Helv.Chim.Acta, 1940;23: 388) 및 트리에틸아민(50 ml, 350 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(125 ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 톨루엔(250 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 10% 염화나트륨 수용액(125 ml)으로 세정한 다음, 감압 증발시켜서 잔류 고형물로서 17-트리메틸실릴옥시-중간체를 얻었으며, 이 화합물을 분리하지 않고 무수 테트라히드로푸란(250 ml)에 용해하였다. 이 용액을 -30℃에서 2시간에 걸쳐 아세트산구리(II)(2.58 g, 12.5 mmol)와 테트라히드로푸란(120 ml) 중의 염화메틸마그네슘(61.6 g, 185 mmol)의 3 M 용액과의 혼합물에 첨가한 다음, 붉은 오랜지색 용액을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 황산(36.5 ml, 681 mmol)과 물(500 ml)의 용액에 부은 다음, 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 아세트산나트륨을 pH 3.5가 될 때까지 첨가하고, 그 혼합물을 아세트산에틸(260 ml)로 추출한 다음, 염화암모늄 수용액(83 ml, 10%)으로 세정하였다. 감암 하에 증발시켜서 용매를 제거한 후, 아세톤 수용액(150 ml, 50%)을 첨가하고, -10℃에서 7α-메틸-19-노르테스토스테론(MENT)을 7α,β-비 99:1로 결정화하였다(19.6 g, 79%) (US 5,342,834에 따라; FR 4.521 M).¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.68 (bt, 1H, C(4)H), 3.54 (t, 1H, C(17)H), 2.37-0.88 (m, 19H), 0.66 (s, 3H, C(18)H₃), 0.61 (d, 3H, C(7)CH₃).

실시예 2

(7α,17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온

클로로트리메틸실란(6.28 ml, 67.5 mmol)을 20℃에서 질소 분위기 하에 무수 테트라히드로푸란(50 ml) 중의 (17α)-17-히드록시-19-노르프레그나-4,6-디엔-20-인-3-온(5.0 g, 17 mmol) (GB 935116)과 피리딘(11.4 ml, 142 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 톨루엔(50 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 메탄올 수용액(25 ml, 70%)으로 세정한 다음, 감압 하에 증발시켜서 잔류 고형물로서 17-트리메틸실릴옥시-중간체를 얻었으며, 그것을 분리하지 않고 무수 테트라히드로푸란(110 ml)에 용해하였다. 그 용액을 -30℃에서 2시간에 걸쳐 아세트산구리(II)(0.58 g, 2.9 mmol)와 테트라히드로푸란(50 ml) 중의 염화메틸마그네슘(40 g, 118 mmol)의 3 M 용액과의 혼합물에 첨가하고, -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 황산(6.8 ml, 126 mmol)과 테트라히드로푸란 수용액(160 ml, 15%)과의 용액에 붓고, 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. 아세트산나트륨을 pH 3.5가 될 때까지 첨가하고, 감압 증발시켜 용매를 제거한 후, (7α,17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온을 7α,β-비 95:5로 재결정하였다(5.2 g, 99%) (문헌[Van Vliet, N.P.,et al.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas, 1986;105: 111]에 따라).¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.86 (bt, 1H, C(4)H), 2.59 (s, 1H, C(21)H), 2.52-0.86 (m, 19H), 0.94 (s, 3H, C(18)H₃), 0.79 (d, 3H, C(7)CH₃).

