SK283295B6 - Substituovaná cyklická aminokyselina, jej použitie a farmaceutický prostriedok na jej báze - Google Patents

Substituovaná cyklická aminokyselina, jej použitie a farmaceutický prostriedok na jej báze Download PDF

Info

Publication number
SK283295B6
SK283295B6 SK1238-98A SK123898A SK283295B6 SK 283295 B6 SK283295 B6 SK 283295B6 SK 123898 A SK123898 A SK 123898A SK 283295 B6 SK283295 B6 SK 283295B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino acid
cyclic amino
substituted cyclic
aminomethyl
acetic acid
Prior art date
Application number
SK1238-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK123898A3 (en
Inventor
David Christopher Horwell
Justin Stephen Bryans
Clare Octavia Kneen
Andrew Ian Morrell
Giles Stuart Ratcliffe
Johannes Hartenstein
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK123898A3 publication Critical patent/SK123898A3/sk
Publication of SK283295B6 publication Critical patent/SK283295B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 až R10 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú benzylovú alebo fenylovú skupinu, kde substituenty sú vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkoxyskupinu, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu a nitroskupinu a akýkoľvek zo symbolov R1 až R10, ak nemá uvedený význam, znamená vodík. Opisuje sa ich použitie na výrobu liečiv na liečenie epilepsie, záchvatov slabosti, hypokinézy, poranenia lebky, depresie, úzkosti, paniky, bolesti a neuropatologických porúch.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovanej cyklickej aminokyseliny, jej použitia a farmaceutického prostriedku na jej báze.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom h2n-ch,-c-ch9-coor^ í
<CH2>n kde R1 znamená vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu a n znamená 4, 5 alebo 6, sú známe z US patentu č. 4 024 175 a z neho vylúčeného patentu č. 4 087 544. Opísané indikácie zahrnujú: ochranný účinok proti kŕču vyvolanému tiosemikarbazidom, ochranný účinok proti kardiazolovému kŕču; mozgové choroby, epilepsie, záchvaty slabosti, hypokinézu a poranenie lebky; a zlepšenie funkcie mozgu. Tieto zlúčeniny sú užitočné u geriatrických pacientov. Patent}' sú tu uvedené ako odkaz.
Podstata vynálezu
Nové substituované cyklické aminokyseliny, ich deriváty, prekurzory liečiv a farmaceutický prijateľné soli sú užitočné pri mnohých poruchách. Tieto poruchy zahrnujú: epilepsiu, záchvaty úzkosti, hypokinézu, poranenie lebky, mozgové choroby, neurodegeneratívne choroby, depresiu, úzkosť, paniku, bolesť a neuropatologické choroby.
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca
a ich farmaceutický prijateľné soli alebo prekurzory liečiv, kde
R1 až R10 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú benzylovú alebo fenylovú skupinu, kde substituenty sú vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkoxyskupinu, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu a nitroskupinu a akýkoľvek zo symbolov R1 až R10, ak nemá uvedený význam znamená vodík a ich farmaceutický prijateľné soli alebo proliečivá, kde R1 až R10 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú benzylovú alebo fenylovú skupinu, kde substituenty sú vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, trifluórmetylovú skupinu a nitroskupinu a ktorýkoľvek zo symbolov R1 až R10, pokiaľ nemá uvedený význam, znamená vodík.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo definovanej cyklickej aminokyseliny a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu tiež definovaná substituovaná cyklická aminokyselina na použitie ako liečivo alebo na použitie na liečenie choroby alebo stavu zvoleného z epilepsie, záchvatov slabosti, hypokinézy, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresie, úzkosti, paniky, bolesti a neuropatologických porúch.
Konečne je predmetom vynálezu tiež použitie definovanej substituovanej cyklickej aminokyseliny na výrobu liečiva na liečenie choroby alebo stavu zvoleného z epilepsie, záchvatov slabosti, hypokinézy, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresie, úzkosti, paniky, bolesti a neuropatologických porúch.
Veľmi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú:
(1 -aminomety l-4-terc-butylcyklohcxyl)octová kyselina: (1 -aminometyl-3-metylcyklohexyl)octová kyselina;
[ 1 R-( 1 a,3 β)]-( 1 -aminomety 1-3 -mety leyklohexy Ijoctová kyselina;
[ 1 S-( 1 α,3β)]-( 1 -aminometyl-3-metylcyklohexyl)octová kyselina;
cis (l-aminometyl-4-metylcyklohexyl)octová kyselina; cis (1-aminometyl-4-izopropylcyklohexyl)octová kyselina; (1 -aminometyl-2-mctylcyklohexyl)octová kyselina;
(±)-( 1 -aminometyl-3,3-dimetylcyklohexyl)octová kyselina; (1 -aminometyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)octová kyselina;
(1 -aminometyl-4-mety ley klohexy ljoctová kyselina; monohydrochlorid metylesteru (l-aminometyl-3-metylcyklohexyljoctovej kyseliny;
[l-(acetylaminometyl-3-metylcyklohexyl]octová kyselina a monohydrochlorid [2-(l -aminometyl-3-metylcyklohexyljacetylaminojoctovej kyseliny.
Nové medziprodukty, užitočné pri príprave finálnych produktov a takisto nové postupy prípravy sú takisto zahrnuté do vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli sú definované všeobecným vzorcom (I).
Výraz „alkylová skupina“ znamená priamu alebo rozvetvenú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zahrnujúcu, nie však s obmedzením, metyl, etyl, propyl, n-propyl, izopropyl, butyl, 2-butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl a n-hexyl.
Výhodné skupiny sú metyl a terc.butyl.
Benzylová a fenylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, alkyl, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu a nitroskupinu.
Halogén zahrnuje fluór, bróm, chlór a jód.
Keďže aminokyseliny sú amfotéme, farmakologicky aktívne soli, keď R znamená vodík, môžu byť soľami vhodných anorganických alebo organických kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šťaveľová, mliečna, citrónová, jablčná, salicylová, melónová, maleínová, jantárová a askorbová. Vychádzajúc z príslušných hydroxidov alebo uhličitanov, vznikajú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako sú napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté. Môžu byť tiež pripravené soli s kvartérnymi amóniovými iónmi, ako je napríklad tetrametylamóniový ión. Karboxylové skupiny aminokyselín môžu byť esterifikované známymi spôsobmi.
Schéma 2
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných formách a takisto v solvátovaných formách, vrátane hydratovaných foriem. Všeobecne, solvátované formy, vrátane hydratovaných foriem sú ekvivalentné nesolvátovaným formám a sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu majú jedno alebo viac chirálnych centier a každé centrum môže existovať v konfigurácii R(D) alebo S(L). Predkladaný vynález zahrnuje všetky enantiomérne a epiméme formy a takisto ich vhodné zmesi. Napríklad zlúčenina 1 je zmes všetkých možných stereo izomérov. Zlúčenina príkladu 6 je jedna z izomérov. Zlúčenina z príkladu 6 je jedna z izomérov. Konfigurácia uhlíkových centier cyklohexánového kruhu môže byť R alebo S v tých zlúčeninách, kde môže byť konfigurácia definovaná.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť napríklad pri využití všeobecnej stratégie, ktorú naznačil Griffiths G. a kol., Helv. Chim. Acta, 74: 309 (1991). Alternatívne sa tiež môžu pripraviť, ako je ukázané (schéma 2 ďalej), analogicky publikovanému postupu pre syntézu terc.butylesteru 3-oxo-2,8-diazaspirol[4,5]dekán-8-karboxylovej kyseliny (1) (Smith P. W. a kol., J. Med. Chem., 38: 3772 (1995)). Zlúčeniny môžu byť tiež syntetizované podľa postupu, ktorý opísali Satzinger G. a kol., (US patent 4 024 175 a US patent 4 152 326) (schéma 3 a 4 ďalej). Zlúčeniny môžu byť syntetizované cestou, ktorú opísali Grifiths G a kol., Helv. Chim. Acta, 74: 309 (1991) (schéma 5 ďalej).
Schéma 1
(i) Etylkyanoacetát, piperidín (Cope a kol., J. Am. Chem. Soc., 63: 3452 (1941)), (ii) NaCN, EtOH/'HjO, (iii) EtOH, HCI, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH, (vi)HCI
(i) Ph3P = CHCO2Me, (ii) MeNO2, 1,1,3,3-tetrametylguanidín, (iii) Raney nikel, EtOH/H2O, (iv)HCI
Schéma 3
(i) Etylkyanoacetát, amoniak potom H3O+, (ii) H2SO4, (iii)Ac (iv) MeOH, (v) Curtiova reakcia, (vi) HCI, H2O potom výmena aniónu
Schéma 4
Tieto prekurzory môžu byť napríklad pripravené cestami uvedenými v schémach 6 až 8 ďalej.
Schéma 6
OSO2C505 OH
(i) MeOH, HC1 reflux
Schéma 7 (i) Etylkyanoacetát, amoniak potom H3O+, (ii) H2SO4, (iii) Ac2O, (iv) H2NOH, (v) PhSO2Cl, (vi) Et3N, MeOH, (vii) HC1, H2O potom výmena aniónu
Schéma 5
(i) MeCOCl, NaOH, H2O
Schéma 8
(i) Etylkyanoacetát, piperidín (Cope a kol., J. Am. Chem. Soc., 63: 3452 (1941)), (ii) NaCN, EtOH/H2O, (iii) BnOH, HC1, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH
Príkladmi prekurzorov liečiv sú:
(i) BnOCOl, H2O, 1,4-dioxán, NaOH;
(ii) a) Dicyklohexylkarbodiimid, pcntafluórfenol, etylacetát,
b) Glycínbenzylester, trietylamin;
(iii) Pd(OH)2/C, HC1, EtOH, H2
Bola použitá skúška väzby rádioligandu využívajúca [’Hjgabapentin a podjednotku α2δ odvodenú do bravčového mozgového tkaniva („The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to α2δ Subunit of Calcium Channel“, Gce N., a kol., J. Biological Chemistry, v tlači).
SK 283295 Β6
Zlúčenina (l-amlnometyl-4-tertbutyl-cyklohexyl)-octouá kyselina
Tabuľka 1 štruktúra
ICe» CuM)
(l.-aminometyl-a-nietyl-cyklohexyl)-octová kyselina C1R-<1«, 3b) J < l-awilnometyl-3-metyl-cyklolnsxyl)-octová kyselina
ClS-Clof, 3a)] cla (l-amlnometyl-4-metyl-cyklohexyl)-octová kyselina
Zlúčenina cls < 1-ami.riome tyl—4-lzopropyl-cyklohexyl)—octová kyselina < l-aniinowetyl-3, 3, 5, 5tetrametyl-cyklohexyl)-octová kyselina
Ck-aminometyl-3-metyl— -cyklohexyl)-octová kyselina
0.13
Štruktúra
ICBQ (pH)
C l-a«iinometyl-2-met.yl-cyklohexyl)-octová kyselina
í t>-(1-aminometyl-3.3-dlmetyl-cyklohexyl)octová kyselina
0,5 (l-amino*netyl-4-metyl-cyklohexylí-octová kyselina
C. 33
Tabuľka 1 ukazuje afinitu väzby zlúčenín podľa vynálezu k podjednotke α2δ. Gabapentín (NeurontinR) sa pri skúške použije v množstve 0,10 až 0,12 μΜ. Očakáva sa, že zlúčeniny podľa vynálezu majú farmakologické vlastnosti porovnateľné s gabapentínom. Napríklad ako činidlá proti kŕčom, úzkosti a bolesti.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú príbuzné NeurontinuR, liečivu účinnému pri liečení epilepsie. NeurontinR je 1-(aminometyl)-cyklohexánoctová kyselina so štruktúrnym vzorcom
Očakáva sa, že zlúčeniny podľa vynálezu budú účinné tiež pri liečení epilepsie. Pozri tabuľku 1 pre IC50 dáta, ako sú porovnané s NeurontinomR.
Vynález sa tiež týka terapeutického použitia zlúčenín ako činidiel pre neurodegeneratívne poruchy.
Tieto neurodegeneratívne poruchy sú napríklad Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofná laterálna skleróza.
