TWI322813B - Process for the preparation of 7alpha-methylsteroids - Google Patents

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TWI322813B TW092100693A TW92100693A TWI322813B TW I322813 B TWI322813 B TW I322813B TW 092100693 A TW092100693 A TW 092100693A TW 92100693 A TW92100693 A TW 92100693A TW I322813 B TWI322813 B TW I322813B
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1322813 ⑴ 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備7α -甲基類固醇的方法。 [先前技術〕
7α -甲基類固醇代表一種重要的藥理活性化合物類 別。一種在7-位置上具有甲基之類固醇實例係（7 α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-原娠-5(10)-烯-20-炔-2-酮（利飛亞 (tibolone))，其係作爲治療更年期倂發症之賀爾蒙替代療 法使用的LWial®之活性組份。利飛亞係致力於組織特異 性賀爾蒙活性之化合物。在實驗室及臨床硏究中，利飛亞 致力於對熱調節系統、陰道組織及骨頭的雌激素效應，但 是不對乳房或子宮內膜展現雌激素效應。目前也正在調查 利飛亞對骨頭有希望的效應，以預防在有可能患有骨質疏 鬆症之婦女中的該症狀。（l)PavIov，P.W.等人之Gynecol. Endocrinol. 1999; 1 3:230-237，2) Tibolone (Li vial). A new steroid for the menopause，Drug Ther. Bull. 1991; 29:77-8，3) Moore R. A·之 Systematic and economical review for Livial，在 Rymer J(編輯）之 Livial: A review of clinical studies. B r. J. Gynaecol. 1 999; 106(3 Supp]. 19)1)。 7α-甲基類固醇的另一種重要的藥理類別係7α 甲 基- 】9-去甲睪甾酮（ΜΕΝΤ™)及在17-位置上相關的酯類 (WO 9 9/6 7271)，其係針對貿爾蒙替代療法及雄性生育控 (2) (2)1322813 制發展的合成雄激素。已有硏究證明ΜΕΝΤ™具有比維持 肌肉量、效力和性欲之雄性賀爾蒙睪甾酮及比其抑制精液 產生之能力更具效力。MENTtm也不會如睪甾酮—樣使攝 護腺增大，其可能得到更安全的醫學用途。（1) Ogawa，S. 等人之 1 9 9 6 ; 3 0 : 74 - 8 4 · Η〇 r m οn es an d B eh a vi 〇r， 2)
Robbins, A.等人之 Society for Neuroscience Abstracts 1 994; 20(第 1 部份）：3 76, 3 ) S u n d a r am，K _ 等人之 A η n a 1 s of Medicine 1 993; 25:1 99-205，4) Morali， G.等人之
Biology of Reproduction 1 993; 49:577 - 58 1 )) o 在7-位置上具有甲基的第三種潛在有利的類固醇實 例係3-羥基- 7α-甲基-21-[2’-甲氧基-4’-(二乙胺基甲基） 苯氧基]-19 -原娠-1,3,5(10)三烯檸檬酸鹽（SR 16234)，其 係已發現具有效的組織選擇特性的抗腫瘤活性及在人類乳 房腫瘤細胞中具有完全的拮抗劑抗雌激素活性之選擇性雌 激素受體抑揚調節劑（SERM)。（1) WO 01/589 1 9 Α2，2) WO 99/33859 Α2, 3) US6,28 1,205 Β 1, 4) U S 2 0 0 2 0 0 3 2 1 8 0 Α1)。 自合成的觀點而言，在C-7上以立體選擇性引入取代 基的作用係構成自該重要的類固醇類別轉變代表性組合物 的關鍵作用。根據文獻，通常以a)烷基鎂鹵素對4,6-不飽 和3-酮基類固醇之以氯化亞銅或醋酸銅催化之1，6_共軛加 成作用’或b)對4,6-不飽和3-酮類固醇之以銅-鋰烷基試 劑之共軛加成作用完成在類固醇主鏈的7-位置上引入烷 基的作用。但是這些方法通常產生7α:-與7泛-烷基類固 (3) (3)1322813 醇以a，y9-比從1.5:1至9:1爲範圍之混合物（l) Modi, S. Ρ·等人之 J. 〇rg. Chem. 1 989; 54:23 1 7-232 1，2) Grunwell, J . F. S t e r o i d s，1 9 7 6 ; 2 7 : 6，7 5 9，3) C a m p b e 11，J . A ·等人之 J. Am. Chem. Soc. 1 959; 8 1:4069, 4) Grunwell, J. F.
