CN118047826A - 一种屈螺酮17位侧链中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，所述方法为：以式(II)所示的3β,5‑二羟基‑6β,7β,15β,16β‑二亚甲基‑5β‑雄甾烷‑17‑酮为原料，其结构上的17位羰基与格氏试剂发生亲核加成反应得到式(Ⅲ)所示的屈螺酮中间体17α‑(3‑羟丙基)‑6β,7β,15β,16β‑二亚甲基‑5β‑雄甾烷‑3β,5,17β‑三醇，即得屈螺酮17位侧链中间体，其反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
屈螺酮(式Ⅰ)，一种17α-螺内酯的衍生物，是由德国ScheringAG.公司开发的第四代孕激素，具有与天然孕酮类似的孕激素活性，用于女性避孕药、激素替代治疗药物，并可预防妇女的骨质疏松和高血压等症状，其副作用小，耐受性良好，屈螺酮作为低毒、高效、副作用小的新一代甾体类避孕药，临床上通常与炔雌醇组成复方片即屈螺酮炔雌醇片，商品名为优思明(Yasmin)，是目前最好的第四代口服避孕药物之一。
式(Ⅲ)17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇是制备屈螺酮的关键中间体，该中间体合成的难度主要是在17位引入侧链结构，目前文献报道的合成路线如下：欧洲专利EP0076189公开了一种用丙炔醇引入侧链的办法，但丙炔醇毒性较大，且需要高压催化氢化，对工艺条件及设备要求高，不适合工业化生产。美国专利US20160002284公开了一种先用醚、硅烷醚和缩醛等形式对引入的侧链结构中的羟基进行保护，然后再脱去保护基团，该方法操作复杂，成本也较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、高效、安全、环保的屈螺酮17位侧链中间体的制备方法。
一种屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将3-溴-1-丙醇、甲基溴化镁和非质子性溶剂混合进行反应，生成3-溴丙烷-1-醇溴化镁的溶液。
(2)步骤(1)得到的3-溴丙烷-1-醇溴化镁的溶液滴加到金属镁和非质子有机溶剂的混合液中，在搅拌下进行加成反应，生成格氏试剂，再向其中加入式(II)所示的3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮发生亲核加成反应，反应结束后经后处理得到式(Ⅲ)所示的屈螺酮中间体17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇，即为所述的屈螺酮17位侧链中间体，其反应式如下：
进一步地，本发明还限定了步骤(1)中甲基溴化镁与3-溴-1-丙醇的物质的量比为1～1.5:1。
进一步地，本发明还限定了步骤(1)中反应在氮气气氛中进行，反应的温度为-10～0℃，反应的时间为10～30min。
进一步地，本发明还限定了步骤(1)反应中非质子有机溶剂为下列之一：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。步骤(1)中3-溴-1-丙醇在反应体系中的浓度是0.2-1.0mol/L。
进一步地，本发明还限定了步骤(1)中3-溴-1-丙醇与所述步骤(2)中金属镁以及式(Ⅱ)所示的3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮的物质的量比为(3.5～5):(7～10):1。
进一步地，本发明还限定了步骤(2)中两步反应均在氮气气氛中进行，制备格氏试剂的加成反应温度为25～65℃，优选为50-65℃，时间为1～2.5h；亲核加成反应温度为-5～10℃，优选为0～5℃，时间为3～8h。
进一步地，本发明还限定了步骤(2)反应中非质子有机溶剂为下列之一：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
进一步地，本发明还限定了步骤(2)中反应的具体操作步骤：
S1：金属镁和非质子有机溶剂的混合液先在通氮气保护下升温至50-65℃，滴加数滴3-溴丙烷-1-醇溴化镁的溶液，金属镁表面开始产生气泡时，即引发了反应，此时将反应体系移至室温并开始搅拌；
S2：再次向步骤S1反应体系中逐滴缓慢滴加3-溴丙烷-1-醇溴化镁的溶液，滴加完毕后将反应液升温至在50-65℃温度下保温反应1～2.5h，然后结束后冷却至-5～10℃，直接向其中加入式(II)所示的3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮发生亲核加成反应。
进一步地，本发明还限定了后处理过程为向反应体系中加入冰水搅拌，将反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏浓缩至干，重结晶得到目标产物。
进一步地，本发明还限定了重结晶用溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮一种或多种混合溶剂。
通过上述技术，本发明与现有技术相比较，有益效果体现在：
(1)本发明屈螺酮17位侧链中间体的制备方法高效，操作简单，生产成本低，反应条件温和，反应选择性好。
(2)本发明在合成屈螺酮关键中间体的过程中需要引入三个碳原子的侧链，以3-溴-1-丙醇为原料，成本低且第一步反应简单。制备格氏试剂过程中不需要添加引发剂，减少了副产物生成，反应收率高，制备方法高效；原料易得且生产成本低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
(1)在氮气保护下，向50ml反应瓶中加入3-溴-1-丙醇(974mg，7mmol)，10ml无水四氢呋喃，冷却至0℃后加入浓度为1mol/L的甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(7.3ml，7.3mmol)，滴加完毕后搅拌15min，得到3-溴丙烷-1-醇溴化镁溶液。
(2)步骤(1)得到的3-溴丙烷-1-醇溴化镁溶液分两步滴加。另取一100ml反应瓶，加入金属镁(336mg，14mmol)，8ml无水四氢呋喃，通氮气保护，升温至65℃，向其中滴加3～5滴3-溴丙烷-1-醇溴化镁溶液，金属镁表面开始产生气泡时将反应体系移至室温并开始搅拌，然后向其中继续缓慢滴加剩余的3-溴丙烷-1-醇溴化镁溶液，滴加完毕后将反应液在回流温度(即约65℃温度下)下保温反应1h，冷却至0～5℃，再加入式(II)所示的3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(660mg，2mmol)的四氢呋喃溶液20ml，控制滴加速度使反应温度维持在0～2℃，搅拌反应4h，待反应完全后，向反应体系中加入冰水继续搅拌10min，将反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏浓缩后得到粗品，用甲苯进行重结晶，得到目标产物17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇708mg，收率为90.6％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：186-188℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.82(d,J＝4.83Hz,1H),4.36(m,2H),4.12(s,1H),3.84(m,1H),3.42(m,2H),2.08(d,J＝12.8Hz,1H),0.76(s,6H),1.82–0.60(22H),0.45(m,1H),0.15(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ81.1,73.2,67.2,66.4,64.2,62.5,53.2,44.1,42.8,40.4,36.9,34.6,34.0,28.2,27.7,27.6,23.0,22.6,22.4,19.9,19.4,16.2,14.9,8.4；MS(ESI)m/z：Calcd for C24H38O4[M+Na]+413.2667，found：413.2668。