Do rozsahu vynálezu takisto patrí liečenie neurodegeneratívnych porúch, známych ako akútne poranenia mozgu. Medzi akútne poranenia mozgu patrí, ale nie s obmedzením, mŕtvica, poranenia hlavy a asfyxia.
Mŕtvica sa vzťahuje na cerebrálnu vaskulámu poruchu alebo cerebrálno-vaskulámu príhodu (CVA) a zahrnuje akútnu tromboembolickú mŕtvicu. Mŕtvica zahrnuje tak fekálnu, ako aj globálnu ischémiu. Takisto sú tu zahrnuté dočasné cerebrálnc ischemické záchvaty a ďalšie cerebrálno-vaskuláme problémy sprevádzané cerebrálnou ischémiou. Uvedený spôsob je takisto použiteľný pre pacientov podrobujúcich sa špecifickej karotickej endarterektómii alebo ďalším cerebrovaskulárnym alebo vaskulámym chirurgickým zákrokom, alebo diagnostickým vaskulámym procedúram zahrnujúcim cerebrálnu angiografiu a pod.
Ďalšími liečebnými príhodami sú poškodenia miechy alebo poškodenia vzniknuté v dôsledku anoxie, hypoxie, hypoglykémie, hypotenzie, rovnako ako aj poškodenia, s ktorými sa môže stretnúť počas procedúr v dôsledku embólie, hyperfúzie a hypoxie.
Vynález bude tiež užitočný napríklad pri operáciách srdcového bypassu, v prípadoch krvácania do mozgu, pri perinatálnej asfyxii, pri srdcových zástavách a pri epileptických záchvatoch.
Odborný lekár by mal byť schopný určiť situáciu, v ktorej sú pacienti náchylní alebo v ohrození napríklad mŕtvicou alebo pri mŕtvici, pre liečbu metódami predkladaného vynálezu.
Tiež sa očakáva, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné pri liečení depresie. Depresia môže byť výsledkom organickej poruchy, sekundárne sprevádzanej s osobnou stratou alebo nezávisle vzniknutou v pôvode. Existuje silná tendencia pre dedičný výskyt niektorých foriem depresie, podnecujúca mechanický dôvod pre aspoň niektoré formy depresie. Diagnóza depresie sa uskutočňuje vyhodnotením zmien pacientovej nálady. Hodnotenie nálady je obvykle uskutočňované lekárom alebo kvantiftkované neuropsychológom používajúcim platné vyhodnocovanie škály, ako je Hamiltonova depresná vyhodnocovacia škála alebo Briefova psychiatrická vyhodnocovacia škála. Bolo vyvinutých mnoho škál s cieľom hodnotiť a merať stupeň zmien nálady u pacientov s depresiou, ako je insomnia, obťažnosť sústredenia, strata energie, pocit zbytočnosti a viny. Štandardy pre diagnózy depresie a takisto psychiatrické diagnózy sú uvedené v Diagnostic a Statistical Manual of Mental Disorders (4. vydanie) uvádzanom ako DSM-IV-R a publikovanom Americkou asociáciou psychiatrov, 1994.
GABA je inhibičný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme. Vo všeobecnom kontexte inhibície je pravdepodobné, že GABA-mimetické účinné látky môžu znižovať alebo inhibovať mozgovú funkciu a môžu preto spomaľovať funkciu a znižovať náladu vedúcu k depresii.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu produkovať antikonvulzantný účinok zvýšením novovytvorenej GABA na synaptických spojeniach. Ak gabapentín skutočne zvyšuje úroveň GABA alebo účinnosť GABA na synaptickom spojení, potom môže byť klasifikovaný ako GABA-mimetický a môže znižovať alebo inhibovať mozgovú funkciu a môže tiež spomaľovať funkciu a znižovať náladu vedúcu k depresii.
Skutočnosť, že agonista GABA alebo GABA-mimetická zlúčenina môžu pôsobiť práve opačným spôsobom (na zlepšovanie nálady) a teda pôsobia ako antidepresanty, je nové zistenie odlišné od doteraz prevažujúceho názoru na aktivitu GABA.
Očakáva sa tiež, že zlúčeniny podľa vynálezu budú účinné pri liečení úzkosti a paniky, ako je demonštrované štandardnými farmakologickými procedúrami.
Materiál a spôsoby
Hyperalgézia indukovaná Garrageenínom
Nociceptívne prahové tlaky boli merané v teste v potkaních labkách pri použití analgezymetra (Randall-Selitto metóda: Randall L. O. a Sellito J. J., A method form measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Árch. Inter. Pharmacodyn., 4: 409 (1957)). Samce potkana Sprague Dawley (70 - 90 g) boli trénované v tomto prístroji pred dňom pokusu. Postupne bol zvyškový tlak na zadnú labku každého potkana a nociceptívne prahové tlaky boli merané ako tlak (g), ktorý vyvolá odsunutia zadnej labky. Bol použitý maximálny tlak 250 g, aby nedošlo k poškodeniu labky. Pokusný deň boli uskutočnené 2 až 3 testovacie merania pred tým, ako bolo testovacím zvieratám podaných 100 μΐ 2 % carrageenínu intraplantámou injekciu do pravej zadnej labky. Nociceptívne prahové hodnoty boli zobrané opäť po 3 hodinách po podaní carrageenínu s cieľom overiť, že zvieratá pociťujú skutočne hyperalgcziu. Potom bol podaný buď gabapentín (3 až 300 mg, podkožné), morfín (3 mg/kg podkožné) alebo roztok soli 3,5 hodiny po podaní carrageenínu a nociceptívne prahové hodnoty boli skúmané 4, 4,5 a 5 hodín po podaní carrageenínu.
Svalové kŕče indukované semikarbazídom
Svalové kŕče pri myšiach sú indukované podkožným podaním semikarbazidu (750 mg/kg). Sleduje sa latencia natiahnutia prednej labky. Myš, ktorá sa neskráti do 2 hodín po podaní semikarbazidu, sa pokladá za chránenú a latencia je ocenená na 2 hodiny.
Zvieratá
Samčeky Hooded Listerových potkanov (200 až 250 g) boli získané od firmy Interfauna (Huntington, UK) a samčeky TO myší (20 až 25 g) sa získali od firmy Bantin a Kingman (Hull, UK). Obidva druhy hlodavcov boli umiestené do klietok po šiestich. Desať kosmáčov (Callithrix Jacchus) vážiacich 280 až 360 g, chovaných v Manchesterskej univerzitnej lekárskej škole (Manchester, UK) bolo umiestených po pároch do klietok. Všetky zvieratá boli chované pri 12-hodinovom cykle, kedy sa striedalo normálnym spôsobom svetlo a tma (svetlo bolo rozsvietené o 07.00 hodine) a mali k dispozícii jedlo a vodu podľa potreby.
Podávané liečivá
Liečivá sa podávali buď intraperitoneálne (IP) alebo subkutánne (SC) 40 minút pred začatím testu, pričom potkanom a kosmáčom sa aplikovali v objeme 1 ml/kg a myšiam 10 ml/kg hmotnosti zvieraťa.
Myšací box s osvetlenou a temnou časťou
Zariadením použitým pri tomto teste je otvorený box 45 cm dlhý, 27 široký a 27 cm vysoký, rozdelený na dve časti, menšiu (2/5) a väčšiu (3/5) priehradkou, ktorá vybieha 20 cm nad steny (Costall B. a kol., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777 - 785 (1989)).
V strede priehradky v úrovni podlahy bol urobený otvor s rozmermi 7,5 x 7,5 cm. Menšie oddelenie bolo natrené na čierno a väčšie oddelenie na bielo. Biele oddelenie bolo osvetlené 60 wattovou volfrámovou žiarovkou. Laboratórium bolo osvetlené červeným svetlom. Každá testovaná myš sa umiestnila do stredu bielej plochy a mala 5 minút na preskúmanie nového prostredia. Pri tomto teste sa meral čas strávený na osvetlenej strane boxu (Kilfoil T. a kol., Effects of anxyolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol.,28: 901 -905(1989)).
Vyvýšený X-labyrint pre potkany
Štandardný vyvýšený X-labyrint (Handley S. L. a kol., Effects of alpha-adrenoceptor agonists a antagonists in a maze-exploration model of „fear“-motivated behaviour. Naunyn-Schiedeberg's Árch. Pharmacol., 327: 1 - 5 (1984)) sa automatizoval predtým opísaným spôsobom (Field a koľ, Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 102 (Suppl): 304P (1991)). Zvieratá sa umiestnili do stredu X-labyrintu tak, že sa pozerali do jedného z otvorených ramien. S cieľom stanovenia anxiolytického účinku sa meral počet vstupov na koncovú polovicu otvorených ramien a čas strávený na týchto koncových poloviciach počas 5-minútovej testovacej periódy (Costall a kol., Use of the elevated plus maze to asses anxiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 96 (Suppl): 312p (1989)).
Test sledujúci reakciu kosmáčov na ohrozenie človekom
Celkový počet prejavov úzkosti (držanie tela) predvádzaný zvieratami ako odpoveď na hrozbu človeka (človek stoji približne 0,5 m od klietky kosmáčov a uprene sa pozerá do očí kosmáča) sa zaznamenával počas 2-minútovej testovacej periódy. Zaznamenanými prejavmi zvierat boli zúženie zreníc, postavenie chvosta, ňuchanie, naježenie chlpov, ústup a nahrbenie chrbta. Každé zviera bolo vystavené hroziacim stimulom dvakrát počas testovacieho dňa a to pred a po liečení. Rozdiel medzi získanými dvoma výsledkami sa analyzoval pomocou jednocestnej analýzy premennej nasledovanej Dunnettovým t-testom. Liečivá sa aplikovali podkožné aspoň dve hodiny po prvom (kontrolnom) vyhrážaní sa a 40 minút pred testom.
Konfliktný test uskutočňovaný na potkanoch
Potkany sa cvičili na stláčanie pák, za ktoré dostali v operačných komorách odmenu vo forme potravy. Režim testu bol zložený zo striedania štvorminútových nepotrestaných periód vo variabilných tridsaťsekundových intervaloch signalizovaných osvetlením komory a trojminútových trestaných periód vo fixnom pomere 5 (ranou do labky uskutočnenou súčasne s uvoľnením potravy) signalizova6 ných zhasnutím svetiel v komore. Miera rany do labky sa pre každého potkana nastaví tak, aby bolo dosiahnuté približne 80 až 90 % potlačenia odpovede v porovnaní s nepotrestanou odpoveďou. Počas tréningových dni bol potkanom podávaný fyziologický roztok.
Zlúčeniny podľa vynálezu budú tiež užitočné pri liečení bolesti a fóbických porúch (Am. J. Pain Manag., 5. str. 7-9 (1995)).
Zlúčeniny podľa vynálezu budú tiež užitočné pri liečení manických stavov, akútnych či chronických, jednotlivých alebo opakujúcich sa. Sú tiež užitočné pri liečení a/alebo prevencii bipolámych porúch (patentová prihláška U.S. 08/440,570, podaná 15.5.1995).
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené a podávané v širokom rozsahu dávkových foriem. Tak môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané injekciou, to znamená intravenózne, intramuskuláme, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Takisto môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané inhaláciou, napr. intranazálne. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané transdermálne. Pre odborníkov je zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu zahrnovať ako aktívnu zložku buď zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) alebo príslušnú farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I).
Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín podľa vynálezu môžu byť farmaceutický prijateľné nosiče buď pevné, alebo kvapalné. Pevné prípravky zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsulky, oblátky, čapíky a dispergovateľné granulky. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu ďalej pôsobiť ako riedidlá, aromatizačné činidlá, spojivá, konzervačné činidlá, tabletové dezintegračné činidlá alebo zapuzdrujúci materiál.
V práškoch je nosič jemne rozptýlená pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozptýlenou aktívnou zložkou.
V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom majúcim nevyhnutné spojivové vlastnosti vo vhodných pomeroch a zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú od 5 alebo 10 % do približne 70 % aktívnej zložky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, nizkotopiaci sa vosk, kakaové maslo a pod. Výraz „príprava“ zahrnuje formuláciu aktívnej zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom ako nosičom a získanie kapsulky, v ktorej je aktívna zložka s alebo bez iných nosičov obklopená nosičom, ktorý je tak s ňou spojený. Podobne sú zahrnuté tiež oblátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsulky, pilulky, oblátky a pastilky môžu byť použité na pevné dávkové formy vhodné na perorálne podanie.
Pri výrobe čapikov sa nizkotopiaci sa vosk, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaového masla, najprv roztaví a aktívna zložka sa v tavenine homogénne disperguje miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom vleje do obvyklých foriem, nechá sa schladiť a stuhnúť.
Kvapalné prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napr. vodné roztoky alebo vodné propylénglykolové roztoky. Na parenterálne injekcie sa kvapalné prípravky môžu formulovať na roztok vo vodnom polyetylénglykolom roztoku.
Vodné roztoky vhodné na orálne použitie sa môžu pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodného farbiva, aromatizačného činidla, stabilizačného a zahusťovacieho činidla, ako je požadované.
Vodné suspenzie vhodné na orálne podanie sa môžu pripraviť dispergovaním jemne rozptýlenej aktívnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako sú prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylocelulóza, karboxymetylcelulóza sodná a ostatné dobre známe suspenzačné činidlá.
Takisto sú zahrnuté pevné formy prípravkov, ktoré sú určené krátko pred použitím na premenu na kvapalné prípravky na orálne podanie. Tieto kvapalné prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu okrem aktívnej zložky obsahovať farbivá, aromatizačné činidlá, stabilizátory, pufre, umelé alebo prírodné sladidlá, dispergačné činidlá, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a pod.
Farmaceutický prípravok je výhodne v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvo aktívnej zložky. Jednotková dávková forma môže byť náplňovým prípravkom, kde obal obsahuje oddelené množstvo prípravku, ako sú tablety, kapsulky, prášky alebo ampulky. Takisto jednotková dávková forma môže byť kapsulka, tableta, oblátka alebo pastilka, alebo môže byť vhodný počet týchto balených foriem.
Množstvo aktívnej zložky v jednotkovej dávke prípravku sa môže líšiť alebo môže byť upravené od 0,1 mg do 1 g podľa aplikácie a sily aktívnej zložky. Pri lekárskom použití môže byť liečivo podávané trikrát denne, napríklad ako kapsulka 100 až 300 mg. Prostriedok môže ďalej obsahovať, ak je to žiaduce, ďalšie kompatibilné farmaceutické činidlá.
Pri terapeutickom použití, zlúčeniny používané pri farmaceutických metódach podľa vynálezu sú podávané pri začiatočnej dávke 0,01 mg/kg až približne 100 mg'kg denne. Výhodný je denný dávkový rozsah 0,01 mg/kg až 100 mg/kg. Dávky sa môžu však líšiť v závislosti od potrieb pacienta, od závažnosti liečeného chorobného stavu a od použitej zlúčeniny. Určenie vhodnej dávky pre príslušnú situáciu môže určiť odborník. Obvykle je liečenie začaté s nižšími dávkami, ktoré sú menšie ako je optimálna dávka. Potom sa dávka pomaly zvýši, dokiaľ sa nedosiahne optimálna dávka. Výhodne môže byť celková denná dávka rozdelená do niekoľkých dávok podávaných počas dňa, ak je to žiaduce.
Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
(i) EtO2CCH2CN, MH4Ac, AcOH, toluén, 120 °C (ii) a. NaCN, EtOH (95 %), H2O, 115 °C; b. HCI (g) (iii) EtOH, HCI (g), toluén;
(iv) HCI, H2O;
(v) H2, EtOH/NHj, Raney nikel, 30 až 50 °C;
(vi) HCI, H2O, 140 °C;
Všeobecná metóda ilustrovaná syntézou trans (R)-3-etylgabapentínu
Stupeň (i) Kyanoacetát
Zmes 3-(R)-metylcyklohexanónu (125 mmol), etylkyanoacetátu (124 mmol), octanu amónneho (12,5 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (24 mmol) sa zahrieva pod spätným chladičom s Dean Starkovým lapačom počas 24 hodín. Zmes sa ochladí a premyje sa H2O. Premývacie vody sa extrahujú toluénom. Toluénové extrakty sa spoja s pôvodnou organickou vrstvou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Surový olej sa čistí Kugelrohrovou destiláciou a získa sa olej. Teplota varu 150 až 160 °C. Výťažok 86%.
‘H NMR (CDC12) 400 MHz: δ 1,01 - 1,05 (3H, m), 1,17 - 1,32 (IH, m), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 - 2,30 (6H, m), 2,98 (IH, d, J = 13 Hz), 3,74 (IH, d, J = 13 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz). MS (Cl) m/z: 85, 91, 95, 135, 162, 178, 180, 200, 208 (100 % MH+), 209.
IR (film) vmax, cm'1: 3427, 2956, 2930, 2870, 2223, 1729, 1603, 1448, 1867, 1347, 1313, 1290, 1262, 1246, 1218, 1101, 1084,1046, 1023, 974, 957, 914, 859, 822, 780. Mikroanalýza: Ci2Hi7NO2:
Vypočítané: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76. Zistené: C, 69,44; H, 8,22; N, 6,76.
Stupeň (ii) Binitril
K roztoku NaCN (40 mmol) v 6 ml H2O a 160 ml etanolu (95 %) sa pridá kyanoacetát (40 mmol). Po 22 hodinách zahrievania pod spätným chladičom sa ochladený roztok filtruje, filtrát sa okyslí plynným HCI a opäť sa filtruje. Rozpúšťadlo sa odstráni a surový olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa svetložltá kryštalická pevná látka. Výťažok 88 %.
‘H NNR (CDC12) 400 MHz: δ 0,90 (IH, m), 0,98 (3H, d, J = 6 Hz), 1,11 (lH,t, J = 12 Hz), 1,38 (IH, dt, J = 4,9 Hz), 160- 190 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,68 (2H, s).
MS (Cl) m/z: 91 (100 %), 92, 108, 130, 136, 163 (50 % MH+), 180.
IR (CH2C12) vrax cm'1: 2956, 2932, 2862, 2234, 1714, 1457, 1447, 1427, 1386, 1358.
Mikroanalýza: Cl0H14N2: Vypočítané: C, 74,04; H, 8,70; N, 17,27.
Zistené: C, 74,05; H, 8,71; N, 17,25.
Stupeň (iii) Imidát
K roztoku binitrilu (6,2 mmol) v 30 ml absolútneho etanolu sa pridá suchý toluén. Roztok sa ochladí v ľade a nasýti sa plynným HCI. Uzatvorený roztok sa potom nechá stáť pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný zvyšok sa rozotrie s dietyléterom a získa sa zrazenina, ktorá sa suší a získa sa biela pevná kryštalická látka. Výťažok 50 %. Teplota topenia 118 až 120 °C. 'H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,8 - 0,89 (IH, m), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06 - 1,12 (IH, m), 1,24 - 1,35 (IH, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 - 1,91 (6H, m), 3,02 (2H, s), 4,49 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (Cl) m/z: 91, 133, 154, 164, 179, 181, (100 % NH+-CN), 195 (MH+), 209.
IR (CH2C12) vmx cm4: 2957, 2938, 2858, 2233, 1651,
1573, 1446, 1388, 1361, 1137, 1103, 1022, 1005,952, 933,
874, 834.
Mikroanalýza: C|2H20N2O . 1,08 HCI: Vypočítané: C, 58,19; H, 8,58; N, 11,31.
Zistené: C, 58,25; H, 8,59; N, 11,59.
Stupeň (iv) Ester
Imidester (1,1 mmol) sa rozpustí v ľadom chladenej vode (40 ml) a pH sa upraví pomocou IN HCI na 1,5. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Pridá sa etylacetát (30 ml) a organická vrstva sa premyje vodou, suší sa a po odstránení rozpúšťadla sa získa číry olej. Výťažok 82 %.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,78 - 0,90 (IH, m), 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 0,97 - 1,00 (IH, m), 1,23 - 1,25 (IH, m),
1.29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,59 - 1,80 (4H, m), 2,05 - 2,08 (2H, št), 2,54 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 88, 95, 109, 122, 137, 160, 164 (100 % M+-EtOH), 182, 183, 199, 210 (60 % MH+), 230.
IR (film) vmax cm4: 2930, 2870, 2235, 1737, 1458, 1414, 1375,1345, 1264, 1196, 1171, 1096, 1041, 1026,959, 847. Mikroanalýza: C|2H19NO2
Vypočítané: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69. Zistené: C, 68,87; H, 9,11; N, 6,90.
Stupeň (v) Laktám
Ester (8,9 mmol) sa rozpustí v NH3/EtOH (7 %, 40 ml) spoločne s premytým Raneyovým niklom (H2O, potom EtOH) v 250 ml Parrovej nádobe. Roztok sa hydrogenuje pri 30 °C pri 3,234 kg/cm2 počas 24 hodín. Ochladený roztok sa filtruje cez vankúšik celitu a premyje sa etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu a získa sa biela pevná látka. Výťažok 30 %. Teplota topenia 92 až 98 °C 'H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,75 - 0,82 (IH, m), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,88 - 0,94 (IH, m), 1,14 - 1,19 (IH, m), 1,20 - 1,50 (2H, m), 1,50 - 1,63 (4H, m), 1,91 (2H, s), 3,03 (2H, s), 7,42 (IH, s).
MS (Cl) m/z: 166,167, 168 (100 % MH+), 182, 196.
IR (film) vmax cm4: 3260, 2907, 1695, 1652, 1446, 1318, 1255, 1210, 1068.
Mikroanalýza: Ci0H17NO: Vypočítané: C, 71,81; H, 10,25; N, 8,37.
Zistené: C, 71,80; H, 10,29; N, 8,31.
Stupeň (vi) 3-Metyl gabapentín
Laktám (2,17 mmol) sa rozpustí v roztoku 10 M HCI (5 ml) a H2O (5 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom na približne 140 °C počas 5 hodín. Ochladený roztok sa zriedi 10 ml H2O a 10 ml DCM a vodná vrstva sa ďalej premyje 2 x 15 ml DCM. Vodná vrstva sa odstráni a získa sa biela pevná látka. Výťažok 76 %. Teplota topenia 148 až 155 °C. [a]D = -2,5 (T-20 °C, c = 1, MeOH). Jeden izomér (RR).
‘H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,6 - 0,79 (IH, m), 0,82 (3H, d, J = 6 Hz), 0,87 - 0,90 (IH, m), 1,12 - 1,20 (IH, dt, J = 4,5, 13,3 Hz), 1,34 - 1,50 (3H, m), 1,60 - 1,63 (3H, m),
2.30 (2H, s), 3,01 (2H, s), 7,93 (3H, šs).
MS (Cl) m/z: 95, 109, 121, 151, 167, 168 (100 % MH+ -H2O), 186 (MH+).
IR (MeOH) cm4: 2924, 2353, 1708, 1599, 1523, 1454, 1216.
Mikroanalýza: C|0Hl9NO2. 1,1 HCI: Vypočítané: C, 53,29; H, 8,99; N, 6,21.
Zistené: C, 53,23; H, 8,99; N, 6,45.
Príklad 2
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluén, 120 °C (ii) a. NaCM, EtOH (95 %), H2O, 115 °C; b. HCI (g) (iii) EtOH, HCI (g), toluén;
(iv) HCI, H2O;
(v) H2, EtOH/NHj, Raney nikel, 30 až 50 °C;
(vi) HCI, H2O, 140 °C;
Cis/trans(RS)-2-metylgabapentín
Stupeň (i) Kyanoacetát (±)-2-Metylcyklohexanón (80 mmol), etylkyanoacetát (80 mmol), octan amónny (8 mmol) a ľadová kyselina octová (16 mmol) reagujú ako v stupni (i) a získa sa číry olej. Výťažok 76 %. Teplota topenia 120 až 140 °C, 303 Pa. 'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 1,23 (3H, dd, J = 7,10 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7Hz), 1,55 - 1,82 (5H, m), 1,93 - 2,05 (1 H, m), 2,17 (IH, dt, J = 5,14 Hz), 2,47 (IH, dt, J = 5,9 Hz) , 2,92 - 2,97 (IH, šd, J = 15 Hz), 3,30 - 3,35 (IH, m), 3,81 - 3,86 (IH, šd, J = 15 Hz). 4,06 - 4,14 (IH, m), 4,23 - 4,30 (3H,dq, J =1,6 Hz).
MS (CI) m/z: 91, 105, 120, 162, 180, 184, 189, 208 (MH+), 216,233, 234, 242,261, 262 (100 %), 263.
IR (film) vmax cm1: 3438, 2978, 2938, 2864, 2223, 1732, 1596, 1463, 1447, 1391, 1368, 1334, 1311, 1289, 1247, 1224, 1164, 1144, 1103, 1977, 1058, 1032, 993, 982, 957, 907, 892, 858, 781.
Mikroanalýza: C12H17NO2; Vypočítané: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.
Zistené: C, 69,26; H, 8,26; N, 6,66.
Stupeň (ii) Binitril
Kyanoacetát (37 mmol) aNaCN (37 mmol) reagujú ako vo všeobecnej metóde stupňa (ii). Surová pevná látka sa čistí stĺpcovou chromatografiou (3:1, heptán : etylacetát) a získa sa číry olej. Výťažok 76 %.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz),
1,11 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 - 2,20 (18H, m), 2,77 (2H, dd, J = 16,8 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 16,8 Hz).
MS (CI) m/z: 91, 95,108, 109, 136, 16,3 (100 % MH).
IR (film) vmax cm1: 2939, 2865, 2255, 2237, 1750, 1720, 1450, 1425, 1387, 1356, 1337, 1316, 1269, 1160, 1097, 992, 929, 879.
Mikroanalýza: C|oH|4N2.0,1 H2O: Vypočítané: C, 73,49; H, 8,69; N, 16,86. Zistené: C, 73,24; H, 8,73; N, 17,08.
Stupeň (iii) Imidát
Binitril (7,3 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde stupňa (iii) a získa sa biela pevná látka. Výťažok 70 %. Teplota topenia 107 až 114 °C.
'H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 1,00 - 1,06 (3H, 2 x t, J = = 6,4 Hz), 1,10 - 1,38 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 - 2,10 (7H, m), 2,86, 2,92, 3,10, 3,28 (2H, 4 x d, J = = 14, 14,4, 14,8, resp. 14 Hz), 4,48 (2H, q, J = 6,8 Hz).
MS (CI) m/z: 87, 95, 154, 163, 181, 195, 209 (100 % MH+), 210.
IR (CH2C12) vmx cm·'; 2938, 2864, 2664, 2235, 1656, 1575; 1446, 1389, 1367, 1139, 1100, 1007, 948, 881, 837, 809.
Mikroanalýza: C12H20N2O . 1,06 HCI: Vypočítané: C, 58,37; H, 8,60; N, 11,34.
Zistené: C, 58,15; H, 8,63; N, 11,60.
Stupeň (iv) Ester
Imidát (4,1 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde stupňa (iv) a získa sa číry olej. Výťažok 82 %.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 1,03, 1,09 (3H, 2 x d, J = 7 Hz), 1,27 - 1,30 (3H, m), 1,32 - 2,00 (8H, m), 2,10 - 2,20 (IH, m), 2,44, 2,82 (3H, 2 x d, J = 14,8 Hz), 2,54 (IH, m), 4,16 - 4,22 (2H, m).
MS (CI) m/z; 88, 95, 109, 122, 164, 182, 210 (MH+ 100 %).
IR (film) vmM cm'1: 2936, 2864, 2234, 1737, 1449, 1418, 1385, 1372, 1345, 1270, 1225, 1186, 1128, 1098, 1029, 1001,932, 883,864, 808,732.
Mikroanalýza: Ci2Hi9NO2: Vypočítané: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69.
Zistené: C, 68,84; H, 9,13; N, 6,75.
Stupeň (v) Laktám
Ester (8,4 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde stupňa (v) počas 24 hodín pri teplote 10 °C a tlaku 3,515 kg/cm2. Surový olej sa čisti stĺpcovou chromatografiou (etylacetát) a získa sa biela pevná látka. Výťažok 34 %. Teplota topenia 85 až 90 °C.
’H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,88 - 0,91 (3H, dd, J = 4, 6,8 Hz), 1,41 - 1,78 (9H, m), 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,06 -3,23 (2H, m), 7,27(1 H, šs).
MS (CI) m/z: 81, 95, 108, 137, 166, 167, 168 (100 MH+), 169, 182, 196.
IR (CH2C12) vrax cm’1: 3210, 2920, 2846, 1690, 1491, 1446, 1379, 1298, 1242, 1070.
Mikroanalýza: C|0H17NO: Vypočítané: C, 71,81; H, 10,24; N, 8,37.
Zistené: C, 71,83; H, 10,19; N, 8,27.
Stupeň (vi) 2-Metyl gabapentín
Laktám (2,5 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde stupňa (vi) a získa sa biela pevná látka. Výťažok 42 %. Teplota topenia 108 -110 °C. [a]D = 0 (T = 20,5 °C, C = 1, MeOH). Dva diastereoizoméry 3:1.
'H NMR (DMSO + D2O) 400 MHz: δ 0,79, 0,85 (3H, 2 x x d, J = 6,8 Hz), 1,21-1,65 (9H, m), 2,22, 2,43 (IH, 2 x d, J = 15 Hz), 2,83 - 2,92 (IH, 2 x d, J = 13,6 Hz), 3,05, 3,15 (lH,2xd, J= 13,6 Hz).
MS (Cl) m/z: 95, 109, 137, 166, 168 (100 % laktám), 169 (MH+-H2O), 186 (MH+), 196.
IR (MeOH) vrax cm ': 3384, 2931,2861, 1703, 1608, 1506, 1456,1406,1232, 1206,1068,999.
Mikroanalýza: C10Hl9NO2. 1,3 HCI.
Vypočítané: C, 51,64; H, 8,79; N, 6,02.
Zistené: C, 51,66; H, 8,91; N, 6,16.
Príklad 3
(i) EtO2CCH2CN, Nh4Ac, AcOH, toluén, 120 °C (ii) a. NaCN, EtOH (95 %), H2O, 115 °C; b. HCI (g) (iii) EtOH, HCI (g), toluén;
(iv) HCI, H2O;
(v) H2, EtOH/NH3, Raney nikel, 30 až 50 °C;
(vi) HCI, H,O, 140 °C;
Stupeň (i) Kyanoacetát
4-Metylcyklohexanón (125 mmol), etylkyanoacetát (124 mmol), octan amónny (12,4 mmol) a ľadová kyselina octová (24,4 mmol) reagujú ako vo všeobecnom stupni (i) počas 8 hodín a získa sa číry olej. Výťažok 82 %. Teplota topenia 160 až 190 °C, 404 Pa.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20-1,31 (2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,80 - 1,90 (IH, m), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,15 (IH, dt, J = 4,8, 13,6 Hz), 2,34 (IH, dt, J = 4,8, 13,6 Hz), 3,02 (IH, dd, J = 2,4, 14 Hz), 3,84 (IH, dd, J = 2,4, 14 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 114, 134, 151, 162, 179, 180, 207, 208 (100%MH+), 209, 236.
IR (film) vmax cm'1: 2927, 2225, 1728, 1601, 1456, 1367, 1288,1242, 1192, 1095, 1028, 959, 857, 779.
Mikroanalýza: C^HpNCty
Vypočítané: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76. Zistené: C, 69,39; H, 8,27; N, 6,77.
Stupeň (ii) Binitril
Kyanoacetát (30 mmol) a NaCN (30 mmol) reagujú ako vo všeobecnej metóde stupňa (ii) a získa sa surový olej. Olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou (3:1, heptán : etylacetát) a získa sa číry olej. Výťažok 66 %.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,98 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,30- 1,40 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1,73 - 1,92 (2H, m), 2,10 (2H,d, J= 12,4 Hz), 2,68 (2H, s).
MS (Cl) m/z: 95, 136,163 (100 % MH+), 164, 182.
IR (film) vmax cm'1: 3628, 3288, 2932, 2859, 2252, 2238, 1779, 1748, 1721, 1626, 1455, 1423, 1381, 1371, 1332, 1287,1263, 1194, 1170, 1143, 1109, 1004, 953, 893, 852. Mikroanalýza: C10Hl4N2.0,6 H2O: Vypočítané: C, 72,74; H, 8,74; N, 16,97.
Zistené: C, 72,98; H, 8,61; N, 16,65.
Stupeň (iii) Imidát
Binitril (12,4 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde stupňa (iii) a získa sa slabo znečistená biela pevná látka. Táto látka sa použije bez čistenia v ďalšom stupni.
Stupeň (iv) Ester
Imidát (4,7 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde stupňa (iv) a získa sa nízkotopiaca sa pevná látka. Výťažok 75 %, založené na binitrile.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,92 - 1,01 (3H, m), 1,27 -1,31 (3H, m), 1,37 (5H, m), 1,70 - 1,73 (2H, m), 2,10 -
- 2,13 (2H, m), 2,54 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 95, 112, 122, 164, 182 (100 % MH+ - C2H5), 210 (MH+).
IR (CH2C12) Vmax cm’1: 2926, 2856, 2235, 1735, 1733, 1452, 1373, 1345, 1253, 1191, 1033, 953.
Mikroanalýza: C12H19N2O2.0,12 H2O: Vypočítané: C, 68,16; H, 9,17; N, 6,62.
Zistené: C, 68,14; H, 8,91; N, 6,77.
Stupeň (v) Laktám
Ester (2,9 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde stupňa (v) a získa sa biela vláknitá pevná látka. Výťažok 95 %. Teplota topenia 150 až 152 “C.
'H NMR (DMSO) 400 mHz: δ 0,86 (3H, d, J = 6 Hz), 0,93
- 1,06 (2H, m), 1,27 - 1,30 (3H, m), 1,51 (2H, d, J = 11,6 Hz), 1,62 (2H, d, J = 13,2 Hz), 1,92 (2H, s), 3,02 (2H, s), 7,43(1 H, šs).
MS (Cl) m/z: 81, 95, 110, 166, 167, 168 (100 % MH'), 169, 182, 196.
IR (CH2C12) vnlax cm’1: 3189, 3093, 2945, 2921, 2864, 1679, 1486, 1447, 1417, 1260.
Mikroanalýza: CjnHl7NO . 0,15 H2O: Vypočítané: C, 70,67; H, 10,17; N, 8,24.
Zistené: C, 70,69; H, 10,05; N, 7,87.
Stupeň (vi) 4-Metylgabapentín
Laktám (2,5 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde stupňa (vi) a získa sa nie úplne bicia hygroskopická pevná látka. Výťažok 92 %. Teplota topenia 146 - 151 °C. [a]D = = 0 (T = 21 °C, C = 1, MeOH). Jeden diastereoizomér (cis). ‘H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,88 (3H, d, J = 6 Hz), 1,02 -1,12 (2H, m), 1,25 - 1,32 (3H, m), 1,43 - 1,47 (2H, m),
2.33 (2H, s), 2,99 (2H, s), 8,03 (3H, šs), 12,33 (IH, šs),
12.33 (IH, šs).
MS (Cl) m/z: 81, 95, 109, 166, 167, 168 (100 % MH+ -
- H2O), 169, 182, 186 (MH+), 196.
IR(McOH)vmaxcnf':3393, 2925, 2862, 1714, 1613, 1514, 1451, 1387, 1251, 1232, 1192, 1151, 1119, 864.
Mikroanalýza: C|oHi9N02. 1 HCI. 1 H2O: Vypočítané: C, 50,04; H, 9,26; N, 5,84.
Zistene: C, 50,04; H, 9,18; N, 5,82.
Príklad 4
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluén, 120 °C (ii) a. NaCN. EtOH (95 %), H2O, 115 °C; b. HCI (g) (iii) EtOH, HCI (g), toluén;
(iv) HCI, H2O;
(v) H2, EtOH/MHj, Raney nikel, 30 až 50 “C;
(vi) HCI, H2O, 140 °C;
cis 4-Izopropylgabapentín
Stupeň (i) Kyanoacetát
4-Izopropylcyklohexanón (57 mmol), etylacetát (57 mmol), octan amónny (58 mmol) a ľadová kyselina octová (11,3 mmol) reagujú ako v stupni (i). Kugelrohrovou destiláciou sa získa číry olej. Výťažok 83 %. Teplota topenia 170 až 190 °C, 404 Pa.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 - 1,33 (2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 - 1,50 (2H, m), 2,00 - 2,11 (3H, m), 2,30 (IH, dt, J = 5, 14 Hz), 3,10 (IH, m), 3,92 (IH, m), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (CI) m/z: 163, 179, 190, 207, 208, 235, 236 (100 %), 237, 264.
IR (film) vmax cm’1: 2959, 2871, 2225, 1730, 1603, 1448, 1387, 1368, 1291, 1264, 1239, 1214, 1190, 1140, 1101, 1029,918, 852, 777.
Mikroanalýza: C14H21NO2: Vypočítané: C, 71,46; H, 8,99; N, 5,95.
Zistené: C, 71,28; H, 8,95; N, 5,90.
Stupeň (ii) Binitril
Kyanoacetát (37 mmol) a NaCN (37 mmol) reagujú ako vo všeobecnej metóde stupňa (ii) a získa sa žltá pevná látka. Výťažok 100 %. Teplota topenia 79 až 81 °C.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,91 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 - 1,20 (IH, m), 1,3-1,6 (5H, m), 1,85 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,14 (2H, d, J = 12 Hz), 2,70 (2H, m).
MS (CI) m/z: 95, 121, 148, 164, 191 (100 % MH4), 192, 209,210,219, 231.
ÍR (CH2CI2) vmax cm’1: 2961, 2933, 2868, 2250, 2237, 1468, 1451, 1388, 1370, 1344, 1318, 1266, 1238, 1216, 1146,1093, 1065,1035, 998, 966, 934, 909, 738.
Mikroanalýza: C12Hj8N2:
Vypočítané: C, 75,74; H, 9,53; N, 14,72. Zistené: C, 75,45; H, 9,51; N, 14,64.
Stupeň (iii) Imidát
Binitril (12,3 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde stupňa (iii) a získa sa slabo znečistená pevná biela látka. Táto látka sa použije bez čistenia v ďalšom stupni.
Stupeň (iv) Ester
Imidát (4,4 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde stupňa (iv) a získa sa nízkotopiaca sa pevná látka. Výťažok 76 %, založené na binitrile.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,91 - 1,04 (IH, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 - 1,51 (5H, m), 1,74 - 1,78 (2H, m), 2,14 - 2,17 (2H, m), 2,54 (2H, 5), 4,17-4,22 (2H, g, J = 7 Hz).
MS (CI) m/z: 88, 123, 150, 192 (MH4 - EtOH), 210 (MH4 -
- CO), 238 (100 % MH4).
IR (film) vmax cm'1: 2955, 2927, 2863, 2235, 1733, 1450, 1369,1244,1187,1030,933.
Mikroanalýza: C14H23NO2.0,12 H2O: Vypočítané: C, 70,21; H, 9,78; N, 5,85.
Zistené: C, 70,18; H, 9,82; N, 6,03.
Stupeň (v) Laktám
Ester (2,9 mmol) sa hydrogenuje ako vo všeobecnej metóde stupňa (v) pri teplote 50 “C a tlaku 3,515 kg/cm2 a získa sa surová pevná látka. Pevná látka sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa biela pevná látka. Výťažok 38 %. Teplota topenia 130 až 134 °C.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,85 - 0,90 (6H, dd, J = 0,8, 6,8 Hz), 1,00 - 1,05 (3H, m), 1,34 - 1,45 (3H, m), 1,63 -
- 1,65 (2H, m), 1,73-1,81 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 3,19 (2H, s), 5,91 (IH, šs).
MS (CI) m/z: 95, 152, 194, 195, 196 (100 % MH4), 197, 210, 224.
IR (CH2C1) v„m cm·1: 3210, 3094, 2931, 2857,1699, 1493, 1449, 1382, 1322, 1301, 1265,919, 788.
Mikroanalýza: C|2H21NO:
Vypočítané: C, 73,80; H, 10,84; N, 7,77. Zistené: C, 73,83; H, 10,90; N, 7,11.
Stupeň (vi) 4-Izopropylgabapentín
Laktám (1 mmol) reaguje ako vo všeobecnej metóde postupu (vi) a získa sa biely prášok. Výťažok 60 %. Teplota topenia 167 až 170 °C. [<x]D = 0 (T = 20 °C, C = 1, MeOH). leden diastereoizomér (cis).
’H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,84 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,90 - 1,00 (IH, m), 1,00 - 1,56 (2H, m), 1,23 - 1,30 (2H, m), 1,38 - 1,48 (3H, m), 1,66 - 1,70 (2H, m), 2,32 (2H, s), 2,97 (2H, s), 8,00 (3H, šs), 12,00 IH, šs).
MS (CI) m/z: 190,196, (100 % laktám H+), 214 (MH4).
IR (MeOH) vmax cm1: 3557, 3144, 3027, 2949, 2865, 2354, 1712, 1591, 1507, 1455, 1468, 1409, 1322, 1286, 1246, 1199, 1077, 852.
Mikroanalýza: C12H23NO2.1,12 HCI: Vypočítané: C, 56,71; H, 9,57; N, 5,51.
Zistené: C, 56,77; H, 9,56; H, 5,51.
II
Príklad 5
O o V“** če-ά^ K
(i) Cul, MeLi, NH4C1, NHj (92 %);
(ii) NCCH7CO2Et, NH4OAc, AcOH, toluén (83 %);
(iii) NaCN, EtOH, H2O (57 %);
(iv) MC1, EtOH, toluén (93 %);
(v) H2, Raney nikel, EtOH, NH3 (84 %);
(vi) HCl, H2O (64 %)
Stupeň (i) 3,3-Dimetylcyklohexanón
Pripravený podľa metódy autorov Pelletier S. W. a Módy N. V., J. Org. Chem., 41: 1069 (1969).
Roztok dimctylmed’natanu lítneho sa pripraví pridaním metyllítia (1,4 M v éteri, 77,25 ml, 2,45 mol) k jodidu meďnému (8,8 g, 0,046 mol) pod atmosférou argónu. Roztok sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá pri miešaní 3-metylcyklohexan-l-ón (5 ml, 0,044 mol) a vznikne sýta žltá zrazenina.
Suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa naleje do roztoku vodného amoniaku (100 ml) a octanu amónneho (cca 5 g). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje dietyléterom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýtenou soľankou (3 x x 100 ml), sušia sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa tmavožltá kvapalina.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: 0,98 (6H, s, 2 x Me), 1,59 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,26 (2H, m).
IR (film) vmax cm'1: 2956, 1711 (C=O), 1457, 1368, 1292, 1226, 1076.
Stupeň (i i) Kyanoacetát
K roztoku 3,3-dimetylcyklohexanónu (4 g, 0,032 mol) v toluéne (25 ml) sa pridá etylkyanoacetát (3,37 ml, 0,032 mol, 1 ekv.), acetát amónny (0,24 g, 0,003 mol, 1 ekv.) a kyselina octová (0,36 ml, 0,006 mol, 0,2 ekv.). Žltý roztok sa zahrieva pod spätným chladičom za pripojenia Dean-Starkovho zachytávača a zahrievanie pokračuje, dokiaľ sa nekondenzuje voda v zachytávači. Po ochladení sa oranžový roztok premyje vodou (3 x 2,5 ml) a organická vrstva sa suší (MgSO4). Filtráciou a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa surový produkt ako sýta oranžová kvapalina. Čistením Kulclrohrovou destiláciou sa získa zmes cis a trans produktu ako svetložltá kvapalina, s teplotou varu 160 až 170 °C, 404 Pa (5,83 g, 83 %).
'H NMR (CDC13) 400 MHz: 0,96 (6H, s, 2 x Me), 0,99 (6H, s, 2 x Me), 1,34 (6H, m, 2 x Me esteru), 1,49 (4H, m), 1,75 (2H, guin, J = 6,4), 1,82 (2H, quin, J = 6,4), 2,46 (2H, s), 2,60 (2H, t, J = 6,4), 2,80 (2H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,4), 4,27 (4H, m, 2 x CH2 ester).
MS (CI) z/e: 222 (M+ = 1, 100 %) , 221 (5), 206 (4), 194 (6),176 (5).
ÍR (film) vmax cm'1: 2958, 2870, 2224 (CN), 1731 (C=O), 1606(C=C), 1277, 1223.
Mikroanalýza. C|3H]9O2N: Vypočítané: C, 70,56; H, 8,65; N, 6,32. Zistené: C, 70,35; H, 8,79; N, 6,25.
Stupeň (iii)
K roztoku nenasýteného kyanoesteru (1,26 g, 0,006 mol) v etanole (100 ml) a vode (4 ml) sa pridá kyanid sodný (0,28 g, 0,006 mol, 1 ekv.). Žltkastý roztok sa zahrieva pod spätným chladičom počas 8 hodín a potom sa ochladí, pričom sa vytvorí nie úplne biela zrazenina. Suspenzia sa prefiltruje vo vákuu a filtrát sa okyslí plynným HCl na pH približne 2. Zmes sa prefiltruje a potom sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu a získa sa surový produkt ako svetlozelená pevná látka. Bleskovou chromatografiou, po absorpcii produktu na oxide kremičitom a eluovaní 0 % až 50 % EtOAc v heptáne sa získa binitril ako bezfarebná pevná látka (0,57 g, 57 %).
'H NMR (CDClj) 400 MHz: 0,99 (3H, s, Me), 1,13 (IH, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 1,21 (3H, s, Me), 1,32 (2H, m), 1,54 (IH, m), 1,82 (3H, m), 2,15 (IH, m), 2,65 (2H, s, CH2CN).
I3C NMR (CDClj) 400 MHz: 19,61, 25,17, 30,79, 31,18, 33,77,34,79,35,37,37,92, 46,26, 115,06, 122,19.
MS (Cl) z/e: 177 (M+ + 1, 100 %), 161 (10), 150 (20), 136 (5), 120 (4), 109 (5).
IR (film) vmax cm'1: 2988, 2937, 2869, 2237 (2 x CN), 1749, 1456, 1423, 1369, 1202, 1180, 1031,972. Mikroanalýza: ChHI6N2:
Vypočítané: C, 74,96; H, 9,15; N, 15,89. Zistené: C, 75,08; H, 9,32; N, 15,80.
Stupeň (iv) Kyanoester
Binitril (0,50 g, 2,84 mmol) sa rozpustí pri teplote miestnosti v absolútnom etanole (20 ml) a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku sa pridá toluén (20 ml) a reakčná zmes sa okyslí preháňaním plynného HCl miernou rýchlosťou počas cca 45 minút. Fľaša sa potom uzatvorí a nechá sa stáť pri teplote miestnosti počas 24 hodín.
Žltý roztok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x x 30 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného (3 x x 50 ml), soľankou (3 x 50 ml), sušia sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa svetložltá kvapalina (0,59 g, 93 %).
'H NMR (CDClj) 400 MHz: 0,94 (3H, s, Me), 1,16 (3H, m), 1,21 (3H, s, Me), 1,29 (3H, t, J = 7,2, CH2CH3), 1,50 (IH, m), 1,65 (IH, dt, J= 14,4, 7,6), 1,84 (IH, qt, J = 13,3, 3,2), 1,96 (IH, dt, J = 13,7, 2,2), 2,16 (IH, m), 2,48 (IH, d, J = 15,6, C-2H), 2,54 (IH, d, J = 15,6, C-2H), 4,20 (2H, q, J = 7,2, CH2CH3).
13C NMR (CDClj) 400 MHz: 14,21, 19,65, 25,42, 31,03, 34,04, 34,14, 36,08, 38,44, 46,14, 46,80, 61,02, 123,67, 169,00.
MS (CI) z/e: 224 (M+ + 1, 100 %), 196 (12), 178 (35), 136 (13), 109(12).
IR (film) vmax cm’1: 2998, 2937, 2868, 2234 (CN), 1730 (C=O), 1457, 1372, 1217, 1181, 1154, 1026.
Mikroanalýza: C13H21NO2: Vypočítané: C, 69,92; H, 9,48; N, 6,27.
Zistené: C, 69,63; H, 9,45; N, 6,15.
Stupeň (v) Laktám
Kyanoester (0,5 g, 2,23 mmol) sa hydrogenuje v etanolickom amoniaku (600 ml) s Raneyovým niklom ako katalyzátorom (cca 0,25 g) pri teplote 50 °C a tlaku 3,515 kg/cm2 počas 48 hodín.
Katalyzátor sa odstráni fdtráciou cez Celit a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa zelenkastá pevná kryštalická látka.
Bleskovou chromatografiou eluovaním 0 % až 100 % etylacetátom v heptáne sa získa čistý laktám ako bezfarebná pevná látka (348 mg, 84 %).
'H NMR (CDClj) 400 MHz: 0,89 (3H, s, Me), 0,92 (3H, s, Me), 1,25 (2H, m), 1,36 (2H, m), 1,51 (3H, m), 1,68 (IH, s), 2,18 (IH, d, J = 16,4, CH2NH), 2,24 (IH, d, J = 16,8), CH2CN), 3,15 (2H, s, CH2CO).
13C NMR (CDClj) 400 MHz: 19,6, 29,88, 30,36, 31,28, 36,57, 39,05, 39,61,44,58, 49,54, 54,79, 177,72.
MS (CI) z/e: 182 (M+ + 1, 100 %), 181 (15), 180 (5), 166 (3).
IR (film vmax cm1: 3203, 3100 (NH), 2914, 2860, 1698 (C=O), 1486,1374, 1289, 1257, 1076.
Mikroanalýza: CnH19NO:
Vypočítané: C, 72,88; H, 10,56; N, 7,73. Zistené: C, 72,38; H, 10,47; N, 7,56.
Stupeň (vi) Hydrochlorid 3,3-dimetylgabapentínu
Laktám (0,3 g, 1,66 mmol) sa rozpustí v zmesi HCI (koncentrovaná, 15 ml) a vody (5 ml) a zaniknutý bezfarebný roztok sa zahrieva pod spätným chladičom počas 20 hodín. Roztok sa ochladí a potom sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3 x 20 ml) a zmes vody a HCI sa odstráni rotačným odparovaním a získa sa surový produkt ako nie úplne biela pevná látka. Rozotrením tohto pevného produktu s etylacetátom a filtráciou produktu sa získa hydrochlorid 3,3-dimetylgabapentínu ako bezfarebná pevná látka (140 mg, 42 %, 64 % založené na regenerovanom východiskovom materiáli).
'H NMR (DMSO) 400 MHz: 0,90 (3H, s, Me), 0,92 (3H, s, Me), 1,15-1,49 (8H, m), 2,45 (2H, s, CH2CO2H), 2,90 (2H, šq, J = 13,5, CH2NH3), 7,96 (3H, šs, NHj), 12,36 (IH, šs, OH).
IR (film) vmM cm’1: 2930, 1728 (C=O), 1272, 1123. Mikroanalýza: CnH22NO2Cl:
Vypočítané: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94. Zistené: C, 55,79; H, 9,61; N, 6,23.
Príklad 6
(i) EtO2CCH2CN, MeOH, NHj (67 %);
(ii) H2SO4, 180 °C (79 %);
(iii) Ac2O, 120 °C ( 82 %);
(iv) MeOH, NaOMe (83 %);
(v) NjP(O) (OPh)2, EtjN, MeCN, 60 °C, potom HCI reflux, potom kryštalizácia (13 %)
Stupeň (i) a (ii) (R)-3-Metylcyklohexanón (10,92 ml, 89,2 mmol) sa rozpustí v metanole (25 ml) s etylkyanoacetátom (18,96 ml, 178 mmol) a ochladí sa na teplotu 0 °C. Cez roztok sa prebubláva počas 25 minút plynný amoniak a roztok sa uzatvorí a uschová sa pri -20 °C. Po 66 hodinách sa k zmesi pridá dietyléter (100 ml) a vzniknutá biela pevná látka sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom (2 x 50 ml) a sušením sa získa 15,71 g (67 %) bielej pevnej látky.
Bez ďalšieho čistenia sa vzorka pevnej látky (4,09, 15,3 mmol) rozpustí v koncentrovanej HSO4 pri miernom ohrievaní a nechá sa stáť cez noc. Opatrne sa pridá voda (40 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva na teplotu 170 °C. Po 5 hodinách sa všetka pevná látka rozpustí. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (200 ml) a extrahuje sa dietyléterom (3 x 150 ml). Éterové extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa rozotrie s heptánom a získa sa zrazenina, ktorá sa filtruje a sušením sa získa 2,57 g (79 %) žltohnedej pevnej látky.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,85 - 0,94 (2H, m), 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 1,15 (IH, m), 1,39 - 1,61 (3H, m), 1,71 (IH, šd, J = 12,8 Hz), 1,87 (2H, m), 2,48 (2H, Abq, J = 4 Hz), 2,67 (2H, s).
MS (ES) z'e: 214 ([M]+, 13 %), 213 (100 %).
IR (tenký film) νΜΧ cm’1: 1204, 1290, 1413, 1458, 1702,
2924.
Mikroanalýza: CnHi8O4: Vypočítané: C, 61,66; H, 8,47.
Zistené: C, 61,67; H, 8,51.
Stupeň (iii) Anhydrid
Dvojsýtna kyselina (2,5 g, 11,68 mmol) sa zahrieva pod spätným chladičom v acetanhydride. Po 3 hodinách sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa 1,83 g (82 %) hnedého oleja.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,84, 0,89 (3H, d, J = 6 Hz), 0,98 (IH, m), 1,38 - 1,60 (4H, m), 1,64 - 1,80 (2H, m), 2,53 (2H, s), 2,74 (2H, s).
MS (APCI +) z/e: 197 ([MH]+, 100 %) , 126 (32 %). ÍR (tenký film) vmx cm1: 947, 1073, 1181, 1761, 1810,
2925.
Mikroanalýza: ChH16Oj: Vypočítané: C, 67,32; H, 8,22.
Zistené: C, 66,98; H, 8,07.
Stupeň (iv) Polovičný ester, zmes cis/trans
Anhydrid (1,865 g, 9,5 mmol) sa rozpusti v suchom metanole (10 ml) s metoxidom sodným (0,5 M v MeOH, 20 ml, 10 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa vo vákuu odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a IN IIC1 (50 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa reextrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Organické extrakty sa spoja, sušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa 1,8 g (83 %) svetlohnedého oleja, ktorý obsahuje 1 : 1 zmes cis a trans izomérov.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,85 - 0,93 (2H, m); 0,86 (3H, d,J = 6Hz); 1,17 (IH, m); 1,39- 1,62 (3H, m); 1,64- 1,80 (3H, m); 2,48 (2H, m); 2,64 - 2,65 (2H, 2 x s jeden od každého izoméru).
MS (ES’) z/e: 227 ([Mf, 100 %).
IR (tenký film) v^ cm’1: 1163, 1194, 1440, 1705, 1738, 2926, 3200.
Mikroanalýza: Cl2H2o04:
Vypočítané: C, 63,13; H, 8,83. Zistené: C, 63,29; H, 8,83.
Stupeň (v) (l-Aminometyl-3-metylcyklohexyl)octová kyselina [(lS-( la,3 β)]
Zmes izomérov polovičného esteru (515 mg, 2,26 mmol) sa rozpustí v acetóne (6 ml) a ochladí sa na -10 °C. Pridá sa trietylamín (377 μΐ, 2,7 mmol) a potom etylchlórformiát (295 μΐ, 2,7 mmol). Zmes sa mieša pri teplote -10 °C počas 40 minút a potom sa pridá roztok azidu sodného (220 mg, 3,39 mmol) vo vode (1 ml) a zmes sa nechá ohriať na teplotu 0 °C. Po 40 minútach sa zmes vleje do ľadovej vody (20 ml) a extrahuje sa ľadom ochladeným toluénom (3 x 20 μΐ). Toluénové extrakty sa spoja a sušia sa nad síranom horečnatým pri teplote 0 °C. Toluénový roztok sa potom pridá po kvapkách do nádoby predhriatej na 180 °C v olejovom kúpeli s teplotou 180 °Č. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou. Hneď ako pridávanie skončí, zmes sa mieša pri teplote 180 °C počas ďalších 20 minút, dokiaľ sa všetko rozpúšťadlo neodstráni. Potom sa pridá dioxán (5 ml) a koncentrovaná HCI (5 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (30 ml) a premyje sa dichlórmetánom (2 x 30 ml). Vodná fáza sa zozbiera a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa hnedá guma, ktorá sa rozotrie s etylacetátom a získa sa žltohnedá pevná látka. Táto pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi metanolu, etylacetátu a heptánu a získa sa 35 mg (7 %) bielej pevnej látky.
Ή NMR (d6 DMSO) 400 MHz δ 0,70 - 0,88 (2H, m), 0,83 (3H, d, J = 6 Hz), 1,06 - 1,17 (IH, m), 1,36 - 1,69 (6H, m), 2,44 (211, s), 2,84 (2H, s), 7,92 (4H šs).
MS (ES+) z/e: 186 ([MH-HC1]+, 100 %.
IR (tenký film) vmix cm’1: 1211,1408,1709, 2925,3200. Mikroanalýza: C10H20NO2Cl. 0,25 H2O:
Vypočítané: C, 53,09; H, 9,13; N, 6,19; Cl, 15,67. Zistené: C, 53,24; H, 9,26; N, 6,23; Cl, 15,43.
Príklad 7 h54+
cie/trans (i) EtO2CCH2CN, MeOH, NH3;
(ii) H2SO4, 180 °C;
(iii) Ác2O, 120 °C;
(iv) MeOH, NaOMe;
(v) EtOCOCl, NEt3, potom NaN3, potom zahrievanie, potom HCI reflux cis/trans 3,5-Dimetylgabapentín
Stupeň (i) a (ii) Dvojsýtna kyselina cis-3,5-Dimetylcyklohexanón (11,24 g, 89,2 mmol) sa rozpustí v metanole (25 ml), etylkyanoacetáte (18,96 ml, 178,2 mmol) a ochladí sa na teplotu 0 °C. Roztokom sa prebubláva počas 30 minút plynný amoniak. Roztok sa potom uchová pri -20 °C. Po 66 hodinách sa pevná látka odfiltruje, premyje sa éterom, suší sa a získa sa 18,46 g (75 %) bielej pevnej látky.
Bez ďalšieho čistenia sa časť pripravenej pevnej látky (6,0 g, 21,7 mmol) rozpustí pri zahrievaní v koncentrovanej kyseliny sírovej (40 ml) a nechá sa stáť cez noc. Potom a opatrne pridá voda (40 ml) a vzniknutý roztok sa zahrieva na teplotu 180 °C. Po 5 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (20 ml) a extrahuje sa dietyléterom (3 x 150 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou, sušia sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozotrie s heptánom a získa sa pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi, dichlórmetánu a heptánu a získa sa 3,122 g (63 %) žltohnedej pevnej látky. ‘H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,49 (IH, m), 0,80 (2H, m), 0,87 (6H, d, J = 6 Hz), 1,55 - 1,76 (3H, m), 1,85 (2H, šd, J = 13,2 Hz), 2,50 (2H, s), 2,67 (2H, s).
MS (ES) z/e: 228 ([M]+, 14 %), 227 ([M-H]+, 100 %). IR (tenký film) Vmax cm’1: 893, 1147, 1208, 1284, 1312, 1337, 1407, 1450, 1699, 2846, 2914, 2947, 3100. Mikroanalýza: C|2H2o04:
Vypočítané: C, 63,13; H, 8,83. Zistené: C, 63,22; H, 8,95.
Stupeň (iii) Anhydrid
Dvojsýtna kyselina (3,0 g, 13,16 mmol) sa rozpusti v anhydride kyseliny octovej (40 ml) a zahrieva sa pod spätným chladičom. Po 3 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (150 ml) a premyje sa raz nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa 2,60 g (94 %) hnedého oleja, ktorý tým, že stojí, tuhne.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,53 (IH, m), 0,81 - 0,96 (2H, m, a 6 H, d, J = 6 Hz), 1,43 - 1,71 (4H, m), 1,76 (IH, m), 2,54 (2H, s), 2,73 (2H, s).
MS (APCI+) z/e: 211 ([MH]+, 100 %).
IR (tenký film) vTOX cm’1: 950, 1073, 1183, 1459, 1756, 1767,1812,2910,2952.
Mikroanalýza: C12H18O3: Vypočítané: C, 68,55; H, 8,75.
Zistené: C, 68,32; H, 8,75.
Stupeň (iv) Polovičný ester cis/trans
Anhydrid (2,556 g, 12,17 mmol) sa rozpustí v suchom metanole (15 ml) a mieša sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi IN HCI (150 ml) a etylacetát (150 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa žltý olej. Tento olej sa čistí bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát: heptán 1 : 1) a získa sa 2,68 g (91 %) bezfarebného oleja.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,47 (2H, m), 0,82 (4H, m), 0,87 (12H, d, J = 6 Hz), 1,57 - 1,80 (10H, m), 2,46 (2H, s, izomér A), 2,48 (2H, s, izomér B), 2,63 (2H, s, izomér B), 2,64 (2H, s, izomér A), 3,67 (6H, s).
MS (ES') z/e: 241 ([M-H]+, 100 %).
IR (tenký film) v^ cm’1: 1163, 1197, 1437, 1459, 1706, 1736,2913,2951,3100.
Mikroanalýza: C13H22O4: Vypočítané: C, 64,44; H, 9,15.
Zistené: C, 64,17; H, 9,17.
Stupeň (v) cis/trans-3,5-Dimetylgabapentín
Zmes cis/trans polovičných esterov (1,09 g, 4,5 mmol) sa rozpustí v acetóne (15 ml) a ochladí sa na teplotu -10 °C. Potom sa pridá trietylamín (dopredu vysušený nad lítiumalumíniumhydridom (660 μΐ, 4,74 mmol) a potom etylchlórformiát (453 μΐ, 4,764 mmol). Po 40 minútach pri teplote 10 °C sa pridá roztok azidu sodného (337 mg, 5,19 mmol) vo vode (2,5 ml) a zmes sa nechá ohriať na teplotu 0 °C. Po 40 minútach sa zmes naleje do ľadom chladenej vody (30 ml) a extrahuje sa ľadom chladeným toluénom (3 x 20 ml). Organické extrakty sa spoja, sušia sa (MgSO4) a uchovajú sa pri teplote 0 °C. Toluénový roztok sa pridá po kvapkách do nádoby na destiláciu v olejovom kúpeli vyhriatej na 180 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou počas pridávania. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri teplote 180 °C počas 1 hodiny a potom sa jemne vedie cez aparatúru dusík na odstránenie posledných stôp rozpúšťadla. Potom sa opatrne pridá kyselina chlorovodíková (75 % objem/objem, 20 ml) a vzniknutý roztok sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a uchováva sa cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi vodou (20 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (2x15 ml). Vodná fáza sa zozbiera a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozotrie s etylacetátom a získa sa 255 mg (24 %) bielej pevnej látky.
‘H NMR (d6 DMSO) 400 MHz: δ 0,46 (2H, m), 0,76 - 0,90 (16H, m), 1,50 - 1,70 (10H, m), 2,30 (2H, s, izomér A), 2,44 (2H, s, izomér B), 2,84 (2H, s, izomér B), 3,00 (2H, s, izomér A), 7,91 (6H, šs), 12,40 (2H, šs).
MS (ES+) z/e: 200 ([MH-HC1]+, 100 %). IR (tenký film) v^ cm’1: 1201, 1458, 1715,2949, 3200. Mikroanalýza: CHH22NO2C1:
Vypočítané: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94. Zistené: C, 55,75; H, 9,46; N, 5,87.
Príklad 8
(i) EtO2CCH2CN, MeOH, NH3;
(ii) H2SO4,180 °C;
(iii) Ac2O, 120 °C;
(iv) MeOH, NaOMe;
(v) EtOCOCl, NEt3, potom NaN3, potom zahrievanie, potom HCl reflux cis/trans 4-Metylgabapentín
Stupeň (i) a (ii) Dvojsýtna kyselina
4-Metylcyklohexanón (5 ml, 40,74 mmol) sa rozpustí v metanole (15 ml) s etylkyanoacetátom (8,67 ml, 81,48 mmol) a ochladí sa na teplotu 0 °C. Roztokom sa prebubláva počas 25 minút plynný amoniak. Roztok sa potom uzatvorí a uchová pri -20 °C. Po 20 hodinách sa k zmesi pridá dietyléter (100 ml) a biela pevná látka, ktorá vznikne, sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom (2 x 50 ml), suší sa a získa sa 7,51 g (70 %) bielej pevnej látky.
Bez ďalšieho čistenia sa časť pevnej látky (4,0 g, 15,3 mmol) rozpustí pri jemnom zahrievaní v koncentrovanej kyseliny sírovej (40 ml) a nechá sa stáť cez noc. Potom sa opatrne pridá voda (40 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva na teplotu 170 °C. Po 8 hodinách sa všetka pevná látka rozpustí. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (150 ml) a extrahuje sa dietyléterom (3 x 100 ml). Éterové extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Olejový zvyšok sa rozotrie s heptánom a získa sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje a suší a získa sa 2,3 g (73 %) žltohnedej pevnej látky.
'H NMR (d6 DMSO) 400 MHz: 5 0,87 (3H, d, J = 6 Hz),
I, 1 (2H, m); 1,27 (3H, m), 1,44 (2H, m), 1,70 (2H, šd, J = 13 Hz), 2,34 (2H, s), 2,45 (2H, s).
MS (ES’) z/e: 214 ([M]+, 13 %), 213 ([M-H]+, 100 %). IR (tenký film) v^ cm’1: 917, 1183, 1215, 1289, 1349, 1399,1455,1704, 2858,2925,3100.
Mikroanalýza: CnHlgO4:
Vypočítané: C, 61,66; H, 8,47. Zistené: C, 61,54; H, 8,47.
Stupeň (iii) Anhydrid
Dvojsýtna kyselina (2,30 g, 10,75 mmol) sa zahrieva pod spätným chladičom v anhydride kyseliny octovej (30 ml). Po 3,5-hodine sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa 2,07 g (98 %) hnedého oleja, ktorý tým, že stojí, tuhne. Ή NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 1,07 (2H, m), 1,37 (3H, m), 1,49-1,71 (4H, m), 2,56 (2H, s), 2,72 (2H, s).
MS (APCI+) z/e: 197 ([MH]+, 100 %).
IR (tenký film) v^ cm’1: 953, 1064, 1183, 1241, 1455,
1761,1810,2924.
Mikroanalýza: C||H16N3: Vypočítané: C, 67,32; H, 8,22.
Zistené: C, 67,41; H, 8,29.
Stupeň (iv) Polovičný ester cis/trans
Anhydrid (2,06 g, 10,5 mmol) sa rozpustí v suchom metanole (40 ml) a mieša sa s metoxidom sodným (624 mg,
II, 55 mmol). Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi IN HCl (150 ml) a dichlórmetán (150 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vá15 kuu a získa sa žltý olej. Tento olej sa čistí bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát : heptán 1 : 1) a získa sa 1,98 g (83 %) bezfarebného oleja.
’H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,83 - 0,92 (2H, m), 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,14 (4H, m), 1,21 - 1,42 (4H, m), 1,54 (4H, m), 1,77 (4H, m), 2,49 (2H, s, izomér A), 2,50 (2H, s, izomér B), 2,62 (2H, s, izomér B), 2,64 (2H, s, izomér A), 3,66 (3H, s, izomér A), 3,67 (3H, s, izomér B).
MS (ES*) z/e: 227 ([M-H]+, 100 %).
IR (tenký film) vmx cm’1: 1162, 1193, 1434, 1699, 1731, 2922, 3200.
Mikroanalýza: C|2H20O4: Vypočítané: C, 63,13; H, 8,83.
Zistené: C, 63,12; H, 8,71.
Stupeň (v) cis/trans 4-Metylgabapentín
Zmes cis/trans polovičných esterov (1,90 g, 8,3 mmol) sa rozpustí v acetóne (20 ml) a ochladí sa na teplotu -10 °C. Potom sa pridá trietylamin (dopredu vysušený nad lítiumalumínium hydridom) (1,21 ml, 8,7 mmol) a potom etylchlórformiát (832 μΐ, 8, 7 mmol). Po 50 minútach pri teplote -10 °C sa pridá roztok azidu sodného (630 mg, 9,69 mmol) vo vode (5 ml) a zmes sa nechá ohriať na teplotu 0 °C. Po 40 minútach sa zmes naleje do ľadovej vody (50 ml) a extrahuje sa ľadom chladeným toluénom (3 x x 50 ml). Organické extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým pri teplote 0 °C. Toluénovy roztok sa potom pridá po kvapkách do nádoby na destiláciu v olejovom kúpeli s teplotu 180 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou počas pridávania. Hneď ako pridávanie skonči, zmes sa mieša pri teplote 180 °C počas 1 hodiny a potom sa jemne vedie cez aparatúru prúd dusíka, aby sa odstránili posledné stopy rozpúšťadla. Potom sa opatrne pridá kyselina chlorovodíková (75 % objem/objem, 40 ml) a vzniknutý roztok sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a uchová sa pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa zriedi vodou (30 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 30 ml). Vodná fáza sa zozbiera a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozotrie s etylacetátom a získa sa 590 mg (32 %) bielej pevnej látky.
'H NMR (d6 DMSO) 400 MHz: δ 0,87 (6H, d, J = 6 Hz), 1,07 (4H, m), 1,19-1,40 (6H, m), 1,41 - 1,58 (6H, m), 1,61 (2H, m), 2,32 (2H, s, izomér A), 2,44 (2H, s, izomér B), 2,85 (2H, s, izomér B), 2,99 (2H, s, izomér A), 7,96 (6ΙΊ, šs), 12,36 (2H, šs).
MS (ES+) z/e: 186 ([MH - HC1]+, 100 %).
IR (tenký film) vTOX cm’1: 1195, 1404, 1457, 1506, 1607,
1712,2924, 3200.
Mikroanalýza: C|0H20NO2Cl: Vypočítané: C, 54,17; H, 9,09; N, 6,32. Zistené: C, 54,13; H, 9,18; N, 6,45.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaná cyklická kyselina všeobecného vzorca a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo proliečivo, kde
    R1 až R10 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú benzylovú alebo fenylovú skupinu, kde substituenty sú vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, trifluórmetylovú skupinu a nitroskupinu a akýkoľvek zo symbolov R1 až R10, pokiaľ nemá uvedený význam, znamená vodík.
  2. 2. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa nároku 1, kde R1 až R10 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa metyl, etyl, priamy alebo rozvetvený propyl a priamy alebo rozvetvený butyl.
  3. 3. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa nároku 1, kde R5 znamená terc-butyl.
  4. 4. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa nároku 1, kde R3 znamená metyl.
  5. 5. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa nároku 1, kde R1 znamená metyl alebo R5 znamená metyl.
  6. 6. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa nároku 1, kde R5 znamená izopropyl.
  7. 7. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa nároku 1, ktorou je (l-aminometyl-3-metylcyklohexyl)octová kyselina alebo [lR-(la,3p]-(l-aminometyl-3-cyklohexyl)octová kyselina.
  8. 8. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa nároku 1, ktorou je (l-aminometyl-4-terc-butylcyklohexyl)octová kyselina a cis (1 -aminometyl-4-metylcyklohexyl)octová kyselina.
  9. 9. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa nároku 1 ktorou je [lS-(la,3P)]-(l-aminometyl-3-cyklohexyl)octová kyselina.
  10. 10. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa nároku 1, ktorou je monohydrochlorid metylesteru (1-aminometyl-3-metylcyklohexyl)octovej kyseliny;
    [ 1 -(acetylaminometyl-3-metylcyklohexyl]octová kyselina alebo monohydrochlorid [2-(l-aminometyl-3-metylcyklohexyl]acetylamino]octovej kyseliny.
  11. 11. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa nároku 1, ktorou j e (±)-( 1 -aminomety 1-3,3 -dimety lcyklohexyl)octová kyselina; (l-aminometyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)octová kyselina; alebo (l-aminometyl-4-metylcyklohcxyl)octová kyselina.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo cyklickej aminokyseliny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič,
  13. 13. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie ako liečivo.
  14. 14. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie epilepsie.
  15. 15. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie záchvatov slabosti, hypokinézy a kraniálnych porúch.
  16. 16. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie neurodegeneratívnych porúch.
  17. 17. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie depresie.
  18. 18. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie úzkosti.
  19. 19. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie paniky.
  20. 20. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie bolesti.
  21. 21. Substituovaná cyklická aminokyselina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie neuropatologických porúch.
  22. 22. Použitie substituovanej cyklickej aminokyseliny podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na výrobu liečiva na liečenie choroby alebo stavu zvoleného z epilepsie, záchvatov slabosti, hypokinézy, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresie, úzkosti, paniky, bolesti a neuropatologických porúch.
SK1238-98A 1996-03-14 1997-02-18 Substituovaná cyklická aminokyselina, jej použitie a farmaceutický prostriedok na jej báze SK283295B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1343296P 1996-03-14 1996-03-14
PCT/US1997/002295 WO1997033858A1 (en) 1996-03-14 1997-02-18 Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK123898A3 SK123898A3 (en) 2000-04-10
SK283295B6 true SK283295B6 (sk) 2003-05-02

Family

ID=21759938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1238-98A SK283295B6 (sk) 1996-03-14 1997-02-18 Substituovaná cyklická aminokyselina, jej použitie a farmaceutický prostriedok na jej báze

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6103932A (sk)
EP (1) EP0888286B1 (sk)
JP (1) JP2000506861A (sk)
KR (1) KR100512506B1 (sk)
AT (1) ATE207878T1 (sk)
AU (1) AU734173B2 (sk)
BG (1) BG63662B1 (sk)
BR (1) BR9708200A (sk)
CA (1) CA2244912C (sk)
CZ (1) CZ293759B6 (sk)
DE (1) DE69707842T2 (sk)
DK (2) DK0888286T3 (sk)
EA (1) EA002765B1 (sk)
EE (1) EE9800309A (sk)
ES (1) ES2167717T3 (sk)
GE (1) GEP20012413B (sk)
HU (1) HU224720B1 (sk)
IL (1) IL125544A (sk)
IS (1) IS1990B (sk)
MX (1) MX9806069A (sk)
NO (1) NO984205L (sk)
NZ (1) NZ331143A (sk)
PL (1) PL185991B1 (sk)
PT (1) PT888286E (sk)
SK (1) SK283295B6 (sk)
TR (1) TR199801807T2 (sk)
UA (1) UA49011C2 (sk)
WO (1) WO1997033858A1 (sk)
ZA (1) ZA972200B (sk)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1094757C (zh) 1996-07-24 2002-11-27 沃尼尔·朗伯公司 用于治疗疼痛的异丁基γ－氨基丁酸及其衍生物
DE69834204T2 (de) 1997-10-27 2007-03-29 Warner-Lambert Co. Llc Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel
DE19751062A1 (de) * 1997-11-18 1999-07-08 Univ Ludwigs Albert An 4-Stellung substituierte 2-Pyrrolidinon-Derivate zur Verringerung des extrazellulären Glutamat-Spiegels
US6984659B2 (en) 1997-11-18 2006-01-10 Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level
CN1495160A (zh) * 1997-12-16 2004-05-12 ��ʲ 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物（＝加巴喷丁类似物）、其制备及其在治疗神经病方面的用途
NZ508490A (en) 1998-07-09 2003-08-29 Warner Lambert Co Use of a combination of a GABA analog and caffeine as an analgesic
EP1031350A1 (en) * 1999-02-23 2000-08-30 Warner-Lambert Company Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain
US6992109B1 (en) * 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
JP2003516379A (ja) * 1999-12-08 2003-05-13 ワーナー−ランバート・カンパニー 分枝鎖アミノ酸依存アミノトランスフェラーゼ阻害剤および糖尿病性網膜症の治療におけるそれらの使用
JP2003528148A (ja) * 2000-03-28 2003-09-24 デロレンゾ、ロバート・ジェイ 損傷に際して神経細胞中に形成される新規カルシウム損傷電流の阻害は神経細胞死を抑制する
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
DE10048715A1 (de) * 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
EP1343805A4 (en) * 2000-10-06 2005-07-20 Xenoport Inc COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACIDS FOR THE PROVISION OF CONTINUING SYSTEMIC CONCENTRATIONS OF MEDICINAL PRODUCTS AFTER ORAL ADMINISTRATION
EP1361847A2 (en) * 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
US6683112B2 (en) * 2000-10-24 2004-01-27 Andrx Corporation Gabapentin prodrugs and formulations
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
HUP0303352A3 (en) 2000-11-02 2005-04-28 Teva Pharma Improved process for production of gabapentin intermediate
EP1373186A1 (en) * 2001-03-16 2004-01-02 Solchem Italiana S.p.A A process for the preparation of cyclic amino acids
ES2296956T5 (es) * 2001-06-11 2011-07-12 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos.
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1412324A4 (en) 2001-06-11 2004-09-29 Xenoport Inc AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US20060167032A1 (en) * 2002-01-16 2006-07-27 Galer Bradley S Pharmaceutical composition and method for treating disorders of the central nervous system
AU2002316231A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
WO2003080588A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
EP1549323A2 (en) * 2002-05-07 2005-07-06 A &amp; D Bioscience, Inc. Conjugates comprising central nervous system active drug
WO2003099338A2 (en) * 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
AU2003297909A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
US7060727B2 (en) 2002-12-11 2006-06-13 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
GB0301143D0 (en) * 2003-01-17 2003-02-19 Amedis Pharm Ltd Compounds and their use
EP1608357A4 (en) * 2003-03-31 2008-03-26 Xenoport Inc TREATMENT OR PREVENTION OF HITZEWALLUNGEN USING PRODRUGS OF GABA ANALOGUE
KR20060119971A (ko) 2003-09-11 2006-11-24 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 전구약물을 이용한 요실금의 치료및/또는 예방
CN1849153A (zh) 2003-09-12 2006-10-18 辉瑞大药厂 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物
CN1871021B (zh) * 2003-09-17 2010-07-28 什诺波特有限公司 用gaba类似物的前药治疗或预防多动腿综合征
SI1677767T1 (sl) 2003-10-14 2011-11-30 Xenoport Inc Kristalinična oblika analoga gama-aminomaslene kisline
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
US20050209332A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-22 Hikal Limited Gabapentin analogues and process thereof
EP1763503A1 (en) 2004-03-17 2007-03-21 Hikal Limited 4-t-butylgabapentin and its synthesis
US7632864B2 (en) * 2004-03-17 2009-12-15 Hikal Ltd. Gabapentin analogues and process thereof
BRPI0517227B8 (pt) 2004-11-04 2021-05-25 Xenoport Inc comprimido oral de liberação prolongada do ácido 1-{[alfa-isobutanoiloxietoxi)carbonil]amino metil}-1-cicloexano acético, e, uso do comprimido
MX2009006080A (es) * 2006-12-08 2009-07-14 Xenoport Inc Uso de profarmacos de analogos de gaba para el tratamiento de enfermedades.
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
US20090041806A1 (en) * 2007-06-15 2009-02-12 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity
TW200936123A (en) * 2007-11-06 2009-09-01 Xenoport Inc Use of prodrugs of GABAb agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
US7872046B2 (en) 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
TWI369202B (en) 2008-01-25 2012-08-01 Xenoport Inc Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
CN102216257B (zh) 2008-10-08 2015-11-25 凯飞药业公司 Gaba偶联物及其使用方法
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2400989B1 (en) 2009-02-24 2016-08-10 Nektar Therapeutics Gabapentin-peg conjugates
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
HUE047629T2 (hu) 2013-01-28 2020-05-28 Lopez Hector L Eljárások ß-alanin tolerancia, farmakodinamika és hatékonyság javítására és azok alkalmazása
WO2014126861A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Ark Diagnostics, Inc. Posaconazole immunoassays
EP4227293A3 (en) 2018-05-14 2023-10-04 Xgene Pharmaceutical Inc Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2543821C2 (de) * 1974-12-21 1984-10-18 Gödecke AG, 1000 Berlin Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2611690A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
DE2626467C2 (de) * 1976-06-12 1984-11-22 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
US4960931A (en) * 1988-05-02 1990-10-02 Warner-Lambert Company Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5319135A (en) * 1989-08-25 1994-06-07 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
DE3928182A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von gabapentin
DE3928184A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5098931A (en) * 1989-08-31 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5136091A (en) * 1989-11-16 1992-08-04 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid
FI905584A (fi) * 1989-11-16 1991-05-17 Lonza Ag Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra.
US5149870A (en) * 1989-11-16 1992-09-22 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
IE910913A1 (en) * 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
EP0458751A1 (en) * 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
US5025035A (en) * 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
FR2691146B1 (fr) * 1992-05-15 1998-01-02 Adir Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU6226494A (en) * 1993-03-04 1994-09-26 Pfizer Inc. Spiroazacyclic derivatives as substance p antagonists
US5792796A (en) * 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic

Also Published As

Publication number Publication date
SK123898A3 (en) 2000-04-10
IS4819A (is) 1998-08-10
ATE207878T1 (de) 2001-11-15
NO984205D0 (no) 1998-09-11
MX9806069A (es) 1998-11-30
HUP9902136A2 (hu) 1999-10-28
HUP9902136A3 (en) 2000-03-28
CZ293759B6 (cs) 2004-07-14
NO984205L (no) 1998-09-14
IS1990B (is) 2005-02-15
BR9708200A (pt) 1999-07-27
DE69707842D1 (de) 2001-12-06
NZ331143A (en) 2001-06-29
PL328816A1 (en) 1999-02-15
PT888286E (pt) 2002-04-29
EP0888286B1 (en) 2001-10-31
EA199800798A1 (ru) 1999-04-29
DK0888285T3 (da) 2002-04-08
CZ286398A3 (cs) 1999-03-17
CA2244912C (en) 2005-07-12
US6103932A (en) 2000-08-15
KR19990087756A (ko) 1999-12-27
KR100512506B1 (ko) 2005-12-21
BG63662B1 (bg) 2002-08-30
TR199801807T2 (xx) 1998-12-21
PL185991B1 (pl) 2003-09-30
EE9800309A (et) 1999-02-15
EA002765B1 (ru) 2002-08-29
IL125544A0 (en) 1999-03-12
BG102733A (en) 1999-04-30
DE69707842T2 (de) 2002-05-16
DK0888286T3 (da) 2002-02-18
AU734173B2 (en) 2001-06-07
GEP20012413B (en) 2001-04-25
IL125544A (en) 2002-03-10
EP0888286A1 (en) 1999-01-07
ES2167717T3 (es) 2002-05-16
AU2051197A (en) 1997-10-01
UA49011C2 (uk) 2002-09-16
ZA972200B (en) 1997-09-17
HU224720B1 (en) 2006-01-30
JP2000506861A (ja) 2000-06-06
WO1997033858A1 (en) 1997-09-18
CA2244912A1 (en) 1997-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283295B6 (sk) Substituovaná cyklická aminokyselina, jej použitie a farmaceutický prostriedok na jej báze
AU731279B2 (en) Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
US6627771B1 (en) Gamma amino butyric and acid analogs
US7517909B2 (en) Amino acids with affinity for the α2δ-protein
EP0937032B1 (en) Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
SK282665B6 (sk) Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostriedok na jej báze
JP2002516312A (ja) カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対する親和性を有する立体配座的に制約されたアミノ酸化合物
JP2002524551A (ja) 分枝鎖アルキルピロリジン−３−カルボン酸
US20050124669A1 (en) Methods for using amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
CA2245647C (en) Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
DE69308865T2 (de) Ureidoacetamid-derivate,irhe herstellung und sie enthaltende medikamente