DE2346535C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin über 9-tert.Butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin über 9-tert.Butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin

Info

Publication number
DE2346535C3
DE2346535C3 DE2346535A DE2346535A DE2346535C3 DE 2346535 C3 DE2346535 C3 DE 2346535C3 DE 2346535 A DE2346535 A DE 2346535A DE 2346535 A DE2346535 A DE 2346535A DE 2346535 C3 DE2346535 C3 DE 2346535C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
desmethyl
deoxytetracycline
dimethylamino
tert
chj
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2346535A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2346535B2 (de
DE2346535A1 (de
Inventor
Vincenzo S. Cesario Lecce Milano Colonna
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Farmaceutici Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL, Farmaceutici Italia SpA filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of DE2346535A1 publication Critical patent/DE2346535A1/de
Publication of DE2346535B2 publication Critical patent/DE2346535B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2346535C3 publication Critical patent/DE2346535C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

3 4
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von T-Dimethylamino-o-desmethyl-odesoxytetr?.cyclin, auch als Minocyclin bezeichnet.
Minocylin hat die folgende Formel:
N(CHj)2
OH
CONH2
OH O OH O
Das erfindungsgemäße Verfahren wird über das in 7- und 9-Stellung substituierte Derivat der folgenden Formel durchgeführt:
N(CH3J2O2
N(CH3J2
OH O OH
Es sind eine Reihe von Verfahren beschrieben, durch die eine Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe in die 7-Stellung von Tetracyclinen eingeführt werden können; vergleiche z. B. J. J. Beereboom u. a. J. Am. Chem. Soc, 82, 1960, Seite 1003, und J. H. Boothe u. a. ]. Am. Chem. Soc, 82, 1960, Seite 1253, sowie die US-Patentschriften 33 38 963, 31 48 212 und 32 26 436.
Gemäß diesen Literaturstellen muß die Herstellung von Derivaten, die in 7-Stellung eine Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe aufweisen, über das entsprechende 7-Nitro-Derivat verlaufen.
Dies ist ein großer Nachteil, da das Nitrieren von Tetracyclinen mit freien 7- und 9-Stellungen unweigerlich zu Mischungen aus 7- und 9-Nitro-Derivaten führen, wobei das 9-Nitro-Derivat vorherrscht. Die Trennung dieser beiden Isomeren, von denen nur das 7-Nitro-Isomere, das in geringerer Menge vorhanden ist, für die folgende Synthese verwendet wird, ist sehr mühsam.
Bisher waren deshalb therapeutisch sehr interessante Verbindungen, wie das 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin wegen der hohen Herstellungskosten wirtschaftlich nur schwer zugänglich.
Weiterhin ist es aus der US-PS 34 83 251 bekannt, 7-Alkyl-Tetracyclin über ein 7-Hydrazinzwischenprodukt herzustellen. Bei diesem Verfahren ist es notwendig, ein Azodicarbonylderivat zur Herstellung des Zwischenproduktes, nämlich 7-Hydrazin-l,2-disubstituiertes Tetracyclin, zu verwenden. Bekanntlich sind jedoch Azoverbindungen instabil, teuer und schwer zu handhaben, .so daß das beschriebene Verfahren bereits aus diesem Grunde äußerst unwirtschaftlich ist. Darüber hinaus werden bei dem beschriebenen Verfahren so niedrige Ausbeuten erhalten, daß auch aus diesem Grunde das Bedürfnis nach einem wirtschaftlicheren Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten Tetracyclinen bestand.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Minocyclin in hoher Ausbeute und als einheitliches Produkt vorteilhafter hergestellt werden kann, indem man als Ausgangsmaterial die Verbindung der Formel IV verwendet, die eine freie 7-Siellung aufweist.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen aus einer selektiven Alkylierung der Verbindung der Formel IV, wodurch das in 9-Stellung mono-substituierte Derivat der Formel III erhalten wird, das dann einer elektrophilen Substitution in 7-Stellung unterworfen wird und das Derivat der Formel 11 liefert. Das so erhaltene 7-Derivat wird isoliert und durch an sich bekannte Reaktionen in die entsprechenden 7-Amino- und 7-Dimethyl-aminoderivate umgewandelt.
Durch Behandlung des 7-Dimethylaminoderivates unter geeigneten Bedingungen kann der Alkylrest in ° Stellung eliminiert werden, und es wird das in ; jtellung mono-substituierte Derivat der Formel 1 erhalten.
5 6
Das nachstehende Schema zeigt den Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens:
N(CH3):
OH
OH O OH 0
In 9-Stellung selektive Alkylierung
N(CHj)2
OH
(IU)
(CHj)3C
CONH2
OH
OH 0
Elektrophile Substitution
in 7-Stellung und gegebenenfalls
anschließende Umwandlungen
b)
c) d)
NO2 >NH2 >· N(CHj)2 N(CHj)2
(CHj)3C
(Π, na, lib)
CONH2
OH
N(CH3J2 Abspaltung des Alkylrestes in 9-Stellung
N(CHj)5
OH
CONH2
OH
OH
Die erfindungsgemäß erzielte Verbesserung wird offensichtlich wenn man berücksichtigt, daß nach dem Stand der Technik eine elektrophile Substitution an der Verbindung der Formel IV zu Produkten führt, die vorwiegend in 9-Stellung substituiert sind und bekanntlich nur eine geringe antibiotische Wirksamkeit zeigen. Demgegenüber wird gemäß der vorliegenden Erfindung zuerst ein Substituent in 9-Stellung und dann durch br> elektrophile Substitution (durch Nitrierung), in 7-Stellung eingeführt, d. h. in die einzige, noch freie reaktionsfähige Stellung; anschließend kann nun die Gruppe in 9-Stellung durch eine Säurebehandlung
abgespalten werden, und es wird dann das in 7-Stel!ung mono-substituierte Produkt der Formel 1 erhalten. Gerade durch die 9-Stellung substituierten Verbindungen der Formeln III, II, Ha und Hb werden die vorteilhaften Ergebnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem bekannten Verfahren erzielt.
Die selektive Alk> ;rung in 9-Stellung des Ausgangsproduktes nach Formel IV kann erfolgen, indem man das Produkt bei Zimmertemperatur mit tertiärem Butanol oder Isobutylen in Anwesenheit einer starken Säure, wie Methansulfonsäure, die als solche den D-Ring der Tetracycline nicht angreift, behandelt. Als starke Säure kann außer Methansulfonsäure Äthansulfonsäure, Äthanolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Fluorwasserstoff verwendet werden.
Die Alkylierung kann entweder mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, Dioxan oder Hexamethylphophotriamid erfolgen.
Nach der Reaktion kann das in 9-Stellung akylierte Produkt auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, das Produkt mit wasserunmischbaren Lösungsmitteln extrahiert, auf ein kleines Volumen konzentriert und durch Zugabe von Äthyläther oder Petroläthei ausgefällt. Das Produkt kann jedoch auch durch Zugabe von Petroläther oder Äthyläther unmittelbar aus der Reaktionsmischung ausgefällt werden.
Das so erhaltene Produkt der Formel III wird nun einer elektrophilen Substitution in 7-Stellung unterworfen. Dazu wird das Produkt der Formel III in an sich bekannter Weise nitriert. Die Bedingungen, unter denen eine solche Nitrierung durchzuführen ist, sind dem Fachmann bekannt. Einzelheiten der Arbeitsweise sind den Beispielen zu entnehmen.
Im allgemeinen wird das Verfahren in einer wasserfreien Säure, z. B. in Alkylsulfonsäuren, Tniluoressigsäure, Fluorwasserstoff oder analogen Säuren, bei Temperaturer, zwischen 0° und 50° durchgeführt. Eine Nitrogruppe kann mit den üblichen Nitrierungsmitteln eingeführt werden. In manchen Fällen wird vorzugsweise mit Nitraten :n Anwesenheit einer starken Säure gearbeitet.
Die Nitrierung wird mit einem geeigneten Nitrat in Anwesenheit eine- kalten, starken Säure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen —5~ und +20°. durchgeführt werden. Vorzugsweise werden Natriumoder Kaliumnitrat und Fluorwasserstoff verwendet. Gute Ergebnisse werden auch mit konzentriener. wasserfreier Schwefelsäure erzielt. Die Reaktionszeit ist verhältnismäßig kurz und liegt zwischen einigen \4ini«fpr sir;H Am^r ^ 1 τ; η H F»
Nach der Reaktion kann das Nitrierungsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden; zu beachten ist daß. im Gegensatz zu den bekannten Verfahren, stets das 7-N'itro-Derivat gebildet wird, da die 9-Stellung bereits besetzt ist.
Bei der Nitrierung von 6-Desmethyl-6-desoxy-9-tertbutyltetracyclin in Fluorwasserstoff wird der Rückstand am Ende der Reaktion auf ein kleines Volumen eingeengt und in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmitte!, z. B. Alkoholen und niederen Ketonen. wie Äthanol und Aceton, aufgenommen.
Indem man einen niedrigen Alkyläther, wie Äthyläther, zusetzt wird da; rohe Produkt ausgefällt das in Wasser gelöst wird. Der pH-Wert wird auf etwa 5 eingestellt und dann wird die wäßrige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert. Die Verdünnung mit Äthyläther oder Petroläther führt zur Ausfällung des 6-Desmethyl-6-desoxy-7-nitro-9-tert.-butyltetracyclins, das dann isoliert und als solches charakterisiert oder auf die oben beschriebene Weise reduziert wird. 6-Desmethyl-6-desoxy-7-nitro-9-tert-butyltetracyclin kann sowohl chemisch als auch katalytisch in an sich bekannter Weise reduziert werden und liefert dabei das entsprechende ö-Desmethyl-e-desoxy-Z-amino-g-tert-butyltetracyclin.
ίο Die katalytische Reduktion kann in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Wasser, niedrigen Alkoholen, anorganischen oder niedrigen organischen Säuren oder Mischungen, und in Anwesenheit eines Edelmetall-Katalysators wie Palladium, Rhodium oder Platin, das
ι > feinzerteilt oder auf einem üblichen Träger aufgebracht sein kann, z. B. Palladium auf Kohlenstoff, erfolgen.
Edelmetallverbindungen allein, wie z. B. PtCh, können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden.
Die Bedingungen während der katalytischen Reduk-
:n tion sind nicht entscheidend; vorzugsweise wird jedoch bei Zimmertemperatur und normalem Druck gearbeitet. Nach der Reduktion kann das so erhaltene 6-Desmethyl-6-desoxy-7-amino-9-tert.-butyltetracyclin in üblicher Weise aus der Reaktionsmischung isoliert werden.
y, Vorzugsweise wird die Reduktion nach Abfiltrieren des Katalysators auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das gewünschte Produkt, d. h. 6-Desmethyl-6-desoxy-7-amino-9-tert.-butyltetracyclin, durch Zugabe von Äthyläther auskristallisiert wird.
in Das Produkt wird in Alkohol gelöst und einer reduzierenden Alkylierung mit Formaldehyd unterworfen, und zwar in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators des gleichen Typs, wie er oben für die Reduktion der 7ständigen Nitrogruppe verwendet
r, wurde.
Die anderen Bedingungen für die Alkylierungsreduktion sind nicht entscheidend; zweckmäßigerweise wird bei Zimmertemperatur und normalem Druck gearbeitet. Nach der Alkylierung wird der Katalysator abfiltriert,
κι die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt und das Produkt mit Äthyläther auskristallisiert.
Vorteilhaft kann auch die Reduktion der 7ständigen Nitrogruppe und die anschließende Alkylierung auch in einer Stufe in Anwesenheit von Formaldehyd durehge-
;5 führt werden. Schließlich wird aus der so erhaltenen Verbindung der Formel Il die Gruppe in 9-Stellung entfernt und die gewünschte Verbindung der Formel I gewonnen. Zu diesem Zwecke wird die Verbindung der Forme! II mit den gleichen Säuren behandelt, die für die
vi bereits erwähnte und in den Beispielen näher erläuterte selektive Alkylierung (Stufe IV —^ III) verwendet wurden.
Die Abspaltung findet in Anwesenheit oder Abwesenheit von Akzeptoren von Carbokationen. z. B. Anisol, Resorcin oder dessen Äthern, Fluoroglucin oder dessen Äthern. Dialkyisulfiden, Mercaptanen, Methionin oder Tryptophan statt Es werden die gleichen Bedingungen angewendet wie bei der selektiven Alkylierung.
Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte
mi Produkt der Formel I aus der Reaktionsmischung abgetrennt und auf an sich bekannte Weise gereinigt. Es empfiehlt sich allgemein, das rohe Produkt unlöslich zu machen, indem man ein geeignetes Lösungsmittel zusetzt, um das Material erneut in Wasser zu lösen, den
b-, pH-Wert auf einen geeigneten Wert einzustellen und das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zu extrahieren. Durch Konzentrieren wird das gewünschte Produkt auskristailisiert
Bevorzugt wird das 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin zweckmäßigerweise nach folgendem Verfahren hergestellt:
Das 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxy-9-tert.-butyltetracyclin wird in An- oder Abwesenheit von Resorcin oder Anisol, in einer der obengenannten Säuren, z. B. Methansulfonsäure oder deren Derivaten, gelöst und etwa 2 bis 30 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Äthyläther ausgefällt. Das rohe Material wird in Alkoholen gelöst und mit Holzkohle entfärbt. Durch Einengen der filtrierten Lösung und anschließende Verdünnung mit Äthyläther wird ein rohes Produkt ausgefällt, das dann in Wasser gelöst die Lösung auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt und sorgfältig mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt in Chloroform wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Verdiinnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthyläther oder Petroläther, kristallisiert das 7-Dimethylamino-ö-desmethyl-e-desoxytetracyclin aus; es besitzt die gleichen Eigenschaften wie das unter der Bezeichnung »Minocyclin« bekannte Antibiotikum, das in »J. Med. Chemistry 10«, 1967, Seite 44, beschrieben ist.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Beispiel
ai)9-tert.-Butyl-6-demethyl-6-deoxytetracyclin
Es wurden 10,5 gö-Desmethyl-ö-desoxytetracyclinhydrochlorid in 70 ecm Methansulfonsäure gelöst; dann wurde die Lösung mit 25 ecm Hexamethylphosphotriamid versetzt und bei 15° mit Isobutylen gesättigt. Nachdem 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung mit 200 ecm Wasser verdünnt und dreimal mit n-Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte wurden mit Wasser gewaschen und auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Verdünnung mit Äther wurde ein Feststoff ausgefällt, der in 150 ecm Wasser suspendiert, mit NaOH 4n auf einen pH-Wert von 5 gebracht und dreimal mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Petroläther verdünnt; auf diese Weise wurde 9-tert.-Butyl-6-demethyl-6-deoxytetracyclin erhalten. Ausbeute: 79,5°/o.
UV-Spektrum in CH3OH/HCI 0,01 n:
Λ™, 272 und 345 nm (E;-_>/EM5 = 1,2);
MKR-Spektrum (CDCl3):
1,40 ό [C(CHs)3]; 6,53 und 7,33 ό (d. J = 8 Hz;
aromatische Protonen).
a2) Es wurden 0,50 g e-Desmethyl-e-desoxytetracyclin in 5 ecm Methansulfonsäure gelöst, mit 3 ecm tert-Butanol versetzt und 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Butanol extrahiert.
Die Butanol-Extrakte wurden auf die in Beispiel lai) beschriebene Weise behandelt. Es wurde ein 9-tert-Butyl-ö-demethyl-e-deoxytetracyclin erhalten, das die gleichen Eigenschaften besaß wie das Produkt des Beispiels ai)· Ausbeute: 87,6%.
bi)7-Nitro-9-tert-butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin
In einer Teflon-Reaktionsvorricln^r.g wurden 4,4 g g-tert-Butyl-o-desmethyl-e-desoxytetracyclin in 50 ecm wasserfreiem Fluorwasserstoff gelöst. Während mit einem Eisbad gekühlt wurde, wurde 1 g Kaliumnitrat zugesetzt, 5 Minuten gerührt und dann der Fluorwasserstoff abgedampft.
Der Rückstand wurde in Aceton und Methanol
-- aufgenommen, filtriert, entfärbt und konzentriert; durch Verdünnung mit Äthyläther wurde ein Feststoff ausgefällt, der in Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 5,3 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser
1» gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Äther und Petroläther verdünnt, wodurch 7-Nitro-9-tert.-butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin erhalten wurde. Ausbeute: 49,8%.
UV-Spektrum in CH3OH/HCI 0,01n:
■"' λ™, 268 und 350 (EWE ,-,„ = 1,46);
MKR-Spektrum (CDCI3):
1,43 O1S[QCHa)3] 8,05 O1S(C8-H aromalisch)
b2) Es wurde 1 g 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin in
3 ecm tert.-Butanol und 5 ecm Methansulfonsäure gelöst und die Mischung 12 Stunden bei 30° gerührt. Dann wurden 0,960 g Kaliumnitrat zugesetzt, worauf weitere 6 Stunden bei 30° gerührt wurde. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und die so erhaltene wäßrige Lösung
r> mit wäßrigem 5 n-Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 5,5 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen
in konzentriert. Durch Zugabe von Petroläther wurde das gewünschte Produkt ausgefällt. Nach 1 Stunde im Kühlschrank wurde das Produkt filtriert und 2 Stunden im Vakuum bei 50° getrocknet. Es wurden 0,950 g eines Produktes erhalten, das die gleichen Eigenschaften
ii besaß wie das Produkt des Beispiels bi)· Ausbeute: 76%.
c) 7-Amino-g-tert.-butyl-ö-desmethyl-6-desoxytetracyclin
Eine Lösung von 0,88 g 7-Nitro-9-tert.-butyl-6-desmethyl-ö-desoxytetracyclin in 60 ecm Methanol, das
4.1 ecm HCI In enthielt, wurde bei Zimmertemperatur und normalem Druck in Anwesenheit von 0,25 g PtOj hydriert. Anschließend wurde sie filtriert, konzentriert, mit Isopropanol verdünnt, erneut konzentriert und mit
4-, Äther ausgefällt; der so erhaltene Feststoff bestand aus 7-Amino-9-tert.-butyl-6-desmethy!-6-desoxytetracyclindihydrochlorid. Ausbeute: 74,6%
UV-Spektrum in MeOH/HCl O1OIn:
λ™, 269 und 349 nm (E269/E341 = 1,52);
'" MKR-Spektrum (DMSO-d6):
1,30 (5,S[QCHj)3]7,69 <5,s(C8-H aromatisch)
di)7-Dimethylarnino-9-tert.-butyi-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin
Es wurden 0,85 g 7-Amino-9-tert.-butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclindihydrochlorid in 80 ecm Methanol gelöst, mit 0,25 g Palladium-Holzkohle (10%) und
3.2 ecm wäßrigem Formaldehyd (40%) versetzt und bei Zimmertemperatur und normalem Druck hydriert
Das T-Dimethylamino-g-terL-butyl-ö-desmethyl-edesoxytetracyclindihydrochlorid wurde abfiltriert, konzentriert und mit Äther ausgefällt Ausbeute: 75%
UV-Spektrum in CH3OH/HCI 0,01n:
Km3x 269 und 353 nm (E269/E353 = 1,42);
MKR-Spektrum (CDCl3): 4]
Il
2,45 0,S[N(CHj)2]
2,59 0,S[N(CHj)2]
7,22 o,s (C8-H aromatisch)
Gleiche Ergebnisse wurden erzieh, wenn man die Reduktion von 7-Nitro-9-tert.-butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in Anwesenheit von Formaldehyd durchführte, wobei unmittelbar 7-Dimethylamino-9-tert-butyl-o-desmethyl-e-desoxytetracyclin erhalten wurde.
d2) Eine Lösung von 7,2 g 7-Nitro-9-tert.-butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in 250 ecm Methanol und 16 ecm wäßriger 2 η-Salzsäure wurde in Anwesenheit von 2 g eines PtO2-Katalysators bei Zimmertemperatur und normalem Druck hydriert.
Die Reduktion war nach etwa 2 Stunden beendet. Ohne Isolierung des Produktes wurde der Katalysator abfiltriert, und es wurden 2 g Pd/Kohle (10%ig) und 25 ecm einer 4O°/oigen wäßrigen Lösung von Formaldehyd zugegeben; dann wurde die Mischung bei Zimmertemperatur und normalem Druck hydriert, bis die Wasserstoff-Absorption aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und der gesamte Alkohol im Vakuum abgedampft, worauf der Rückstand in Wasser aufgenommen wurde. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde mit wäßrigem 2 n-Natriumhydroxyd auf 6,5 gebracht; dann wurde die Lösung mit CHCU extrahiert, mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingedampft, mit Petrolälher ausgefällt, filtriert und getrocknet.
Es wurden 5,6 g Produkt erhalten. Durch Konzentration der Mutterlaugen auf ein sehr kleines Volumen wurden weitere 200 mg Produkt erhalten, insgesamt also 5,8 g (80,6%).
ei) 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin(»Minocyclin«)
Es wurden 0,70 g 7-Dimethylamino-9-tert.-butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in 8 ecm Trifluormethansulfonsäure gelöst und 30 Stunden stehengelassen, dann in 600 ecm Äther gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde erneut in Methanol-lsopropanol gelöst, mit Holzkohle entfärbt, auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Äther verdünnt. Der abgeschiedene Feststoff wurde in 50 ecm Wasser gelöst, worauf der pH-Wert der Lösung mit einer Natriumhydroxydlösung auf 6,5 gebracht wurde. Die Lösung wurde viermal mit Chloroform extrahiert und die organische Phase auf ein kleines Volumen konzentriert; durch Verdünnung mit Äthyläther und Petroläther wurde das 7-Dimethylami-
no-e-desmethyl-o-desoxytetracyclin ausgefällt, das die gleichen Eigenschaften besaß wie eine, nach dem in »J. Med. Chemistry 10«, 1967, Seite 44 beschriebenen Verfahren hergestellte Probe.
ο e2) Eine Lösung von 5 g 7-Dimethylamino-9-tert.-butyl-o-desmethyl-o-desoxytetracyclin in 2,5 ecm Anisol und 50 ecm Trifluormethansulfonsäure wurde 8 Stunden auf 60° erhitzt und dann 12 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Die Trifluormethansulfonsäure wurde im
K) Vakuum (28-30° bei 0,6 mm Hg) abdestilliert, wobei 35 ecm dieser Säure (70%) wiedergewonnen wurden. Der Rückstand wurde auf Eis gegossen und der pH-Wert der so erhaltenen Lösung mit wäßrigem 5 n-Natriumhydroxyd auf 6,5 gebracht, wobei sich eine kleine Menge Teer abschied. Die Lösung wurde dann mit wäßriger 2 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht, abdekantiert und mit Äthyiäther gewaschen, um das Anisol abzutrennen. Nun wurde der pH-Wert mit wäßrigem 2 n-Natriumhydroxyd erneut auf 6,5
eingestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ecm Methylenchlorid gelöst und das Produkt anschließend mit 200 ecm Petroläther ausgefällt, auf 70 ecm konzentriert und erneut mit Petroläther auf 250 ecm gebracht. Die so erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert und bis zu einem Gewicht von 2 g getrocknet. Der Teer wurde in
Methanol gelöst und die so erhaltene Lösung mit wäßrigem 2 n-Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 6,5 gebracht und im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrmals mit insgesamt 500 ecm Chloroform extrahiert
wurde. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand in 20 ecm Methylenchlorid gelöst und das Produkt durch Zugabe von 100 ecm Petroläther ausgefällt. Es wurde auf etwa 30 ecm konzentriert und die konzentrierte Lösung mit 120 ecm Petroläther verdünnt. Der Rückstand wurde filtriert und wog nach dem Trocknen 800 mg. Insgesamt wurden 2,8 g 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin (»Minocyclin«) erhalten; die Ausbeute
betrug 63%. Die Minocyclin-Base kann an sich in bekannter Weise in das Monohydrochlorid umgewandelt werden.
Die spektroskopischen Analysen des Mononydrochlorids(UV, IR und MKR in Dimethylsulfoxyd lieferten
die gleichen Ergebnisse wie eine authentische Probe.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von T-Dimethylamino-o-desmethyl-o-desoxytetracyclin (I), dadurchgekennzeichnet, daß man o-Desmethyl-o-desoxytetracyclin in 9-Stellung selektiv alkyliert, indem man es mit terL Butanol oder Isobutykn in Anwesenheit einer starken Säure bei Zimmertemperatur behandelt, die Verbindung der Formel
N(CHj)2
(CHj)3C
OH
CONH,
(ΙΠ)
in an sich bekannter Weise vorteilhaft mit Nitraten, in Anwesenheit von starken Säuren, zu dem entsprechenden 7-Nitro-Derivat der Formel II nitriert,
NO2
N(CH3J2
(CHj)3C
(Π)
CONH2
OH
dieses dann in an sich bekannter Weise in Lösung in einem Alkohol in Anwesenheit von Formaldehyd und in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise von Platin oder Palladium, zu 9-tert.-Butyl-T-dimethylamino-o-desmethyl-o-desoxytetracyclin der Formel Hb reduziert.
(CH3)2N
N(CHj)2
(CHj)3C
OH
CONH2
(Hb)
anschließend die lert. Butylgruppe m 9-Stcllung durch Behandlung der Verbindung lib mil Trifluormethansulfonsäure abspaltet und das erhaltene V-Dimethylamino-o-desmethyl-o-desoxytelracyclin isoliert.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel
N(CH3)2
OH
OH O Oll
in welchen R Wasserstoff, die Nitrogruppe, die Aminogruppe oder die Dimcthylaminogruppe bedeutet.
DE2346535A 1972-09-18 1973-09-15 Verfahren zur Herstellung von 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin über 9-tert.Butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin Expired DE2346535C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2932872 1972-09-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2346535A1 DE2346535A1 (de) 1974-04-11
DE2346535B2 DE2346535B2 (de) 1980-09-11
DE2346535C3 true DE2346535C3 (de) 1981-05-21

Family

ID=11226772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2346535A Expired DE2346535C3 (de) 1972-09-18 1973-09-15 Verfahren zur Herstellung von 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin über 9-tert.Butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3901942A (de)
JP (1) JPS5741458B2 (de)
AT (1) AT328613B (de)
BE (1) BE804913A (de)
CA (1) CA999855A (de)
DE (1) DE2346535C3 (de)
ES (1) ES418809A1 (de)
FR (1) FR2208885B1 (de)
GB (1) GB1413347A (de)
HU (1) HU167850B (de)
IE (1) IE38820B1 (de)
NL (1) NL158172B (de)
SU (1) SU574145A3 (de)
ZA (1) ZA737317B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8318706B2 (en) 2006-12-21 2012-11-27 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US8513223B2 (en) 2006-12-21 2013-08-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2437487A1 (de) * 1974-08-03 1976-02-19 Merck Patent Gmbh 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung
AU578068B2 (en) * 1984-03-08 1988-10-13 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0737433B2 (ja) * 1987-06-11 1995-04-26 協和醗酵工業株式会社 ７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法
US4837030A (en) * 1987-10-06 1989-06-06 American Cyanamid Company Novel controlled release formulations of tetracycline compounds
JPH01116549U (de) * 1988-01-29 1989-08-07
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5675030A (en) * 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
CA2318580A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Mark L. Nelson Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
EP2327686A3 (de) * 1999-09-14 2012-08-22 Trustees Of Tufts College Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetracyclinen mit Übergangschemien auf Metallbasis
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US20040224927A1 (en) 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
BRPI0112269B8 (pt) * 2000-07-07 2021-05-25 Paratek Pharm Innc composto de minociclina 9-aminometila substituída, e, composição farmacêutica
MXPA03000056A (es) 2000-07-07 2003-07-14 Tufts College Compuestos de tetraciclina sustituidos en posicion 7.
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP2298732A1 (de) * 2001-03-13 2011-03-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7, 9-substituierte Tetracyclin-Verbindungen
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
ATE455092T1 (de) * 2001-04-24 2010-01-15 Paratek Pharm Innc Substituierte tetracyclin-verbindungen zur behandlung von malaria
US20030181371A1 (en) * 2001-12-28 2003-09-25 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of using collajolie
EP2311799A1 (de) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-Dedimethylamin-Tetracyclinverbindungen
CN1649582A (zh) * 2002-03-08 2005-08-03 帕拉特克药品公司 氨基－甲基取代的四环素类化合物
WO2003079984A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
CN1845897A (zh) 2003-07-09 2006-10-11 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CA2597212A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
PT103661B (pt) * 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
US7935687B2 (en) 2007-04-12 2011-05-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
JP2011513404A (ja) 2008-03-05 2011-04-28 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ミノサイクリン化合物およびその使用方法
TW202021946A (zh) * 2008-05-23 2020-06-16 美商派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
BR112019008897A2 (pt) 2016-11-01 2019-08-13 Paratek Pharm Innc método para tratar pneumonia bacteriana adquirida na comunidade.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2895993A (en) * 1957-05-16 1959-07-21 Pfizer & Co C Alkyl substituted anhydrotetracycline compounds and process of preparing the same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3029284A (en) * 1960-09-14 1962-04-10 Pfizer & Co C Nu-dealkylation of carboxamido-nu-alkyltetracycline and its analogs
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3165551A (en) * 1961-06-26 1965-01-12 Pfizer & Co C New antibacterial agents
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3388162A (en) * 1966-03-14 1968-06-11 American Cyanamid Co 7-and/or 9-nitro or amino tetracyclines
US3403179A (en) * 1967-01-10 1968-09-24 American Cyanamid Co Novel 7-(1, 2-bis-substituted-hydrazino)-tetracyclines and methods of preparing same
US3483251A (en) * 1967-03-03 1969-12-09 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8318706B2 (en) 2006-12-21 2012-11-27 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US8513223B2 (en) 2006-12-21 2013-08-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4969653A (de) 1974-07-05
DE2346535B2 (de) 1980-09-11
DE2346535A1 (de) 1974-04-11
SU574145A3 (ru) 1977-09-25
AU6033373A (en) 1975-03-20
NL7312648A (de) 1974-03-20
ES418809A1 (es) 1976-03-16
IE38820B1 (en) 1978-06-07
ATA799673A (de) 1975-06-15
US3901942A (en) 1975-08-26
NL158172B (nl) 1978-10-16
FR2208885B1 (de) 1977-05-20
ZA737317B (en) 1974-09-25
JPS5741458B2 (de) 1982-09-03
AT328613B (de) 1976-03-25
IE38820L (en) 1974-03-18
HU167850B (de) 1975-12-25
CA999855A (en) 1976-11-16
GB1413347A (en) 1975-11-12
BE804913A (fr) 1974-03-18
FR2208885A1 (de) 1974-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2346535C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin über 9-tert.Butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin
EP0240868B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Desoxynojirimycin und dessen N-Derivaten
DE1298522B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy- und 6-Epi-6-desoxytetracyclinen
DD216017A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4&#34;-epi-9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
DE2238540A1 (de) N-(d-6-methyl-8-isoergolin-i-yl)-n&#39;, n&#39;-diaethylharnstoff und dessen salze und herstellung des- bzw. derselben sowie diese(n) enthaltende pharmazeutische mittel
DE1643296C3 (de) l-Aryl-2-alkylaminoäthanole und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2751934A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4 zu 3,6-dianhydro-d-glucit-2-nitrat
DE3013631C2 (de) Amide von Polyen-Macroliden sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
DE3737825A1 (de) Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydroxyindol und dessen 3-alkylderivat, zwischenverbindungen und verwendung
DE2929058C2 (de) N,N,N-Trimethylammonium-methylsulfate der Polyenmakrolidmethylester und Verfahren zu deren Herstellung
DE2740950A1 (de) Verfahren zur herstellung von flavonen
DE2131944A1 (de) Verfahren zur Dehalogenierung,sowie Dehalogenierung und gleichzeitiger Reduktion bei C6-eines 11a-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclins
DE2846321A1 (de) Verfahren zur herstellung von rifamycinen
DE2731306C3 (de) 9-Desacetyl- und 9-Desacetyl-9-epi-daunorubicin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE1131665B (de) Verfahren zur Herstellung von Aminosteroidverbindungen
DE2013032C3 (de) 3-Amino-cardenolide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauf-Krankheiten
DE2652165A1 (de) Verfahren zur herstellung von vincamin und epi-vincamin aus (-)tabersonin
DE887816C (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Nitrophenyl-2-amino-propan-1, 3-diolderivaten
DE2756057A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3&#39;,4&#39;-dideoxykanamycin b
DE1643767C3 (de) Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung substituierten Tetracyclinen und Zwischenprodukte hierfür
DE1768971C (de) 11 a-H alogen-e-desoxy-e-desmethyl-emethylentetracycline und ihre Säureadditionssalze
DE1196650B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-6-desoxy-6-desmethyl-5-oxytetracyclin
DE2256912C2 (de) Digoxigenin-3-[2&#39;,3&#39;-didesoxy-glykoside], Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE2131945A1 (de) Verfahren zum Gewinnen von alpha-6-Desoxytetracyclinen hoher Reinheit aus einem Reaktionsgemisch
DE1100625B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aminosteroidverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
OGA New person/name/address of the applicant
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee