CH517721A - Verfahren zur Herstellung von 13-Niederalkyl-4,9-gonadien-3,17-dionen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 13-Niederalkyl-4,9-gonadien-3,17-dionenInfo
- Publication number
- CH517721A CH517721A CH1164466A CH1164466A CH517721A CH 517721 A CH517721 A CH 517721A CH 1164466 A CH1164466 A CH 1164466A CH 1164466 A CH1164466 A CH 1164466A CH 517721 A CH517721 A CH 517721A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- solution
- hydroxy
- ether
- reduced pressure
- under reduced
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SYTKFNKRNWTXBX-PMPSAXMXSA-N (8S,13S,14S)-2,6,7,8,11,12,13,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C([C@H]2CCC=3[C@@H](CCC4=CC(CCC=34)=O)[C@@H]2C1)=O SYTKFNKRNWTXBX-PMPSAXMXSA-N 0.000 claims description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 3
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241001338799 Dichromatos Species 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000028742 placenta development Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von 13-lfiederalkyl-4,9-gonadien-3,17-dionen
Die vorliegende Erfindung bezieiit sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 13-Niederalkyl-4,9-gonadien -3,17-dionen und deren Verwendung zur Herstellung von 13- Niederalkyl - 17!z-halogenäthinyl-17p-hydroxy-4,9-go- nadien-3-onen.
Es hat sich erwiesen, dass die 13-Niederalkyl-17iss-ha- logenäthinyl-17,,B-hydroxy-4,9-gonadien-3-one als Schwangerschaftsmittel von Nutzen sind, und dank dieser Eigenschaft dazu verwendet werden können, den Menstruationszyklus bei Haustieren zu beeinflussen; insbesondere können diese Steroide bei entsprechenden Störungen dazu dienen, das beim normalen Menstruationszyklus vorhandene Gleichgewicht zwischen dem Hypophysenvorderlappen, dem Eierstock und der Gebärmutterschleimhaut wiederherzustellen. Ferner können sie dazu verwendet werden, die Menstruationszylden einer Herde oder einer Siedlnng von Haustieren zu synchronisieren oder chronisch aufzuheben. Dabei können sie zusammen mit oder nach einem weiblichen Geschlechtshormon verabreicht werden.
Infolge ihrer progesteron-ähnlichen Effekte wirken sie auf die Sekretion von Gonadotropinen und steuern dadurch die Ovulation und die endometrische und plazentare Entwicklung. Wenn sie mit weiblichen oder männlichen Geschlechtshormonen kombiniert werden, vermin dem sie die Fruchtbarkeit. Sie sind ferner bei der Behebung von Störungen, wie z.B. Dysmenorrhöe, Amenorrhöe, drohendem Abort, Endometritis und dergleichen nützlich.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 4,9-Gonadien-3,17-dionen der Forrnel
EMI1.1
in der R eine Niederalkylgruppe mit vorzugsweise höcli- stens 5 C-Atomen bedeutet, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl oder Isopentyl, ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 17P-Hydroxy-gona-4.8-dien-3-one mit einem Oxydationsmittel, das vorzugsweise milde wirken soll, z.B. Natriumdichromato in Eisessig, Chromsäureanhydrid in Pyridin oder ein Gemisch von Chromsäure, Schwefelsäure und Aceton, zur Umsetzung bringt.
Die Abtrennung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch erfolgt z.B. indem dieses mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt wird, wobei das Produkt ausfällt Hierauf wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung dann mit verdünnter Kaliumdicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck eingedampft.
Den Ausgangsstoff der Formel
EMI1.2
worin R die angegebene Bedeutung hat, kann man beispielsweise ausgehend von 3-Methyl-13-niederalkyl-4 -oxagona-2,5(10),8,14-tetraen-17-on, wie folgt herstellen:
Man fügt diese Verbindung in Lösung in einem Niederalkanol, zB. Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol tropfenweise einer Lösung von Natriumborhydrid in einem Niederalkanol oder eine Lösung der Verbindung in einem Niederalkanäther in eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid im letztgenannten Lösungsmittel. Während des Zutropfens und während weiteren 40 Minuten wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa OoC gehalten.
Wenn gewünscht, kann die so erhaltene Verbindung durch Zusatz von Essigsäure und Aussalzen, dann Extrahieren mit Äther, Waschen des Extraktes mit verdünnter wässriger Kaliumdicarbonatlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfung des Äthers unter vermindertem Druck isoliert werden.
Hierauf wird zur Öffnung des Ringes A des erhaltenen 3-Methyl-13-niederalkyl-4-oxagona - 2,5(10),8,14 - tetraen-17-ons diese Verbindung mit einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Propionsäure oder Oxalsäure behandelt. Nun wird die Al4-Doppelbindung hydriert, indem das erhaltene 13-Niederalkyl -17p-hydroxy-4,5-secogona-8,14-dien-3,5-dion mit Wasserstoff in Gegenwart von 5% Palladium auf Holzkohle behandelt wird, vorzugsweise bei etwa 250C und Atmosphärendruck, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Das erhaltene 13 -Niederalkyl- 1 7f3-hydroxy45-seco- gona-8-en-3,5-dion wird nur zur Bildung des Ringes A einem Ringschluss unterworfen, indem eine Lösung der Verbindung in einem Niederalkanol, z.B.
Methanol oder Äthanol, der ein Alkalimetallniederalkoxyd, z.B. Natriumoder Kaliummethoxyd oder -äthoxyd, enthält, während etwa 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt wird. Das Produkt kann man gewünschtenfalls durch Abkühlen des Reaktionsgemisches, Zusatz einer schwachen Säure, z.B. verdünnte Essigsäure, Neutralisieren und Einengen beinahe bis zur Trockne, gewinnen.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Äther extrahiert, die Ätherschicht mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Man dampft hierauf den Äther unter vermindertem Druck ab und erhält den gewünschten Ausgangsstoff als Rückstand, der nun erfindungsgemäss oxydiert wird, um dann gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Halogenäthin in ein 17 -Ha- logenäthinyl-17-hydroxy-19 nor - 4,9(10)-androstadien-3 -on übergeführt zu werden. Das dabei zu verwendende Halogenäthin kann auch bei der Umsetzung aus 1,2-Dihalogenäthylen (vorzugsweise cis-Form) mit Methyllithium gebildet werden. Man verwendet zweckmässig 1 Moläquivalent Halogenäthin für die Umsetzung.
Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht die Herstellung des Ausgangsstoffes, das erfindungsgemässe Verfahren sowie die angegebene Weiterverarbeitung des Endstoffes:
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel A) 1. 3,13-Dimethyl-4-oxagona-2,5(10),8,14-tetraen- -17P-ol
Eine Lösung von 500 mg 3,13-Dimethyl-4-oxagona -2,5(10),8,14-tetraen-17-on in 10 ml Isopropanol wird tropfenweise in eine gerührte Lösung von 350 mg Natriumborhydrid in 8 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während und 40 Minuten nach dieser Beigabe bei 0 C gehalten. 10 ml 15%ige wässrige Essigsäure werden tropfenweise in das Reaktionsgemisch gegeben, worauf gesättigte wässrige Natriumchloridlösung beigefügt wird.
Das erzielte Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand ist das gewünschte Vorprodukt.
2. 3-Methyl-13-äthyl-4-oxagona-2,5(1O),8,14-tetraen- -17p-ol
Eine Lösung von 500 mg 3-Methyl-13-äthyl-4-oxa gona-2,5(10),8,14-tetraen-17-on in 10 ml Isopropanol wird tropfenweise in eine gerührte Lösung von 350 mg Natriumborhydrid in 8 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während und 40 Minuten nach dieser Beigabe bei 0 C gehalten. 10 ml 15%ige wässrige Essigsäure werden tropfenweise in das Reaktionsgemisch gegeben, worauf gesättigte wässrige Natriumchloridlösung beigefügt wird. Das erzielte Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand entspricht dem obgenannten Produkt.
