RS51490B - POSTUPAK ZA IZRADU 7α-METILSTEROIDA - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje 7α-metil steroida Formule I:gdeR1 je vodonik, metil ili C≡CH;R2 je (CH2)nOH, gde n je 0, 1 ili 2;naznačen time, što obuhvata 1,6-konjugatnu adiciju Grignard -ovog reagensa CH3MgX, X je halogen, posredstvom bakra, na 4,6-nezasićen 3-ketosteroid formulegde R1 i R2 su kao što je prethodno definisano,uključujući zaštitu hidroksilne grupe steroida formule II trialkilsilil grupom, pri čemu je alkil grupa definisana kao razgranata ili nerazgranata alkil grupa sa 1 do 4 atoma ugljenika, pa nakon toga uklanjanje zaštite sa hidroksilne grupe steroida dodatkom Grignard-ovog reagensa.Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na novi postupak za izradu 7a-metilsteroida.

7a-Metilsteroidi predstavljaju važnu grupu farmakološki aktivnih jedinjenja. Jedan primer steroida sa metil grupom na položaju 7 je (7a,17a)-17-hidroksi-7-metil-19-norpregn~5(10)-en-20-in-3-on (Tibolon) koji predstavlja aktivnu komponentu Livial®-a, koji se koristi kao hormonska terapija u tretmanu tegoba u menopauzi. Tibolon je jedinjenje koje ispoljava hormonsko delovanje na specifčnom tkivu. U laboratoriji i kliničkim ispitivanjima, Tibolon ispoljava estrogeno delovanje na termoregulacioni sistem, vaginalno tkivo i kosti, ali ne pokazuje estrogeno delovanje na dojke ili na endometrijum. Očekivana delovanja Tibolona na kosti su takođe aktuelna za ispitivanja prevencije osteoporoze kod žena kod kojih postoje preduslovi za razvoj ovakvog stanja. (1) Pavlov, P.W., i saradnici, Gvnecol. Endocrinol. 1999., 13: 230-237, (2) Tibolone (Livial). A new steroid for the menopause. Drug Ther. Buli. 1991., 29:77-8, (3) Moore R.A. Svstematic and economical revievv for Livial. U: Ryner J. (Ed.); Livial: A revievv of clinical studies. Br.J.Gvnaecol. 1999., 106 (3. dodatak 19) 1).

Druga farmakološki važna grupa 7a-metilsteroida je 7a-metil-19-nortestosteron (MENT™) i njegovi estri na položaju 17 (WO 99/67271), koji su sintetički androgeni razvijeni za hormonsku terapiju i kontrolu muškog fertiliteta. Studije su pokazale daje MENT™ mnogo potentniji nego muški hormon testosteron u održavanju mišićne mase, potencije i libida i u sposobnosti da prekine produkciju sperme. Takođe, MENT™ ne uvećava prostatu koliko testosteron, što ima za rezultat bezbedniju medicinsku upotrebu. (1) (Ogawa, S, i saradnici, 1996; 30:74-84. Hormones and Behavior, (2) Robbins, A., i saradnici, Societv for Neuroscience Abstracts 1994., 20 (deo 1): 376, (3) Sundaram, K., i saradnici, Annals of Medicine 1993; 25: 199-205, (4) Morali, G. isaradnici, Biologv of Reproduction 1993; 49:577-581). Treći primer potencijalno interesantnog steroida sa metil grupom na položaju 7 je 3-hidroksi-7a-metil-21-[2'-metoksi-4'-(dietilaminometil)-fenoksi]-19-norpregna-l,3,5(10)trien citrat (SR 16234), koji je Selektivni Modulator Receptora Estrogena (SERM), za koji je otkriveno da ima potentno antitumorno delovanje na selektivna svojstva tkiva i potpuno delovanje kao antagonist antiestrogena u ćelijama tumora dojke kod ljudi. (1) WO 01/58919 A2, (2) WO 99/33859 A2, (3) US 6,281,205 BI, (4) US 20020032180 Al).

