RO122913B1 - Procedeu de obţinere a 7alfa-metilsteroizilor - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de obţinere a unor 7alfa-metilsteroizi cu formula I: (loc formulă) în care R1 este hidrogen, metil sau-C=CH, R2 este (CH2)nOH, în care n este 0, 1 sau 2;care constă în adiţia 1,6-conjugată a unui reactiv Grignard CH3MgX, mediată de cupru, X fiind un atom de halogen, la un 3-cetosteroid 4,6-nesaturat cu formula II: (loc formulă) în care R1 şi R2 au fost definiţi anterior, cuprinzând protejarea grupării hidoxi a steroidului cu formula II cu o grupare trialchilsilil, în care gruparea alchil este definită ca fiind o grupare alchil care are 1 la 4 atomi de carbon, urmată de tratarea steroidului cu formula II cu gruparea hidroxi protejată, cu reactivul Grignard, precum şi la un compus utilizat drept intermediar în obţinerea 7alfa-metil steroizilor, 21-hidroxi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona. Compuşii obţinuţi prin procedeul conform invenţiei sunt utilizaţi în treapia hormonală.

Description

Invenția se referă la un procedeu de obținere a 7a-metilsteroizilor utilizați în terapia hormonală.

7a-Metilsteroizii reprezintă o clasă importantă de compuși farmacologic activi. Ca exemplu de steroid cu o grupare metil în poziția 7, se poate menționa (7a,17a)-17-hidroxi-7metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona (tibolona), care este compusul activai medicamentului Livial®, utilizat în terapia hormonală de substituție, în tratamentul tulburărilor de menopauză. Tibolona este un compus care are o acțiune hormonală cu specificitate tisulară. în testele de laborator și în studiile clinice, tibolona are efecte estrogenice asupra sistemului de termoreglare, asupra țesutului vaginal și osos, fără a exercita însă acțiune estrogenică asupra glandei mamare sau asupra endometrului. Posibilele efecte benefice ale tibolonei asupra osului sunt de asemenea în curs de investigare în ceea ce privește prevenirea osteoporozei la femei care au predispoziție pentru această afecțiune, se arată în Pavlov P. W. et al., Gynecol. Endocrinol. 1999; 13: 230 -237, Tibolone (Livial). A new steroid for the menopause. Drug Ther. Bull. 1991; 29:77-8, Moore R. A. Systematic arid economicalreview for Livial. In: RymerJ. (Ed.), Livial: A review of clinical studies. Br.J. Gynaecol. 1999; 106 (3 supl. 19) 1).

O altă clasă de 7a-metilsteroizi de importanță farmacologică este reprezentată de clasa 7a-metil-19-nortestosteronului (MENT™) și esterii înrudiți în poziția 17, descrisă în WO 99/67271, aceștia fiind androgeni de sinteză, concepuți pentru terapia hormonală de substituție și pentru controlul fertilității la bărbați. Studiile au arătat că MENT™ este mai activ decât hormonul masculin testosteron în ceea ce privește efectul asupra masei musculare, asupra potenței și a libidoului, precum și din punct de vedere al capacității sale de a inhiba producția de spermă. De asemenea, MENT™ nu determină creșterea în volum a prostatei în măsura în care o face testosteronul, ceea ce are ca efect o utilizare medicală mult mai sigură, conform Ogawa S. Ș.a.1996:30:74-84. Hormones and Behaviour, Robbins A. etal., Society for Neuroscience Abstracts 1994; 20 (partea 1): 376, Sundaram K. et al., Annals of Medicine 1993; 25:199-205, Morali G. ș.a. Biology of Reproduction 1993; 49: 577-581.

Un al treilea exemplu de steroid de interes cu grupare metil în poziția 7 este reprezentat de citratul de 3-hidroxi-7a-metil-21-[2'-metoxi-4'-(dietilaminometil)-fenoxi]-19norpregna-1,3,5(10)trienă(SR 16234), care este un modulator selectiv al receptorilor pentru estrogeni (SERM) și despre care s-a observat că are o acțiune antitumorală intensă, cu proprietăți tisulare selective și cu acțiune antagonistă antiestrogenică completă asupra celulelor mamare tumorale umane, așa cum se arată în WO 01/58919 A2, WO 99/33859 A2, US 6281205 B1, US 20020032180 A1.

Din punct de vedere al sintezei, introducerea stereoselectivă a substituenților în poziția C7 reprezintă transformarea esențială în grupul de compuși reprezentativi ai acestei clase importante de steroizi. în conformitate cu datele din literatură, introducerea unei grupări alchil în poziția 7 a unei structuri de tip steroid este efectuată în general prin a) adiție 1,6conjugată catalizată de clorură cuproasă sau acetatcupric, a unor alchil magneziu halogeni la 3-cetosteroizi 4,6-nesaturați sau b) prin adiție conjugată a unor reactivi de cupru-litiu alchil la 3-cetosteroizi 4,6-nesaturați. în general, prin aceste metode se obțin însă amestecuri de 7a- și 7P-alchilsteroizi, conform Modi S. P. ș.a., J. Org. Chem. 1989; 54: 2317-2321, Grunwell J. F. Steroids, 1976; 27: 6, 759. (3) Campbell J. A. ș.a., J. Am. Chem. Soc. 1959; 81: 4069, Grunwell J. F. ș.a., Steroids, 1976; 27: 750, brevetul US 3798213, van Vliet N. P. ș.a., Reci. Trav. Chim. Pays-Bas 1986; 105:111, în raporturi α, β care variază de la 1,5:1 la 9:1. Izolarea izomerilor 7a care prezintă interes farmacologic și separarea acestora de izomerii 7β prezenți de asemenea în amestec, inhibitori enzimatici mai puțin eficienți (O'Reilly J. M. ș.a., J. Med. Chem. 1995; 38:2842) se poate efectua prin separare cromatografică sau prin proceduri laborioase de prelucrare cum sunt recristalizările repetate. Ambele operații scad în mod semnificativ randamentul de izomer 7a dorit.

RO 122913 Β1 în publicația WO 01/58919, este descrisă alchilarea unui 3-cetosteroid 4,6-nesaturat 1 în poziția 7 cu metillitiu în prezența bromurii de litiu. în acest caz, se observă creșterea stereoselectivității acestei alchilări în poziția 7, după protejarea grupării/hidroxil existente cu 3 un eterTHP, prin formarea unui complex cu litiu în favoarea atacului de la nivelul suprafeței a a steroidului. în ciuda acestei creșteri a stereoselectivității, din păcate, în această ultimă 5 metodă menționată, reactivitatea înaltă a grupării acetatde protejare cu metillitiu se reflectă în obținerea 7a-metilsteroidului doar în randament moderat de 67 %. 7

Au fost descrise metode alternative de introducere a unor grupări 7-alchil, dar acestea nu pot fi aplicate la scară generală. Se pot introduce doar un număr limitat de tipuri 9 de grupări alchil, metoda fiind limitată la sinteza de steroizi cu un ciclu aromatic A, sau sunt necesare etape suplimentare de reacție, ceea ce face ca aceste metode să fie în general 11 ineficiente. De exemplu: se obțin estradioli 7a-substituiți prin conversia unor6-cetoestradioli în 6-(fenilsulfonil)-6-dehidroestradiol, care este apoi supus unei reacții de adiție conjugată 13 a unor reactivi organici cu litiu în poziția C7, urmată de etape suplimentare de înlăturare a grupării sulfonă, se arată în KtinzerH. ș.a., Tetrahedron Left. 1994; 35:11,1691). în confor- 15 mitate cu o abordare mai recentă, și anume Tedesco R. ș.a., Tetrahedron Lett. 1997; 38:46, 7997 se obțin estradioli 7a-substituiți prin alchilarea unor6-cetoestradioli, urmată de dezoxi- 17 genare și de deprotejare cu eterat de trifluorură de bor și cu trietilsilan. în WO 01/58919, se alchilează un 6-cetoestradiol în poziția 7 prin reacția cu iodură de metil în prezența diizo- 19 propilaminei de litiu, urmată de înlăturarea catalitică a 6-cetonei cu hidrogen, platină și paladiu; se observă că stereoselectivitatea acestei alchilări în poziția 7 crește după prote- 21 jarea grupării hidroxil existente cu eter THP, prin blocarea sterică de la suprafața 6 a steroidului. în DE 4018828 A, este descrisă obținerea unor 7a-metilestradioli printr-o 23 secvență de reacții din estradioli 8,9-nesaturați cu formaldehidă în prezența unor acizi Lewis, urmată de hidrogenare catalitică, tosilare și reducere. în EP 0262201 B1 sau în Nickisch K; 25 Laurent H., Tetrahedron Lett. 1988; 29:13, 1533, este descrisă obținerea unor 7a-propilsteroizi din 3-cetosteroizi 4,6-nesaturați printr-o reacție Sakurai a unor aliltrialchilsilani sau 27 a unor compuși de tip aliltrialchil staniu în prezența unor acizi Lewis, urmată de o hidrogenare selectivă cu clorură de tris(trifenilfosfin)rodiu (I) (catalizatori Wilkinson). 29

Brevetul US 3341557 dezvăluie derivați ai 7a-metiltestosteronului obținuți prin adiția 1,6 conjugată în prezența CH₃MgBr la un hidroxi cetosteroid protejat în care gruparea hidroxi 31 este protejată cu acetil (exemplul 8). WO 0105806 descrie adiția 1,6 conjugată a clorurii de vinii magneziu în prezența catalizatorului de cupru la un cetosteroid a cărui grupare hidroxil 33 este protejată cu o grupare trialchilsilil (exemplul 1). De asemenea, WO 0140255 se referă la adiția 1,6 conjugată a unui reactiv Grignard catalizată de cupru la un cetosteroid a cărui 35 grupare hidroxil este protejată cu o grupare trialchilsilil (exemplul 5). Conform WO 0059920, etilarea în poziția 7 are loc prin adiția în prezență de Cui a unui reactiv Grignard după 37 protejarea grupării hidroxil cu clortrimetilsilan (exemplul 1).

Problema tehnică pe care își propune să o rezolve invenția constă în furnizarea unui 39 procedeu care permite adiția grupării metil în poziția 7 a cetosteroidului care decurge cu selectivitate îmbunătățită, în sensul obținerii, preponderent, a izomerului a. 41

Prin urmare, o problemă importantă în sinteza 7-alchilsteroiziloreste reprezentată de îmbunătățirea diastereoselectivității adiției 1,6-conjugate mediate de cupru, care reprezintă 43 cea mai directă metodă de introducere a grupărilor alchil în poziția 7.

RO 122913 Β1

Procedeul de obținere a 7a-metilsteroizilor reprezentați prin formula I

în care R1 este reprezentat de hidrogen, de metil sau de C=CH,

R2 este reprezentat de (CH₂)_nOH, în care n este 0,1 sau 2;

conform invenției, înlătură dezavantajele menționate, prin aceea că decurge printr-o adiție 1,6-conjugată a unui reactiv Grignard CH₃MgX, mediată de cupru, X fiind un atom de halogen la un 3-cetosteroid 4,6-nesaturat cu formula II

în care R1 și R2 au definițiile de mai sus, cuprinzând protejarea grupării hidroxi a steroidului cu formula II cu o grupare trialchilsilil, în care gruparea alchil este o grupare alchil C, C₄ liniară sau ramificată, urmată de tratarea steroidului cu formula II cu gruparea hidroxi protejată, cu reactivul Grignard.

Prin procedeul conform invenției, se obține o creștere semnificativă a solubilității substratului steroid, ceea ce duce la posibilitatea creșterii concentrației de substrat steroid în procedeul menționat (este posibilă utilizarea unui interval larg de concentrații pentru steroid, dar, de preferință, aceasta este cuprinsă între 0,1 și 0,3 M), iar stereoselectivitatea este în mod semnificativ și surprinzător ameliorată în favoarea izomerului 7a dorit. Nivelul de izomer 7β nedorit scade la valori sub 2,5% ceea ce reprezintă o îmbunătățire de mai mult de șase ori a selectivității (de la aproximativ 6:1 la 39:1).

Deși a fost descrisă protejarea unei grupări hidroxi cu trialchilsilil într-un procedeu în care se introduce o grupare 7a-etil, în WO 01/05806, selectivitatea observată în cazul respectiv a fost doar de 85:15 (α:β).

