AT258937B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen und ihren Salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der X die Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen. 



   Die mit X bezeichnete niedere Alkoxycarbonylgruppe kann bis zur 7 Kohlenstoffatome enthalten. 
 EMI1.2 
 
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der X die oben gegebene Bedeutung hat und R einen Arylalkoxycarbonylrest darstellt, durch Hydrogenolyse die mit R bezeichneten Reste abspaltet und die erhaltene Hydrazinverbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt. 



   Von den mit R bezeichneten Arylalkoxycarbonylgruppen sind diejenigen, in denen der Arylrest ein Phenylrest ist, bevorzugt. Als Schutzgruppe besonders geeignet ist die Benzyloxycarbonylgruppe. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden :
1,   2-bis- (Arylalkoxycarbonyl)-l- (p-carboxybenzyl)-2-methylhydrazin   wird in ein Säurehalogenid übergeführt und anschliessend mit Ammoniak behandelt. Das erhaltene 1,   2-bis- (Arylalkoxycarbonyl)-   l- (p-carbamoylbenzyl)-2-methyl-hydrazin wird anschliessend durch Einwirken von Oxalylchlorid in das entsprechende Isocyanat umgewandelt. Letzteres kann mit Hydroxylamin inl, 2-bis- (Arylalkoxycarbonyl)-   l- [p- (4-hydroxyallophanoyl)-benzyl]-2-methylhydrazin   oder mit einer durch niedere Alkanole ver-   esterten Carbaminsäure in l, 2-bis- rylalkoxycarbonyl)-1- [p- (4-alkoxycarbonyl-allophanoyl)-benzyl]-    

 <Desc/Clms Page number 2> 

 2-methyl-hydrazin übergeführt werden. 



   Die in den Verbindungen der Formel II vorhandenen Schutzgruppen R können in an sich bekannter Weise z. B. durch Hydrogenolyse abgespalten werden. 



   Die Hydrogenolyse wird zweckmässig mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt. Als Katalysator wird vorzugsweise Palladiumschwarz verwendet. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit anorganischen Säuren,   z. B.   mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren,   z. B.   mit Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure,   Kampfersulfosäure, Äthansulfo-   säure, Toluolsulfosäure, Mandelsäure u. a. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind cytostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten.   Insbesonderehabensichdas l- [p- (4-Hydroxy-allophanoyl)-benzyl]-2-methyl-hydrazin und   das   1-[p- (4-Äthoxycarbonyl-allophanoyl) -benzyl] -2-methyl-hydrazin   bei dem Walker-Carcinosarkom der Ratte als wirksam erwiesen. 



   Diese Hydrazinderivate können deshalb als Heilmittel,   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enteraleoder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z.     B. als Tabletten, Dragees,   Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 
 EMI2.1 
 talysator unter Normalbedingungen in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von 1, 5 1 Wasserstoff zum Stillstand. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Stickstoffbegasung mit einem geringen Überschuss einer IN methylalkoholischen Chlorwasserstofflösung versetzt und weitergeschüttelt, bis der Bodensatz sich vollständig gelöst hat. Der Katalysator wird unter Stickstoffbegasung abfiltriert und das Filtrat bei 400C unter vermindertem Druck eingedampft.

   Das zurückbleibende   l- (p-[ 4-hydroxy-allophanoyl] -benzyl) -2-methyl-hydrazinhydrochlorid   schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei   167 -1680   C. 



   Das in Beispiel 1 eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
20 g 1,   2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1- (p-carbamoylbenzyl)-2-methyl-hydrazin werden in 100   ml Äthylenchlorid, das über Calciumchlorid völlig getrocknet wurde, gelöst. Anschliessend wird die Reaktionslösung nach Zugabe von 5 ml frisch destilliertem Oxalylchlorid 12-14 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das sich als Öl abscheidende Isocyanat wird in 100 ml trockenem Dimethylformamid aufgenommen. 



   7 g Hydroxylamin-chlorhydrat werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 14 ml wasserfreiem Triäthylamin versetzt, wobei das Triäthylamin als Chlorhydrat ausfällt. In diese Mischung wird tropfenweise die oben bereitete Lösung des Isocyanates zwischen 25 und 300 C eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird   3h   bei Raumtemperatur gerührt und dann in 11 Eiswasser gegossen. Nach Istündigem Stehen wird die wässerige Phase verworfen. Der teigige Bodensatz wird in 1500 ml Äther mit einem Zusatz von 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird anschliessend bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 400 C zur Trockne eingedampft.

   Das zurückbleibende ölige, gelbe   l, 2-bis (Ben-     zyloxycarbonyl)- [p- (4-hydroxy-allophanoyl)-benzyl]-2-methyl-hydrazin kannohne   Reinigung weiterverarbeitet werden. 



    Beispiel 2 : 24 g 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-l- [p- (4-äthoxycarbonyl-allophanoyl)-benzyl]-    2-methyl-hydrazin in Form eines klaren leicht braun gefärbten Öles werden in 300 ml abs. Äthylalkohol gelöst und nach Zugabe von 4 g eiger Palladiumkohle unter Normalbedingungen hydriert. Der Hydrierprozess kommt nach Aufnahme von 0,5 bis 0,   61   Wasserstoff zum Stillstand. Nach erneuter Zuga- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 be von 4 g   5%iger   Palladiumkohle wird weiterhydriert, bis insgesamt 1, 4 - 1, 5   l   Wasserstoff aufgenommen worden sind. Anschliessend wird der Katalysator unter Stickstoffbegasung abfiltriert.

   Das Filtrat wird nach Zugabe eines geringen Überschusses einer IN äthanolischen Chlorwasserstofflösung nach und nach mit 800 ml abs. Äther   verdünnte Das l- [p- (4-Äthoxycarbonyl-allophanoyl)-benzyl]-2-methyl-   hydrazin-hydrochlorid scheidet sich spontan in Form eines farblosen kristallinen Pulvers ab. Die Verbindung wird nach längerem Stehen in der Kälte unter Luftabschluss isoliert und mit wenig absolutem Äther gewaschen. Sie schmilzt bei 188 - 1900 C unter Zersetzung. 



   Das im Beispiel 2 eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
20 g 1,   2-bis- (Benzyloxycarbonyl) -1- (p-carboxybenzyl) -2-methyl-hyclrazin   werden in 100 ml frisch destilliertem Thionylchlorid gelöst und 1   h unter Rückflussbedingungen   erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck bei 400 C abdestilliert. Um die letzten Anteile Thionylchlorid vollständig zu entfernen, wird der Rückstand in 60 ml abs. Benzol gelöst. In die gekühlte Lösung wird bei einer Temperatur zwischen   0 - 50   C ein Strom von trockenem Ammoniakgas eingeleitet bis die Lösung gesättigt ist und sich kein Ammoniumchlorid mehr abscheidet. Dieses wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden anschliessend unter vermindertem Druck bei 400 C zur Trockne eingedampft.

   Das zurückbleibend ölige, gelblich gefärbte 1, 2-bis- (Benzyloxy-   carbonyl)-l- (p-carbomyl-benzyl)-2-methyl-hydrazin   wird anschliessend in 100 ml Äthylenchlorid, das über Calciumchlorid entwässert wurde, gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 5 ml frisch destilliertem Oxalylchlorid unter Rückflussbedingungen 12 - 14 h erhitzt. Nach Zugabe von 5,2 g Urethan zu der gekühlten Lösung wird das Reaktionsgemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend erneut 30   h unter Rückflussbedingungen   erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird anschliessend zweimal mit 50 cm Wasser durchschüttelt, über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 400 C zur Trockne eingedampft.

   Das zurückbleibende 1,   2-bis- (benzoxycarbonyl) -1-[p- (4- äthoxy-     carbonyl-allophanoyl)-benzyl]-2-methyl-hydrazin-ein   klares, bräunlich gefärbtes   Öl-kann   ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden. 
 EMI3.1 
 2-methyl-hydrazin wird entsprechend den Angaben des Beispiels 2 in   1-[p- (4-isopropoxycarbonyl-allo-     phanoyl)-benzyl]-2-methyl-hydrazin   vom Schmelzpunkt 193 - 1950 C übergeführt. 



   Das Ausgangsprodukt kann, wie im Beispiel 2 ausgeführt,   aus 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1- (p-carb-   oxybenzyl)-2-methyl-hydrazin und Carbaminsäureisopropylester hergestellt werden. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 in der X die Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.3 in der X die oben gegebene Bedeutung hat und R einen Arylalkoxycarbonylrest darstellt, durch Hydrogenolyse die mit R bezeichneten Reste abspaltet und die erhaltene Hydrazinverbindung gegebenenfalls <Desc/Clms Page number 4> in ein Salz überführt. EMI4.1 Formel II einsetzt, in der X die Hydroxyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-oder Isopropoxy-carbo- nylgruppe darstellt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators in einem niederen Alkanol, insbesondere mit Palladium-Kohle in Methanol durchführt.