3. 3-Methyl-13-isopropyl-4-oxagona-2,5(10),8,14 -tetraen-17P-ol
Eine Lösung von 500 mg 3uMethyl-13-isopropyl-4- -oxagona-2,5(10),8,14-tetraen-17-on in 10 ml Isopropanol wird tropfenweise in eine gerührte Lösung von 350 mg Natriumborhydrid in 8 ml Isopropanol gegeben. Während und 40 Minuten nach dieser Beigabe wird das Reaktionsgemisch bei 0oC gehalten. 10 ml 15%ige wässrige Essigsäure werden tropfenweise in das Reaktionsgemisch gegeben, worauf gesättigte wässrige Natriumchloridlösung beigefügt wird. Das erzielte Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand ist das gewünschte Vorprodukt.
B) 1. 13-Methyl-17p-hydroxy-4,5-secogona-8,14-d 14-dien- -3,5- dion
Eine Lösung von 500 mg 3,13-Dimethyl-4-oxagona -2,5(10),8,14-tetracn-17p-ol in 10 ml 50%iger wässriger Essigsäure wird 3 Stunden auf eine Temperatur von 90950C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und bei vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert.
Dem Konzentrat werden Wasser und Chloroform beigefügt und die Chloroformschicht isoliert und mit 5%iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das obgenannte Produkt.
2. J3-Äthyl-17-hydrnxy-4,5-secogona-8,14-dien- -3,5-didn
Eine Lösung von 500 mg 3-Methyl-13-äthyl-4-oxa gona-2,5(10),8,14-tetraen-17p-ol in 10 ml 50%iger wäss riger Essigsäure wird 3 Stunden auf eine Temperatur von 90-950C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und bei vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert.
Dem Konzentrat werden Wasser und Chloroform beigefügt. Die Chloroform schicht wird abgetrennt und mit 5%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen.
Die gewascnene Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist entspricht dem oben erwähnten Produkt.
3. 134sopmpyl-17-hydwxy-4,5-sewgona-8,14-dien- -3,5-dion
Eine Lösung von 500 mg 3-Methyl-13-isopropyl-4- -oxagona-2,5(10),8,14-tetraen-17p-ol in 10 ml 50%iger wässriger Essigsäure wird 3 Stunden auf eine Temperatur von 90-950C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und bei vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert. Dem Konzentrat werden Wasser und Chloroform beigefügt. Die Chloroform schicht wird abgetrennt und mit 5%iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das erwähnte Vorprodukt.
C) 1. 13-Meíhyl-17k-hydroxy-4,5-secogona-8-en-3,5-dion
Eine Lösung von 400 mg 13-Methyl-17n-hydroxy-4,5- -secogona-8,14-dien-3,5-dion in 20 ml Benzol wird bei 250C und einer Atmosphäre Wasserstoff in Gegenwart von 100 mg 5% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Hydrierung wird unterbrochen, wenn ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren und das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das er wäbnte Vorprodukt.
2. 13-A tAvl-17h-hydroxy-4,5-secogon-8-en-3,5-d ion
Eine Lösung von 400 mg 13-thyl-17,ss-hydroxy-4,5- secogona-8,14-dien-3,5-dion in 20 ml Benzol wird bei 250C und einer Atmosphäre Wasserstoff in Gegenwart von 100 mg 5% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Hydrierung wird unterbrochen, wenn ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren und das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das oben genannte Produkt.
3. 13-1sopropyl-17p-hydroxy-4,5-secogona-o -en- -3.5-dizssn
Eine Lösung von 400 mg 13-Isopropyl-17ss-hydroxy- -4,5-secogona-8,14-dien-3,5-dion in 20 ml Benzol wird bei 250C und einer Atmosphäre Wasserstoff in Gegenwart von 100 mg 5% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Hydrierung wird unterbrochen, wenn ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren und das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das obengenannte Vorprodukt.
D) 1. 13-Metkvl-17,p -hydroxy-gona-4,9-dien-3-on
Eine Lösung von 200 mg 13-Methyl-1713-hydroxy-4,5- -secogona-8-en-3.5-dion in 20 ml 0,4 g Natriummethoxyd enthaltendem Methanol wird 4 Stunden unter Stickstoff beim Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 15%iger wässriger Essigsäure neutralisiert und dann bei vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert Dem konzentrierten Reaktionsgemisch wird Wasser beigefügt und das erzielte Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist das gewünschte Vorprodukt und wird chromatographisch auf Magnesiumsilicat ( Florisil ) gereinigt.
2. 13-sthyl-17X-hydroxy-gona-4,9-dien-3-on
Eine Lösung von 200 mg 13-Äthyl-17p-hydroxy-4,5- -secogona-8-en-3,5-dion in 20 ml 0,4 g Natriummethoxyd enthaltendem Methanol wird 4 Stunden unter Stickstoff bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 15%iger wässriger Essigsäure neutralisiert und dann unter vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert. Dem konzentrierten Reaktionsgemisch wird Wasser beigefügt und das erzielte Gemisch mit Äther extrahiert. Die Äthersclhicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand ist das gewünschte Vorprodukt und wird chromatographisch auf Magnesiumsilicat ( Florisil ) gereinigt
3. 13-lsopropyl-17fi-hydroxy-gona-4,9-dien-3-on
Eine Lösung von 200 mg 13-Isopropyl- 17B-hydroxy- -4,5-secogona-8-en-3,5-dion in 20 ml 0,4 g Natriummethoxyd enthalten dem Methanol wird 4 Stunden unter Stickstoff beim Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 15%iger wässriger Essigsäure neutralisiert und dann unter vermindertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert. Dem konzentrierten Reaktionsgemisch wird Wasser beigefügt und das erzielte Gemisch mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natiiumchloridlöung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand ist die obgenannte Ausgangsverbindung und wird chromatographisch auf Magnesiumsilicat (aFlorisil ) gereinigt.
E) 19-Nornndmsta.-4,9dien-3, 17-dion
Eine Lösung von 2,67 g Chromtrioxyd in 2,3 ml konzentrierter Schwefelsäure wird mit Wasser bis auf 100 ml verdünnt.
0,30 ml dieses Oxydationsmittels werden in eine bei 100C gehaltene gerührte Lösung von 300 mg 13-Methyl -17r-hydroxy-gona-Jr,9-dien-3-on in 50 ml Aceton gegeben.
5 Minuten nach erfolgter Zugabe werden 200 ml kaltes Wasser beigefügt. Das gefällte Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan erhält man reines Endprodukt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH IVerfahren zur Herstellung von 4,9-Gonadien-3, 17 -dio- nen der Formel EMI5.1 worin R eine Niederalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 17p-Hydroxy-go- na-4,9-dien-3-one mit einem Oxydationsmittel zur Umsetzung bringt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein mildes Oxydationsmittel verwendet 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Natriumdichromat in Eisessig verwendet.3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel ein Gemisch von Chromsäureanhydrid und Pyridin verwendet.4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel ein Gemisch von Chromsäure, Schwefelsäure und Aceton verwendet.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 13-Niederalkyl-4,9-gonadien-3,17 -dionen zur Herstellung von entsprechenden 17a-Halo- genäthinyl- 17-hydroxy-4,9-gonadien-3-onen der Formel EMI5.2 worin R eine Niederalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1 mit einem Halogenäthin umsetzt.UNTERANSPRUCH 5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass Halogen Chlor ist
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47962765A | 1965-08-13 | 1965-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH517721A true CH517721A (de) | 1972-01-15 |
Family
ID=23904768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1164466A CH517721A (de) | 1965-08-13 | 1966-08-12 | Verfahren zur Herstellung von 13-Niederalkyl-4,9-gonadien-3,17-dionen |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3454600A (de) |
| CH (1) | CH517721A (de) |
| GB (1) | GB1149036A (de) |
