DE1593468B2 - 17 alpha-kohlenwasserstoff- 17 betahydroxy- 11 beta-methyl- 13 beta-alkylgon4-en-3-one, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
17 alpha-kohlenwasserstoff- 17 betahydroxy- 11 beta-methyl- 13 beta-alkylgon4-en-3-one, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
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Description
IO
■
worin R den Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Propenyl- oder Propinylrest und R' den Methylrest
oder R den Äthinyl- und R' den Äthylrest bedeutet.
2. 17/*-Hydroxy-l lß,\ Ta-dimethylöstM-en-S-on.
3. 17«-Äthyl-17/f-hydroxy-l l/Mnethylöstr-4-en-3-on.
4. 17«-Äthinyl- 17//-hydroxy-11/f-methylöstr-4-en-3-on.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
H3C
35
(Alkyl)O
in der R und R' die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und der Alkylrest 1 bis
7 Kohlenstoffatome umfaßt, in einem hydroxylgruppenhaltigen Medium mit einer starken Mineralsäure
oder einer milden Mono- oder Dicarbonsäure selektiv hydrolysiert und die hierbei
erhaltene. I5 (10)-Verbindung isomerisiert.
6. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 als
Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung sind 17a-Kohlenwasserstoff-17^-hydroxy-ll/3-methyl-13/i-alkylgon-4-en-one
der allgemeinen Formel
OH
H,C
(D
worin R die Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Prop-H3C
(Alkyl)O
worin der Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfaßt, in einem hydroxylgruppenhaltigen Medium mit einer
starken Mineralsäure oder mit einer milden Mono- oder Dicarbonsäure selektiv hydrolysiert und die
hierbei erhaltene I5'10'-Verbindung isomerisiert.
Die Definition von R in den obigen Formeln schließt auch die verzweigtkettigen Isomeren der
genannten Reste ein.
Verwendet man für die erfindungsgemäße selektive Hydrolyse milde Säuren, z. B. Monocarbonsäuren,
wie Essigsäure, oder Dicarbonsäuren, wie Oxalsäure, so erhält man die entsprechenden IS(1O)-Verbindungen.
Durch Isomerisierung dieser |5(l0)-Verbindungen mit
einem basischen Reagenz, z. B. Natriumhydroxid oder Natriummethylat in wäßrigem Methanol, oder
mit einem sauren Reagenz, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure in wäßrigem Methanol,
erhält man die I4-Verbindungen der Formel I.
Bei Verwendung einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie wäßriger Chlorwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure in Gegenwart von Methanol wird der Enoläther in 3-Stellung unter gleichzeitiger
Umlagerung der 5(10)-ständigen Doppelbindung und Bildung der 3-Keto- I4-Gruppierung aufgespalten,
ohne daß es notwendig ist, ein ^'""-Zwischenprodukt zu isolieren.
Die Dauer der Hydrolyse hängt von der Reaktionstemperatur ab. Die Hydrolyse verläuft auch ohne
Zuführung von Wärme von außen. Die Wärme beschleunigt lediglich die Umsetzung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der R ein «-Alkylrest (d. h. der Methyl- oder
Äthylrest) ist, können auch durch saure Hydrolyse von entsprechenden Ketalen der allgemeinen Formel
55 OR"
H3C
(Alkyl)—O
(Alkyl)—O
hergestellt werden, in der R" Wasserstoff oder ein Alkenoylrest ist, wobei die gewünschte I4-Verbindung
der Formel I erhalten wird.
Die !^""-Zwischenprodukte, bei denen R ein
Die !^""-Zwischenprodukte, bei denen R ein
«-Alkenyl- (d.h. der Vinyl- oder Propenylrest) oder -Alkylrest ist, können ferner dadurch erhalten werden,
daß man die entsprechenden l5ll0|-Verbindungen
mit einem 17«-AIkinylsubstituenten in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff behandelt.
Bei Absorption von 1 Moläquivalent Wasserstoff entstehen die entsprechenden 17«-Alkenylderivate,
während die Absorption von 2 Moläquivalenten Wasserstoff zu den entsprechenden 17<i-Alkylverbindungcn
führt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man durch Reduktion von östratrienen der
allgemeinen Formel
OH
H3C.