Sa stanovišta sinteze, stereoselektivno uvođenje supstituenata na C7 predstavlja osnov transformacije u skupini predstavnika ove važne grupe steroida. U skladu sa literaturom, uvođenje alkil grupe na položaju 7 osnovne strukture steroida se generalno sprovodi sa a) 1,6-konjugatnim vezivanjem alkilmagnezijumhalogena za 4,6-nezasićene 3-ketosteroide, uz katalizatore bakar hlordi ili bakar acetat, ili b) konjugatnom adicijom bakar-litijumalkil-reagensa za 4,6-nezasićene 3-ketosteroide. Međutim, generalno, ovim postupcima se dobijaju mešavine 7a- i 7p-alkilsteroida (1) Modi, S.P. i saradnici. J. Org. Chem. 1989; 54: 2317-2321, (2) Grunvvell, J.F. Steroids, 1976., 27: 6, 759, (3) Campbell, J.A. i saradnici, J.Am.Chem.Soc. 1959., 81: 4069, (4) Grunvvell, J.F., i saradnici, Steroids. 1976; 27: 750, (5) US patent 3,798,213, (6) van Vliet N.P. i saradnici, Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1986., 105:111) u rasponu a, P odnosa 1.5 : 1 do 9 : 1. Izdvajanje farmakološki interesantnog 7a-izomera iz mešavine sa nepoželjnim 7(3-izomerima, koji su slabije efikasni inhibitori enzima (0'Reilly, J.M. i saradnici, J.Med. Chem. 1995., 38: 2842) može da se postigne samo hromatografskim razdvajanjem ili teško izvodljivim procesima ponovljene rekristalizacije. Oba ova postupaka značajno smanjuju prinos željenog 7a-izomera.

U WO 01/58919, 4,6-nezasićeni 3-ketosteroid je alkilovan na položaju 7 sa metillitijumom u prisustvu litijum bromida. U ovom slučaju je navedeno da ova 7-alkilacija povećava stereoselektivnost nakon zaštite postojeće hidroksilne grupe sa THP-etrom, navodno formiranjem kompleksa sa litijumom da bi se izdvojila a-strana steroida. Nažalost, uprkos povećanju selektivnosti, u ovom poslednjem postupku velika reaktivnost acetatne zaštitne grupe sa metillitijumom se reflektuje jedino u umerenom prinosu od 67% 7a-metilsteroida.

Razvijeni su alternativni postupci za uvođenje 7-alkil grupa, ali nisu generalno primenljivi. Samo ograničen izbor alkil grupa može da bude uključen, postupak je ograničen na sintezu steroida sa aromatičnim A-prstenom ili se zahtevaju dodatne faze reakcije, što čini ove postupke generalno neefikasnim. Na primer: 7a-supstituisani estradioli se izrađuju konverzijom 6-ketoestradiola u 6-(fenilsulfonil)-6-dehidroestradiol, koji se podvrgava konjugatnom vezivanju organolitijumskih reagenasa na položaju C-7, a nakon toga se dodatnom fazom uklanja sulfonska grupa.

(Kunzer, H. i saradnici Tetrahedron Letter, 1994., 35: 11, 1691). U novijem pristupu, 7a-supstituisani estradioli se izrađuju alkilacijom 6-ketoestradiola, a nakon toga deoksigenacijom i deprotekcijom sa bor trifluorid etrom i trietilsilanom. (Tedesco, R. i saradnici, Tetrahedron Letter, 1997., 38: 46, 7997). U WO 01/58919, 6-ketoestradiol se alkiluje na položaju 7 reakcijom sa metil jodidom u prisustvu litijum diizopropilamina, a nakon toga katalitičkim uklanjanjem 6-ketona, uz upotrebu vodonika, platine i paladijuma; objavljeno je da stereoselektivnost ovog 7-alkilovanog

steroida raste nakon zaštite postojeće hidroksilne grupe sa THP-etrom, pretpostavlja se sternom smetnjom za P-deo steroida. U DE 4,018,828 A je opisano da se 7a-metilestradioli izrađuju nizom reakcija 8,9-nezasićenih estradiola sa formaldehidom, u prisustvu Luisovih kiselina, nakon toga katalitičkom hidrogenacijom, tosilacijom i redukcijom. U EP 0,262,201 BI, opisana je izrada 7a-propilsteroida od 4,6-nezasićenih 3-ketosteroida Sakurai reakcijom aliltrialkilsilanskih ili aliltrialkilkalajnih jedinjenj a u prisustvu Luisovih kiselina, a nakon toga selektivnom hidrogenacijom sa tris(trifenilfosfm)rodijum(I)-hloridom (Viskinsonov katalizator). (Videti takođe Nickisch, K; Laurent, H. Tetrahedron Lett, 1988., 29: 13, 1533).