Steroids, 1976; 27:6，750, 5)美國專利 3,798,213, 6) Van Vlient N. P.等人之 Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1986; 105:111)。以色層分離法或以重複再結晶之費勁的整理步 驟只可以達成自伴隨不希望的7；9 -異構物分離出在藥理 上有利的 7 a -異構物，其係不無效的酵素抑制劑 (O’Reilly, J_ M.等人之 J. Med. Chem. 1 995; 38:2842)。兩 種操作會明顯降低預期的7α-異構物產量。 在W0 01/5 8919中，將4,6·不飽和3-酮基類固醇在 溴化鋰的存在下以甲基鋰在7 -位置上烷基化。在該案例 中報導在以ΤΗΡ-醚保護現存的羥基之後，依其所述以有 利於自類固醇的α-面與鋰起複合物的形成反應會使該7_ 烷基化作用的立體選擇性降低。雖然選擇度增加，但不幸 地是在該最後的方法中，只以67 %的中等產量之7α-甲基 類固醇反映出醋酸鹽保護基與甲基鋰的高反應性。 已發展出引入7-烷基的另一選擇方法，但是其不具 通用性。只可以引入有限的烷基選擇性，該方法被限制成 以芳族Α-環合成類固醇，或需要附加的反應步驟，使得 這些方法通常無效。例如，以6-酮基雌二醇轉化成6-(苯 磺醯基）-6-脫氫雌二醇（其係進行有機鋰試劑對c_7_位置 之共軛加成作用），接著以附加步驟除去颯基，以製備經 -8 - (4) (4)1322813 7α-取代之雌二醇（Kiinzee Η.等人之 Tetrahedron Lett. 1994; 35:11, 1691)。在最新的方法中，以6 -酮基雌二醇 之烷基化作用，接著以三氟化硼乙醚絡化物及三乙基甲矽 烷之脫氧作用及去保護作用製備經7α-取代之雌二醇 (Tedesco， R.等人之 Tet r a h ed ro n Le 11 · 1 997; 38:46， 7997)。在WO 01/58919中，以6 -酮基雌二醇與甲基碘在 二異丙基胺鋰的存在下反應，接著使用氫及鉑和鈀以催化 除去6-酮，使6-酮基雌二醇在7-位置上烷基化；報導提 出在以THP-醚保護現存的羥基之後，依其所述以立體阻 擋類固醇的；5-面會使該7-烷基化作用的立體選擇性增 加。在DE 4,0 1 8,828 A中，其係說明以8,9-不飽和雌二 醇與甲醛在路易士酸存在下的一系列反應，接著以觸媒氫 化作用 '甲苯磺醯化作用及還原作用製備7 α -甲基雌二 醇。在ΕΡ 0,262,201 Β1中，以烯丙基三烷基甲矽烷或烯 丙基三烷基錫化合物在路易士酸存在下的櫻井（S akurai)反 應，接著與參（三苯滕）氯化铑（1)(威爾金森氏（Wilkinson’s) 觸媒）之選擇性氫化作用，自4,6-不飽和3-酮基類固醇說 明 7α-丙基類固醇之製備作用（也參考 Nickisch, K; Laurent, H. Tetrahedron Lett. 1 988; 29:1 3, 1 533)。 因此，合成7-烷基類固醇的主要挑戰係以銅介入之 1,6-共軛加成作用的非對映選擇性的控制，其係引入7-烷 基最直接的方法。 【發明內容】 -9- (5) (5)1322813 根據本發明’目前已發現製備式I之7α -甲基類固醇 的方法
其中R1係氫、甲基或C三CH ; R2 係（CH2)nOH，其中 η 係 0、1 或 2 ; 其係藉由格利雅試劑CH3MgX(X係齒素，Cl、Br或I) 對式II之4,6·不飽和3 -酮基類固醇之以銅介入之1,6 -共 軛加成作用
其中R1及R2係如先前之定義，該方法包含以三烷 基矽烷基保護式II之類固醇的羥基，接著以格利雅試劑 處理羥基經保護之類固醇。 本發明的方法導致類固醇基質溶解度的增加，開啓在 該方法中增加類固醇基質濃度的可能性（可能有的濃度範 圍，但是類固醇濃度係以0.1至0.3莫耳較佳），並意外展 現有利於所欲之7 α -異構物之顯著改善的立體選擇性。 -10- (6) (6)1322813 將不希望的7；β-異構物量降低至小於2.5%，本方法具有 超過6倍以上的選擇性改進作用（從約6 : 1至3 9 :])。 雖然於方法中羥基的三烷基矽烷基保護作用（其中弓丨 入7 α -乙基）已被事先報導（W0 01/05806 )，但是經報 導之選擇性只是85:15(α :泠）。 R1係以氫、甲基或Cs CH及R2係以ΟΗ，或Ri係 以氫及R2係以（CH2)2OH較佳。當R2係ΟΗ時，貝lj m係 以氫或Ce CH更佳。 供本發明的方法使用的較佳的格利雅試劑係 CH3MgCI。 可在熟悉本技藝的人熟知的許多溶劑或溶劑之混合物 中進行本發明的格利雅反應法，如四氫呋喃、二甲氧基乙 烷' 二乙醚、單·和乙二醇二甲醚、甲苯及類似物。以四 氫呋喃或二乙醚或這些溶劑之混合物較佳。以四氫呋喃係 最佳的溶劑。 使用與類固醇等莫耳或過量的格利雅試劑。類固醇對 格利雅試劑之莫耳比係1 : 1至1 : 7較佳。 可將其中根據本發明的方法引入三烷基矽烷基保護基 之步驟在1，6·共軛加成反應中整合，保留經改進之有利於 預期的7α-異構物之立體選擇性及不會損失產量。本文 使用的”烷基”術語代表（1 -4 C)烷基，其係具有1至4個碳 原子之支鏈或非支鏈烷基，特別是甲基或乙基。較佳的保 護基係三甲基矽烷基或三乙基矽烷基，以三甲基矽烷基最 佳。 -11 - (7) (7)1322813 在本發明的方法中，使用銅觸媒催化格利雅反應，如 以醋酸銅（II)、氯化銅（II)、溴化銅（II) '碘化銅（n)及類 似物。較佳的觸媒係選自醋酸銅（II)或氯化銅（II)。最佳的 觸媒係醋酸銅（II)。 本發明的格利雅反應法之反應溫度不是非常重要，但 是應該維持在低溫下，以介於- 78°C至〇°C之間較佳。較 佳的溫度範圍係從-35°C至-25°C。 該新方法首先係以直接法有效增加甲基鎂鹵素對羥基 化4，6-不飽和3-酮基類固醇之以銅催化之1，6-共軛加成作 用的立體選擇性，因此不需要以麻煩的色層分離作用或重 複的再結晶作用進行費勁的整理步驟。 在本發明適合的方法中，將羥基4,6 -不飽和3 -酮基類 固醇以三烷基矽烷基試劑處理，以保護羥官能度，然後將 以矽烷基保護之類固醇溶液加入在適當溶劑中的銅觸媒與 格利雅試劑之混合物中，然後攪拌一段時間，接著除去保 護基。三烷基矽烷基保護基的除去係發生在對4-不飽和 3-酮基類固醇共軛所要求之典型的條件下，得到有效的單 步驟法。適合以酸處理三院基砂院基保護基的除去及3,5-不飽和鎂-烯酸鹽的平衡，以結束得到預期的式I之7α-甲基類固醇的方法。 本發明的方法特別有用於製備7α -甲基類固醇（7 α，17 a )-17-羥基-7-甲基-19-原娠-4-烯-20-炔·3-酮、適合 於製備（7α，17a )-17-羥基-7-甲基-19-原娠- 5(10)-烯-20-炔-3-酮（利飛亞）、製備7α-甲基-19-去甲睾甾酮（MEN T) (8) (8)1322813 及製備（7α )·21-羥基-7-甲基-19 -原娠-4 -烯-3-酮、適合於 製備3-羥基-7α -甲基-21-[2’-甲氧基-4，-(二乙胺基甲基） 苯氧基]-19 -原娠-1，3,5(1〇)-三烯檸檬酸鹽（SR16234)。以 未引入三烷機矽烷基保護基做比較，以約55 %產量及具有 85:15之7α，；0-比之17^5-17-羥基雌-4,6-二烯-3-酮之以 銅催化之1，6-共軛加成作用製備MENT(根據US5,342,834; FR4.521M所說明之步驟）。分別以庚烷及水性丙酮的重複 結晶作用只可能達成7 α -異構物的分離，使總產量降低 至44 %的中等產量。在根據本發明的適合的方法中，在 1,6-共軛加成反應之前，先以三甲基矽烷基保護基的引入 使Μ Ε Ν Τ的總產量增加至7 9 %，以其改進8 0 %之總產量。 本發明進一步的目的係21-羥基-19-原娠-4,6-二烯-3-酮化合物，其係在本發明的方法中適合用於製備（7 a )-21-羥基-7 -甲基-19 -原娠-4_烯-3-酮之中間物，依此以其適合 於製備3-羥基- 7α-甲基-2卜[2、甲氧基-4，-(二乙胺基甲基） 苯氧基]-19-原娠-1，3,5(10)-三烯檸檬酸鹽（51116234)。 由以下的實例進一步例證本發明，其不代表任何的限 制。 【實施方式】 實例 實例1 7 α -甲基-19-去甲睪甾酮（7 α -methyl-19-nortestosterone) (ΜΕΝΤ) (9) (9)1322813 將氯三甲基甲矽烷（34.4毫升，370毫莫）在氮氣下及 20 °C下逐滴加入在無水四氫呋喃（250毫升）中的（17召）-17-羥基雌-4,6-二烯-3-酮（25公克，92毫莫耳）（冒以“〖以11,八.
Helv. Chim. Acta，1 940; 23:3 8 8)及三乙胺（50 毫升，350 毫莫耳）之溶液中。將所得混合物在回流下攪拌2小時。 將反應混合物冷卻至室溫，加入水（125毫升）及將混合物 以甲苯（250毫升）萃取。將合併的有機層以10%氯化鈉水 溶液（125毫升）清洗及在減壓下蒸發，以產生成爲殘餘固 體之17-三甲基甲矽烷氧基中間物，將未分離之該固體溶 解在無水四氫呋喃（250毫升）中。將該溶液在-30 °C下以2 小時加入在四氫呋喃（120毫升）中的醋酸銅（11)(2.58公 克，12.5毫莫耳）與3克分子量甲基氯化鎂溶液（61.6公 克，185毫莫耳）之混合物中，並將橘紅色溶液在-30°C下 攪拌1小時。接著將反應混合物倒入硫酸（36.5毫升，681 毫莫耳）與水（500毫升）之溶液中，並在40t下攪拌2.5小 時。以加入醋酸鈉成爲PH3.5，並將混合物以醋酸乙酯 (260毫升）萃取及以水性氯化銨（83毫升，10%)清洗。在 減壓下以蒸發除去溶劑之後，加入水性丙酮（150毫升， 50%)，並在-10 °C下結晶 7 α -甲基-19-去甲睪甾酮 (ΜΕΝΤ)，具有99:1之7 α，冷-比（19.6公克，79%)(根據 US5,342,834; FR4.521M)。】Η - N M R (4 0 0 Μ H z，CDC13): <5 5.68(bt, 1H, C(4)H), 3.54(t, 1H, C(17)H), 2.37-0.88(m, 19H)，0.66(s, 3H, C(18)H3), 0.61(d，3H，C(7)CH3)。 (10) (10)1322813 實例2 (7α，]7α )-17-羥基-7-甲基-19-原娠-4-烯- 20-炔-3-酮（（ 7 a ,17 a )-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one) 將氯三甲基甲矽烷（6.28毫升，67.5毫莫耳）在氮氣下 及20 °C下逐滴加入在無水四氫呋喃（50毫升）中的（ΐ7α)-17-羥基-19-原娠-4,6-二烯·20·炔-3-酮（5.0公克，17毫莫 耳）（GB 935 1 1 6)及吡啶（11.4毫升，142毫莫耳）之溶液 中。將所得混合物在回流下攪拌2 · 5小時。將反應混合物 冷卻至室溫，加入水（25毫升）及將混合物以甲苯（50毫升） 萃取。將合倂的有機層以水性甲醇（25毫升，70%)清洗及 在減壓下蒸發，以產生成爲殘餘固體之17_三甲基甲矽院 氧基中間物，將未分離之該固體溶解在無水四氫呋喃（U0 毫升）中。將該溶液在-3 0 °C下以2小時加入在四氫呋喃 (50毫升）中的醋酸銅（11)(0.58公克，2.9毫莫耳）與3克分 子量甲基氯化鎂溶液（40公克，118毫莫耳）之混合物中， 並在-3 0 °C下攪拌1小時。接著將反應混合物倒入硫酸（6.8 毫升，126毫莫耳）與水性四氫呋喃（160毫升，15%)之溶 液中’並在2 0 °C下攪拌8小時。以加入醋酸鈉成爲 pH3.5，並在減壓下以蒸發除去溶劑之後，結晶出（7α,17 α)-]7 -羥基-7-甲基-19 -原娠-4 -烯-2 -炔-3 -酮，具有95:5 之 7cr，卢-比（5.2 公克 ’ 99%)(根據文獻：Van Vliet, Ν. Ρ. 等人之1^(：1.1^3乂.（：1^111.?3丫5-835,1 986;105:111)。|11-NMR (400MHz, CDC]3)：6 5.86 (bt, 1H5 C(4)H), 2.59(s, 1H5 (11) (11)1322813 C(21)H)5 2.52-0.8 6(m，19H)，0.94(s，3H，C(I8)H3)，0.79(d, 3H，C(7)CH3)。 實例3 21-經基-19 -原娠-4,6 -二稀-3·酮（2]-hydroxy-19-norpregn-4,6-dien-3-one) 將4 -甲苯磺酸（100毫克，0.56毫莫）在氮氣下及-5 °C 下加入在乙醇（60毫升）中的2卜羥基-19-原娠-4-烯-3-酮 (30.0公克，99.2毫莫耳）（W〇 0W5 8 9 1 9)及原甲酸三乙酯 (22.1毫升，133毫莫耳）之懸浮液中。在〇°C下攪拌2小 時之後，將反應混合物以三乙胺（0.22毫升，1.6毫莫耳） 中止及在回流下加熱1 5分鐘。將反應混合物以乙醇（5 0 毫升）、醋酸乙酯（1.0公升）、水（500毫升）及二氯甲烷 (5 00毫升）稀釋。將有機層分開，將水層萃取（二氯甲烷， 2x25 0毫升）及將合倂的有機層在真空中濃縮。將在 THF(140毫升）中的殘餘物（50公克）之溶液加入在20°C下 在甲醇（140毫升）、水（19毫升）、醋酸（5_1毫升）及吡啶 (1·9毫升）中的氯醌（26公克，106毫莫耳）之懸浮液中。在 該溫度下攪拌2小時之後，將反應以在水（490毫升）中的 氫氧化鈉（42公克，1.05莫耳）及亞硫酸氫鈉（4.9公克，28 毫莫耳）之溶液中止。將水層萃取（二氯甲烷’ 3x500毫 升），將合倂的有機層清洗，直到成中性PH(水，4x100毫 升）爲止，並在真空中濃縮，以產生清洗及在減壓下蒸 發，以產生21-羥基-19-原娠-4 5 6 -二烯-3-酮（25.0公克’ (12) (12)1322813 84%)。將產物以管柱色層分離法及自醋酸乙酯之結晶作用 純化（10.9 公克，37%)。】1^厘11(4001^1^，匸〇(：13):(5 6.25-6.17(ABX dq，2H，C(6)H 及 C(7)H)，5.76(bd，1H, C(4)H)， 3.73-3.5 8(m, 2H, C(21)H2OH), 2.50- 1.08(m, 19H), 0.69(s, 3H, C( 1 8)H3)。 (7α )-21-羥基·7-甲基-19-原娠-4-烯-3-酮 將氯二甲基甲砂焼（2.0毫升，33.3毫莫耳）在氮氣下 及20°C下逐滴加入在無水四氫呋喃（1〇〇毫升）中的21_羥 基-19 -原娠-4,6 -二烯-3-酮（5.0公克，17毫莫耳）及三乙胺 (12毫升’ 80毫旲耳）之懸浮液中。將所得混合物在回流 下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水（50毫 升），將有機層分開及將水層以甲苯（25毫升）萃取。將合 併的有機層在真空中濃縮，產生矽烷基醚粗中間物（11公 克）。將在四氫呋喃（121毫升）中的矽烷基醚之溶液以45 分鐘加入在-20°C下在THF(45毫升）中的醋酸銅（285毫 克，2.86毫莫耳）及甲基氯化鎂（在THF中的3.0克分子量 溶液，38,8毫升’ 116毫莫耳）之溶液中。在該溫度下攪 拌1小時之後’將反應以在水（125毫升）及THF(25毫升） 中的硫酸（6.7公克，68毫莫耳）之溶液中止。在20。(：下攪 拌17小時之後’將反應混合物蒸餾成無THF，並將產物 以二氯甲烷（3x50毫升）萃取。在真空中濃縮之後，獲得成 爲非晶形固體之（7a )-21-羥基-7 -甲基·19-原娠-4-稀-3-酮’具有95:5之7α /冷比（5.2公克，99%)(根據文獻 -17· (13)1322813 WO 0 1/5 89 1 9)。 1 H-NMR(400MHz， CDC13)： δ 5.85(bt, 1H, C(4)H), 3.7 5-3.57 (m, 2H, C(21)H2〇H), 2.50-0.97(m, 22H), 0_77(d，3H, C(7)CH3)，0.67(s，3H，C(18)H3)。
-18-

Claims (1)

1322813
(1) 拾、申請專利範圍 1·—種製備式I之7α-甲基類固醇的方法; R2
其中R1係氫、甲基或Cs CH ; # R2 係（CH2)nOH，其中 η 係 0、1 或 2; 其係藉由銅媒介的格利雅試劑（Grignard reagent) CH3MgX(X係鹵素）與式π之4,6_不飽和3_酮基類固醇之 1，6 _共軛加成反應 R2
(Η)
其中R1及R2係如先前之定義， 該方法包含以三烷基矽烷基保護式II之類固醇的羥 基’接著以格利雅試劑處理羥基經保護之類固醇。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中R1係氫、甲 基或CH及r2係〇Η。 3 ·如申請專利範圍第i項之方法，其中R i係氫及R2 係（C Η 2) 2 ο Η。 -19· (2) (2)1322813 4·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中格利雅試 劑係 CH3MgCl。 5. 如申請專利範圍第丨或2項之方法，其中三院基砂 烷基係三甲基矽烷基。 6. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中格利雅反 應之溶劑係四氫呋喃 '二乙醚或彼之混合物。 7. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中類固醇濃 度係0.1至0.3莫耳。 8. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中類固醇對 格利雅試劑之莫耳比係1:1至1 :7。 9. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中使用醋酸 酮（II)或氯化銅（II)作爲銅觸媒。 10 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中格利雅 反應之反應溫度係-78°C至0°C。 11_—種2卜羥基-19-原娠-4,6-二烯-3_酮化合物（21- hydroxy-19-norpregn-4,6-dien-3-〇ne) ° 12. 如申請專利範圍第3項之方法’其中格利雅試劑 係 CH3MgCl » 13. 如申請專利範圍第3項之方法，其中三烷基矽烷 基係三甲基矽烷基。 1 4.如申請專利範圍第3項之方法，其中格利雅反應 之溶劑係四氫呋喃 '二乙醚或彼之混合物。 15.如申請專利範圍第3項之方法’其中類固醇濃度 係〇 · I至0.3莫耳。 -20- (3) (3)1322813 1 6.如申請專利範圍第3項之方法，其中類固醇對格 利雅試劑之莫耳比係1 : 1至1 : 7。 17.如申請專利範圍第3項之方法，其中使用醋酸酮 (II)或氯化銅（II)作爲銅觸媒。 1 8 .如申請專利範圍第3項之方法，其中格利雅反應 之反應溫度係-7VC至0°C。
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