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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der
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<tb>
<tb> X <SEP> Sauerstoff <SEP> oder <SEP> Schwefel,
<tb> R <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> niederes <SEP> Alkyl <SEP> und
<tb> R <SEP> und <SEP> R <SEP> Wasserstoff, <SEP> niederes <SEP> Alkyl, <SEP> Hydroxy-niederes <SEP> Alkyl, <SEP> Alkanoyloxy-niederes <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Stickstoffatom <SEP> einen <SEP> gesättigten, <SEP> 5- <SEP> oder <SEP> 6gliedrigen, <SEP> gegebenenfalls <SEP> ein
<tb> Sauerstoffatom, <SEP> Schwefelatom <SEP> oder <SEP> ein <SEP> weiteres <SEP> Stickstoffatom <SEP> enthaltenden <SEP> Heterocyclus
<tb> darstellen, <SEP> der <SEP> durch <SEP> niederes <SEP> Alkyl,
<SEP> Hydroxy-niederes <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Alkanoyloxy-niederes
<tb> Alkyl <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann, <SEP> und <SEP> worin <SEP> ferner
<tb> R <SEP> niederes <SEP> Alkyl, <SEP> niederes <SEP> Alkoxy, <SEP> niederes <SEP> Alkylthio, <SEP> niederes <SEP> Alkylsulfonyl, <SEP> Di- <SEP> (niederes <SEP>
<tb> Alkyl)-sulfamoyl, <SEP> Hydroxy, <SEP> Halogen, <SEP> Trifluormethyl, <SEP> Nitro, <SEP> Amino <SEP> oder <SEP> Di- <SEP> (niederes <SEP> Al- <SEP>
<tb> kyl)-amino <SEP> und
<tb> R1 <SEP> und <SEP> R <SEP> unabhängig <SEP> voneinander <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> einen <SEP> unter <SEP> R <SEP> aufgeführten <SEP> Substituenten <SEP> darstellen,
<tb>
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der Substituenten R. und Ri Wasserstoff und der andere niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen darstellt.
Eine bevorzugte Untergruppe dieser Verbindungen ist diejenige, worin Ri Wasserstoff, R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R5 Methyl, Äthyl, Hydroxyäthyl oder Acetoxyäthyl oder R4 und R5 zusammen den Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, N-Hydroxyäthylpiperazin-oder N-Acetoxyäthylpiperazinrest darstellen, R6 Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfonyl, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Dimethylamino, R@ Wasserstoff, Methyl oder Chlor und Rg Wasserstoff, Methyl oder Methoxy darstellt.
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Die tricyclischen Verbindungen der Formel (I) sowie deren N-Oxyde und die Salze dieser Verbindungen werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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in der R,R.,R und X die oben angegebene Bedeutung haben und R'bis R'dieselbe Bedeutung wie R6 bis Ra haben, wobei jedoch vorhandene Hydroxygruppen geschützt sein können, beispielsweise durch niederes Alkyl, Benzyl oder Trimethylsilyl,
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in der
Ri, R6' bis R8' und X die obige Bedeutung haben und
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einer Oxydation unterwirft beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd oder einer organischen Persäure, und erwünschtenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),
in der R Wasserstoff und R5 Alkanoyloxy-niederes Alkyl darstellt, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R, R'bis R'und X die obige Bedeutung haben und
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salz überführt.
Die tricyelischen 10-Carbinole der Formel (V) können beispielsweise durch z.B. p-Toluolsulfonsäure, entsprechenden tricyclischen 10-Ketons mit einer metallorganischen Verbindung eines gegebenenfalls entsprechend
N-substituierten 2-Propinylamins hergestellt werden. Beispielsweise verwendet man die entsprechende Li- thium-oder Magnesiumhalogenverbindung, wobei das Metallradikal in 3-Stellung des 2-Propinylamins steht.
Lithiumverbindungen werden vorzugsweise in flüssigemAmmoniak und/oder einem organischen Losungsmit- tel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt, Magnesiumhalogenverbindungen in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die erhaltene Additionsverbindung wird an- schliessend einer Hydrolyse unterworfen, z.
B. durch Behandeln mit wässeriger Ammoniumchloridlösung bei
Zimmertemperatur, wonach man das entsprechende tricyclische 10-Carbinol der Formel (V) erhält.
Die erfindungsgemässe Dehydratisierung der Ausgangsverbindungen der Formel (V) wird zweckmässig un- ter Verwendung von starken Säuren, wie organischen Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Methansul- fonsäure, oder Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasser- freiem oder wässerigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in einer organischen Sulfonsäure, Verwendung von starken Sät in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmit- tels, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril, Benzol oder o-, m-oder p-Xylol, ausge- führt. Bei Verwendung von Mineralsäuren werden diese beispielsweise in Lösung in einem niederen Alkanol eingesetzt. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z. B.
Essigsäure- anhydrid. Die Temperatur für die Dehydratisierung liegt zweckmässigerweise zwischen etwa Zimmertempe- ratur und etwa 200 C, insbesondere zwischen etwa 50 und etwa 200 C.
Für die erfindungsgemässeAlkylierung der erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) stehen verschiedene
Methoden zur Verfügung.
Falls ein tertiäres Amin der Formel (l) gewünscht wird, kann beispielsweise wie folgt vorgegangen wer- den :
Ein erhaltenes primäres oder sekundäres Amin der Formel (VI) wird mit einer Verbindung der Formel R ; Y1' worin R'niederes A lkyl und Y1 eine austretende Gruppe, z. B. Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder niederes Alkansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, oder niederes Ahkylbenzolsulfonyloxy darstellt, umgesetzt.
Als Alkylierungsmittel kann auch Äthylenoxyd verwendet werden (das seinerseits durch niederes Alkyl sub- stituiert sein kann) ; hiedurch wird eine (gegebenenfalls alkylierte) Hydroxyäthylgruppe eingeführt. Die Re- aktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Äthanol, oder in Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von zirka 15 bis 750C durchgeführt. Nach einer andern
Arbeitsweise zur Herstellung von tertiären Aminen der Formel (E) wird ein erhaltenes primäres bzw. sekun- däres Amin der Formel (VI) mit einer Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure, bevorzugt im Über- schuss und bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen zirka 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umgesetzt.
An Stelle von Ameisensäure kann in dieser Reaktion auch Natriumborhydrid verwendet werden.
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(VI) mit einem Halogenameisensäureester, z. B. mit Chlor- oder Bromameisensäure-äthylester, zu einem Carbamat umsetzt und dieses anschliessend mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. Beide Reaktionsstufen werden bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei Rückflusstemperatur, durchgeführt.
Nach einer andern Methode zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel (I) wird ein primäres Amin der Formel (VI) mit Chloral, vor-
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zugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umgesetzt. Die entstandene Formylamino- verbindung wird anschliessend mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid in wasser- freiem Äther, zum sekundären Amin der Formel (I) reduziert.
Nach einer weiteren Methode zur Herstel- lung von sekundären Aminen der Formel (1) wird ein primäres Amin der Formel (VI) mit Formaldehyd, vor- zugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, und bei einer Temperatur zwischen etwa
Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umgesetzt. Die entstandene Schiff sehe Base wird anschliessend durch Reduktion in ein sekundäres Amin der Formel (1) übergeführt. Diese Reduktion ge- schieht zweckmässig durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Li- thiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther oder Dioxan.
Die Oxydation der erhaltenen tertiären Amine der Formel (VII) liefert die entsprechenden N-Oxyde. Als
Oxydationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxyd oder eine organische Persäure, z. B. m-Chlorper- benzoesäure, verwendet. Die Oxydation erfolgt mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol ; Äther, Benzol, Chloroform oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen etwa-50 C und der Raumtemperatur, z. B. zwischen 0 C und der
Raumtemperatur. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise unter Entfernung des überschüssigen Oxydations- mittels erhält man das entsprechende N-Oxyd. Letzteres wird zweckmässigerweise in Form eines Säureaddi- tionssalzes gewonnen.
Die Alkanoylierung von erhaltenen Verbindungen der Formel (VIII) erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen auf etwa 50 bis 1500C mit einem reaktionsfähigen Derivat einer entsprechenden Alkancarbonsäure, z. B. dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid. Die Veresterung kann auch durch Umsetzung mit einer Al- kancarbonsäure in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder auch in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt werden. Die Veresterung wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, z. B.
Benzol, Toluol oder Pyridin, durchgeführt.
Falls eine Verbindung der Formel (1), worin R (gegebenenfallsauchRund/oderR) Hydroxy darstellt, bzw. ein entsprechendes N-Oxyd hergestellt werden soll, verwendet man vorzugsweise eineAusgangsverbindung der Formel (V), (VI), (VII) bzw. (VIII), in der die entsprechende Hydroxygruppe geschützt ist, beispielsweise durch niederes Alkyl, Benzyl oder Trimethylsilyl. Nach erfolgter Umsetzung der erwähnten Ausgangsverbindungen wird diese Schutzgruppe abgespalten, die Alkylgruppe vorzugsweise durch Behandeln mit einem Pyridinsalz, z. B. Pyridinhydrochlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, oder durch Behandeln mit einem Bortrihalogenid, z. B. Bortribromid oder Bortrichlorid, die Benzylgruppe bevorzugt in der für die Alkylgruppe angegebenen Weise oder auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall, z. B.
Natrium in einem niederen Alkanol, z. B. Butanol, und die Trimethylsilylgruppe vorzugsweise durch säurekatalysierte Hydrolyse, z. B. durch Behandeln mit wässerig-alkanolischer Mineralsäure, wie wässerig-äthanolischer Salzsäure. Vorzugsweise wird in einem inerten organischen Lösungsmittel gearbeitet, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Die Temperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, ausser bei der Verwendung eines Borhalogenids, wobei die Temperatur zweckmässig im Bereiche von etwa-70 C bis Raumtemperatur liegt.
Erhaltene Basen der Formel (t) bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride und die Maleate. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässerigen Säure hergestellt.
Die Basen der Formel (1) sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, inAlkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder auch in Äther oder Benzol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel (1) sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxyd undDimethylformamid und in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und zum Teil auch in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und Petroläther relativ unlöslich.
Wie oben gesagt, zeichnen sich die erfindungsgemäss hergestellten Endprodukte durch starke neuroleptische Eigenschaften aus sowie durch den zusätzlichen Vorteil, dass sie keine bzw. sehr geringe kataleptische Wirkung besitzen. Eine kataleptische Wirkung ("Wachsrigidität", d. h. abnorm langes Beibehalten einer
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aufgezwungenen Körperstellung) gilt bei neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebenwirkung und zeugt von motorischen Störungen. Zum Nachweis der fehlenden bzw. geringen kataleptischen Nebewirkung wurden repräsentative Vertreter der Endprodukte bei der Ratte intraperitoneal verabreicht. Geprüft wurden unter anderem die folgenden Vertreter :
Produkt A :
N, N-Dimethyl-3-1 8- (methylthio)--dibenzo [b, f 1 thiepin-10-yll-2-propinylamin-maleat.
Produkt B :
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Produkt C :
N, N-Dimethyl-3- (8-chlor-3-methoxydibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-2-propinylamin-methansulfonat.
Als Vergleichssubstanz wurde Chlorpromazin, ein anerkanntes neuroleptisches Mittel, herangezogen.
Die Tiere gelten als katalepüsch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens 10 sec in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptisehen Tiere wird alle 30 min während 6 h notiert. Die ED50 ist die Dosis, bei der 50% der Tiere Katalepsie zeigen.
Ergebnis :
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> ED
<tb> mg/kg
<tb> A <SEP> > 100 <SEP>
<tb> B <SEP> 100
<tb> C <SEP> > 100
<tb> Chlorpromazin <SEP> 6
<tb>
Die Tabelle zeigt, dass keine bzw. sehr geringe kataleptische Wirkung bei A, B und C vorhanden ist, im Gegensatz zu Chlorpromazin.
Zum Nachweis der neuroleptischen Eigenschaften der Endprodukte wurden repräsentative Vertreter dem folgenden Test unterworfen :
Bestimmung von Homovanillinsäure.
Ratten werden 2 h vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt.
Homovanillinsäure wird vim Überstand des Hirnhomogenats in Butylacetat und später in einer wässerigen Lösung extrahiert und mit Kaliumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimeren oxydiert. Aus der erhöhten Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schliessen, dass die Prüfsubstanz wie Chlorpromazin wirkt, d. h. sie erhöht das Turnover von Dopamin in den Basalganglien. Der Homovanillinsäureti- ter in unbehandelten Ratten wird willkürlich auf 100% festgelegt.
Ein Vergleich zwischen A, B, C und Chlorpromazin ergibt :
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> Dosis <SEP> Erhöhung <SEP> von <SEP> HVS
<tb> mg/kgp. <SEP> o. <SEP> % <SEP>
<tb> A <SEP> 50 <SEP> 330
<tb> 5 <SEP> 300
<tb> B <SEP> 50 <SEP> 370
<tb> C <SEP> 30 <SEP> 320
<tb> Chlorpromazin <SEP> 20 <SEP> 321
<tb>
In diesem Test zeigen A, B und C eine Wirkung der gleichen Grössenordnung wie diejenige von Chlorpromazin.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver-
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11-13- (8-chlor-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-2-propinyll-piperidin, Fp. 59 bis 610. Das Methansulfonat schmilzt bei 179 bis 1810.
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Fp. 74 bis 760. Das Hydrochlorid schmilzt bei 231 bis 2340.
N, N-Dimethyl--3- (8-chlor-3-methoxy-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-2-propinylamin,
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N, N-Dimethyl-3-(2,8-dichlor-dibenz[b,f]oxepin-10-yl)-2-propinylamin, Fp. 83 bis 85 . Das Hydrochlorid schmilzt bei 224 bis 2270.
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N, N-Dimethyl-3-(8-nitro-dibenzo[b,f]theipin-10-yl)-2-propinylamin, Fp. 113 bis 1150. Das Maleat schmilzt bei 179 bis 1820.
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Fp. 69 bis 72 . Das Maleat schmilzt bei 161 bis 163 .
N, N-Dimethyl-3- (8-amino-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-2-propinylamin,
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N, N-Dimethyl-3-{8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl}-2-propinylamin, Fp. 88 bis 91 . Das Hydrochlorid schmilzt bei 196 bis 1980.
Beispiel 5 :
Eine Lösung von 2 ml Äthylenoxyd in 10 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0, 6 g N-Methyl-3- (8-
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Ausbeute etwa 60%.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 5, 0 g 2-ss- {3- (8-Chlor-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -2-propinyl} -l-piperazinyl]-ätha-
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Ausbeute 89%.
In analoger Weise erhält man [2-[{3-(8-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-2-propinyl}-methylamino]- - tbyl]-acetat, das nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 48 bis 510 schmilzt,
Ausbeute (roh) etwa 95%, (rein) etwa 50%.
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Beispiel 7 :
Eine Lösung von 2 g N, N-Dimethyl-3- (8-chlor-dibenzo [b, f]thiepin-10-yl)-2-propinylamin in 100 ml Chloroform wird bei -50 mit 1, 2 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 15 min bei dieser Temperatur gerührt, auf Raumtemperatur gewärmt und an basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Als Eluierungsmittel wird Chloroform/Methanol (9 : 1) verwendet. Das erhaltene N, N-Dimethyl-3- - (8-chlor-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-2-propinylamin-N-Oxyd schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 68 bis 690.
Ausbeute (roh) etwa 85%, (rein) 52%.
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