Zbog toga, glavni izazov u sintezi 7-alkilsteroida je kontrola diastereoselektivnosti 1,6-konjugatnog vezivanja uz posredovanje bakra, koji je najdirektniji postupak uvođenja 7-alkil grupa.

U skladu sa ovim pronalaskom, otkrivenje postupak za izradu 7a-metil steroida formule I

pri čemu je Rl vodonik, metil ili OCH grupa,

R2 je (CH2)nOH, pri čemu je n 0, 1 ili 2;

1,6-konjugatnim spajanjem Grignardovog reagensa CH3MgX, X je halogen (Cl, Br ili I), posredstvom bakra, za 4,6-nezasićeni 3-ketosteroid formule II,

pri čemu su Rl i R2 kako je prethodno definisano, uključujući zaštitu hidroksilne grupe steroida formule II sa trialkilsilil grupom, a nakon toga tretiranjem hidroksi zaštićenog steroida sa Grignardovim reagensom.

Postupak iz ovog pronalaska ima za rezultat veliko povećanje rastvorljivosti steroidnog supstrata, što otvara mogućnost za povećanje koncentracije supstrata steroida u ovom postupku (razlike koncentracija su moguće, ali preferirana koncentracija steroida je 0.1 do 0.3mol) i kao iznenađenje, pokazuje značajno poboljšanje stereoselektivnosti u korist željenog 7a-izomera. Vrednosti neželjenog 7p-izomera su smanjene do vrednosti ispod 2.5%, što je više nego šestostruko povećanje selektivnosti (od aproksimativno 6 : 1 do 39 : 1).

Mada je zaštita hidroksilne grupe sa trialkilsililom u postupku u kome je uvedena 7a-etil grupa, prethodno opisana (WO 01/05806), objavljena selektivnost je samo 85 : 15 (a : P).

Preferirano, Rl je vodonik, metil ili C=CH grupa, a R2 je OH grupa; ili je Rl vodonik, a R2 je (CH^OH. Još poželjnije, kada je R2 OH grupa, Rl je vodonik ili C=CH grupa.

Preferirani Grignardov reagens, koji se koristi u postupku iz ovog pronalaska, je CH3MgCl.

Grignardova reakcija u postupku iz ovog pronalaska može da se izvodi u više rastvarača ili u više mešavina rastvarača, koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, kao što su tetrahidrofuran, dimetoksietan, dietil etar, mono- i diglim, toluen i slično. Preferirani su tetrahidrofuran ili dietil etar, ili mešavina ovih rastvarača. Tetrahidrofuran je najpoželjniji rastvarač.

Grignardov reagens se koristi u ekvimolarnoj količini ili u višku u odnosu na steroid. Preferirano, molarni odnos steroida prema Grignardovom reagensu je 1 : 1 do 1 : 7.

Faza u kojoj se uvodi trialkilsilil zaštitna grupa, u skladu sa postupkom iz ovog pronalaska, može da se integriše u reakciju 1,6-konjugatnog vezivanja, zadržavajući povećanje stereoselektivnosti u korist željenog 7a-izomera, a bez gubitka prinosa. Naziv "alkil", kako se ovde koristi, označava (l-4C)alkil grupu, koja je račvasta ili neračvasta alkil grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika, posebno metil ili etil grupa. Preferirane zaštitne grupe su trimetilsilil ili trietilsilil grupa; najpoželjnija je trimetilsilil grupa.

U postupku iz ovog pronalaska, bakar kao katalizator se koristi da katalizira Grignardovu reakciju i to bakar(II) acetat, bakar(II) hlorid, bakar(II) bromid, bakar(II) jodid i slično. Preferirani katalizatori su izabrani od bakar(II) acetata ili bakar(II) hlorida. Najpoželjniji katalizator je bakar(II) acetat.

Reaktivna temperatura Grignardove reakcije u postupku iz ovog pronalaska nije naročito kritična, ali treba da bude niska, preferirano između -78°C i 0°C. Preferirana temperatura je u rasponu od -35 °C do -25 °C.

Ovaj novi postupak po prvi put ima direktan pristup kojim može da se poveća stereoselektivnost hidroksilisanih 4,6-nezasićenih 3-ketosteroida za koje su, uz katalizu bakra 1,6-konjugatnom adicijom vezani metilmagnezijumhalogeni. Zbog toga, nisu neophodni mučni postupci hromatografskih razdvajanja ili postupci ponavljanja rekristalizacije.

U pogodnom postupku iz ovog pronalaska, hidroksi 4,6-nezasićeni 3-ketosteroid se tretira sa trialkilsilil reagensom da bi se zaštitila funkcionalnost hidroksi grupe, nakon toga se rastvor steroida zaštićenog silil grupom doda u mešavinu bakar katalizatora i Grignardovog reagensa u odgovarajućem rastvaraču, nakon mešanja koje traje izvesno vreme, zaštitna grupa se uklanja. Uklanjanje trialkilsilil zaštitne grupe se vrši pod uobičajenim uslovima koji su potrebni za konjugaciju na 4-nezasićenom 3-ketosteroidu, što za rezultat ima efikasni jednofazni postupak. Pogodno, postupak se završava kiselim tretmanom obe uklonjene trialkilsilil grupe i uravnotežavanjem 3,5-nezasićenog magnezijum enolata sa željenim 7a-metilsteroidima formule I.

Postupak iz pronalaska je posebno koristan za izradu 7a-metilsteroida (7a, 17 a)-17-hidroksi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona, pogodan za izradu (7a, 17a)-17-hidroksi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona (Tibolon), za izradu 7a-metil-19-nortestosterona (MENT) i za izradu (7a)-21-hidroksi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona, pogodan za izradu 3-hidroksi-7a-metil-21-[2'-metoksi-4'-(dietilaminometil)-fenoksi]-19-norpregna-l,3,5(10)trien citrata (SR 16234). Za poređenje, bez uvođenja trialkilsilil zaštitne grupe, MENT se izrađuje 1,6-konjugatnom adicijom uz katalizu bakra, od 17P-17-hidroksi-estra-4,6-dien-3-ona u aproksimativno prinosu od 55%, i sa odnosom 7a,p od 85 : 15 (u skladu sa postupkom koji je opisan u US 5,342,834; FR 4.521 M). Izdvajanje 7a-izomera može da se izvrši samo ponavljanjem kristalizacija iz heptana i vodenog rastvora acetona, tim redom, pri čemu se ukupan prinos smanjuje na 44%. U pogodnom postupku u skladu sa pronalaskom, uvođenjem trimetilsilil zaštitne grupe pre reakcije 1,6-konjugatne adicije, povećava se ukupan prinos MENT-a do 79%, što predstavlja povećanje ukupnog prinosa za 80%.

Dalji predmet ovog pronalaska je jedinjenje 21 -hidroksi-19-norpregn-4,6-dient-3-on, koje je pogodan međuproizvod za upotrebu u postupku iz ovog pronalaska za izradu (7a)-21-hidroksi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona, koji je s druge strane, pogodan za izradu 3-hidroksi-7a-metil-21-[2'-metoksi-4'-(dietilaminometil)-fenoksi]-19-norpregna-l,3,5(10)trien citrata (SR 16234).

Pronalazak je dalje ilustrovan narednim primerima koji ne predstavljaju bilo kakvi ograničenje.

PRJMERI

PRIMER 1

7a-metil-19-nortestosteron (MENT)

