DE2426528B2 - Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin, sowie 20(S)-25-Hydroxycholesterin und dessen Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin, sowie 20(S)-25-Hydroxycholesterin und dessen DerivateInfo
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Description
darstellt, wobei R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 ι ο
und R* unabhängig voneinander nieder Alkyl und R3 und R4 zusammen Ca_6 AJkylen bedeuten.
15
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin gemäß den Ansprüchen
1-4.
Die Erfindung betrifft auch das 20(o)-2,5-Hydroxycholesterin
und dessen B-substituierte Derivate gemäß
Anspruch 4.
Unlängst ist gefunden worden, daß ein Metabolit von Vitamin D3, 25-Hydroxycholecalciferol, eine signifikant
bessere anti-rachitische Wirkung als Vitamin D3 selbst
besitzt Diese Verbindung wurde aus 25-Hydroxycholesterin-3-acetat und letzteres wiederum aus 3jJ-Hydroxy-5-cholensäure
hergestellt. Da die letztgenannte Verbindung kein ohne weiteres verfügbares Ausgangsmaterial
darstellt, war es wünschenswert einen Weg zum 25-Hydroxycholesterin zu finden, bei dem ein billiges
und leicht erhältliches Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren fußt auf der Verwendung des leicht zugänglichen und billigen
Pregnenolons, welches technisch durch Abbau des Naturstoffes Diosgenin hergestellt wird und auch auch
dem Naoirstoff Stigmasterin hergestellt werden kann.
Die Schlüsselschritte der erfindungsgemäßen Synthese sind die Umwandlung der 17/?-Acety,'-Seitenkette vor
Pregnenolon in die 25-Hydroxycholesterin-Seitenkette durch Homologierung mit 2, 3 und 1 Kohlenstoffatom
und Hydrierung der ^»!-Doppelbindung.
Der hier verwendete Ausdruck »Alkylgruppe« bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen
mit 1—20 C-Atomen. Beispiele sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl. Hexyl und Octyl.
Eine Alkylengruppe kann 1 -20 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sind Methylen,
Äthylen und Propylen. Beispiele von Aikoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy.
Beispiele von tertiären Alkoxygruppen sind tert.-Butoxy und tert.-Amyloxy. Beispiele von Phenylalkoxygruppen
sind Benzyloxy, 2-Phenyläthoxy und 4-Phenylbutoxy. Beispiele von Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy,
Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy. Ein substituierter
Phenylrest kann einen oder mehrere Alkyl-, Halogen- (Fluor, Chlor oder Jod), Nitro-, Cyan oder bo
Trlfluormethyl-Substituenten enthalten. Der Ausdruck »nieder« bezeichnet Gruppen mit 1-8, vorzugsweise
mit 1 -4, C-Atomen.
Die Strukturformeln geben die Verbindungen in ihrer absoluten stereochemischen Konfiguration wieder. Da h">
sowohl das Ausgangsmaterial, Pregnenolon, und ias Endprodukt, 25-H; droxycholesterin, von Naturstoffen
abgeleitete Verbindungen sind, existieren sie in einer einzigen hier angegebenen absoluten Konfiguration,
Das erfindungsgemäße Verfahren soll jedoch gleichermaßen
auf die Synthese von Stereoiden der unnatürlichen und racemischen Reihe, d. h. auf die Synthese von
Enantiomeren der hier dargestellten Verbindungen und
Gemischen von beiden, Anwendung finden. Optisch aktives 25-Hydroxycholesterin kann durch Spaltung des
Racemates oder eines racemischen Zwischenproduktes in an sich bekannter Weise gewonnen werden, z.B.
durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Salzen der betreffenden Verbindungen.
Beispiele von Gruppen R im Ausgangsmaterial der Formel I, die oben nicht spezifisch genannt sind, sind
Acetoxy, Propionyloxy, tert-Butoxy, Tetrahydropyran-2-yloxy,
Tetrahydrofuran-2-yIoxy, Methoxymethoxy und 2-(2-Methoxy)-isopropoxy. Beispiele von oben nicht
speziell genannten R'-Gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Benzyloxy und Acetoxy.
Beispiele von Ausgangsstoffen der Formel I sind Pregnenolon, PregnenoIon-3-a/aat, Pregnenolon-3-tetrahydropyranyläther
und i-Pregrenolon-methyiäther (6jJ-Methoxy-3ot^-cyclo-5«-pregnan-20-on).
Die Reaktionsschritte im erfindungsgemäßen Verfahren sind die gleichen, unabhängig davon, ob man ein
Pfignenolonderivat einsetzt, in dem W die erste der
beiden angegebenen Gruppierungen aufweist oder ob man vom entsprechenden i-Stereoid, in dem W die
zweite angegebene Gruppierung darstellt, ausgeht Der einzige Unterschied besteht darin, daß man im Falle der
Verwendung eines i-Stereoides am Schluß diese Gruppierung in ein 3-Hydroxy-zl5-System oder ein
Derivat davon überführen muß. Die i-Stereoidfunktion dient zum Schütze der ^-Doppelbindung. Es hat sich
aber gezeigt, daß bei dem erifndungsgemäßen Verfahren die Δ5-Doppelbindung nicht geschützt werden muß,
auch nicht bei der Hydrierung der d^W-Doppelbindung.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht somit in der
Verwendung von Stereoiden, in denen W die erste der beiden dargestellten Formeln bedeutet, d. h. im Einsatz
von Verbindungen mit einem 3-Substituenten und einer ^'-Doppelbindung.
Pregnenolon und seine 3-Ester, wie das Acetat, sind wie oben schon gesagt, leicht erhältlich, Äther und
kompliziertere Ester von Pregnenolon können aus letzterem nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden.
Pregnenolon kann in an sich bekannter Weise durch eine Zweistufenreaktion in das entsprechende i-Stereoid
übergeführt werden. Zunächst wird Pregnenolon zweckmäßig in ein 3j3-Sulfonyloxyderivat wie das
Tosylat oder Mesylat übergeführt, was durch Umsetzung mit dem entsprechenden Sulfonylhalogenid in
Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin bewerkstelligt werden kann.
Dieses Sulfonyloxyderivat wird anschließend in das i-Stereoid durch Behandlung mit einer Base in einem
geeigneten Lösungsmittel, wiederum nach an sich bekannten Kiethoden, umgewandelt. Beispielsweise
verwendet man zur Herstellung eines i-Stereoids der Forme! I, worin Ri Methoxy ist, Methanol als
Lösungsmittel. Als Basen können organische Amine wie Pyridin oder Triäthylamin erwähnt werden. Zur
Herstellung von i-Pregnenolon selbst (Rj = Hydroxy) würde man i.n wässerigen Medium arbeiten. Zur
Herstellung eines i-Stereoids der Formel I, worin Ri eine Estergruppe darstellt, beispielsweise Acetoxy,
würde man eine Alkancarbonsäurc wie F.ssigsäure als
Lösungsmittel verwenden. Geeignete Basen wären in
diesem Falle Alkalimetallsalze der eingesetzten Säure beispielsweise Natriumacetat.
Im Schritt a)des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel I mit einer
metallorganischen Vinylverbindung zum Vinylcarbinol II um. Beispiele von metallorganischen Vinylverbindungen
sind Vinyl-Grignard-Verbindungen wie Vinylmagnesiumchlorid oder Vinylmagnesiumbromid und Vinylliihium.
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem
Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Menge der metallorganischen Vinylverbindung
beträgt mindestens t Äquivalent, vorzugsweise setzt man zwischen 2 und 5 Äquivalenten ein. Wenn von
Pregnenolon oder i-Pregnenolon ausgegangen wird, d. h. wenn eine freie Hydroxygruppe im Molekül
vorhanden ist. ist es wichtig, einen großen Überschuß
der metallorganischen Vinylverbindung zu verwenden, um die Addition an die 20-K.etogruppe sicherzustellen.
Es ist ferner ratsam, einen wesentlichen Überschuß an metallorganischer Vinylverbindung einzusetzen, wenn
eine 3- oder 6-Estergruppe anwesend ist, da diese Gruppe teilweise oder ganz zum entsprechenden
Alkohol gespalten werden kann. Der Alkohol kann durch die weitere Reaktionssequenz geführt werden
oder kann gewünschtenfalls nach bekannten Methoden verestert werden.
Es wurde gefunden, daß besonders günstige Resultate erzielt werden, wenn die Vinylierung in Gegenwart von
etwa 1 bis etwa IO Äquivalenten von Hexamethylphosphorsäuretriamid
durchgeführt wird. Die Anwesenheit dieses Reagenzes im Lösungsmittel macht die metallorganische
Vinylverbindung weniger basisch und mehr nukleophil. Damit wird die Addition an die 20-Ketogruppe
gegenüber einer Reaktion mit einer freien Hydroxygruppe oder der Enoüsierung der 20-Ketogruppe
begünstigt.
Die Vinylierung wird zweckmäßig bei etwa - 20 bis + 10O0C, insbesondere bei +40 bis +800C; zweckmäßig
beim Siedepunkt des Reaktionsmediums durchgeführt
Unter besonderen Bedingungen kann eine 3- oder 6-Estergruppe überraschenderweise so vinyliert werden,
daß sie nicht angegriffen wird und das Produkt der Formel II nicht wieder verestert zu werden braucht
Diese besonderen Bedingungen bestehen in der Anwendung niedriger Temperaturen und eines halogenierten
Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel. Die Temperatur beträgt dabei zweckmäßig -100 bis +00C,
vorzugsweise -50 bis -78° C, insbesondere etwa -70° C Geeignete halogenierte Kohlenwasserstoffe
sind beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan
und Tetrachloräthylen. Dichlormethan ist besonders bevorzugt Bei der Durchführung der Vinyiiening unter
den obenerwähnten Bedingungen wird nicht nur die Estergruppe nicht angegriffen, sondern die Reaktion
verläuft auch in homogener Phase und es werden verhältnismäßig kleine'Mengen Lösungsmittel verwendet
Zusätzlich werden geringere Mengen der organometallischen Vinylverbindung gebraucht beispielsweise
etwa 1 bis 3 Mol pro Mol Verbindung I, vorzugsweise 2 bis 2JS MoL
Das Produkt der Vmylierung, das Vinylcarbinol der
Formel II, kann in zwei isomeren Formen, nämlich einer 20(S)- und einer 20(R)-Form, existieren. Normalerweise
erhält man ein Gemisch der beiden Isomeren, in dem das
20(S)-Isomere überwiegt. Das Gemisch kann z. B. durch Umkristallisieren zur Gewinnung des reinen 20(S)-IsO-meren
gereinigt werden, oder wird vorzugsweise ohne Reinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt, da in
-, deren Verlauf die Asymmetrie in 20-Stellung aufgehoben wird.
In der nächsten Stufe (Stufe b) wird das Vinylcarbinol der Formel II um 3 C-Atome zum ^120<")-25-οη der
Formel III homologisiert. Diese Reaktion wird durch
ίο Behandlung der Verbindung der Formel II mit Diketen,
einem niederen Alkylacetoacetat wie Acetessigsäureäthylester oder einem Isopropenyl-nieder-alkyläther
wie Isopropenylrr.iethyläther durchgeführt. Bevorzugte Reagenzien für diese Reaktion sind Diketen und
Bei der Verwendung von Diketen wird vorzugsweise ein Überschuß dieses Reagenzes eingesetzt, beispielsweise
etwa 2 Äquivalente. Es ist weiterhin vorzuziehen, einen basischen Katalysator, beispielsweise ein organ-
>n sches Amin wie I'yridin, s-Kollidin, Chinolin oder ein
Aluminium-tris-alkoxyd wie Aluminiumisopropoxyd
einzusetzen. Die Menge des basischen Katalysators
kann bis etwa 0,5 Äquivalente betragen.
2ί sigsäureäthylenestern verwendet man vorzugsweise
einen geringen Überschuß, beispielsweise etwa 5 bis etwa 30 Mol-% Überschuß dieses Reagenzes.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, zwischen etwa 150 und 250°C, ausgeführt.
)o Ein bevorzugter Temperaturbereich ist 175 bis 225° C.
Geeignete Lösungsmittel sind für diese Reaktion inerte organische Lösungsmittel wie hochsiedende
Kohlenwasserstoffe, ζ. Β. Decalin, Naphthalin, Tetralin
oder Cumol und hochsiedende Äther wie Diglym und
)5 Triglym.
Bei der Verwendung von Diketen ist das bevorzugte Lösungsmittel Decalin. Wenn ein Acetessigsäureester
eingesetzt wird, ist es vorzuziehen, kein weiteres Lösungsmittel zuzusetzen, obwohl dies an sich möglich
•»o wäre. Die Reaktion wird in diesem Fall vorzugsweise in
dem reinen Gemisch des Acetessigesters und der Verbindung der Formel II ausgeführt
Während der Reaktion kann eine Hydroxylgruppe in 3- oder 6-Stellung in den Acetoacetatester durch
Reaktion mit überschüssigem Reagenz umgewandelt werden. Ein derartiger Ester kann entweder mit den
normalen Mitteln verseift werden oder kann bis zur späteren Stufe der Reaktionssequenz mitgeführt werden.
so Das Reaktionsprodukt der Formel III, das . ine ^^^(-Doppelbindung aufweist kann in einer eis- und
einer trans-Form vorliegen. Gewöhnlich werden Gemische beider Formen erhalten mit einem leichten
Überwiegen des trans-Isomeren. Das Verhältnis der Isomeren ist verhältnismäßig unabhängig vom angewandten
Reagenz.
Die eis- und trans-Isomeren können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, wie durch fraktionierte
Kristallisation oder insbesondere Chromatographie, z.B. Säulen- oder Dickschichtchromatographie, getrenntwerden.
Es ist jedoch vorzuziehen, das Isomerengemisch nicht
zu trennen, sondern in die nächste Stufe der Reaktion
einzusetzen, da die Hydrierung des ds- und des trans-Isomeren otter der Gemische praktisch das
gleiche Produkt liefert
Eine Alternativreaktion im Schritt c) besteht darin,
daß man die Verbindung der Formel III mit einer
organometallischen Methylverbindung zu einer Verbin dung der Formel
CH,
H1C Il
OH
CII,
CII,
(IV)
worin W die obige Bedeutung hat,
umsetzt, die alle Kohlenstoffatorne und die Hydroxylonjnnp Λςτ 25-Hudr0*vChnlP«tPrin<;pitPnl<PltP enthält.
umsetzt, die alle Kohlenstoffatorne und die Hydroxylonjnnp Λςτ 25-Hudr0*vChnlP«tPrin<;pitPnl<PltP enthält.
Geeignete metallorganische Methylverbindungen für diesen Zweck sind Methyl-Grignard-Reagenzien, wie
Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid und Methylmagnesiumiodid sowie Methyllithium. Besonders
bevorzugt ist eine Methyl-Grignard-Verbindung wie Methylmagnesiumjodid. Man verwendet
vorzugsweise einen Überschuß der metallorganischen Methylverbindung, beispielsweise einen 2- bis lOfachen
molaren Überschuß. Die Anwendung eines großen molaren Überschusses ist besonders dann bevorzugt,
wenn in 3- oder 6-Stellung eine freie Hydroxylgruppe ode eine Estergruppe vorliegt. Im letzteren Fall kann
teilweise oder gänzliche Verseifung unter Bildung einer Hydroxygnippe eintreten, die dann etwas metallorganisches
Reagenz verbraucht Wie oben bei der Addition der metallorganischen Vinylverbindung erwähnt, kann
die durch Spaltung einer Estergruppe gebildete Hydroxygnippe in an sich bekannter Weise gewünschtenfalls
erneut verestert werden.
Geeignete Lösungsmittel für die Addition der organometallischen Methylverbindung sind Äther wie
Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan.
Die Reaktion wird zweckmäßig bei -20 bis +500C,
insbesondere bei +10 bis +30° C, durchgeführt.
In der nächsten Reaktionsstufe wird die Verbindung der Formel IV katalytisch zur Verbindung der Formel V
hydriert Überraschenderweise kann die a**2**-Verbindung
ohne wesentliche Hydrierung einer /^-Doppelbindung hydriert werden. Somit können Verbindungen mit
einer Δ5-Doppelbindung durch die gesamte Reaktionssequenz ohne die Notwendigkeit eines Schutzes geführt
werden.
Die Hydrierung wird in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators ausgeführt Geeignete Katalysatoren
sind Edelmetalle wie Platin, Palladium und Rhodium sowie Nickel. Die Katalysatoren werden
gewöhnlich in fein verteiltem Zustand eingesetzt und können auf einem geeigneten inerten Träger aufgebracht
sein. Solche Träger sind beispielsweise Kohle, Asbest, Diatomeenerde, Bariumcarbonat, Calciumcarbonat,
Strontiumcarbonat und Aluminiumoxyd.
Die Menge des Katalysators ist nicht eigentlich von kritischem Einfluß, sie kann (einschließlich Träger) von
etwa 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die zu hydrierende Verbindung, betragen. Im allgemeinen ist es vorzuziehen,
etwa 5 bis 15 Gew.-% Katalysator einzusetzen. Trägerkatalysatoren können etwa 2 bis 20 Gew.-%
Metall enthalten.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V liefert ein Stereoisome-
rengemiseh des 20(R)- und des 20(S)-Isomeren. Das
Verhältnis der Isomeren ist relativ unabhängig von den Mydrierbedingungen und vom Katalysator; das Produkt
enthält gewöhnlich etwas mehr 20(R)-Isomeres.
Ein besonders bevorzugter Hydrierkatalysator ist Platin ohne Träger (hergestellt durch in situ Reduktion
von Platinoxyd; Adams-Katalysator).
Als Lösungsmittel für die Hydrierung kommen Alkohole wie Methanol oder Äthanol; Äther wie
Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Ester wie Äthylacetat in Betracht. Ein besonders bevorzugtes
Lösungsmittel sind Alkohole wie Äthanol.
Die Temperatur und der Druck sind bei der Hydrierung nicht von kritischem Einfluß. Zweckmäßig
hydriert man bei Atmosphärendruck oder leicht erhöhtem Druck, obwohl die Reaktion auch bei
wesentlich höherem Druck durchgeführt werden kann. Πίρ Tpmnpratiir kann rwisrhen 0 iinrl 10O0P vanierpiv
je nachdem welches Lösungsmittel und welcher Druck angewendet wird. Der Einfachheit halber ist es
vorzuziehen, bei etwa Zimmertemperatur zu hydrieren.
Eine Alternativreaktion bei der Stufe c) besteht darin, daß man die Anlagerung der metallorganischen
Verbindung und die Hydrierung umkehrt und die Verbindung der Formel III zuerst zu einer Verbindung
der Formel
CH,
CH3
(VI)
worin W die obige Bedeutung hat, hydriert Die Hydrierung wird in der gleichen Weise
ausgeführt, wie für die Verbindung IV beschrieben. Man erhält wiederum ein Gemisch >on 20(R)- und 20(S)-Isomeren,
das verhältnismäßig unabhängig von den Reaktionsbedingungen ist
Im nächsten Schritt dieser Alternativreaktion wird die Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der
Formel V durch Umsetzung mit einer metallorganischen Methylverbindung überfuhrt Diese Reaktion
wird in der gleichen Weise ausgeführt, wie oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel III zu einer
Verbindung der Formel IV beschrieben.
Verbindungen der Formel V mit einer i-Gruppierung, d. h. Verbindungen der Formel
CH3
CH3
H3C UH I OH
ΛΛ CH3
(Vb)
R.
worin Rt die obige Bedeutung hat,
worin Rt die obige Bedeutung hat,
werden im Schritt d) in Verbindungen der Formel Va durch retro-i-Umlagerung überführt.
Die retro-i-Umlagerung wird dadurch ausgeführt, daß man eine Verbindung der Formel Vb mit einer starken
Säure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Geeignete starke Säuren sind Mineralsäuren wie
Salzsäure und Sch» efelsäure, und organische Sulfonsäuren
wie p-ToluoIsuifonsäure.
Das Lösungsmittel hängt von der Art der im
Endprodukt gewünschten R-Gruppe ab. Wenn man z. B.
25-Hydroxycholesterin (R = Hydroxy) herstellen will, führt man die Reaktoin in einem wäßrigen Lösungsmittel
aus. Das wäßrige Lösungsmittel kann Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Dioxan oder
Aceton enthalten, um die Reaktionspartner in Lösung zu bringen.
Wenn 25-HydroxycholesteryI-3-acetat hergestellt
werden soll, fflhrt man Hin Reaktion in einen»
Essigsäure-Lösungsmittel durch (insbesondere in Eisessig). In diesem Fall ist kein weiterer saurer Katalysator
erforderlich, da die Säure selbst als Katalysator fungiert
Die retro-i-Umlagerung wird zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, bei etwa 40 bis 1200C, insbesondere
60 bis 100° C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel Vb können in ihre 20-Isomeren zerlegt werden. Diese Trennung kann
durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, z. B. Säulen- oder Dickschichtchromatographie,
erfolgen. Wenn Verbindungen der Formel Vb hergestellt worden sind, ist es wünschenswert, die 20(R)-
und die 20(S)-Isomeren vor der retro-i-Umlagerung zu
trennen. Gleichermaßen können Verbindungen der Formel Va in ihre 20(R)- und 20(S)-lsomeren getrennt
werden. Man kann so das 20(R)-Isomere der Formel
CH3
CH,
(Va-I)
worin R die obige Bedeutung hat,
in reiner Form herstellen. Verbindungen der Formel Va-I besitzen in 20-SteDung die richtige stereochemische Konfiguration, d.h. diejenige der natürlich vorkommenden Seitenkette.
Es kann auch das 20(S)-Isomere der Formel
in reiner Form herstellen. Verbindungen der Formel Va-I besitzen in 20-SteDung die richtige stereochemische Konfiguration, d.h. diejenige der natürlich vorkommenden Seitenkette.
Es kann auch das 20(S)-Isomere der Formel
CH3
CH3
(Va-2)
worin R die obige Bedeutung hat,
erhalten werden.
erhalten werden.
Wie schon erwaimt, sind die Verbindungen der Formel Va-I, insbesondere 25-Hydroxycholesterin und
seine Ester, wie das 3-Acetat, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologischer aktiver Metaboliten
von Vitamin D3.
der Formel Va-2 sind wertvolle Zwischenprodukte zur
jedoch die unnatürliche (S)-Konfiguration in 20-Stellung
ίο aufweisen.
Verbindungen der Formel Va-2 sind Enzyminhibitoren. Beispielsweise hemmen sie die Oxydation von
Cholesterin zu Pregnenolon, welches ein Vorläufer für Progesteron ist. Sie können somit zur Kontrolle der
Hormonbalance im Körper, beispielsweise als !Contraceptive und Abortive Verwendung finden.
Andere Variationen der oben beschriebenen Reaktionssequenz
sei noch erwähnt, beispielsweise kenn die
retro-i-Umlagerung vor der Enstufe mit den Verbindungen der Formel VI vor deren Reaktion mit der
metallorganischen Methylverbindung ausgeführt werden.
Zu einer Suspension von 50 g Pregn-5-en-3/?-ol-20-on
in 500 ml trockenem Pyridin wurden unter Stickstoff auf einmal unter kräftigem Rühren 90 g p-Toluolsulfonylchlorid
gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur weitere 27 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch wurde
langsam im Verlauf von 15-20 Minuten unter kräftigem Rühren in 800 ml gesättigte wässerige
Natriumbicarbonatlösung gegeben. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit 5 Liter Wasser gewaschen
und unter vermindertem Druck bei 4O0C 16 Stunden getrocknet Man erhielt 73,4 g Pregn-5-en-30-ol-2O-ontosylat
vom Schmelzpunkt 130 -138° C.
Ein Analysenpräparat wurde durch mehrfache Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan erhalten.
Schmelzpunkt 132-134°C; [«]J5+7,68° (Chloroform,
C= 1,1724).
Zu einer Lösung von 459,1 g Pregn-5-en-3/J-ol-20-ontosylat
in 3,5 Liter wasserfreiem Methanol wurden unter Stickstoff 237 g wasserfreies Pyridin gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 60-650C erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden
war (Nachweis durch Dünnschichtchromatographie; etwa 4 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde
dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und ohne weiteres Rühren 24 Stunden stehengelassen. Der
kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 125 ml trockenem Methanol gewaschen und unter vermindertem
Druck bei Zimmertemperatur getrocknet Man erhielt 60-Methoxy-3«^5-cacIo-5«-pregnan-2O-on vom
Schmelzpunkt 122-124° C Die Mutterlaugen wurden unter vermindertem Druck konzentriert und der
Feststoff aus Hexan fraktioniert kristallisiert Man erhielt weitere 144 g Produkt, so daß die Gesamtaus-
eo beute 250,1g betrug. [«]? +127,12° (Chloroform,
c-0,9904).
Zu 224 ml Vinylmagnesiumchlorid in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff bei
Raumtemperatur tropfenweise 800 ml einer Lösung von 100 g 6^-Methoxy-3a4-cyclo-5«-pregnan-20-on in Tetrahydrofuran gegebea Das Reaktionsgemisch wurde
2V* Stunden gerührt, 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und
ί6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Grignard-Reagenz wurde durch Zusatz
gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Filtration, Einengen und Umkristallisieren des Rohproduktes aus
Petroläther (30-600C) lieferten 78,7 g Reaktionsprodukt
Mehrere weitere Kristallfraktionen lieferten insgesamt 93,1 g 2O(S)-60-Methoxy-2O-vinyl-3«,5-cyclo-5«-pregnan-20-ol.
Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 92,5-94°C; [λ]?,5+28,05° (Chloroform,
c= 1,0376).
Zu einer Suspension von 98,7 g 2O(S)-60-Methoxy-2(>·
vinyl-3«,5-cyclo-5«-pregnan-20-ol in 300 ml Decalin
wurden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 9,8 g s-CoIlidin und anschließend 46,7 g Diketen
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten auf 2iO°C crhiii! Und das üuciSCnüSSigc Diiieici'i wüfue
dann durch Vakuumdestillation (1 -0,07 mm bei 100° C)
abdesliiliert. Der Rückstand wurde in 300 ml Toluol gelöst, mit 30 g Maleinsäure versetzt und das Ganze 3
Stunden auf 100°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt
155,4 g eines dunkelblauen sirupösen Rückstandes, der in 3 Liter Äther gelöst und viermal mit 250 ml 1
N-Natronlauge gewaschen wurde. Die alkalischen Extrakte wurden mit Äther gewaschen und die
vereinigten ätherischen Lösungen über 500 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen
des Lösungsmittels lieferten 109,7 g eines Sirups der in 500 ml Benzol gelöst und Ober ein
2^5 χ 10 cm Silicagelbett Filtriert wurde. Das Silicagel
wurde mit 2'/2 Liter Benzol gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft
Man erhielt 94,95 g eines viskosen, orangen Sirups. Die gaschromatographische Analyse zeigte, daß das Rohprodukt
zwei Hauptkomponenten im Verhältnis von etwa 2:1 enthielt. Analysenpräparate wurden durch
präparative Dickschichtchromatographie auf Siiicagel (11:1 Benzol-Äther) erhalten: ö/J-Methoxy-SocS-cyclo-5<x-27-norcholest-20(22)-trans-en-25-on,
öl;
[«]? +37,74° (Chloroform, c= 1,0709); 60-Methexy-3»,5-cyclo-5«-27-norcholest-20(22)
cis-en-25-on, Öl; [«]? -3,46° (Chloroform, C= 0,9815).
Ein Gemisch von 6,62 g 6/?-Methoxy-3«,5-cyclo-5Ä-27-norcholest-20(22)
cis-en-25-on und 60-Methoxy-3«3-cycIo-5«-27-norcholest-20(22)
trans-en-25-on wurde in 60 ml 95%igen Äthanol in Gegenwart von 0,66 g
Platinoxydkatalysator bei Atmosphärendruck hydriert Nach einer halben Stunde hörte die Wasserstoffaufnahme
bei 676 ml auf. Man setzte dann Celite zu, filtrierte
den Katalysator ab und dampfte das Lösungsmittel ab. Man erhielt 6,49 g eines strohfarbenen viskosen Öls, das
gemäß Analyse zwei Hauptprodukte im Verhältnis 1,5:1 enthielt Die Hauptkomponente war 20(R)-6fl-Methoxy-3«^-cvclo-5«-27-norcholestan-25-on,
Öl; [<%]? +4737° (Chloroform, c= 1,0715).
Die Nebenkomponente war 20(Si-6/?-Methoxy-3<x4-cyclo-5a-27-norcholestan-25-on,
Gl; [α]?+38,87° (Chloroform, C= 1,0650).
Ein Gemisch von 92£4 g der 20(R)- und 20(S)-Isomeren
vor. 6ß-Methoxy-3«4-cyclo-5oci7-norcholestan-25-on,
gelöst in 600 ml wasserfreiem Äther wurde bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre im Verlauf
von 30 Minuten tropfenweise mit 89,6 ml einer 2,8 M ätherischen Methylmagnesiumiodidlösung, die mit
200 ml wasserfreiem Äther verdünnt war, versetzt.
r, Nach 1'/2stflndigem Rühren bei Raumtemperatur war
alles Ausgangsmaterial verschwunden (Dünnschichtchromatographie). Das überschüssige Grignard-Reagenz
wurde durch tropfenweises Zugeben von 15 ml gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Dann wurden
ι ο 300 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben, die Lösung
1 Stunde gerührt und Ober eine Schicht Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde viermal mit 500 ml Äther und
viermal mit 250 ml Dichlormethan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bis auf ein Volumen von 1 Liter
is angedampft, danach wurde mit 500 ml 10%iger
Natriumbisulfitlosung und 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet. Filtriert und eingedampft.
maii ernten cmc naiDiesie masse, die aus *υυ mi nexan
kristallisierte und 34 g rohes 6/J-MeIhOXy-SoC1S-CyCIo-SCtchol&5tan-25-ol
lieferte. Umkristallisation aus Hexan lieferte vier Fraktionen von insgesamt 27,3 g. Aus den
3,1 g Substanz erhalten. Das Analysenpräparat wurde
nach mehreren Umkristallisationen aus Hexan erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von 155—157°;
[«]£ +49,07° (Chloroform, c=0,9945).
Die Mutterlaugen der ersten, 34 g Substanz liefernden
Kristallisation waren reich an 20(S)-Isomeren. Ein Analysenpräparat davon wurde durch Dickschichtchromatographie
erhalten, öl; [«]"+35,23° (Chloroform,
c= 0,5195).
Zu 10 ml Dioxan, die 1,5 ml Wasser enthielten,
wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,5 g 6^-Methoxy-3«^-cycIo-5«-choIestan-25-ol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 80—85° C erwärmt, bis es homogen turde. Danach wurden 0,06 g
p-ToluolsuIfonsäure zugesetzt und es wurde weitere 6
Stunden auf 8O°C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, in 10 ml 2 N-Natriumcarbonat gegossen
und dreimal mit 15 ml Dkhlormethan extrahiert Die
vereinigten Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewasehen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhielt 0,45 g eines weißen kristallinen Feststoffes,
der, aus Methanol umkristallisiert, 0,45 g 25-Hydroxycholesterin
vom Schmelzpunkt 174-176° C lieferte. Ein Analysenpräparat wurde durch Dickschichtchroma'"
graphie und Umkristallisation aus Methanol erhalten. Schmelzpunkt 179-181°C; [«]£-38,39° (Chloroform,
c= 1,0576).
Zu einer Suspension von 0,5 g 25-Hydroxycholesterin
in 5 ml trockenem Pyridin wurden unter Stickstoff atmosphäre
Q£5 g Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 50 ml gesättigter Natriumtricarbonatlösung gegossen
und mit viermal 50 ml Dichlormethan extrahiert Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft Das als Rückstand erhaltene d wurde in 50 ml Dichlormethan aufgenommen
und die Lösung zweimal mit 75 ml. 2 N-Schwefe!- säure und anschiieeend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe kristalline Produkt
aus Aceton kristaffisiert Man erhielt (drei Fraktionen)
0,444 g aS-Hydrojcycholesterin-Sp-acetat Das Analysenpräparat
wurde durch mehrfaches Umkristallisieren aus Aceton erhalten: Schmelzpunkt 139-140" C (Literatur-Schmelzpunkt
138,5-14C0Q; [<χ]?-4237°
(Chloroform, C= 1,0031).
Zu 100 ml Dioxan, die 15 ml Wasser enthielten, wurden 4,5 g 2O(S)-60-Methoxy-3«4-cyclo-5a-cholestan-25-oI,
anschließend 0,54 g p-ToluoIsulfonsäure
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden auf 800C erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und
36 Stunden stehengelassen. Der weiße kristalline Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und
lieferte 2,14 g 20(S)-25-Hydroxycholesterin vom
Schmelzpunkt 180-1850Q Das Filtrat wurde in 100 ml
Wasser gegossen, die 50 ml 2 N-Natriumcarbonatlösung
enthielten und mit viermal 50 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und
eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Pentan gelöst und angeimpft Man erhielt 0,20 g Produkt vom
Schmelzpunkt 175- 1800C Das Analysenpräparat wurde
durch mehrfaches Umkristallisieren aus Chloroform erhalten und schmolz bei 189,5- 190,50C; [«]? -41,50°
(Chloroform, c= 0,9278).
Beispiel 10
Eine Lösung von 1,2 g 60-Methoxy-3ix3-cyclo-5«-27-norcholest-20(22)
cis-en-25-on in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise im Verlauf von 10
Minuten zu 12 mMol Methylmagnesiumjodid in 25 ml
trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre gegeben. Es wurde
dann 60 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äther verdünnt und das überschüssige Grignard-Reagenz
mit gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt Die ätherische Phase wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und lieferte 1,29 g rohes öliges Produkt. Reinigung durch
Dickschichtchromatographie (Silicagel; Benzol-Äther 11:1) lieferte 0,87 g e^-Methoxy-Sa^-cyclo-SfX-cholest-20(22)cis-en-25-oI,Ol;[«]i'
-8,0° (Chloroform, c=0,84).
Beispiel 11
Zu 4 ml Methylmagnesiumiodid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter
Stickstoff tropfenweise 2 ml einer Lösung von 0373 g
6/?-Methoxy-3u^5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22) transen-25-on
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in
gesättigte Natriumsulfatlösung gegossen. Nach Extraktion mit Äther Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels
wurden 034 g o^-Methoxy-Sa^-cyclo-Sa-cho-Iest-20(22)
trans-en-25-ol erhalten und das sich langsam verfestigte und aus Pentan umkristallisierl werden
konnte. Schmelzpunkt 71 -730C; [«]£' +35,5° (Chloroform,
c- 0,935).
Beispiel 12
Eine Lösung von 1,7 g 2O(R)-60-Methoxy-3«,5-cyclo-5<x-27-norcholestan-25-on
in 35 ml Eisessig wurde unter Stickstoff 16 Stunden auf 75°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch
wurde dann abgekühlt, in 500 nil Wasser, das 50 g Natriumcarbonat enthielt, gegossen und fünfmal
mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und
eingedampft. Der Rückstand wurde aus 95°/oigem Methanol umkristallisiert und lieferte 1.45 g 2O(R)-3/?-
Acetoxy-27-norcholest-5-en-25-on, Aus den Mutterlaugen
wurden weitere 0,104 g Produkt erhalten. Ein Analysenpräparat wurde durch weitere Umkristallisation
erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von 139-140°C;[«]i5 -45,00° (Chloroform, c= 1,0910),
Eine Lösung von 135 g 20(S)-6/i-Methoxy-3ix£-cydo-5«-27-norcholestajx-25-on
in 30 ml Eisessig wurde 16 Stunden unter Stickstoff auf 75° C erwärmt Das
Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in 500 ml Wasser, das 45 g Natriumcarbonat enthielt, gegossen und fünfmal
mit 200 ml Dichlormethan extrahiert Die organischen Extrakte wurden wie im vorhergehenden Beispiel
aufgearbeitet und lieferten 0372 g 20(S)-3jJ-Acetoxy-27-norcholest-5-en-25-on.
Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 88-900C; [«]£ -59,72°
(Chloroform, c= 0,9940).
Zu 2 g 20(S)-25-Hydroxycholesterin in 30 ml trockenem Pyridin wurden bei Raumtemperatur unter
Stickstoff 1,4 ml Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 300 ml Dichlormethan, 150 ml Wasser und
150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt Nach Extraktion wurde die wässerige Phase mit viermal
150 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 25OmI Wasser und
anschließend mit 400 ml 1 N-Salzsäure und 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Das
erhaltene viskose öl kristallisierte beim Stehen über Nacht Durch Umkristallisation aus Pentan wurden 1,8 g
25-Hydroxycholesterin-3j3-acetat erhalten. Durch Dick-Schichtchromatographie
auf Silicagel und Umkristallisation aus Pentan wurde ein Analysenpräparat erhalten.
Schmelzpunkt 88-900C; [α]!? -51,04° (Chloroform,
c= 1,0130).
Beispiel 15
Zu 03 g 20(S)-6/?-Methoxy-20-vinyl-3<x3-cyclo-5«-
pregnan-20-ol wurden unter Stickstoff 0,205 g Acetessigsäureäthylester
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,25 Stunden auf 180° C erwärmt, danach wurden
alle flüchtigen Stoffe unter Hochvakuum entfernt und der ölige Rückstand auf Dickschichtplatten Chromatographien.
Das Hauptprodukt war 0,224 g 60-Methoxy-3<x,5-cyclo-5«-27-norcholest-20(22)
trans-en-25-on. Daneben wurden 0,105 g 6jJ-Methoxy-3ix3-cyclo-5a-27-
w norcholest-20(22) cis-en-25-on erhalten.
Beispiel 16
Zu 133 g eines 2: !-Gemisches von 6/3-Methoxy-3«3-cyclo-5(X-cholest-20(22)-trans-en-25-ol
und dessen
')"> 20(22)-cis-Isomeren in 250 ml 95%igem Äthanol wurden
13 g Platinoxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Atmouphärendruck hydriert. Nach Aufnahme
von 3A der theoretischen Wasserstoffmenge begann
die Ausscheidung eines weißen Niederschlages. Nach
w> dem die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, wurde
der Niederschlag in wenig Dichlormethan gelöst und die Lösung nach Zusatz von Celite filtriert. Nach Eindampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde eine halbfeste Masse erhalten, die aus Hexan
^ kristallisierte. Man erhielt 7 g öjJ-Methoxy-SÄ.S-cyclo-5<%-cholestan-25-ol
vom Schmelzpunkt 151-153°C.
Eine zweite Kristiillfraktion lieferte 0,62 g, so daß die
Gesamtmenge 7.62 g betrug.
Zu einer Lösung von 34,6 g eines rohen Gemisches von 6^-Methoxy-3ofc5-cyclo-5«-27-nprcholest-20(22)
ds-en-25-on und 6^-Methoxy-3o^5-cyclo-5«-27-norcholest-20(22)
trans-en-25-on in 250 ml trockenem Tetrahydrofurac
wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise 100 ml einer 2,5molaren ätherischen
Methylmagnesiurajodidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt, sorgfältig in 500 ml gesättigte Natriumsulfatlösung gegossen und sechsmal mit je 1 Liter Äther
extrahiert Die ätherischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 243 g eines viskosen Öls,
aus dem nach Chromatographie an 850 g Süicagel 133 g eines Gemisches von etwa 2:1 Teilen 6JJ-Methoxy-3<x^-cyclo-5Ä-cholest-20(22)
trans-en-25-ol und dessen 20(22)-cis-Isomeren erhalten wurde.
03 g 6jJ-Methox}'-3Ä^-cyclo-5«-cholest-20(22) cis-en-25-ol
in 10 ml Äthanol wurden über 100 mg 10%igem Rhodium-Kohlekatalysator bei Atmosphärendruck hydriert
bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, der
Niederschlag mit Chloroform gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft
Man erhielt 300 mg Rohprodukt das beim Verreiben mit Petroläther (30-60°C) 138 mg 20(R)-6jJ-Methoxy-3o^5-cyclo-5«
«holestan-25-ol vom Schmelzpunkt 153-155°C lieferte.
03 g 6p-Methoxy-3ct£-cyclo-5«-cholest-20(22) transen-25-ol
wurden in 10 ml Äthanol über 100 mg 10%igem Rhodium-Kohlekatalysator bei einer Atmosphäre
hydriert Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 277 mg Rohprodukt erhalten, die nach
Kristallisation aus Petroläther (30-60° C) 123 mg 2O(R)-60-Methoxy-3a,5-cycIo-5«-cholestan-25-ol vom
Schmelzpunkt 149-152° C lieferten. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Hexan wurde ein Produkt vom
Schmelzpunkt 155-157" C erhalten.
03 g 6^-Methoxy-3a^-cydo-5«-choIest-20(22) transen-25-ol
wurden in 10 ml eines 1 : !-Gemisches von trockenem Dioxan und Eisessig über 100 mg Platinoxyd
bei einer Atmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde in überschüssige 2 N-Kaliumcarbonatlösung
gegossen und mit Dichlormethan extrahiert Aufarbeiten des Extrakts lieferte 292 mg Rückstand der beim
Verreiben mit heißem Hexan und Kühlen 150 mg 20(R)-6jJ-Methoxy-3«^-cyclo-5«-cholestan-25-ol vom
Schmelzpunkt 151 -153° C lieferte.
0,3 g 6j?-Methoxy-3«4-cyclo-5«-cholest-20(22) cis-en-25-ol
wurden in 10 ml eines 1 : !-Gemisches von trockenem Dioxan und Eisessig über 100 mg Platinoxyd
bei einer Atmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben,
aufgearbeitet und lieferte 294 mg Rohprodukt, aus dem 138 mg 20(R)-6/?-Methoxy-3«,5-cyclo-5iX-cholestan-25-ol
vom Schmelzpunkt 151 - 154°C erhalten wurden.
Eine Lösung von 0,156 g 3/?-/
en-25-on in 10 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,43 ml einer 335-M-Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran, das mit 10 ml Äther verdünnt war, versetzt Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Grig-ο nard-Reagenz durch tropfenweise Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt Nach Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat und Filtration der Salze und Eindampfen des Lösungsmittels wurden C,174g Rohprodukt erhalten. UmkristaUisation aus 95%igem
en-25-on in 10 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,43 ml einer 335-M-Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran, das mit 10 ml Äther verdünnt war, versetzt Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Grig-ο nard-Reagenz durch tropfenweise Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt Nach Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat und Filtration der Salze und Eindampfen des Lösungsmittels wurden C,174g Rohprodukt erhalten. UmkristaUisation aus 95%igem
Äthanol lieferte 0,129 g 25-Hydroxycholesterin vom
Schmelzpunkt 177 -180° C
χ 60 nil einer 2,57iüolaren Lösung von Vmyhnagnesiumchlorid
wurde auf ein Volumen von 260 ml mit trockenem Tetrahydrofuran verdünnt und bei 0°C
tropfenweise mit 573 g Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt Danach wurde die Lösung auf Zimmertemperatur
aufwärmen gelassen und mit einer Lösung von 173 g Pregn-5-en-2O-on-30-acetatin 130 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten versetzt Nach 24stündigem Rühren bei
Raumtemperatur hatte sich ein Niederschlag gebildet Das überschüssige Grignard-Reagenz wurde durch
Zusatz von 60 ml gesättigter Natriumsulfatlösung unter kräftigem Rühren neutralisiert Die Lösung wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Filterkuchen mit fünfmal 200 ml Äthylacetat gewaschen. Das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückwand in 1 Liter Äther gelöst und
fünfmal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten
ätherischen Phasen unter vermindertem Druck eingedampft Man erhielt 203 g Rohprodukt, das ohne
weitere Reinigung acetyliert wurde. 20,2 g dieses Rohproduktes wurden in 200 ml Pyridin unter Stickstoff
gelöst und mit 18 g Acetanhydrid versetzt Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt, dann in 300 ml Dichlormethan, die mit 300 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung überschichtet
waren, gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase viermal mit 100 mj Dichlormethan
extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft Das
restliche Pyridin wurde durch Lösen des Rückstandes in 300 ml Dichlormethan und Waschen mit fünfmal 100 ml
2 N-Schwefelslure entfernt Die organische Schicht
wurde mit 100 ml 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 203 g rohes kristallines 20(S)-Vinylpregn-5-en3/3^0-diol-3-acetat,
Das Analysenpräparat wurde durch mehrere Umkristallisationen aus Methanol
erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von
bo 163- 1640C;[a]?>! -69,70° (Chloroform,c-1,1142).
3/?,20-diol-3-acetat in 25 ml Decalin wurden unter
200qC erhitzt Nach Destillation (5 mm — 0,1 mm bei
25-11O0C) des überschüssigen Diketens und des
Decalins wurden 5,88 g eines viskosen Rückstandes erhalten, der an 200 g SUicagel chromatographiert
wurde. Nach Elution mit 2500 ml Benzol, 1500 ml Benzol
zu Äther (50:1) wurden 3£6 g eines 2; 1-Gemisches
zweier isomerer Produkte erhalten, die durch präparative Dickschichtchromatographie vollständig getrennt
werden konnten. Das Hauptprodukt war 27-NorchoIesteryl-20(22)
trans-en-25-on-3/) acetat Ein Analysenpräparat
wurde durch Umkristallisation aus 95%igem Äthanol erhalten. Schmelzpunkt 120-1210C;
[«]£ -53,06" (Chloroform, C= 1,0215).
In geringerer Menge wurde 27-NorcholesteryI-20(22) cis-en-25-on-3-acetat erhalten. Das Analysenpräparat
wurde aus Pentan umkristallisiert Schmelzpunkt 84-86°ΰ;[«]?-117,15° (Chloroform, c= 0,9654).
136 g eines Gemisches von 27-NorchoIesteryl-20(22)
cis-en-25-on-3^-acetat und des 20(22)-trans-Isomeren
wurden in 80 ml 95%igem Äthanol Ober 0,186 g vorreduzierten Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck
hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde etwas Dichlormethan zugesetzt, der Katalysator abnitriert
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft Man erhielt 13 g Rohprodukt, daraus
durch Umkristallisation 0,85 g 27-Norcholesteryl-25-on-3/J-acetat
vom Schmelzpunkt 138— 140°G Eine weitere Kristallfraktion lieferte 0,086 g Produkt vom Schmelzpunkt
129— 132°C Ein Analysenpräparat wurde durch Umkristallisation aus S5%igem Äthanol erhalten.
Schmelzpunkt 139-140°C;[«]5I-42^& (Chloroform,
c= 1,0032).
0,152 g 27-Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on wurden
in 8 ml 95%igem Äthanol Ober 0JQ\5 g vorreduziertem
Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck und Raumtemperatur 1,25 Stunden hydriert Der Katalysator
wurde abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft Man erhielt 0,146 g Rohprodukt das nach Umkristallisation
aus 95%igem Äthanol zwei Fraktionen von 0,068 g 20(R)-27*Norcholesteryl-25-on-3/}-acetat lieferte.
03 g 27-Norcholesteryl-20(22) trans-en-25-οπ wurde
in 25 ml 95%igem Äthanol Ober 0,03 g vorreduziertem Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck hydriert Es
wurden 14,4 ml Wasserstoff aufgenommen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Zusatz von Äthylacetat in
Lösung gebracht, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt Man
erhielt 0,31 g Rohprodukt, daraus durch Umkristallisation
aus 95%igem Äthanol 0,183 g 20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3j?-acetat
vom Schmelzpunkt 137 -138" C
Zu 0,156 g 3/)-Acetoxy-27-norcholesten-25-on in
10 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise 10 ml einer ätherischen
Methylmagnesiumchloridlösung (0,43 ml, 335 M in Tetrahydrofuran,
verdünnt auf 10 ml mit Äther) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und das überschüssige Grignard-Reagenz durch tropfenweisen Zusatz gesättigter Natriumsulfatlösung
zersetzt Danach wurde wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt, filtriert und eingedampft Man
erhielt 0,174 g RohproduJrt aus t?em durch Umkristallisation
aus 95%jgem Äthanol 0,129 g 25-Hydroxycholesterin,
Schmelzpunkt 177—18O0C, erhalten wurden,
Zu einer Lösung von 50 g Pregn-5-en-3/?-ol-20-on in
500.ml trockenem Djcblormetnan wurden 0,15 g p-Tohiolsulfonsäure
und anschließend 14g Dihydropyran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff
bei Raumtemperatur Ober Nacht gerührt Die Dichlormeihanphase
wurde mit 50 ml 6 N-Natronlauge gewichen, getrocknet und eingedampft und lieferte
is 63,6 g Rohprodukt Umkristallisation aus Äther-Petroläther
(30-600C) lieferte 59,2 g Pregn-S-en-S^-ol^O-on-3-tetrahydropyranyläther.
Ein Analysenpräparat wurde durch weitere Umkristallisation erhalten. Schmelzpunkt
129 -130° C; [α]ΐ? +18,78° (Chloroform, c- 03960).
Zu 20,1 g Pregn-5-en-3jJ-ol-20-on-tetrahydropropyranyläther
in 400 ml einem wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur
tropfenweise 28, i ml Vinylmagnesiumchloridlösung (2,67 M, 75 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 16 Stunden gerührt Das Lösungsmittel wurde durch leichtes Erwärmen im Stickstoffstrom entfernt
Danach wurden 250 ml Äthylacetat, 20 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und schließlich 100 g wasserfreies
Natriumsulfat zugegebea Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und filtriert Entfernung des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck lieferte 223 g Rohprodukt
pregn-5-en-30,2O-dio!-3-tetrahydropyranyläther,
Schmelzpunkt 163— 167°G Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 167-1710C; [*]i? -32,96° (Chloroform, c» 0,9466).
Schmelzpunkt 163— 167°G Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 167-1710C; [*]i? -32,96° (Chloroform, c» 0,9466).
Zu einer Suspension von 9,78 g 20(S)-Vinylpregn-5-en-3j?,20-diol-3-tetrahydropyranyIäther
in 50 ml Decalin wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 0,98 g
s-Collidin und 236 g frisch destilliertes Diketen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde Wi Stunde unter
Rühren im ölbad auf 80° C und dann 1 Stunde und 40 Minuten auf 200° C erwärmt. Weitere 1,4 g Diketen
so wurden zugesetzt und es wurde noch 1 Stunde auf 200° C erwärmt Alle flüchtigen Bestandteile wurden
durch Vakuum-Destillation entfernt Der Rückstand (12,2g) wurde an 500g Silicagel chromatographiert
Elution lieferte 5,5 g eines 1 :2-Gemisches von 27-Norcholesteryl-20(22)
cis-en-25-on-3^-tetrahydropyranyläther und dem 20(22)-trans-Isomeren. Aus diesem
Gemisch kristallisierte eine kleine Menge des trans-Isomeren. Umkristallisation aus Äther-Petroläther
(30-60"C) lieferte einen Stoff vom Schmelzpunkt 94 -97-C;[»]%' -3335° (Chloroform, c-1,0345).