| NL (1) | NL6611399A (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3544598A (en) * | 1966-05-13 | 1970-12-01 | Hoffmann La Roche | Stereospecific hydrogenation of benzopyrans |
| US3920748A (en) * | 1972-06-12 | 1975-11-18 | Hoffmann La Roche | Steroid total synthesis and intermediates |
| US4898986A (en) * | 1986-09-09 | 1990-02-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inosose derivatives, production and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3138617A (en) * | 1959-08-27 | 1964-06-23 | Roussel Uclaf | Processes for the production of 19-nor-delta4-[9beta], [10alpha]-androstenes and intermediates |
| US3115507A (en) * | 1960-01-22 | 1963-12-24 | Roussel Uclaf | New analogs of 19-nor-testosterone, their esters and process of preparation |
| US3101349A (en) * | 1962-05-07 | 1963-08-20 | Searle & Co | Optionally 17-alkylated 17-oxygenated-2-oxaandrostanes and intermediates |
| GB1028570A (en) * | 1963-08-14 | 1966-05-04 | Searle & Co | D-oxasteroids and derivatives thereof |
| US3288810A (en) * | 1965-05-20 | 1966-11-29 | Squibb & Sons Inc | Synthesis of steroids |
-
1965
- 1965-08-13 US US479627A patent/US3454600A/en not_active Expired - Lifetime
-
1966
- 1966-08-10 GB GB35780/66A patent/GB1149036A/en not_active Expired
- 1966-08-12 NL NL6611399A patent/NL6611399A/xx unknown
- 1966-08-12 CH CH1164466A patent/CH517721A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3454600A (en) | 1969-07-08 |
| GB1149036A (en) | 1969-04-16 |
| NL6611399A (de) | 1967-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH517721A (de) | Verfahren zur Herstellung von 13-Niederalkyl-4,9-gonadien-3,17-dionen | |
| DE1232138B (de) | Verfahren zur Herstellung von delta 5-6-Methylsteroiden | |
| DE1793641C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17-Halogenalkinyl 3-ketogonen und deren Verwendung. Ausscheidung aus: 1468988 | |
| US2420489A (en) | Steroidal hormone intermediates and preparation of the same | |
| CH494213A (de) | Verfahren zur Herstellung von Gonadienonen | |
| US2125772A (en) | Sexual hormone compositions and process of producing same | |
| DE1593524C3 (de) | ||
| DE1805236C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden | |
| DE825686C (de) | Verfahren zur UEberfuehrung von í¸-20-Cyanpregnenen mit einer oder mehreren kerngebundenen Hydroxylgruppen in 17 alpha-Oxy-20-ketopregnane | |
| DE1793599A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16ss-Hydroxy-,alpha-Chlor- und 16alpha-Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und mit diesen Verfahren herstellbare Verbindungen | |
| AT233179B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 3β-Hydroxy- und 3β-Acyloxy-6, 16-dimethylpregna-5, 16-dien-20-one | |
| AT232658B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroiden | |
| DE1019302B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 1, 4-Androstadien-3, 11, 17-trions [1 (2)-Dehydroadrenosterons] | |
| AT270893B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 19-Alkenylsteroiden | |
| AT228946B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 6, 16-Dimethylpregna-4, 16-dien-3, 20-dions | |
| DE1186055B (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe | |
| DE1010962B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17-Alkyl-19-nortestosteronen | |
| DE1290546B (de) | Hydrocyanierungsverfahren | |
| CH513838A (de) | Verfahren zur Herstellung von 17a-Propadiensteroiden | |
| CH493508A (de) | Verfahren zur Herstellung von mindestens eine ungesättigte Bindung im Steroidgerüst aufweisenden 17a-Acyl-16a-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe | |
| DD207206A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 14 beta-hydroxy-5 beta, 19-cyclopregnan-derivaten | |
| CH337524A (de) | Verfahren zur Herstellung von 17(20)-ungesättigten 21-Steroidsäuren oder 21-Steroidsäureestern | |
| CH616433A5 (en) | Process for the preparation of 18,18-difluorosteroids. | |
| DE1176131B (de) | Verfahren zur Herstellung von 16-Cyan- und 16-Cyan-16, 17-seco-steroiden | |
| CH575438A5 (en) | Cardiotropic (14-beta-18(epoxy-ethano-imino) - steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |