CH517721A - Verfahren zur Herstellung von 13-Niederalkyl-4,9-gonadien-3,17-dionen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 13-Niederalkyl-4,9-gonadien-3,17-dionenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 13-lfiederalkyl-4,9-gonadien-3,17-dionen
Die vorliegende Erfindung bezieiit sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 13-Niederalkyl-4,9-gonadien -3,17-dionen und deren Verwendung zur Herstellung von 13- Niederalkyl - 17!z-halogenäthinyl-17p-hydroxy-4,9-go- nadien-3-onen.
Es hat sich erwiesen, dass die 13-Niederalkyl-17iss-ha- logenäthinyl-17,,B-hydroxy-4,9-gonadien-3-one als Schwangerschaftsmittel von Nutzen sind, und dank dieser Eigenschaft dazu verwendet werden können, den Menstruationszyklus bei Haustieren zu beeinflussen; insbesondere können diese Steroide bei entsprechenden Störungen dazu dienen, das beim normalen Menstruationszyklus vorhandene Gleichgewicht zwischen dem Hypophysenvorderlappen, dem Eierstock und der Gebärmutterschleimhaut wiederherzustellen. Ferner können sie dazu verwendet werden, die Menstruationszylden einer Herde oder einer Siedlnng von Haustieren zu synchronisieren oder chronisch aufzuheben. Dabei können sie zusammen mit oder nach einem weiblichen Geschlechtshormon verabreicht werden.
Infolge ihrer progesteron-ähnlichen Effekte wirken sie auf die Sekretion von Gonadotropinen und steuern dadurch die Ovulation und die endometrische und plazentare Entwicklung. Wenn sie mit weiblichen oder männlichen Geschlechtshormonen kombiniert werden, vermin dem sie die Fruchtbarkeit. Sie sind ferner bei der Behebung von Störungen, wie z.B. Dysmenorrhöe, Amenorrhöe, drohendem Abort, Endometritis und dergleichen nützlich.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 4,9-Gonadien-3,17-dionen der Forrnel
EMI1.1
in der R eine Niederalkylgruppe mit vorzugsweise höcli- stens 5 C-Atomen bedeutet, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl oder Isopentyl, ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 17P-Hydroxy-gona-4.8-dien-3-one mit einem Oxydationsmittel, das vorzugsweise milde wirken soll, z.B. Natriumdichromato in Eisessig, Chromsäureanhydrid in Pyridin oder ein Gemisch von Chromsäure, Schwefelsäure und Aceton, zur Umsetzung bringt.
Die Abtrennung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch erfolgt z.B. indem dieses mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt wird, wobei das Produkt ausfällt Hierauf wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung dann mit verdünnter Kaliumdicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck eingedampft.
Den Ausgangsstoff der Formel
EMI1.2
worin R die angegebene Bedeutung hat, kann man beispielsweise ausgehend von 3-Methyl-13-niederalkyl-4 -oxagona-2,5(10),8,14-tetraen-17-on, wie folgt herstellen:
Man fügt diese Verbindung in Lösung in einem Niederalkanol, zB. Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol tropfenweise einer Lösung von Natriumborhydrid in einem Niederalkanol oder eine Lösung der Verbindung in einem Niederalkanäther in eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid im letztgenannten Lösungsmittel. Während des Zutropfens und während weiteren 40 Minuten wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa OoC gehalten.
Wenn gewünscht, kann die so erhaltene Verbindung durch Zusatz von Essigsäure und Aussalzen, dann Extrahieren mit Äther, Waschen des Extraktes mit verdünnter wässriger Kaliumdicarbonatlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfung des Äthers unter vermindertem Druck isoliert werden.
Hierauf wird zur Öffnung des Ringes A des erhaltenen 3-Methyl-13-niederalkyl-4-oxagona - 2,5(10),8,14 - tetraen-17-ons diese Verbindung mit einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Propionsäure oder Oxalsäure behandelt. Nun wird die Al4-Doppelbindung hydriert, indem das erhaltene 13-Niederalkyl -17p-hydroxy-4,5-secogona-8,14-dien-3,5-dion mit Wasserstoff in Gegenwart von 5% Palladium auf Holzkohle behandelt wird, vorzugsweise bei etwa 250C und Atmosphärendruck, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Das erhaltene 13 -Niederalkyl- 1 7f3-hydroxy45-seco- gona-8-en-3,5-dion wird nur zur Bildung des Ringes A einem Ringschluss unterworfen, indem eine Lösung der Verbindung in einem Niederalkanol, z.B.
Methanol oder Äthanol, der ein Alkalimetallniederalkoxyd, z.B. Natriumoder Kaliummethoxyd oder -äthoxyd, enthält, während etwa 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt wird. Das Produkt kann man gewünschtenfalls durch Abkühlen des Reaktionsgemisches, Zusatz einer schwachen Säure, z.B. verdünnte Essigsäure, Neutralisieren und Einengen beinahe bis zur Trockne, gewinnen.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Äther extrahiert, die Ätherschicht mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Man dampft hierauf den Äther unter vermindertem Druck ab und erhält den gewünschten Ausgangsstoff als Rückstand, der nun erfindungsgemäss oxydiert wird, um dann gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Halogenäthin in ein 17 -Ha- logenäthinyl-17-hydroxy-19 nor - 4,9(10)-androstadien-3 -on übergeführt zu werden. Das dabei zu verwendende Halogenäthin kann auch bei der Umsetzung aus 1,2-Dihalogenäthylen (vorzugsweise cis-Form) mit Methyllithium gebildet werden. Man verwendet zweckmässig 1 Moläquivalent Halogenäthin für die Umsetzung.
Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht die Herstellung des Ausgangsstoffes, das erfindungsgemässe Verfahren sowie die angegebene Weiterverarbeitung des Endstoffes:
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel A) 1. 3,13-Dimethyl-4-oxagona-2,5(10),8,14-tetraen- -17P-ol
Eine Lösung von 500 mg 3,13-Dimethyl-4-oxagona -2,5(10),8,14-tetraen-17-on in 10 ml Isopropanol wird tropfenweise in eine gerührte Lösung von 350 mg Natriumborhydrid in 8 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während und 40 Minuten nach dieser Beigabe bei 0 C gehalten. 10 ml 15%ige wässrige Essigsäure werden tropfenweise in das Reaktionsgemisch gegeben, worauf gesättigte wässrige Natriumchloridlösung beigefügt wird.
Das erzielte Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand ist das gewünschte Vorprodukt.
2. 3-Methyl-13-äthyl-4-oxagona-2,5(1O),8,14-tetraen- -17p-ol
Eine Lösung von 500 mg 3-Methyl-13-äthyl-4-oxa gona-2,5(10),8,14-tetraen-17-on in 10 ml Isopropanol wird tropfenweise in eine gerührte Lösung von 350 mg Natriumborhydrid in 8 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während und 40 Minuten nach dieser Beigabe bei 0 C gehalten. 10 ml 15%ige wässrige Essigsäure werden tropfenweise in das Reaktionsgemisch gegeben, worauf gesättigte wässrige Natriumchloridlösung beigefügt wird. Das erzielte Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand entspricht dem obgenannten Produkt.
3. 3-Methyl-13-isopropyl-4-oxagona-2,5(10),8,14 -tetraen-17P-ol
Eine Lösung von 500 mg 3uMethyl-13-isopropyl-4- -oxagona-2,5(10),8,14-tetraen-17-on in 10 ml Isopropanol wird tropfenweise in eine gerührte Lösung von 350 mg Natriumborhydrid in 8 ml Isopropanol gegeben. Während und 40 Minuten nach dieser Beigabe wird das Reaktionsgemisch bei 0oC gehalten. 10 ml 15%ige wässrige Essigsäure werden tropfenweise in das Reaktionsgemisch gegeben, worauf gesättigte wässrige Natriumchloridlösung beigefügt wird. Das erzielte Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand ist das gewünschte Vorprodukt.
B) 1. 13-Methyl-17p-hydroxy-4,5-secogona-8,14-d 14-dien- -3,5- dion
Eine Lösung von 500 mg 3,13-Dimethyl-4-oxagona -2,5(10),8,14-tetracn-17p-ol in 10 ml 50%iger wässriger Essigsäure wird 3 Stunden auf eine Temperatur von 90950C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und bei vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert.
Dem Konzentrat werden Wasser und Chloroform beigefügt und die Chloroformschicht isoliert und mit 5%iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das obgenannte Produkt.
2. J3-Äthyl-17-hydrnxy-4,5-secogona-8,14-dien- -3,5-didn
Eine Lösung von 500 mg 3-Methyl-13-äthyl-4-oxa gona-2,5(10),8,14-tetraen-17p-ol in 10 ml 50%iger wäss riger Essigsäure wird 3 Stunden auf eine Temperatur von 90-950C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und bei vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert.
Dem Konzentrat werden Wasser und Chloroform beigefügt. Die Chloroform schicht wird abgetrennt und mit 5%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen.
Die gewascnene Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist entspricht dem oben erwähnten Produkt.
3. 134sopmpyl-17-hydwxy-4,5-sewgona-8,14-dien- -3,5-dion
Eine Lösung von 500 mg 3-Methyl-13-isopropyl-4- -oxagona-2,5(10),8,14-tetraen-17p-ol in 10 ml 50%iger wässriger Essigsäure wird 3 Stunden auf eine Temperatur von 90-950C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und bei vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert. Dem Konzentrat werden Wasser und Chloroform beigefügt. Die Chloroform schicht wird abgetrennt und mit 5%iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das erwähnte Vorprodukt.
C) 1. 13-Meíhyl-17k-hydroxy-4,5-secogona-8-en-3,5-dion
Eine Lösung von 400 mg 13-Methyl-17n-hydroxy-4,5- -secogona-8,14-dien-3,5-dion in 20 ml Benzol wird bei 250C und einer Atmosphäre Wasserstoff in Gegenwart von 100 mg 5% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Hydrierung wird unterbrochen, wenn ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren und das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das er wäbnte Vorprodukt.
2. 13-A tAvl-17h-hydroxy-4,5-secogon-8-en-3,5-d ion
Eine Lösung von 400 mg 13-thyl-17,ss-hydroxy-4,5- secogona-8,14-dien-3,5-dion in 20 ml Benzol wird bei 250C und einer Atmosphäre Wasserstoff in Gegenwart von 100 mg 5% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Hydrierung wird unterbrochen, wenn ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren und das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das oben genannte Produkt.
3. 13-1sopropyl-17p-hydroxy-4,5-secogona-o -en- -3.5-dizssn
Eine Lösung von 400 mg 13-Isopropyl-17ss-hydroxy- -4,5-secogona-8,14-dien-3,5-dion in 20 ml Benzol wird bei 250C und einer Atmosphäre Wasserstoff in Gegenwart von 100 mg 5% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Hydrierung wird unterbrochen, wenn ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren und das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das obengenannte Vorprodukt.
D) 1. 13-Metkvl-17,p -hydroxy-gona-4,9-dien-3-on
Eine Lösung von 200 mg 13-Methyl-1713-hydroxy-4,5- -secogona-8-en-3.5-dion in 20 ml 0,4 g Natriummethoxyd enthaltendem Methanol wird 4 Stunden unter Stickstoff beim Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 15%iger wässriger Essigsäure neutralisiert und dann bei vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert Dem konzentrierten Reaktionsgemisch wird Wasser beigefügt und das erzielte Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das gewünschte Vorprodukt und wird chromatographisch auf Magnesiumsilicat ( Florisil ) gereinigt.
2. 13-sthyl-17X-hydroxy-gona-4,9-dien-3-on
Eine Lösung von 200 mg 13-Äthyl-17p-hydroxy-4,5- -secogona-8-en-3,5-dion in 20 ml 0,4 g Natriummethoxyd enthaltendem Methanol wird 4 Stunden unter Stickstoff bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 15%iger wässriger Essigsäure neutralisiert und dann unter vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert. Dem konzentrierten Reaktionsgemisch wird Wasser beigefügt und das erzielte Gemisch mit Äther extrahiert. Die Äthersclhicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand ist das gewünschte Vorprodukt und wird chromatographisch auf Magnesiumsilicat ( Florisil ) gereinigt
3. 13-lsopropyl-17fi-hydroxy-gona-4,9-dien-3-on
Eine Lösung von 200 mg 13-Isopropyl- 17B-hydroxy- -4,5-secogona-8-en-3,5-dion in 20 ml 0,4 g Natriummethoxyd enthalten dem Methanol wird 4 Stunden unter Stickstoff beim Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 15%iger wässriger Essigsäure neutralisiert und dann unter vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert. Dem konzentrierten Reaktionsgemisch wird Wasser beigefügt und das erzielte Gemisch mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natiiumchloridlöung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand ist die obgenannte Ausgangsverbindung und wird chromatographisch auf Magnesiumsilicat (aFlorisil ) gereinigt.
E) 19-Nornndmsta.-4,9dien-3, 17-dion
Eine Lösung von 2,67 g Chromtrioxyd in 2,3 ml konzentrierter Schwefelsäure wird mit Wasser bis auf 100 ml verdünnt.
0,30 ml dieses Oxydationsmittels werden in eine bei 100C gehaltene gerührte Lösung von 300 mg 13-Methyl -17r-hydroxy-gona-Jr,9-dien-3-on in 50 ml Aceton gegeben.
5 Minuten nach erfolgter Zugabe werden 200 ml kaltes Wasser beigefügt. Das gefällte Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan erhält man reines Endprodukt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH IVerfahren zur Herstellung von 4,9-Gonadien-3, 17 -dio- nen der Formel EMI5.1 worin R eine Niederalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 17p-Hydroxy-go- na-4,9-dien-3-one mit einem Oxydationsmittel zur Umsetzung bringt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein mildes Oxydationsmittel verwendet 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Natriumdichromat in Eisessig verwendet.3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel ein Gemisch von Chromsäureanhydrid und Pyridin verwendet.4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel ein Gemisch von Chromsäure, Schwefelsäure und Aceton verwendet.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 13-Niederalkyl-4,9-gonadien-3,17 -dionen zur Herstellung von entsprechenden 17a-Halo- genäthinyl- 17-hydroxy-4,9-gonadien-3-onen der Formel EMI5.2 worin R eine Niederalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1 mit einem Halogenäthin umsetzt.UNTERANSPRUCH 5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass Halogen Chlor ist
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