Verfahren zur Herstellung von 17-Alkenyl- und 17-Alkinyl-nortestosteronen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 17a-Alkenyl- und 17a-Alkinyl-nortestosterone der Formel
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in der R einen nichtzyklischen ungesättigten aliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, z.
B. einen Allyl-, Crotyl-, Methallyl-, Ath- allyl-, Hexenyl-, Methyläthinyl=, Propargyl-, Butinyl-, Pentinyl- oder Hexinylrest bedeutet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen starke Hormonwirksamkeit, insbesondere progestationale Wirkung. Kleine Dosen verursachen eine deutliche progestationale Proliferation des Endo- metriums. Diese Wirksamkeit lässt sich deutlich mit den Versuchen von McGinty u. Mitarb. beweisen. (Endokrinology 24, 829; 1939.) Die Hormonwirk samkeit dieser Verbindungen ist völlig überraschend, da die verwandten niedrigeren Homologen, in denen R entweder einen Vinyl- oder einen Athinylrest dar stellt, bei diesem Versuch keine Wirksamkeit aufwei sen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich in der Medizin und Tiermedizin zur Ver hütung von Fehlgeburten, ferner zur Linderung und Beseitigung von Menstruationsstörungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind besonders wertvoll, da bei ihnen keine Neben- erscheinungen auftreten, die bei vielen Patienten die therapeutische Verabreichung anderer progestationa- ler Mittel beschränken. Die Verbindungen können insbesondere dann angewandt werden, wenn anabo- lische, androgene und hypotensive Nebenreaktionen unerwünscht sind.
Dieses Nichtauftreten von Neben erscheinungen war auf Grund der anabolischen und hypotensiven Wirksamkeit der entsprechenden gesät tigten Alkylderivate wie des 17-Propyl-19-nortesto- sterons ebenfalls völlig überraschend.
Ausser ihrer Bedeutung auf medizinischem und tiermedizinischem Gebiet besitzen die erfindungsge mäss hergestellten Verbindungen auch Bedeutung als Zwischenprodukte bei organischen Synthesen. Durch katalytische Hydrierung zum Beispiel werden diese Alkenyl- und Alkinylderivate in 17-Alkyl-19-nortesto- sterone umgewandelt, die in verschiedener Richtung Hormonwirksamkeit aufweisen und sich insbesondere als anabolische und hypotensive Mittel eignen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man die der obigen Formel ent sprechenden, in 5-Stellung ungesättigten Isomeren mittels eines Protonen übertragenden Mittels isomeri- siert. Bei diesen in 5-Stellung ungesättigten 3-Keto- steroiden kann es sich entweder um 3-Oxo-5(10)- östren-17-ole oder um 3-Oxo-5(6)-östren-17-ole handeln.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungs gemässen Verfahrens besteht in der Isomerisierung eines 17-Alkenyl- oder 17-Alkinylderivats eines 3- Oxo-5(10)-östren-17-ols mittels eines basischen, Pro tonen übertragenden Mittels, z. B. Natriumhydroxyd, in wässrigem Methanol, oder eines sauren, Protonen übertragenden Mittels, z.
B. Salzsäure- oder p-Toluol- sulfonsäure, in wässrigem Methanol, die die Wande rung der Doppelbindung aus der 5-Stellung in die 4-Stellung bewirken. Für diese Isomerisierung ist keine Wärmezufuhr erforderlich.
Eine zweckmässigere Ausführungsform besteht darin, als Ausgangsstoff das durch saure Hydrolyse eines 17a-Alkenyl(oder 17a- Alkinyl-)derivats eines 3-Alkoxy-2,5(10)-östrad'ien- 17-ols erhaltene 3-Oxo-5(10)-östreno-17-ol zu ver wenden;
in diesem Falle ist es möglich, die Abspal tung der Enoläthergruppe in 3-Stellung, die überfüh- rung des erhaltenen 3-Enols in das 17-Alkenyl(oder 17-Alkinyl-)derivat des 3-Oxo-5(10)-östren-17-ols und die Umlagerung der Doppelbindung in Konjuga tion mit der 3-Ketogruppe in einem Reaktionsgefäss durchzuführen, ohne dass eine Abtrennung der erhal tenen Zwischenprodukte erforderlich ist.
Bei einer anderen Ausführungsform des erfin dungsgemässen Verfahrens wird ein 17-Alkenyl(oder 17-Alkinyl-)derivat des 3-Oxo-5(6)-östren-17-ols als Ausgangsstoff verwendet. Das 5(6)-Östren-17-ol kann durch Oxydation nach Oppenhauer erhalten werden, indem das 17-Alkenyl(oder 17-Alkinyl-)derivat des 5(6)-Östren-3,17-diols unter Verwendung eines ter tiären Aluminiumalkoholates und eines Wasserstoff- Acceptors, z. B. eines Alkanons, oxydiert wird.
Bei dieser Oxydation wird mit der 3ständigen Hydroxyl- gruppe zuerst das Aluminiumalkoholat eines sekun dären Alkohols gebildet. Dieses Aluminiumderivat wird sodann in das 17-Alkenyl(oder 17-Alkinyl-)deri- vat des 3-Oxo-5(6)-östren-17-ols umgewandelt.
Es ist jedoch zweckmässiger, wenn man diese Verbin= dung nicht abtrennt, sondern die Protonen übertra genden Mittel im Reaktionsgemisch belässt und ins besondere das Aluminiumoxyd, die Isomerisierung zum 3-Oxo-4-östren-17-ol bewirken lässt.
<I>Beispiel 1</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Einem Gemisch aus 1,7 Teilen Magnesium und 18 Teilen Äther wird eine Spur Jod zugesetzt. Der Äther wird abdestilliert und das Magnesium mit 70 Teilen frischem Äther bedeckt. Dem Reaktions gemisch wird unter Rühren langsam eine Lösung von 9 Teilen Allylbromid in 70 Teilen Äther und anschlie ssend allmählich eine Lösung von 2 Teilen 3-Methoxy- 2,5(10)-östradien-17-on in 70 Teilen Äther zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird unter wirksamem Rüh ren eine Lösung von 10 Teilen Natrium-Kaliumtar- trat in 100 Teilen Wasser vorsichtig zugesetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der durch Konzentrieren des Filtrates erhaltene Rückstand wird aus einem Äther-Methanol-Gemisch umkristallisiert und ergibt ein Produkt, das bei etwa 88 bis 96 schmilzt und vorwiegend aus 17a-Allyl-3-methoxy- 2,5(10)-östradien-17-ol besteht.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Gemisch aus 1,5 Teilen dieses Produktes, 32 Teilen Methanol, 5 Teilen Wasser und 1,8 Teilen konzentrierter Salz- säure entweder 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt oder zwei Stunden bei Raumtemperatur stehengelas sen. Das durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser ausgefällte Produkt wird durch chromato- graphische Fraktionierung über<B>150</B> Teilen Kiesel erdegel gereinigt.
Die Säule wird mit Benzollösungen entwickelt, die zunehmende Konzentrationen Äthyl- acetat enthalten. Die Umkristallisation des mit 25 % Äthylacetat in Benzol eluierten Materials aus Aceton- Petroläther ergibt 17a-Allyl-19-nortestosteron, das bei etwa 93-95" schmilzt.
Das Ultraviolett-Absorp- tionsspektrum zeigt ein Maximum von etwa 240 m/i mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 17 000. Das unter Verwendung eines Kalium bromidplättchens ermittelte Infrarot-Spektrum zeigt Absorptionsbanden bei 2,91, 6,03, 6,9 7,02, 7,25, 7,32, 7,49, 7,87, 8,22, 9,51, 10,12, 10,31 und 10,97/1.
<I>Beispiel 2</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: 1,7 Teilen Magnesiumspänen, die mit 100 Teilen Äther bedeckt sind, werden 12,5 Teile Crotylbromid in 40 Teilen Äther zugesetzt. Die Reaktion kann vor teilhaft durch Zusatz einer Spur Jod in Gang gesetzt werden. Anschliessend werden 2 Teile 3-Methoxy- 2,5(10)-östradin-17-on in 70 Teilen Äther zugesetzt und das Reaktionsgemisch 90 Minuten unter Rück fluss erhitzt.
Danach werden langsam 100 Teile einer 10% igen Rochelle-Salzlösung zugesetzt. Die Äther- schicht wird abgetrennt, mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Rückstand in Methanol gelöst und anschliessend mit 1,5 Teilen konzentrierter Salzsäure und 5 Teilen Wasser behan delt. Die Abspaltung und Isomerisierung lässt man innerhalb etwa 90 Minuten vor sich gehen.
Das Pro dukt wird durch Zusatz von kaltem Wasser ausgefällt und durch Chromatographieren über 200 Teilen Kie- selerdegel gereinigt. Die Säule wird mit Benzollösun- gen entwickelt, die zunehmende Konzentrationen Äthylacetat enthalten.
Das 17a-(1-Buten-3-yl)-19- nortestosteron wird mit einer 100/0igen Lösung von Äthylacetat in Benzol eluiert und durch aufeinander folgende Umkristallisation aus Äther und Petroläther,
Aceton und Wasser und schliesslich Äthylacetat und Petroläther mit einem Schmelzpunkt von etwa 157 bis 159 erhalten. Das Ultraviolett-Absorptionsspek- trum zeigt ein Maximum bei etwa 240 mu mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 17 000. Infrarot-Maxima wurden bei etwa 2,84, 6,05, 6,20, 6,92, 7,43, 7,92, 8,23, 8,58 und 9,0 p, beobachtet.
<I>Beispiel 3</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Einem Gemisch aus 3,4 Teilen Magnesiumspänen in 150 Teilen Äther werden unter Rühren 25 Teile Methallylbromid in 100 Teilen Äther zugesetzt. An schliessend werden 4 Teile 3-Methoxy-2,5(10)-östra- dien-17-on in 150 Teilen Äther zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird eine Lösung von 20 Teilen Natrium- Kaliumtartrat in 200 Teilen Wasser vorsichtig unter wirksamem Rühren zugesetzt.
Die Atherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsul fat getrocknet und filtriert. Der durch Konzentrieren des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus einem Äther-Methanol-Gemisch umkristallisiert und ergibt ein Produkt, das vorwiegend aus 17a-Methallyl-3- methoxy-2,5(10)-östradien-17-ol besteht. Zur Durch führung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Gemisch aus 3 Teilen dieses Produktes, 64 Teilen Methanol, 10 Teilen Wasser und 3,6 Teilen konzen trierter Salzsäure 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem man das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei Raum temperatur stehenlässt.
Das durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser erhaltene gummi artige Produkt wird wiederholt durch Dekantieren mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus einem Aceton- Petroläther-Gemisch oder durch chromatographische Fraktionierung über Kieselerdegel. Auf diese Weise erhält man 17a-Methallyl-19-nortestosteron vom Smp. 105-106 C.
Das Ultraviolett-Absorptions- spektrum dieser Verbindung zeigt ein Maximum bei etwa 240 mp. mit einem molekularen Extinktions- koeffizienten von 17 200. Infrarot-Maxima werden bei 2,8, 6,0 und 6,2 js beobachtet.
<I>Beispiel 4</I> Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 6- Chlor-l-hexen anstelle des im vorhergehenden Bei spiel verwendeten Methallylbromids erhält man das 17-Hexenyl-19-nortestosteron. Das Infrarot-Absorp- tionsspektrum dieser Verbindung zeigt Maxima bei 2,8, 6,0 und 6,2 1<I>4</I>.
<I>Beispiel S</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Ein Gemisch aus 57 Teilen 3-Methoxy-2,5(10)- östradien-17-on in 3000 Teilen flüssigem Ammoniak und 20 Teilen Natriumamid wird mit trockenem Pro- pin gesättigt. Danach. wird 4 Stunden unter Rühren ein langsamer Propinstrom durch das Reaktions gemisch geleitet. Anschliessend wird das Gemisch langsam mit 50 Teilen pulverförmigem Ammonium chlorid versetzt und dann bei 25 stehengelassen, bis sich der grösste Teil des Ammoniaks verflüchtigt hat.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äther behandelt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, fil triert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene 17a-Methyläthinyl-3-methoxy-2,5(10)- östradien-17-ol wird aus einem Äther-Methanol-Ge- misch umkristallisiert. Zur Durchführung des erfin dungsgemässen Verfahrens wird ein Gemisch aus 45 Teilen dieses Produktes, 100 Teilen Methanol, 15 Teilen Wasser und 5 Teilen konzentrierter Salzsäure zwei Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Dann setzt man bis zur Trübung Wasser zu.
Bei Stehen fällt das 17a-Methyläthinyl-19-nortestosteron aus, das aus Aceton und Petroläther umkristallisiert wird. Die Reinigung über Kieselerdegel kann nach den Verfah ren der vorhergehenden Beispiele durchgeführt wer den. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt ein Maximum bei 240 my mit einem molekularen Extink- tionskoeffizienten von etwa 17100. Infrarot-Maxima werden bei 2,8, 6,0 und 6,2 ,u beobachtet.
Die Ver bindung hat die Strukturformel:
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<I>' Beispiel 6</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Ein Gemisch aus 5,7 Teilen 3-Methoxy-2,5(10)- östradien-17-on in 300 Teilen flüssigem Ammoniak und 2 Teilen Natriumamid wird unter Rühren mit 5 Teilen 1-Hexin behandelt. Das Rühren wird 4 Stun den fortgesetzt. Anschliessend wird das Gemisch mit 6 Teilen pulverigem Ammoniumchlorid behandelt. Wenn sich nach dem Stehen bei etwa 25 der grösste Teil des Ammoniaks verflüchtigt hat, werden Äther und Wasser zugesetzt.
Die Ätherschicht wird abge trennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Äther-Methanol-Gemisch umkristallisiert. Zur Durchführung des erfindungs gemässen Verfahrens wird ein Gemisch aus 5 Teilen des auf diese Weise erhaltenen 17a-(1'-Hexinyl)-3- methoxy-2,5(10)-östradien-17-ols, 100 Teilen Metha nol, 15 Teilen Wasser und 5 Teilen konzentrierter Salzsäure 100 Minuten auf Raumtemperatur gehal ten und anschliessend bis zur Trübung mit Wasser versetzt.
Beim Abkühlen fällt das 17a-(1-Hexinyl)- 19-nortestosteron aus, das wiederholt aus einem Ace- ton-Äther-Gemisch umkristallisiert wird. Das Ultra violett-Absorptionsspektrum dieser Verbindung zeigt ein Maximum bei etwa 240 m,a mit einem molekula ren Extinktionskoeffizienten von etwa 17 300. Infra- rot-Maxima werden bei 2,9, 6,0 und 6,2 ,u beobach tet.
Die Verbindung hat folgende Strukturformel:
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<I>Beispiel 7</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Einer Lösung von 6 Teilen Allylmagnesiumbro- mid in 50 Teilen Äther wird langsam eine Lösung von 1 Teil 3-Oxy-5(6)-östren-17-on (Norandrosteno- lon) in 50 Teilen Äther zugesetzt.
Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und durch Rühren mit einer 10%igen wässrigen Natrium-Ka- liumtartrat-Lösung zersetzt. Die Atherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet; filtriert und eingedampft, so däss man rohes 17a-Allyl-5(6)-östren-3,17-diol erhält.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfah rens wird einem wasserfreien Gemisch dieser Verbin dung, 30 Teilen Toluol und 20 Teilen Cyclohexanon 2,5 Teile Aluminiumisopropylat in 10 Teilen Toluol zugesetzt. Das entstandene Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und anschliessend in 100 Teile einer gesättigten wässrigen Natrium-Kaliumtartrat- Lösung gegossen.
Nach Entfernung der organischen Lösungsmittel durch Dampfdestillation wird der Rückstand gesammelt und über Kieselerdegel chro- matographiert. Durch Reinigung nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man 17a-Allyl-19-nortestoste- ron, das bei etwa 93-95 schmilzt.
Process for the preparation of 17-alkenyl- and 17-alkynyl-nortestosterones The present invention relates to a process for the preparation of novel 17a-alkenyl- and 17a-alkynyl-nortestosterones of the formula
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in which R is a non-cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon radical with 3 to 6 carbon atoms, e.g.
B. means an allyl, crotyl, methallyl, athallyl, hexenyl, methylethinyl =, propargyl, butynyl, pentynyl or hexynyl radical.
The compounds prepared according to the invention have strong hormonal activity, in particular a progestational activity. Small doses cause marked progestational proliferation of the endometrium. This effectiveness can be clearly seen with the experiments of McGinty et al. Employee to prove. (Endokrinology 24, 829; 1939.) The hormone efficacy of these compounds is completely surprising, since the related lower homologues, in which R is either a vinyl or an ethinyl radical, have no activity in this experiment.
The compounds prepared according to the invention are suitable in medicine and veterinary medicine for the prevention of miscarriages, and also for the alleviation and elimination of menstrual disorders.
The compounds prepared according to the invention are particularly valuable because they do not have any side effects which, in many patients, limit the therapeutic administration of other progestational agents. The compounds can be used in particular when anabolic, androgenic and hypotensive side reactions are undesirable.
This non-occurrence of side effects was also completely surprising due to the anabolic and hypotensive effectiveness of the corresponding saturated alkyl derivatives such as 17-propyl-19-nortestosterone.
In addition to their importance in the medical and veterinary field, the compounds prepared according to the invention are also important as intermediates in organic syntheses. By means of catalytic hydrogenation, for example, these alkenyl and alkynyl derivatives are converted into 17-alkyl-19-nortestosterones, which have hormonal effects in various directions and are particularly suitable as anabolic and hypotensive agents.
The process according to the invention is characterized in that the isomers which correspond to the above formula and are unsaturated in the 5-position are isomerized by means of a proton-transferring agent. These 3-keto steroids, which are unsaturated in the 5-position, can either be 3-oxo-5 (10) -estren-17-ols or 3-oxo-5 (6) -estren-17-ols.
A preferred embodiment of the fiction, according to the method consists in the isomerization of a 17-alkenyl or 17-alkynyl derivative of a 3-oxo-5 (10) -estren-17-ol by means of a basic, Pro tones-transmitting agent such. B. sodium hydroxide, in aqueous methanol, or an acidic proton transfer agent, e.g.
B. hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid, in aqueous methanol, which cause the migration of the double bond from the 5-position to the 4-position. No supply of heat is required for this isomerization.
A more expedient embodiment consists in using the 3-oxo-5 obtained by acid hydrolysis of a 17a-alkenyl (or 17a-alkynyl) derivative of a 3-alkoxy-2,5 (10) -estrad'ien-17-ol as the starting material ( 10) oestreno-17-ol to use;
in this case it is possible to cleave the enol ether group in the 3-position and to convert the 3-enol obtained into the 17-alkenyl (or 17-alkynyl) derivative of 3-oxo-5 (10) -estrosten -17-ols and the rearrangement of the double bond in conjugation with the 3-keto group can be carried out in one reaction vessel without the need to separate the intermediate products obtained.
In another embodiment of the process according to the invention, a 17-alkenyl (or 17-alkynyl) derivative of 3-oxo-5 (6) -estren-17-ol is used as the starting material. The 5 (6) -östren-17-ol can be obtained by oxidation according to Oppenhauer, by using the 17-alkenyl (or 17-alkynyl) derivative of 5 (6) -östren-3,17-diol using a tertiary Aluminum alcoholates and a hydrogen acceptor, e.g. B. an alkanone, is oxidized.
During this oxidation the aluminum alcoholate of a secondary alcohol is formed with the 3-position hydroxyl group. This aluminum derivative is then converted into the 17-alkenyl (or 17-alkynyl) derivative of 3-oxo-5 (6) -estren-17-ol.
However, it is more expedient if this compound is not separated, but rather leaves the proton-transferring agent in the reaction mixture and, in particular, allows the aluminum oxide to effect isomerization to 3-oxo-4-estren-17-ol.
<I> Example 1 </I> The starting material can be obtained as follows: A trace of iodine is added to a mixture of 1.7 parts of magnesium and 18 parts of ether. The ether is distilled off and the magnesium is covered with 70 parts of fresh ether. A solution of 9 parts of allyl bromide in 70 parts of ether and then gradually a solution of 2 parts of 3-methoxy-2,5 (10) -estradien-17-one in 70 parts of ether is slowly added to the reaction mixture while stirring.
The reaction mixture is refluxed for a further hour. Then, with effective stirring, a solution of 10 parts of sodium-potassium tartrate in 100 parts of water is carefully added. The ether layer is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate is recrystallized from an ether-methanol mixture and gives a product which melts at about 88 to 96 and consists mainly of 17a-allyl-3-methoxy-2,5 (10) -estradiene-17- ol exists.
To carry out the process according to the invention, a mixture of 1.5 parts of this product, 32 parts of methanol, 5 parts of water and 1.8 parts of concentrated hydrochloric acid is either heated under reflux for 5 minutes or left to stand at room temperature for two hours. The product precipitated by diluting the reaction mixture with water is purified by chromatographic fractionation over 150 parts of silica gel.
The column is developed with benzene solutions containing increasing concentrations of ethyl acetate. Recrystallization of the material eluted with 25% ethyl acetate in benzene from acetone-petroleum ether gives 17a-allyl-19-nortestosterone, which melts at about 93-95 ".
The ultraviolet absorption spectrum shows a maximum of about 240 m / i with a molecular extinction coefficient of about 17,000. The infrared spectrum determined using a potassium bromide plate shows absorption bands at 2.91, 6.03, 6.9, 7, 02, 7.25, 7.32, 7.49, 7.87, 8.22, 9.51, 10.12, 10.31 and 10.97 / 1.
<I> Example 2 </I> The starting material can be obtained as follows: 1.7 parts of magnesium turnings, which are covered with 100 parts of ether, are added to 12.5 parts of crotyl bromide in 40 parts of ether. The reaction can be set in motion before geous by adding a trace of iodine. 2 parts of 3-methoxy-2,5 (10) -estradin-17-one in 70 parts of ether are then added and the reaction mixture is heated under reflux for 90 minutes.
100 parts of a 10% Rochelle salt solution are then slowly added. The ether layer is separated off, washed with water and twice with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. To carry out the process according to the invention, the residue is dissolved in methanol and then treated with 1.5 parts of concentrated hydrochloric acid and 5 parts of water. The cleavage and isomerization are allowed to proceed within about 90 minutes.
The product is precipitated by adding cold water and purified by chromatography over 200 parts of silica gel. The column is developed with benzene solutions containing increasing concentrations of ethyl acetate.
The 17a- (1-buten-3-yl) -19- nortestosterone is eluted with a 100/0 solution of ethyl acetate in benzene and by successive recrystallization from ether and petroleum ether,
Acetone and water and finally ethyl acetate and petroleum ether with a melting point of about 157 to 159 are obtained. The ultraviolet absorption spectrum shows a maximum at about 240 mu with a molecular extinction coefficient of about 17,000. Infrared maxima were found at about 2.84, 6.05, 6.20, 6.92, 7.43, 7, 92, 8.23, 8.58 and 9.0 p, were observed.
<I> Example 3 </I> The starting material can be obtained as follows: 25 parts of methallyl bromide in 100 parts of ether are added to a mixture of 3.4 parts of magnesium turnings in 150 parts of ether. Then 4 parts of 3-methoxy-2,5 (10) -estradien-17-one in 150 parts of ether are added and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. A solution of 20 parts of sodium potassium tartrate in 200 parts of water is then carefully added with efficient stirring.
The ether layer is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate is recrystallized from an ether-methanol mixture and gives a product which consists predominantly of 17a-methallyl-3-methoxy-2,5 (10) -estradien-17-ol. To carry out the process according to the invention, a mixture of 3 parts of this product, 64 parts of methanol, 10 parts of water and 3.6 parts of concentrated hydrochloric acid is refluxed for 5 minutes. The reaction can also be carried out by letting the reaction mixture stand at room temperature for 90 minutes.
The gummy product obtained by diluting the reaction mixture with water is washed repeatedly by decanting with water and dried. The purification is carried out by recrystallization from an acetone-petroleum ether mixture or by chromatographic fractionation over silica gel. In this way, 17a-methallyl-19-nortestosterone of melting point 105-106 C.
The ultraviolet absorption spectrum of this compound shows a maximum at about 240 mp. with a molecular extinction coefficient of 17,200. Infrared maxima are observed at 2.8, 6.0 and 6.2 μs.
<I> Example 4 </I> If an equivalent amount of 6-chloro-1-hexene is used instead of the methallyl bromide used in the previous example, 17-hexenyl-19-nortestosterone is obtained. The infrared absorption spectrum of this compound shows maxima at 2.8, 6.0 and 6.2 1 <I> 4 </I>.
<I> Example S </I> The starting material can be obtained as follows: A mixture of 57 parts of 3-methoxy-2,5 (10) -estradien-17-one in 3000 parts of liquid ammonia and 20 parts of sodium amide is mixed with dry Pro - pin saturated. After that. a slow stream of propyne is passed through the reaction mixture for 4 hours with stirring. The mixture is then slowly mixed with 50 parts of powdered ammonium chloride and then left to stand at 25 until most of the ammonia has evaporated.
The reaction mixture is then treated with water and ether, the ether layer is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is removed in vacuo. The 17α-methylethinyl-3-methoxy-2,5 (10) -estradien-17-ol obtained is recrystallized from an ether-methanol mixture. To carry out the process according to the invention, a mixture of 45 parts of this product, 100 parts of methanol, 15 parts of water and 5 parts of concentrated hydrochloric acid is kept at room temperature for two hours. Then water is added until it becomes cloudy.
When standing, the 17a-methylethinyl-19-nortestosterone precipitates and is recrystallized from acetone and petroleum ether. The cleaning with silica gel can be carried out according to the procedures of the previous examples. The ultraviolet absorption spectrum shows a maximum at 240 my with a molecular extinction coefficient of around 17100. Infrared maxima are observed at 2.8, 6.0 and 6.2 u.
The compound has the structural formula:
EMI0003.0054
<I> 'Example 6 </I> The starting material can be obtained as follows: A mixture of 5.7 parts of 3-methoxy-2,5 (10) -estradien-17-one in 300 parts of liquid ammonia and 2 parts of sodium amide is treated with stirring with 5 parts of 1-hexyne. Stirring is continued for 4 hours. The mixture is then treated with 6 parts of powdered ammonium chloride. When most of the ammonia has evaporated after standing at about 25, ether and water are added.
The ether layer is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from an ether-methanol mixture. To carry out the process according to the invention, a mixture of 5 parts of the 17a- (1'-hexynyl) -3-methoxy-2,5 (10) -estradien-17-ol obtained in this way, 100 parts of methanol, 15 parts is used Water and 5 parts of concentrated hydrochloric acid were kept at room temperature for 100 minutes and then treated with water until it became cloudy.
On cooling, the 17a- (1-hexynyl) - 19-nortestosterone precipitates, which is repeatedly recrystallized from an acetone-ether mixture. The ultraviolet absorption spectrum of this compound shows a maximum at about 240 m, a with a molecular extinction coefficient of about 17,300. Infrared maxima are observed at 2.9, 6.0 and 6.2, u.
The compound has the following structural formula:
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<I> Example 7 </I> The starting material can be obtained as follows: A solution of 6 parts of allyl magnesium bromide in 50 parts of ether is slowly converted into a solution of 1 part of 3-oxy-5 (6) -estren-17-one ( Norandrostenolone) added in 50 parts of ether.
The mixture is refluxed for 90 minutes, cooled and decomposed by stirring with a 10% strength aqueous sodium-potassium tartrate solution. The ether layer is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate; filtered and evaporated to give crude 17a-allyl-5 (6) -estren-3,17-diol.
To carry out the process according to the invention, 2.5 parts of aluminum isopropoxide in 10 parts of toluene are added to an anhydrous mixture of this compound, 30 parts of toluene and 20 parts of cyclohexanone. The resulting mixture is heated under reflux for 20 minutes and then poured into 100 parts of a saturated aqueous sodium-potassium tartrate solution.
After the organic solvents have been removed by steam distillation, the residue is collected and chromatographed over silica gel. Purification according to the procedure of Example 1 gives 17a-allyl-19-nortestosterone which melts at about 93-95.