De preferință, R1 este reprezentat de hidrogen, de metil sau de C=CH, iar R2 este reprezentat de OH; sau R1 este reprezentat de hidrogen, iar R2 este reprezentat de (CH₂)₂OH. Mai preferabil, atunci când R2 este reprezentat de OH, R1 este reprezentat de hidrogen sau de C-CH.

Reactivul Grignard preferat care se utilizează în procedeul conform invenției este clorura de metilmagneziu.

Reacția Grignard din cadrul procedeului acestei invenții se poate efectua în diverși solvenți sau în amestecuri de solvenți, bine cunoscuți specialiștilor în. domeniu, cum sunt tetrahidrofuranul, dimetoxietanul, eterul dietilic, mono- și diglima, toluenul, etc. Se preferă tetrahidrofuranul sau eterul dietilic sau un amestec al acestor solvenți. Cel mai preferat solvent este tetrahidrofuranul.

Reactivul Grignard se utilizează în cantitate echimolară sau în exces față de steroid. De preferință, raportul molar al steroidului față de reactivul Grignard este de la 1:1 la 1:7.

RO 122913 Β1

Etapa prin care se introduce gruparea de protejare trialchilsilil în conformitate cu 1 procedeul invenției poate fi integrată în reacția de adiție 1,6-conjugată, păstrându-se stereoselectivitatea ameliorată în favoarea izomerului dorit 7a, fără scăderea randamentului. 3 Temenul alchil” în conformitate cu prezenta descriere se referă la o grupare alchil (1-4C), ramificată sau neramificată, cu 1 până la 4 atomi de carbon, în particular metil sau etil. 5 Grupările de protejare preferate sunt trimetilsilil sau trietilsiliI; cea mai preferată fiind gruparea trimetilsilil. 7 în procedeul acestei invenții se utilizează un catalizator de cupru pentru a cataliza reacția Grignard, cum ar fi acetat de cupru (II), clorură de cupru (II), bromură de cupru (II),9 iodură de cupru (II), etc. Catalizatorii preferați sunt selectați dintre acetat de cupru (II) sau clorura de cupru (II). Catalizatorul cel mai preferat este reprezentat de acetat de cupru (II).11

Temperatura de reacție în reacția Grignard din cadrul procedeului acestei invenții nu este esențială, dar trebuie menținută la valori scăzute, de preferință cuprinse între -78 și 0°C.13

Temperatura preferată este cuprinsă între -35 și -25“C.

Acest nou procedeu reprezintă o primă abordare directă care permite creșterea 15 stereoselectivității adiției 1,6-conjugate catalizate de cupru a metilmagneziu halogenilor la 3-cetosteroizi 4,6-nesaturați hidroxilați. Prin urmare, nu sunt necesare proceduri laborioase 17 de prelucrare prin separări cromatografice solicitante sau prin recristalizări repetate.

în conformitate cu un procedeu adecvat al acestei invenții, se tratează un 3-ceto- 19 steroid 4,6-nesaturat hidroxilat, cu un reactiv trialchilsilil, pentru protejarea funcției hidroxi, după care se adaugă o soluție de steroid protejat cu silii într-un amestec de catalizator de 21 cupru și reactiv Grignard în solvent adecvat, iar după ce se agită un timp, se înlătură gruparea protectoare. înlăturarea grupării trialchilsilil are loc în condiții caracteristice necesare 23 pentru conjugarea 3-cetosteroizilor 4-nesaturați și constă într-un procedeu eficient într-o singură etapă. în mod adecvat, procedeul se finalizează prin tratament acid atât pentru 25 înlăturarea grupării trialchilsilil cât și pentru echilibrarea enolatului 3,5-nesaturat de magneziu la 7a-metilsteroizii cu formula I. 27