实施例2
(1)在氮气保护下，向250ml反应瓶中加入3-溴-1-丙醇(9.74g，70mmol)，25ml无水四氢呋喃，冷却至0℃后加入浓度为1mol/L的甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(75ml，75mmol)，滴加完毕后搅拌30min，得到3-溴丙烷-1-醇溴化镁溶液。
(2)步骤(1)得到的3-溴丙烷-1-醇溴化镁溶液分两步滴加。另取一500ml反应瓶，加入金属镁(3.36g，0.14mol)，20ml无水四氢呋喃，通氮气保护，升温至65℃，向其中滴加6～10滴3-溴丙烷-1-醇溴化镁溶液，金属镁表面开始产生气泡时将反应体系移至室温并开始搅拌，然后向其中继续缓慢滴加剩余的3-溴丙烷-1-醇溴化镁溶液，滴加完毕后将反应液在回流温度(即约65℃温度下)保温反应2h，冷却至0～5℃，再加入式(II)所示的3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(6.6g，20mmol)的四氢呋喃溶液80ml，控制滴加速度使反应温度维持在0～2℃，搅拌反应8h，待反应完全后，向反应体系中加入冰水继续搅拌10min，将反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏浓缩后得到粗品，用甲苯进行重结晶，得到目标产物17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇7.1g，收率为91.2％。
实施例3
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于步骤(1)中增加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液的滴加体积，使甲基溴化镁与3-溴-1-丙醇的摩尔比为1.5:1，其他操作步骤相同，最终得到目标产物17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇644mg，收率为82.4％。
实施例4
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于步骤(1)中增加3-溴-1-丙醇的用量，使3-溴-1-丙醇与步骤(2)3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮的摩尔比为5:1，其他操作步骤相同，得到目标产物17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇720mg，收率为92.3％。
实施例5.
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将步骤(1)-(2)整个体系中的溶剂四氢呋喃换成同等体积的2-甲基四氢呋喃，其他操作步骤相同，得到目标产物17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇698mg，收率为89.4％。
实施例6
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将步骤(2)中亲核加成反应温度升至10℃，其他操作步骤相同，得到目标产物17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇610mg，收率为78.1％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (9)
1.一种屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，其特征在于所述屈螺酮17位侧链中间体为式(Ⅲ)所示的17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇，其制备方法具体包括如下步骤：
(1)将3-溴-1-丙醇、甲基溴化镁和非质子性溶剂混合进行反应，生成3-溴丙烷-1-醇溴化镁的溶液；
(2)步骤(1)得到的3-溴丙烷-1-醇溴化镁的溶液滴加到金属镁和非质子有机溶剂的混合液中，在搅拌下进行加成反应，生成格氏试剂，再向其中加入式(II)所示的3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮发生亲核加成反应，反应结束后经后处理得到式(Ⅲ)所示的屈螺酮17位侧链中间体；其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中甲基溴化镁与3-溴-1-丙醇的物质的量比为1～1.5:1。
3.根据权利要求1所述的屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应在氮气气氛中进行，反应的温度为-10～0℃，反应的时间为10～30min。
4.根据权利要求1所述的屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)反应中非质子有机溶剂为下列之一：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；步骤(1)中3-溴-1-丙醇在反应体系中的浓度是0.2-1.0mol/L。
5.根据权利要求1所述的屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中3-溴-1-丙醇与所述步骤(2)中金属镁以及式(Ⅱ)所示的3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮的物质的量比为(3.5～5):(7～10):1。
6.根据权利要求1所述的屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中两步反应均在氮气气氛中进行，制备格氏试剂的加成反应温度为25～65℃，反应时间为1～2.5h；所述亲核加成反应温度为-5～10℃，反应时间为3～8h。
7.根据权利要求1所述的屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)反应中非质子有机溶剂为下列之一：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
8.根据权利要求1-7所述的屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，其特征在于后处理过程为：向反应体系中加入冰水搅拌，将反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏浓缩至干，重结晶得到目标产物。
9.根据权利要求8所述的屈螺酮17位侧链中间体的制备方法，其特征在于重结晶用溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或多种混合溶剂。
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