실시예 3

21-히드록시-19-노르프레근-4,6-디엔-3-온

4-톨루엔설폰산(100 mg, 0.56 mmol)을 -5℃에서 질소 분위기 하에 에탄올(60mL) 중의 21-히드록시-19-노르프레근-4-엔-3-온(30.0 g, 99.2 mmol) (WO 01/58919) 및 트리에틸 오르소포르미에이트(22.1 mL, 133 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 트리에틸아민(0.22 mL, 1.6 mmol)으로 급냉시키고, 15분간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 에탄올(50 mL), 에틸아세테이트(1.0 L), 물(500 mL) 및 디클로로메탄(500 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 추출(디클로로메탄, 2 x 250 mL)한 후, 유기층을 합하여 진공 농축하였다. THF(140 mL) 중의 잔사(50 g)의 용액을 20℃에서 메탄올(140 mL), 물(19 mL), 아세트산(5.1 mL) 및 피리딘(1.9 mL) 중의 클로라닐(26 g, 106 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(490 mL) 중의 수산화나트륨 (42 g, 1.05 mol) 및 아황산수소나트륨(4.9 g, 28 mmol)의 용액으로 급냉시켰다. 수층을 추출(디클로로메탄, 3 x 500 mL)하고, 유기층을 합하여 pH가 중성이 될 때까지 세정(물, 4 x 100 mL)하고 진공 농축하여 21-히드록시-19-노르프레근-4,6-디엔-3-온(25.0 g, 84%)을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 및 에틸아세테이트로부터의 결정화에 의해 정제하였다(10.9 g, 37%).¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.25-6.17 (ABX dq, 2H, C(6)H 및 C(7)H), 5.76 (bd, 1H, C(4)H), 3.73-3.58 (m, 2H, C(21)H ₂OH), 2.50-1.08 (m, 19H), 0.69 (s, 3H, C(18)H₃).

(7α)-21-히드록시-7-메틸-19-노르프레근-4-엔-3-온

클로로트리메틸실란(2.0 mL, 33.3 mmol)을 20℃에서 질소 분위기 하에 무수 테트라히드로푸란(100 mL) 중의 21-히드록시-19-노르프레그나-4,6-디엔-3-온(5.0g, 17 mmol) 및 트리에틸아민(12 mL, 80 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)를 첨가한 다음, 유기층을 분리하고 수층을 톨루엔(25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 진공 농축하여 미정제 중간체 실릴에테르(11 g)를 얻었다. 테트라히드로푸란 (121 mL) 중의 실릴에테르 용액을 -20℃에서 45분에 걸쳐 THF (45 mL) 중의 아세트산구리(285 mg, 2.86 mmol) 및 염화메틸마그네슘(THF 중의 3.0 M 용액, 38.8 mL, 116 mmol) 용액에 첨가하였다. 그 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(125 mL) 및 THF(25 mL) 중의 황산(6.7 g, 68 mmol) 용액으로 급냉시켰다. 20℃에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 THF 없이 증류하고, 생성물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 진공 농축 후, (7α)-21-히드록시-7-메틸-19-노르프레근-4-엔-3-온을 7α,β-비 95:5로 비정질 고체(5.2 g, 99%)로서 얻었다(문헌 WO 01/58919에 따라).¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.85 (bt, 1H, C(4)H), 3.75-3.57 (m, 2H, C(21)H ₂OH), 2.50-0.97 (m, 22H), 0.77 (d, 3H, C(7)CH₃), 0.67 (s, 3H, C(18)H₃).

Claims

그리나드 시약 CH₃MgX(식 중, X는 할로겐임)을 하기 화학식 (II)의 4,6-불포화 3-케토스테로이드에 구리 매개 1,6-공액 첨가 반응시키는 하기 화학식 (I)의 7α-메틸스테로이드의 제조 방법으로서, 화학식 (II)의 스테로이드의 히드록시기를 트리알킬실릴기로 보호한 후, 히드록시 보호된 스테로이드를 그리나드 시약으로 처리하는 것을 포함하는 방법:

[화학식 I]

[화학식 II]

식 중, R1은 수소, 메틸 또는 C≡CH이고,

R2는 (CH₂)_nOH인데, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸 또는 C≡CH이고 R2가 OH이거나; R1이 수소이고 R2가 (CH₂)₂OH인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 그리나드 시약이 CH₃MgCl인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 트리알킬실릴기가 트리메틸실릴기인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 그리나드 반응의 용매가 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 그 혼합물인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 스테로이드의 농도가 0.1 내지 0.3 몰인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 스테로이드:그리나드 시약의 몰비가 1:1 내지 1:7인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 구리 촉매로서 아세트산구리(II) 또는 염화구리(II)를 사용하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 그리나드 반응의 반응 온도가 -78℃ 내지 0℃인 방법.
화합물 21-히드록시-19-노르프레근-4,6-디엔-3-온.