CN1863814A - 制备7α－甲基甾族化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种通过铜介导的格利雅试剂CH3MgX对式II的4，6－不饱和的3－甾酮类的1，6－共轭加成而制备式I的7α－甲基羟基甾族化合物的方法，其中格利雅试剂CH3MgX中的X是卤素，式I中R1是氢、甲基或C≡CH；R2是(CH2)nOH，其中n是0、1或2；式II中R1和R2如前述定义，所述方法包括：用三烷基甲硅烷基保护式II的甾族化合物的羟基，然后用所述格利雅试剂处理所述羟基被保护的甾族化合物。本发明的方法适用于生产药理上受人关注的甾族化合物。

Description

制备7α-甲基甾族化合物的方法
本发明涉及一种制备7α-甲基甾族化合物的新方法。
7α-甲基甾族化合物代表重要的一类药理活性化合物。在7-位具有一个甲基的甾族化合物的一个例子是(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮(替勃龙)，它是利维爱(Livial)的活性成分，在绝经症状的治疗中用作激素替代疗法。替勃龙是一种发挥组织特异性激素活性的化合物。在实验室和临床研究中，替勃龙对体温调节系统、阴道组织和骨发挥雌激素作用，但是对乳房或子宫内膜不显示雌激素活性。为了预防有可能发生骨质疏松的妇女的骨质疏松症，目前还对替勃龙对骨的有希望的作用进行研究。(1)Pavlov，P.W.，等人.Gynecol.Endocrinol.1999；13：230-237，2)Tibolone(Livial).A new steroid for the menopause.Drug Ther.Bull.1991；29：77-8，3)Moore R.A.Systematic and economicalreview for Livial.见：Rymer J(编)，Livial：A review ofclinical studies.Br.J.Gynaecol.1999；106(3 Suppl.19)1)。
药理上重要的另一类7α-甲基甾族化合物是7α-甲基-19-去甲睾酮(MENTTM)以及在17-位的相关的酯类(WO99/67271)，它们是为了激素替代疗法和雄性生育控制而开发的合成雄激素。研究已经表明，MENTTM在保持肌肉质量、性能力和性欲方面以及在其抑制精子产生的能力方面比雄性激素睾酮更有功效。而且，MENTTM不会象睾酮那样严重地增大前列腺，这样就可以导致更安全的医疗应用。(1)Ogawa，S.，等人.1996；30：74-84.Hormones and Behavior，2)Robbins，A.，等人.Society for Neuroscience Abstracts 1994；20(part 1)：376，3)Sundaram，K.，等人.Annals of Medicine 1993；25：199-205，4)Morali，G.等人.Biology of Reproduction 1993；49：577-581)。
在7-位具有一个甲基的有潜力的受到关注的甾族化合物的第三个例子是3-羟基-7α-甲基-21-[2’-甲氧基-4’-(二乙基氨基甲基)-苯氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)三烯柠檬酸酯(SR 16234)，它是一种选择性雌激素受体调制剂(SERM)，已经发现它具有带有组织选择性性质的强抗肿瘤活性，而且在人乳腺肿瘤细胞中具有完全的拮抗剂-抗雌激素活性。(1)WO 01/58919 A2，2)WO 99/33859 A2，3)US6,281,205 B1，4)US  20020032180 A1)。
从合成角度看，在C-7位立体选择性引入取代基构成了从该重要的一类甾族化合物装配代表性化合物的关键转化。根据文献，在甾族化合物骨架的7-位引用一个烷基一般是这样实现的：a)氯化亚铜或乙酸铜催化的烷基镁卤1，6-共轭加成到4，6-不饱和的3-甾酮类上，或b)铜-锂烷基-试剂共轭加成到4，6-不饱和的3-甾酮类上。然而，一般而言，这些方法产生7α-和7β-烷基甾族化合物的混合物(1)Modi，S.P.等人，J.Org.Chem.1989；54：2317-2321，2)Grunwell，J.F.Steroids，1976；27：6，759.3)Campbell，J.A.等人，J.Am.Chem.Soc.1959；81：4069，4)Grunwell，J.F.，等人，Steroids 1976；27：750，5)US patent 3,798,213，6)van VlietN.P.，等人.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1986；105：111)，其中α，β-比率范围为1.5∶1至9∶1。只能通过色谱分离或者通过采用重复重结晶的费力的处理程序将药理上受人关注的7α-异构体与伴生的不希望有的7β-异构体分离开，所述7β-异构体是不大有效的酶抑制剂(O’Reilly，J.M.等人，J.Med.Chem.1995；38：2842)。前述两种操作都显著地降低所需7α-异构体的产率。
在WO 01/58919中，在溴化锂的存在下用甲基锂将4，6-不饱和的3-甾酮类在7-位烷基化。在这种情况下，据报道，在用THP-醚保护外延的羟基后，这种7-烷基化的立体选择性提高了，据说是通过与锂形成复合物，有利于从甾族化合物的α-面的攻击。尽管选择性提高了，但是遗憾的是，在这后一种方法中，乙酸酯保护基团与甲基锂的高反应性仅仅反映在7α-甲基甾族化合物的67％的中等产率中。
已经开发了用于引入7-烷基的替代方法，但它们不是普遍适用的。只有有限的烷基可以加以选择引入，该方法局限于合成具有芳族A-环的甾族化合物，或者需要另外的反应步骤，使这些方法一般是不适用的。例如：已经制备了7α-取代的雌二醇类，方法是，将6-酮雌二醇类转化成6-(苯基磺酰基)-6-脱氢雌二醇，这经历有机锂试剂共轭加成到C-7-位，然后是脱除砜基的其它步骤。(Künzer，H.等人.Tetrahedron Lett.1994；35：11，1691)。在一个更新近的方法中，已经制备了7α-取代的雌二醇类，方法是，将6-酮雌二醇类烷基化，接着脱氧合并且用醚合三氟化硼和三乙基硅烷去保护。(Tedesco，R.等人.Tetrahedron Lett.1997；38：46，7997)。在WO 01/58919中，在7-位将6-酮雌二醇烷基化，方法是，在二异丙基氨基化锂的存在下，与甲基碘反应，接着用氢和铂和钯催化除去6-酮；据报道，在用THP-醚保护外延的羟基后，这种7-烷基化的立体选择性提高了，据说是通过来自甾族化合物的β-面的位阻。在DE4,018,828 A中描述了，从8，9-不饱和雌二醇开始通过一系列反应制备7α-甲基雌二醇类，方法是，在路易斯酸的存在下采用甲醛，接着催化氢化、甲苯磺酰化和还原。在EP 0,262,201 B1中描述了从4，6-不饱和的3-甾酮类开始制备7α-丙基甾族化合物，方法是，在路易斯酸的存在下，烯丙基三烷基硅烷类或烯丙基三烷基锡化合物的Sakurai反应，接着用三(三苯基膦)铑(I)-氯化物(Wilkinson氏催化剂)进行选择性氢化。(也可参见Nickisch，K；Laurent，H.Tetrahedron Lett.1988；29：13，1533)。
因此，7-烷基甾族化合物的合成中的一个巨大挑战是控制铜介导的1，6-共轭加成的非对映选择性，所述铜介导的1，6-共轭加成是引入7-烷基的最直接的方法。
根据本发明，现已发现了一种通过铜介导的格利雅试剂CH3MgX对式II的4，6-不饱和的3-甾酮类的1，6-共轭加成而制备式I的7α-甲基甾族化合物的方法，其中格利雅试剂CH3MgX中的X是卤素(Cl，Br或I)，
Figure A0380249100071
其中R1是氢、甲基或C≡CH；
R2是(CH2)nOH，其中n是0、1或2；
Figure A0380249100072
其中R1和R2如前述定义，所述方法包括：用三烷基甲硅烷基保护式II的甾族化合物的羟基，然后用所述格利雅试剂处理所述羟基被保护的甾族化合物。
本发明的方法导致甾族化合物底物的溶解性的巨大提高，开辟了提高所述方法中甾族化合物底物的浓度的可能性(一定范围内的浓度是可能的，但甾族化合物的浓度优选是0.1至0.3体积摩尔浓度)，而且出乎意料地表现出显著改善的有利于所需7α-异构体的立体选择性。不希望有的7β-异构体的水平降低到低于2.5％的水平，这是选择性方面六倍以上的改善(从大约6∶1到39∶1)。
尽管以前已经描述了在一种方法(该方法中7α-乙基被引入)中羟基的三烷基甲硅烷基保护(WO 01/05806)，但报道的选择性仅为85∶15(α∶β)。
优选地，R1是氢、甲基或C≡CH且R2是OH；或者R1是氢且R2是(CH2)2OH。更优选地，当R2是OH时，R1是氢或C≡CH。
将在本发明方法中使用的优选的格利雅试剂是CH3MgCl。
本发明方法的格利雅反应可以在本领域技术人员公知的数种溶剂或溶剂混合物中进行，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚、甲苯等。四氢呋喃或乙醚或这些溶剂的混合物是优选的。四氢呋喃是最优选的溶剂。
所述格利雅试剂的使用量与所述甾族化合物等摩尔或过量。优选的是，所述甾族化合物与所述格利雅试剂的摩尔比率为1∶1至1∶7。
本发明方法的其中三烷基甲硅烷基被引入的步骤可以被结合到1，6-共轭加成反应中，保留了有利于所需7α-异构体的改善了的立体选择性而不损失产率。本文中使用的术语“烷基”表示(1-4C)烷基，是具有1-4个碳原子的支化或未支化的烷基，特别是甲基或乙基。优选的保护基是三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基；最优选的是三甲基甲硅烷基。
在本发明的方法中，使用铜催化剂催化格利雅反应，例如乙酸铜(II)、氯化铜(II)、溴化铜(II)、碘化铜(II)等。优选的催化剂选自乙酸铜(II)或氯化铜(II)。最优选的催化剂是乙酸铜(II)。
本发明方法的格利雅反应的反应温度不是非常关键的，但是应当保持低温，优选在-78℃和0℃之间。优选的温度范围是-35℃至-25℃。
本发明的新方法首次使一种直接方法得以用于提高甲基镁卤对羟基化的4，6-不饱和的3-甾酮类的铜催化的1，6-共轭加成的立体选择性。因此，不需要通过麻烦的色谱分离或通过重复重结晶进行的繁复的加工程序。
在本发明的一个合适方法中，用三烷基甲硅烷基试剂处理羟基4，6-不饱和的3-甾酮类以保护羟基官能度，之后将甲硅烷基保护的甾族化合物的溶液加到铜催化剂和格利雅试剂在适当溶剂中的混合物中，搅拌-段时间后，接着除去保护基。三烷基甲硅烷基保护基的除去在对4-不饱和的3-甾酮类的共轭所需的典型条件下进行，导致有效的一步程序。适合的是，该方法以酸处理结束，所述酸处理既是为了三烷基甲硅烷基的除去又是为了3，5-不饱和的镁-烯醇化物向所需式I的7α-甲基甾族化合物的平衡。
本发明的方法特别适合于制备7α-甲基甾族化合物(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，适合制备(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮(替勃龙)，适合于制备7α-甲基-19-去甲睾酮(MENT)，而且适合于制备(7α)-21-羟基-7-甲基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮，适合制备3-羟基-7α-甲基-21-[2’-甲氧基-4’-(二乙基氨基甲基)-苯氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)三烯柠檬酸酯(SR 16234)。为比较起见，在不引入三烷基甲硅烷基保护基的情况下，通过铜催化的1，6-共轭加成从17β-17-羟基-雌-4，6-二烯-3-酮制备了MENT，产率大约为55％，7α，β-比率为85∶15(根据US 5,342,834；FR 4.521M中描述的方法)。7α-异构体的分离只能通过分别从庚烷和含水丙酮重复结晶而实现，总产率降低到中等的44％。在本发明的一个适合方法中，在1，6-共轭加成反应之前引入三烷基甲硅烷基保护基可以将MENT总产率提高到79％，这是总产率改善80％。
本发明的另一个目的是化合物21-羟基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3-酮，它是用于本发明方法的适合中间体，所述本发明方法用于制备(7α)-21-羟基-7-甲基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮，它反过来又适合制备3-羟基-7α-甲基-21-[2’-甲氧基-4’-(二乙基氨基甲基)-苯氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)三烯柠檬酸酯(SR16234)。
通过如下实施例进一步阐述本发明，这不表示任何限制。
实施例
实施例1
7α-甲基-19-去甲睾酮(MENT)。