U rastvor (17P)-17-hidroksi-estra-4,6-dien-3-ona (25 g, 92 mmol) (Wettstein, A. Helv.Chim, Acta, 1940., 23: 388) i trietilamina (50 ml, 350 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (250 ml) se u atmosferi azota na 20°C u kapima dodaje hlorotrimetilsilan (34.4 ml, 370 mmol). Dobijena mešavina se meša 2h pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, doda se voda (125 ml) i mešavina se ekstahuje sa toluenom (250 ml). Kombinovani organski sloj se ispere sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida (125 ml) i upari pod sniženim pritiskom da se dobije 17-trimetilsililoksi-međuproizvod kao čvrsti ostatak koji se bez izdvajanja rastvori u anhidrovanom tetrahidrofurnu (250 ml). Ovaj rastvor se na -30 °C u toku 2h dodaje u mešavinu bakar(II) acetata (2.58 g, 12.5 mmol) i 3M rastvora metilmagnezijum hlorida (61.6 g, 185 mmol) u tetrahidrofuranu (120 ml) i narandžasto-crveni rastvor se meša lh na -30 °C. Sledeće, reaktivna mešavina se sipa u rastvor sulfatne kiseline (36.5 ml, 681 mmol) i vode (500 ml) i meša 2.5h na 40 °C. U mešavinu se dodaje natrijum acetat do pH 3.5 i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (260 ml) i ispere sa vodenim rastvorom amonijum hlorida (83 ml, 10%). Nakon uklanjanja rastvarača evaporacijom pod sniženim pritiskom, doda se vodeni rastvor acetona (150 ml, 50%) i na -10°C kristališe 7a-metil-19-nortestosteron (MENT) (19.6 g, 79%) (u skladu sa US 5,342,834; FR 4.521 M) u odnosu 7a, p 99 : 1. 'HNMR (400 MHz, CDC13): 5 5.68 (bt, IH, C(4)H), 3.54 (t, IH, C(17)H), 2.37-0.88 (m, 19H), 0.66 (s, 3H, C(18)H3), 0.61 (d, 3H, C(7)CH3).

PRIMER 2

(7a, 17a)-17-Hidroksi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-on

U rastvor (17a)-17-hidroksi-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona (5.0 g, 17 mmol) (GB 935116) i piridina (11.4 ml, 142 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) se u atmosferi azota na 20°C u kapima dodaje hlorotrimetilsilan (6.28 ml, 67.5 mmol). Dobijena mešavina se meša 2.5h pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, doda se voda (25 ml) i mešavina se ekstrahuje sa toluenom (50 ml). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodenim rastvorom metanola (25 ml, 70%) i upari pod sniženim pritiskom da se dobije 17-trimetilsililoksi-međuproizvod kao čvrsti ostatak koji se bez izdvajanja rastvori u anhidrovanom tetrahidrofuranu (110 ml). Ovaj rastvor se na -30 °C, u toku 2h dodaje u mešavinu bakar(II) acetata (0.58 g, 2.9 mmol) i 3M rastvora metilmagnezijum hlorida (40 g, 118 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) i meša lh na 30 °C. Sledeće, reaktivna mešavina se sipa u rastvor sulfatne kiseline (6.8 ml, 126 mmol) i vodenog rastvora tetrahidrofurana (160 ml, 15%) i meša 8h na 20°C. Do pH 3.5 se dodaje natrijum acetat, a nakon uklanjanja rastvarača evaporacijom pod sniženim pritiskom kristališe (7a,17a)-17-Hidroksi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-on (5.2 g, 99%) (u skladu sa literaturom Van Vliet, N.P. i saradnici, Reel.Trav.Chim.Pays-Bas, 1986., 105: 111) u odnosu 7a, (3 95 : 5. 'HNMR(400 MHz, CDC13): 6 5.86 (bt, IH, C(4)H), 2.59 (s, IH, C(21)H), 2.52-0.86 (m, 19H), 0.94 (s, 3H, C(18)H3), 0.79 (d, 3H, C(7)CH3).

PRIMER 3

21 -hidroksi-19-norpregn-4,6-dietn-3-on

U suspenziju 21-hidroksi-19-norpregna-4-en-3-ona (30.0 g, 99.2 mmol) (WO 01/58919) i trietil ortoformiata (22.1 ml, 133 mmol) u etanolu (60 ml) se na -5°C, u atmosferi azota doda 4-toluensulfonatna kiselina (100 mg, 0.56 mmol). Nakon 2h mešanja na 0°C, reaktivna mešavina se neutrališe sa trietilaminom (0.22 ml, 1.6 mmol) i zagreva 15 minuta pod refluksom. Reaktivna mešavina se razblaži sa etanolom (50 ml), etil acetatom (1.01), vodom (500 ml) i dihlormetanom (500 ml). Organski sloj se izdvoji, vodeni sloj se ekstrahuje (dihlormetan, 2 x 250 ml), a kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom. Rastvor ostatka (50 g) u THF (140 ml) se doda u suspenziju hloranila (26 g,106 mmol) u metanolu (140 ml), vodi (19 ml), acetatnoj kiselini (5.1 ml) i piridinu (1.9 ml) na 20°C. Nakon 2h mešanja na ovoj temperaturi, reakcija se neutrališe sa rastvorom natrijum hidroksida (42 g, 1.05 mmol) i natrijum hidrosulfita (4.9 g, 28 mmol) u vodi (490 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje (dihlormetan, 3 x 500 ml), kombinovani organski slojevi se isperu na neutralnom pH (voda, 4 x 100 ml) i koncentruju pod vakuumom da se dobije 21-hidroksi-19-norpregn-4,6-dietn-3-on (25.0 g, 84%). Proizvod se prečisti hromatografijom na kolonama i kristalizacijom iz etil acetata (10.9 g, 37%). 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 6.25-6.17 (ABX dq, 2H, C(6)H i C(7)H), 5.76 (bd, IH, C(4)H), 3.73-3.58 (m, 2H, C(21)H2OH), 2.50-1.08 (m, 19H), 0.69 (s, 3H, C(18)H3).

(7a)-21-hidroksi-4-metil-19-norpregn-4-en-3-on

U suspenziju 21 -hidroksi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona (5.0 g, 17 mmol) i trietilamina (19 ml, 80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) se na 20°C, u atmosferi azota u kapima dodaje hlorotrimetilsilan (2.0 ml 33.3 mmol). Dobijena mešavina se meša lh pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, doda se voda (50 ml), organski sloj se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahuje sa toluenom (25 ml). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom, pri čemu se dobija sirovi silil etar (11 g) kao međuproizvod. Nakon 45 minuta se rastvor silil etra u tetrahidrofuranu (121 ml) doda u rastvor bakar acetata (285 mg, 2.86 mmol) i metil magnezijum hlorida (3.0M rastvor u THF, 38.8 ml, 116 mmol) u THF (45 ml), na -25°C. Nakon lh mešanja na ovoj temperaturi, reakcija se neutrališe sa rastvorom sulfatne kiseline (6.7 g, 68 mmol) u vodi (125 ml) i THF (25 ml). Nakon 17h mešanja na 20°C, ova reaktivna mešavina se destiliše da bi se izdvojio THF, a proizvod se ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 50 ml). Nakon koncentracije pod vakuumom, dobija se (7a)-21-hidroksi-4-metil-19-norpregn-4-en-3-on kao amorfna čvrsta supstanca (5.2 g, 99%) (u skladu sa literaturom WO 01/58919) u odnosu 7a, P 95 : 5. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 5.85 (bt, IH, C(4)H), 3.75-3.57 (m, 2H, C(21)H2OH), 2.50-0.97 (m, 22H), 0.77 (d, 3H, C(7)CH3), 0.67 (s, 3H, C(18)H3).

Claims (12)

1. Postupak za dobijanje 7a-metil steroida Formule I: gde Rije vodonik, metil ili C=CH; R2je (CH2)nOH, gde n je 0, 1 ili 2; naznačen time, što obuhvata 1,6-konjugatnu adiciju Grignard -ovog reagensa CH3MgX, X je halogen, posredstvom bakra, na 4,6-nezasićen 3-ketosteroid formule II: gde Rii R2su kao što je prethodno definisano, uključujući zaštitu hidroksilne grupe steroida formule II trialkilsilil grupom, pri čemu je alkil grupa definisana kao razgranata ili nerazgranata alkil grupa sa 1 do 4 atoma ugljenika, pa nakon toga uklanjanje zaštite sa hidroksilne grupe steroida dodatkom Grignard-ovog reagensa.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što R1 je vodonik, metil, ili C=CH.

3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što R2 je OH.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što R1 je vodonik i R2 je (CH2)2OH.

5. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što Grignard -ov reagens je CH3MgCI.

6. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što trialkilsilil grupa je trimetilsilil grupa.

7. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što rastvarač u Grignard -ovof reakciji je tetrahidrofuran, dietil etar ili njihova smeša.

8. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što koncentracija steroida iznosi 0.1 do 0.3 mola.

9. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što molarni odnos steroida i Grignard -ovog reagensa iznosi 1:1 do 1:7.

10. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se kao bakar katalizatori koriste bakar (II) acetat ili bakar (II) hlorid.

11. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva , naznačen time, što reaktivna temparatura Grignard -ove reakcije iznosi -78 °C do 0 °C.

12. Jedinjenje 21-hidroksi-19-norpregn-4,6-dien-3-on.