Procedeul invenției este deosebit de util pentru obținerea unui 7a-metilsteroid, (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona, utilizată pentru obținerea 29 (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-onei (tibolona), pentru obținerea 7a-metil-19-nortestosteronului (MENT) și pentru obținerea (7a)-21-hidroxi-7-metil-19- 31 norpregn-4-en-3-onei, utilizată pentru obținerea cifratului de-3-hidroxi-7a-metil-21-[2'-metoxi4'-dietilaminometil)-fenoxi]-19-norpregna-1,3,5(10)trienă(SR 16234). Pentru comparație, fără 33 introducerea unei grupări protectoare trialchilsilil, MENT se obține prin adiție 1,6-conjugată catalizată de cupru, din 17(3,17a-hidroxi-estra-4,6-dien-3-onă cu un randament de 35 aproximativ 55 %, cu un raport 7α, β de 85:15, în conformitate cu procedeele descrise în brevetele US 5342834; FR 4521 M. Izolarea izomerului 7a se putea efectua doar prin 37 cristalizări repetate din heptan și respectiv din soluție apoasă de acetonă, având ca efect scăderea randamentului total la o valoare moderată de 44 %. într-un procedeu adecvat în 39 conformitate cu invenția, prin introducerea unei grupări protectoare trimetilsilil înainte de reacția de adiție 1,6-conjugată duce la creșterea randamentului total de obținere a MENT la 41 79 % ceea ce reprezintă o îmbunătățire a randamentului total cu 80 %.

Un alt obiect al acestei invenții este reprezentat de compusul 21 -hidroxi-19-norpregn- 43

4,6-dien-3-onă, intermediar adecvat pentru a fi utilizat în procedeul conform invenției pentru obținerea (7a)-21-hidroxi7-metil-19-norpregn-4-en-3 -onei care la rândul său este utilizată 45 pentru obținerea citratului de 3-hidroxi-7a-metil-21-[2'-metoxi-4'-(dietilaminometil)-fenoxi]-19norpregna-1,3,5(10)trienă (SR 16234). 47

RO 122913 Β1

Invenția este în continuare ilustrată prin 3 exemple nelimitative de realizare.

Exemplul 1. 7a-metil-19-testosteron (MENT)

Se adaugă 34,4 ml, 370 mmoli clortrimetilsilan, prin picurare în atmosferă de azot la 20°C în 25 g, 92 mmoli soluție (17 8)-17-hidroxi-estra-4,6-dien-3-onă (Wettstein A. Helv. Chim. Acta, 1940; 23:388) și 50 ml, 350 mmoli trietilamină în 250 ml tetrahidrofuran anhidru. Se agită amestecul rezultat la reflux timp de 2 h. Se răcește amestecul de reacție la temperatura camerei, se adaugă 125 ml apă și se extrage amestecul cu 250 ml toluen. Se spală straturile organice reunite cu 125 ml soluție apoasă de clorură de sodiu 10 % și se evaporă la presiune redusă, obținându-se intermediar 17-trimetilsililoxi ca solid rezidual, care fără a fi izolat se dizolvă în 250 ml tetrahidrofuran anhidru. Se adaugă această soluție la -30°C în 2 h într-un 2,58 g, 12,5 mmoli amestec de acetat de cupru (II) și 61,6 g, 185 mmoli soluție 3M de clorură de metilmagneziu în 120 ml tetrahidrofuran, și se agită soluția de culoare roșuportocaliu la -30'C timp de o oră. Se toarnă apoi amestecul de reacție în 36,5 ml, 681 mmoli soluție de acid sulfuric și 500 ml apă și se agită la 40’C timp de 2,5 h. Se adaugă acetat de sodiu la pH 3,5 și se extrage amestecul cu 260 ml acetat de etil, după care se spală cu 83 ml soluție apoasă 10% de clorură de amoniu. După înlăturarea solvenților prin evaporare la presiune redusă se adaugă 150 ml soluție apoasă 50 % de acetonă și se cristalizează la 10°C 19,6 g 7a-metil-19-nortestosteron (MENT) (79%) (în conformitate cu US 5342834; FR 4521 M) într-un raport 7α, β de 99:1.

RMN ¹H (400 MHz, CDCI₃): δ 5,68 (bt, 1H, C(4)H); 3,54 (t, 1H, C(17)H); 2,37 -0,88 (m, 19H); 0,66 (s, 3H, C(18)H₃); 0,61 (d, 3H, C(7)CH₃).

Exemplul 2. (7 a, 17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-onă

Se adaugă 6,28 ml, 67,5 mmoli clortrimetilsilan, prin picurare în atmosferă de azot la 20”C în 5,0 g, 17 mmoli soluție de (17a)-17-hidroxi-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-onă (GB 935116) și 11,4 ml, 142 mmoli piridină în 50 ml tetrahidrofuran anhidru. Amestecul se menține sub agitare la reflux timp de 2,5 h. Se răcește amestecul de reacție la temperatura camerei, se adaugă 25 ml apă și se extrage amestecul cu 50 ml toluen. Se spală straturile organice reunite cu 25 ml soluție apoasă 70 % de metanol și se evaporă la presiune joasă, obținându-se intermediar 17-trimetilsililoxi sub formă de solid rezidual care se dizolvă fără a fi izolat în 110 ml tetrahidrofuran anhidru. Se adaugă această soluție la -30°C în 2 h la 0,58 g 2,9 mmoli amestec de acetat de cupru (II) și o 40 g, 118 mmoli soluție 3M de clorură de metilmagneziu în 50 ml tetrahidrofuran și se agită la -30“C timp de o oră. Amestecul de reacție se trece în 6,8 ml, 126 mmoli soluție de acid sulfuric și 160 ml soluție apoasă 15 % de tetrahidrofuran după care se agită la 20°C timp de 8 h. Se adaugă acetat de sodiu la pH 3,5, iar după înlăturarea solvenților prin evaporare la presiune redusă, se cristalizează 5,2 g (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-onă (99%) (în conformitate cu datele din literatură): Van Vliet N. P. etal., Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, 1986; 105: 111), într-un raport 7α,β de 95:5.

RMN ¹H (400 MHz, CDCI₃): δ 5,68 (bt, 1H, C(4)H); 2,59 (s, 1H, C(21 )H); 2,52-0,86 (m, 19H); 0,94 (s, 3H, C(18)H₃); 0,79 (d, 3H, C(7)CH₃).

Exemplul 3. 21-hidroxi-19-norpregn-4,6-dien-3-onă

Se adaugă 100 mg, 0,56 mmoli acid 4-toluensulfonic în atmosferă de azot la -5°C într-o suspensie de 30,0 g, 99,2 mmoli 21 -hidroxi-19-norpregna-4-en-3-onă (WO 01/58919) și 22,1 ml, 133 mmoli ortoformiat de trietil în 60 ml etanol. După ce se agită timp de două ore la 0°C, se neutralizează amestecul de reacție cu 0,22 ml, 1,6 mmoli trietilamină și se încălzește la reflux timp de 15 min. Se diluează amestecul de reacție cu 50 ml etanol, 1,01 acetat de etil, 500 ml apă și 500 ml diclormetan. Se separă stratul organic, se extage stratul

RO 122913 Β1 apos cu 2x250 ml diclormetan și se concentrează straturile organice reunite în vid. Se 1 adaugă 50 g soluție de reziduu în 140 ml THF într-o 26 g, 106 mmoli suspensie de cloranil în 140 ml metanol, 19 ml apă, 5,1 ml acid acetic și 1,9 ml piridină la 20’C. După ce se agită 3 la această temperatură timp de două ore, se stopează reacția cu o soluție de 42 g, 1,05 moli hidroxid de sodiu și cu 4,9 g, 28 mmoli hidrosulfit de sodiu în 490 ml apă. Se extrage stratul 5 apos cu 3x500 ml diclormetan, se spală straturile organice reunite până la pH neutru cu 4x100 ml apă și se concentrează în vid, obținându-se 25,0 g 21-hidroxi-19-norpregn-4,6- 7 dien-3-onă (84 %). Se purifică produsul prin cromatografie în coloană și prin cristalizare din acetat de etil (10,9 g, 37%). 9

RMN ’H (400 MHz, CDCI₃): δ 6,25-6,17 (ABX dq, 2H, C(6)H și C(7)H); 5,76 (bd, 1H, C(4)H); 3,73-3,58 (m, 2H, CțZI^OH); 2,50-1,08 (m, 19H); 0,69 (s, 3H, C(18)H₃). 11 (7a)-21-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-onă

Se adaugă 2,0 ml, 33,3 mmoli clortrimetilsilan în atmosferă de azot la 20° într-o 13 suspensie de 5,0 g, 17 mmoli 21-hidroxi-19-norpregna-4,6-dien-3-onă și 12 ml, 80 mmoli trietilamina în 100 ml tetrahidrofuran anhidru. Se agită amestecul rezultat la reflux timp de 15 o oră. Se răcește amestecul de reacție la temperatura camerei, se adaugă 50 ml apă, se separă stratul organic și se extrage stratul apos cu 25 ml toluen. Se concentrează straturile 17 organice reunite în vid, obținându-se 11 g de intermediar brut eter sililic. Se adaugă o soluție de eter sililic în 121 ml tetrahidrofuran în 45 de minute într-o soluție de 285 mg, 2,86 mmoli 19 acetat de cupru și 38,8 ml, 116 mmoli clorură de metil magneziu 3,0 M în THF, în 45 ml THF la -20°C. După ce se agită timp de o oră la această temperatură, se neutralizează reacția cu 21 o soluție de 6,7 g, 68 mmoli acid sulfuric în 125 ml apă și 25 ml THF. După ce se agită timp de 17 h la 20°C, se distilă amestecul de reacție fără THF și se extrage produsul cu 3x50 ml 23 diclormetan. După ce se concentrează în vid, se obține (7a)-21 -hidroxi-7-metil-19-norpregn4-en-3-onă sub formă de solid amorf (5,2 g, 99 %) (în conformitate cu literatura de 25 specialitate WO 01/58919) într-un raport de 7α/β de 95:5.

RMN ¹H (400 MHz, CDCI₃): δ 5,85 (bt, 1H, C(4)H); 3,75-3,57 (m, 2H, C(21 JHjOH); 27 2,50-0,97 (m, 22H); 0,77 (d, 3H, C(7)CH₃); 0,67 (s, 3H, C(18)H₃).

Claims (11)

1. Revendicări

   1. Procedeu de obținere a unor 7a-metilsteroizi cu formula I

   O¹ în care R1 este hidrogen, metil sau -C=CH,

   R2 este reprezentat de (CH₂)_nOH, în care n este 0,1 sau 2;

   care constă în adiția 1,6-conjugată a unui reactiv Grignard CH₃MgX, mediată de cupru, X fiind un atom de halogen, la un 3-cetosteroid 4,6-nesaturat cu formula II (ll) în care R1 și R2 au fost definiți anterior, cuprinzând protejarea grupării hidroxi a steroidului cu formula II cu o grupare trialchilsilil, în care gruparea alchil este definită ca fiind o grupare alchil care are 1 până la 4 atomi de carbon, urmată de tratarea steroidului cu formula II cu gruparea hidroxi protejată, cu reactivul Grignard.
2. 2. Procedeu conform revendicării 1, în care R1 este hidrogen, metil sau CsCH, iar R2 este OH.
3. 3. Procedeu conform revendicării 1, în care R1 este hidrogen și R2 este (CH₂)₂OH.
4. 4. Procedeu conform revendicărilor 1 până la 3, în care reactivul Grignard este reprezentat de CH₃MgCI.
5. 5. Procedeu conform oricăreia din revendicările de la 1 la 4, în care gruparea trialchilsilil este reprezentată de o grupare trimetilsilil.
6. 6. Procedeu conform oricăreia din revendicările de la 1 la 5, în care solventul reacției Grignard este reprezentat de tetrahidrofuran, de eter dietilic sau de un amestec al acestora.
7. 7. Procedeu conform oricăreia din revendicările de la 1 la 6, în care concentrația steroidului este cuprinsă între 0,1 și 0,3 M.
8. 8. Procedeu conform oricăreia din revendicările de la 1 la 7, în care raportul molar al steroidului față de reactivul Grignard este cuprins între 1:1 și 1:7.
9. 9. Procedeu conform oricăreia din revendicările de la 1 la 8, în care se utilizează pe post de catalizator de cupru, acetat de cupru (II) sau clorură de cupru (II).
10. 10. Procedeu conform oricăreia din revendicările de la 1 la 8, în care temperatura de reacție a reacției Grignard este cuprinsă între -78 și 0C.
11. 11. Compus 21-hidroxi-19-norpregn-4,6-dien-3-onă.