在20℃、氮气氛下将三甲基氯硅烷(34.4ml，370mmol)滴加到(17β)-17-羟基-雌甾-4，6-二烯-3-酮(25g，92mmol)(Wettstein，A.Helv.Chim.Acta，1940；23：388)和三乙胺(50ml，350mmol)的无水四氢呋喃(250ml)溶液中。在回流下搅拌所得混合物2小时。将反应混合物冷却到室温，添加水(125ml)，用甲苯(250ml)萃取混合物。将合并后的有机层用10％氯化钠水溶液(125ml)洗涤，在减压下蒸发而得到残留固体形式的17-三甲基甲硅烷氧基-中间体，未经分离就将其溶解于无水四氢呋喃(250ml)。在-30℃，2小时内将该溶液加到乙酸铜(II)(2.58g，12.5mmol)和氯化甲基镁(61.6g，185mmol)的3M四氢呋喃(120ml)溶液的混合物中，并且在-30℃搅拌橙红色溶液1小时。接着，将反应混合物倾入硫酸(36.5ml，681mmol)和水(500ml)的溶液中，在40℃搅拌2.5小时。添加乙酸钠至pH3.5，将混合物用乙酸乙酯(260ml)萃取并用含水氯化铵(83ml，10％)洗涤。减压下蒸发除去溶剂后，添加含水丙酮(150ml，50％)，在-10℃，结晶7α-甲基-19-去甲睾酮(MENT)(19.6g，79％)(按照US 5,342,834；FR 4.521M)，7α，β-比率为99∶1。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.68(bt，1H，C(4)H)，3.54(t，1H，C(17)H)，2.37-0.88(m，19H)，0.66(s，3H，C(18)H3)，0.61(d，3H，C(7)CH3)。
实施例2
(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。
在20℃、氮气氛下将三甲基氯硅烷(6.28ml，67.5mmol)滴加到(17α)-17-羟基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-20-炔-3-酮(5.0g，17mmol)(GB 935116)和吡啶(11.4ml，142mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中。在回流下搅拌所得混合物2.5小时。将反应混合物冷却到室温，添加水(25ml)，用甲苯(50ml)萃取混合物。将合并后的有机层用含水甲醇(25ml，70％)洗涤，在减压下蒸发而得到残留固体形式的17-三甲基甲硅烷氧基-中间体，未经分离就将其溶解于无水四氢呋喃(110ml)。在-30℃，2小时内将该溶液加到乙酸铜(II)(0.58g，2.9mmol)和氯化甲基镁(40g，118mmol)的3M四氢呋喃(50ml)溶液的混合物中，并且在-30℃搅拌1小时。接着，将反应混合物倾入硫酸(6.8ml，126mmol)和含水四氢呋喃(160ml，15％)的溶液中，在20℃搅拌8小时。添加乙酸钠至pH3.5，并且在减压下蒸发除去溶剂后，结晶(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮(5.2g，99％)(按照文献：Van Vliet，N.P.，等人Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1986；105：111)，7α，β-比率为95∶5。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.86(bt，1H，C(4)H)，2.59(s，1H，C(21)H)，2.52-0.86(m，19H)，0.94(s，3H，C(18)H3)，0.79(d，3H，C(7)CH3)。
实施例3
21-羟基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3-酮。
在-5℃、氮气氛下将4-甲苯磺酸(100mg，0.56mmol)加到21-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮(30.0g，99.2mmol)(WO 01/58919)和原甲酸三乙基(22.1mL，133mmol)在乙醇(60mL)中的悬浮液中。在0℃搅拌2小时后，用三乙胺(0.22mL，1.6mmol)淬灭反应混合物，在回流下加热15分钟。用乙醇(50mL)、乙酸乙酯(1.0L)、水(500mL)和二氯甲烷(500mL)稀释反应混合物。分离有机层，萃取(二氯甲烷，2×250mL)水层，真空浓缩合并的有机层。在20℃将残留物(50g)的THF(140mL)溶液添加到四氯苯醌(26g，106mmol)在甲醇(140mL)、水(19mL)、乙酸(5.1mL)和吡啶(1.9mL)中的悬浮液中。在该温度下搅拌2小时后，用氢氧化钠(42g，1.05mol)和连二亚硫酸钠(4.9g，28mmol)的水(490mL)溶液淬灭反应。萃取(二氯甲烷，3×500mL)水层，洗涤合并的有机层直到pH中性(水，4×100mL)并且真空浓缩得到21-羟基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3-酮(25.0g，84％)。产物通过柱色谱和从乙酸乙酯中结晶而纯化(10.9g，37％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.25-6.17(ABX dq，2H，C(6)H和C(7)H)，5.76(bd，1H，C(4)H)，3.73-3.58(m，2H，C(21)H2OH)，2.50-1.08(m，19H)，0.69(s，3H，C(18)H3)。
(7α)-21-羟基-7-甲基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮。
在20℃、氮气氛下将三甲基氯硅烷(2.0mL，33.3mmol)滴加到21-羟基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3-酮(5.0g，17mmol)和三乙胺(12ml，80mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中。在回流下搅拌所得混合物1小时。将反应混合物冷却到室温，添加水(50ml)，分离有机层并且用甲苯(25ml)萃取水层。将合并后的有机层真空浓缩，得到粗的中间体甲硅烷基醚(11g)。在-20℃、在45分钟内将所述甲硅烷基醚的四氢呋喃(121ml)溶液加到乙酸铜(285mg，2.86mmol)和氯化甲基镁(3.0M THF溶液，38.8mL，116mmol)的THF(45ml)溶液中。在该温度下搅拌1小时后，用硫酸(6.7g，68mmol)在水(125mL)和THF(25mL)中的溶液淬灭反应。在20℃下搅拌17小时后，将反应混合物蒸馏使其无THF，用二氯甲烷(3×50mL)萃取产物。真空浓缩后，得到(7α)-21-羟基-7-甲基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮，为一种非晶形固体(5.2g，99％)(按照文献WO 01/58919)，7α/β比率为95∶5。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.85(bt，1H，C(4)H)，3.75-3.57(m，2H，C(21)H2OH)，2.50-0.97(m，22H)，0.77(d，3H，C(7)CH3)，0.67(s，3H，C(18)H3)。

Claims (10)

1.一种通过铜介导的格利雅试剂CH3MgX对式II的4，6-不饱和的3-甾酮类的1，6-共轭加成而制备式I的7α-甲基甾族化合物的方法，其中格利雅试剂CH3MgX中的X是卤素，
Figure A038024910002C1
其中R1是氢、甲基或C≡CH；
R2是(CH2)nOH，其中n是0、1或2；
其中R1和R2如前述定义，
所述方法包括：用三烷基甲硅烷基保护式II的甾族化合物的羟基，然后用所述格利雅试剂处理所述羟基被保护的甾族化合物。
2.权利要求1的方法，其中R1是氢、甲基或C≡CH且R2是OH；或者R1是氢且R2是(CH2)2OH。
3.权利要求1或2的方法，其中所述格利雅试剂是CH3MgCl。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述三烷基甲硅烷基是三甲基甲硅烷基。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述格利雅反应的溶剂是四氢呋喃、乙醚或其混合物。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述甾族化合物的浓度为0.1至0.3体积摩尔浓度。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中所述甾族化合物与所述格利雅试剂的摩尔比率为1∶1至1∶7。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中使用乙酸铜(II)或氯化铜(II)作为铜催化剂。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中所述格利雅反应的反应温度为-78℃至0℃。
10.化合物21-羟基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3-酮。
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