Weitere Elution lieferte 3,5 g Substanz, die ein 1 :2-Gemisch von 27-Norcholesterin-20(22) cis-en-25-on
und dessen 20(22)-trans-Isomeren darstellte. Acetylierung von 0,25 g dieses Stoffes mit 033 g
Acetanhydrid in 5 ml Pyridin lieferte nach üblicher
Aufarbeitung 0,25 g eines 1 :2-Gemisches von 27-Norcholesteryl-20(22)
cis-en-25-on-30-acetat und dessen 20(22)-trans-Isomeren.
Zu 0,6 g eines 1 :2-Gemisches von 27-Norcholesteryl·
20(22) cis-en-25-on-30-tetrahydropyranylätber und dessen
20(22)-trans-Isomeren in 10 ml trockenem Dioxan wurden 0,06 g Platinoxyd gegeben. Das Gemisch wurde
bei Raumtemperatur hydriert Es wurden 42 ml Wasserstoff aufgenommen. Danach wurde der Katalysator
aber Celite abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt Man erhielt 0,628 g eines öligen Produktes. Ein
Teil davon (0,476 g) wurde auf 65 g Silicagel mit Chloroform als Elmionsmittel Chromatographien. Es
konnte keine Abtrennung der in geringeren Umfang vorhandenen polareren Komponente erreicht werden.
Säulenchromatographie lieferte 0,365 g eines Mantels,
das zweimal durch präparative Dickschichtchromatographie an Silicagel gereinigt wurde. Man erhielt 41 mg
20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3/J-tetrahydropyranyläther,
Schmelzpunkt 109-11O0C; [λ]? -25,86° (Chloroform,
c=0,5105).
Zu 0,490 g des gemäß Beispiel 32 erhaltenen den 20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3j3-tetrahydropyranyläther
enthaltenden Produktes in 20 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur
tropfenweise eine ätherische Methylmagnesiumchloridlösung (0,9 ml, 3,1 mMol verdünnt mit Äther auf 10 ml)
gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemp'ratur wurden 5 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und 20 g
festes Natriumsulfat zugegeben. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 0,49 g
Rohprodukte, das an 40 g Merck Silicagel 60 chromatographiert wurde. Elution mit Benzol und anschließend
mit Äthylacetat-Benzol (9:1) lieferte 257 mg Material, das durch Umkristallisieren 105 mg 25-Hydroxycholesterin-38-tetrahydropyranyläther
vom Schmelzpunkt 155 -156° C lieferte.
Zu 40 g 25-Hydroxycholesterin, suspendiert in 350 ml
trockenem Dichlorraethan, wurden bei Raumtemperatür
unter Stickstoff 0,1 g p-Toluolsulfonsäure und
anschließend tropfenweise 8,8 g Dihydropyran gegeben.
Danach wurden weitere 034 g Dihydropyran zugesetzt
und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Danach wurde Ober Celite abfiltriert und zur
ίο Trockene eingedampft Der Rückstand wurde an 2 kg
Silicagel Chromatographien. Zunächst wurden 7,2 g 25-HydroxycholesteΓm-3ft25-ditetrahydropyΓaπyläther
eluiert Umkristallisation aus Pentan lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 102-104° C;
[ap* 26,00° (Chloroform, C= 0,9423).
Weitere Elution lieferte 36,5 g 25-Hydroxycholesterin-3/?-tetrahydropyranyläther.
Ein Analysenpräparat: Schmelzpunkt 155- 158°C; [al?-31,93° (Chloroform,
c= 1,0397).
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 75 g Pregn-5-en-3j?-ol-20-on-acetat in 400 ml trockenem
Diohlormethan wurden unter Stickstoff bei —78° C
tropfenweise im Verlauf von 3,75 Stunden 460 ml einer Vinylmagnesiumchloridlösung gegeben, die durch Verdünnen
mit 250 ml 2,05 M Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran mit 250 ml trockenem Dichlormethan
erhalten worden war. Nach dem alles Ausgangsmaterial verschwunden war (Dünnschichtchromatographie) wurde
das Kühlbad entfernt und 90 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden im Verlauf von 5 Minuten
zugegeben. Nach Vastöndigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde über Natriumsulfat getrocknet, über ein Filterhilfsmittel filtriert und eingedampft Man erhielt
82 g rohes 20(S)-Vinyl-pregn-5-en· 30,2O-diol-3-acetat
Mehrfaches Umkristallisieren aus Methanol lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 163 —164° C;
[«]? -69,70° (Chloroform, C= 1,1142).
Claims (1)
- Patentansprüche; 1, Verfahren zur Herstelltrog von Verbindungender FormelCH3 CH3H3C UH I OHOH s/\ CH3H3C HH
VfVa)V-!O15worin R Hydroxy, tertiär nieder Alkoxy, Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Trityloxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Acetacetoxy oder eine Gruppe der FormelR2R4—O—C—O—RJdarstellt,wobei R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 und jo R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl und R3 und R4 zusammen C3-6 Alkylen bedeuten,dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der FormelH.,C40(I)worin W eine der Gruppierungen CH.,M)darstellt,wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy. F'hcnylnictlcr-Alkoxy. nieder Alkiinovloxy, Hen zoyloxy oder Acelacetoxy und R dasselbe wie oben bedeuten.mil einer metallorganischen Vin\ !verbindungzu einem Vmylcarbinol der FormelH3C
/\/OHworin W die obige Bedeutung hat, umsetzt,die Verbindung der Formel II rad. Diketen, einem niederen Alkyl-acetacetat oder einem Isopropenyl-nieder-alkyläther, bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der FormelH3Cx/CH3VT(III)worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt,die Verbindung der Formel III durch Behandlung in beliebiger Reihenfolge mit einer metallorganischen Methylverbindung und katalytisch aktiviertem Wasserstoff in eine Verbindung der FormelCH.,MlC LHCH.,OH CH.,(V)worin W die obige Bedeutung hat. Oberführt, und, falls W eine Gruppierung der FormelCH,• I \bedeutet,d) die Verbindung der l'oniu.'l V einer rclro-i I im liipernn»; inner» irft.2, Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelCH3CH,10Λ/15worin R dasselbe wie in Anspruch 1 bedeutet,
in Gegenwart eines Metallhydrierkatalysators tu
einer Verbindung der FormelCH., CH.,HiC l-jsH I OHOHH.C H2025JOhydriert3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- J5 zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelCH,worin W eine der Gruppierungen CH,R'CH,darstelltund R' und Ri' nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxyoder Acetoacetoxy bedeuten, mit einer metallorganischen Vinylverbindung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff bei -100 bis 00C zu einer Verbindung der FormelCH,CH.,404550worin R dasselbe wie in Anspruch 1 bedeutet,
in Gegenwart eines Metallhydrierkatalysators zu
einer Verbindung der formelCH,H1C ! Il' j I
; Ii HK
hydriert.CH1worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt
5. Verbindung der FormeltSNCH,OH CII,CH,
H1CI IlII : Ilmit 20(S)-Ki>nfiguration, worin K Hydroxy, tertiär nieder Alkoxy. Ben/yirxy, niphenylmelhoxy, Trityl-Ky8 nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Acetacetoxy oder eine Gruppe der FormelRaIR+-O-C-O-R»
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