(Alkyl)—O
mit einem Gemisch aus Alkalimetall und flüssigem Ammoniak. Behandelt man z.B. 3-Methoxy-llf;'-methylöstra
- 1,3,5(10) - trien - 17/i - öl in Tetrahydrofuran
mit Natrium und flüssigem Ammoniak, so erhält man 3-Methoxy-ll/y-methylöstra-2,5(10)-dien-
Πβ-ol. Die als Ausgangsstoffe ebenfalls verwendbaren
Ketale erhält man aus den obengenannten 3-Alkoxyöstra-2,5(10)-dienen
durch Umsetzung mit Alkanolen in Gegenwart von Säuren. Zum Beispiel ergibt die
Umsetzung mit Methanol und p-Toluolsulfonsäure
unter Erhitzen das entsprechende Dimethylketal.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die 13/i-ständige Alkylgruppe mehr als 1 Kohlenstoffatom
enthält, werden als dl-Gemische erhalten. Die Auftrennung dieser dl-Gemische in die enantiomorphen
d- und 1-Formen kann in üblicher Weise durch Veresterung der Hydroxygruppe mit einem zweibasischen
Säureanhydrid, wie Bernsteinsäure- oder Phthalsäureanhydrid, und Aufspaltung des so erhaltenen
Säureesters mit einem optisch aktiven Amin, wie Brucin, Morphin, Chinin, Chinidin, Strychnin
usw., erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wobei sie
im Gegensatz zu verwandten Verbindungen frei von der Hemmwirkung auf Desoxycorticosteronacetat
sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame, die Schwangerschaft unterstützende Mittel,
was sich in ihrer Proliferationswirkung auf das I Uerusendometrium äußert; sie zeigen ferner anabolische
und androgene Wirksamkeit. Zum Nachweis ihrer progestativen Wirksamkeit wurden folgende
pharmakologische Untersuchungen durchgeführt:
Nicht geschlechtsreife, weibliche Kaninchen wurden 6 Tage lang mit 5 meg Östra-l,3,5(10)-trien-3,17/i-diol
gespritzt. Nach Beendigung dieses Zeitraumes wurde die zu testende Verbindung täglich während 5 Tagen
subkutan in Ul verabreicht. Die Wirksamkeit wurde durch Ermittlung des Absortierungsgrades des Uterus-Lumenalepithels
am Ende der fünftägigen Behandlung bestimmt. Die in diesem Test erhaltenen Ergebnisse
wurden mit dem Ergebnis verglichen, welches bei subkutaner Verabreichung der Vergleichssubstanz
Progesteron erhalten wurde.
Nach subkutaner Verabreichung zeigte 17«-Äthinyl-17-/i-hydroxy-ll/;-methylöstr-4-en-3-on
2500%; 17«-Äthinyl-17/i-hydroxy-11 //-methyl-13/i-äthylgon-4-en-3-on,
1 Iß- Hydroxy-11 /ί, 17«-dimethylöstr-4-en-3-on
und 17«-Äthyl-17/;-hydroxy-11//-methylöstr-4-en-3-on
1000% der Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Progesteron.
Bei buccaler Verabreichung zeigte die erstgenannte 17«-Äthinyl-Verbindung eine Wirksamkeit, die 1000%
derjenigen von Progesteron betrug,
ίο Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind infolgedessen in hohem Maße zur Behandlung von Zuständen, bei denen eine exogene Quelle eines Arzneimittels mit progestativer Wirksamkeit indiziert ist, beispielsweise zur Behandlung von verschiedenj artigen Menstruationsstörungen, geeignet, wobei eine typische orale Tagesdosis 1 mg während des letzten Teils des Cyclus beträgt.
ίο Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind infolgedessen in hohem Maße zur Behandlung von Zuständen, bei denen eine exogene Quelle eines Arzneimittels mit progestativer Wirksamkeit indiziert ist, beispielsweise zur Behandlung von verschiedenj artigen Menstruationsstörungen, geeignet, wobei eine typische orale Tagesdosis 1 mg während des letzten Teils des Cyclus beträgt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-, gemäße Verfahren näher.
a) Zu einer Lösung von 0,6 Teilen 17«-Äthinyl-3-methoxy-ll//-methylöstra-2,5(10)-dien-17//-ol
in 80 Teilen Methanol gibt man eine Lösung aus 20 Teilen 4n-Chlorwasserstoffsäure in 20 Teilen Wasser.
Die Lösung wird auf einem Dampfbad etwa 10 Minuten erhitzt, dann gekühlt und durch Zugabe
von wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Durch Einengen der Lösung zur Trockne gewinnt man ein
Rohprodukt, das mit Kohle entfärbt und dann aus Äther—Hexan umkristallisiert wird. Man erhält auf
diese Weise reines na-Äthinyl-n/i-hydroxy-ll/i-methylöstr-4-en-3-on;
F. etwa 2200C; IR-Absorptionsmaxima
in Kaliumbromid bei etwa 2,92, 3,06 und 5,98 μ.
In gleicher Weise wurde aus
3 - Methoxy -1 l/i- methyl -1 7« - vinylöstra - 2,5( 1O)-dien-17//-ol 17/f-Hydroxy-11//-methyl-17a-vinylöstr-4-en-3-on, aus
3 - Methoxy -1 l/i- methyl -1 7« - vinylöstra - 2,5( 1O)-dien-17//-ol 17/f-Hydroxy-11//-methyl-17a-vinylöstr-4-en-3-on, aus
4c 3 - Methoxy - 1 \ß - methyl - 17« - propinylöstra-2,5(10)
- dien - Π β - öl mit einer starken Säure
Π β - Hydroxy - 1 Iß - methyl - 17« - propinylöstr-4-en-3-on,
aus
3 - Methoxy - 1 Iß - methyl - 17« - propenylöstra-2,5(10)-dien-17/?-ol
das Πβ-Hydroxy- ll//-methyl-17«-propenylöstr-4-en-3-on
und aus
dl-n/i-Äthyl-nfz-äthinyl^-methoxy-ll/i-methylgona - 2,5( 10) - dien - 1 Iß - öl das dl - 13β - Äthy 1-17«-äthinyl-17//-hydΓOxy-ll//-methyl-gon-4-en-3-on
dl-n/i-Äthyl-nfz-äthinyl^-methoxy-ll/i-methylgona - 2,5( 10) - dien - 1 Iß - öl das dl - 13β - Äthy 1-17«-äthinyl-17//-hydΓOxy-ll//-methyl-gon-4-en-3-on
hergestellt, welch letzteres einen Schmelzpunkt von 216 bis 217° C aufwies.
a) Zu einer Lösung von 0,6 Teilen 3-Methoxy-llp',
17«-dimethyl-östra-2,5(10)-dien-17//-ol in 90 Teilen
Methanol gibt man 25 Volumteile 4-m Chlorwasserstoffsäure und destilliert die entstandene Mischung
langsam etwa 45 Minuten lang. Anschließend neutralisiert man durch Zugabe von wäßrigem Natriumbicarbonat
und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird
durch Absorptionschromatographie an Silikagel und Eluieren mit 10 bis 25% Äthylacetat in Benzol gereinigt.
Durch Umkristallisieren der Eluatfraktionen aus Äther—Hexan erhält man das reine H/f-Hydroxy-
ll/f,17«-dimethylöstr-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt
von etwa 125 bis 126° C. Diese Verbindung weist kernmagnetische Resonanzpeaks bei etwa 61,69,
73 und 352 Hz auf.
Unterwirft man im obigen Verfahren 17^'-Hydroxyll/f,17«-dimethylöstr-5(10)-en-3-on-3-dimethylketal
der Hydrolyse mit starker Säure, so erhält man ebenfalls 17/f-Hydroxy-l l/f,17«-dimethylöstr-4-en-3-on.
b) Die Isomerisierung von 17/f-Hydroxy-l \(ί,Πα-άϊ-methylöstr-5(10)-en-3-on
mit 4-m Chlorwasserstoffsäure in Methanol unter Anwendung der zuvor
unter a) beschriebenen Maßnahmen ergibt 17/<-Hydroxy -1 \f>, 17« - dimethylöstr - 4 - en - 3 - on; F. etwa
125 bis 1260C. Diese Verbindung ist mit der nach a) hergestellten identisch.
Zu etwa /.wei Teilen 17«-Älhyl-3-methoxy-l \(imethylöstra-2.5(10)-dicn-17f/-ol,
die in 160Teilen,Mcthanol gelöst sind, gibt man 40 Teile 2-m Chlorwasserstoffsäure.
Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre etwa 10 Minuten auf eine Temperatur
erhitzt, die gerade unterhalb der Rückflußtemperatur liegt. Dann wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat
neutralisiert und durch Destillieren unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Extraktion
der verbleibenden Mischung mit Benzol erhält man eine organische Lösung, die über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wird. Das erhaltene
Rohprodukt wird durch Dünnschichtchromatographie an Silikagel gereinigt. Das Chromatogramm
wird mit 15% Äthylacetat in Benzol entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltende
Silikagelfraktion wird mit Äthylacetat etwa 10 Minuten gerührt. Der Äthylacetatextrakt
wird zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 17<i-Äthyl-17//-hydroxy-l Ι,λ-methylöstr-4-cn-3-on;
F. eiwa 58 bis 6PC; UV-Absorptionsmaximum
bei etwa 241,5 ΐτίμ; molekularer Extinktionskoeffizient
von etwa 16 700.
Claims (1)
1. 17u-Kohlenwasserstoff-17/i-hydroxy-11 /^-methyl-13/y-alkylgon-4-en-3-one
der allgemeinen Formel
OH
H3C
enyl- oder Propinylgruppe und R' den Methylrest oder R den Äthinyl- und R' den Äthylrest bedeutet,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und eine oder mehrere dieser Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US512539A US3325520A (en) | 1965-12-08 | 1965-12-08 | (optionally 17-hydrocarbon-substituted) 11, 13beta-dialkylgon-4-en-3-ones and esters corresponding |
| US51253965 | 1965-12-08 | ||
| DES0107240 | 1966-12-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593468A1 DE1593468A1 (de) | 1970-09-03 |
| DE1593468B2 true DE1593468B2 (de) | 1976-03-25 |
| DE1593468C3 DE1593468C3 (de) | 1976-11-11 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1169938A (en) | 1969-11-05 |
| DE1593468A1 (de) | 1970-09-03 |
| FR6050M (de) | 1968-05-20 |
| BR6685197D0 (pt) | 1973-12-04 |
| US3325520A (en) | 1967-06-13 |
| BE690866A (de) | 1967-06-08 |
| CA785274A (en) | 1968-05-14 |
| CH535751A (de) | 1973-04-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |