KR20020009631A - 일치환 및 이치환된 3-프로필 감마-아미노부티르산 - Google Patents

일치환 및 이치환된 3-프로필 감마-아미노부티르산 Download PDF

Info

Publication number
KR20020009631A
KR20020009631A KR1020017015841A KR20017015841A KR20020009631A KR 20020009631 A KR20020009631 A KR 20020009631A KR 1020017015841 A KR1020017015841 A KR 1020017015841A KR 20017015841 A KR20017015841 A KR 20017015841A KR 20020009631 A KR20020009631 A KR 20020009631A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aminomethyl
methyl
acid
hexanoic acid
phenoxy
Prior art date
Application number
KR1020017015841A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100694735B1 (ko
Inventor
토마스 리차드 벨리오티
저스틴 스티븐 브라이언스
아이호에조 빅터 에카토
오거스틴 토비 오슈마
로버트 마이클 스켈쿤
앤드류 존 쏘르프
로렌스 데이비드 와이즈
데이비드 쥐르겐 우스트로우
포-와이 옌
제이콥 브래들리 슈와르츠
Original Assignee
로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인, 워너-램버트 캄파니 filed Critical 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
Publication of KR20020009631A publication Critical patent/KR20020009631A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100694735B1 publication Critical patent/KR100694735B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 일련의 하기 화학식 I의 신규 일치환 및 이치환된 3-프로필 감마 아미노부티르산에 대한 것이다. 본 발명의 화합물은 간질, 졸도 발작, 운동기능감소증, 두개 질환, 신경퇴행성 질환, 우울증, 불안증, 공황증, 동통, 신경병리학적 질환, 관절염, 수면 장애, IBS 및 위 손상의 치료에 치료제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 유용한 중간체도 본 발명의 일부이다.
<화학식 1>

Description

일치환 및 이치환된 3-프로필 감마-아미노부티르산 {Mono- and Disubstituted 3-Propyl Gamma-Aminobutyric Acids}
하기 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제4,024,175호 및 그의 분할 미국 특허 제4,087,544호에 공지되어 있다. 개시된 용도는 티오세미카르바지드에 의해 유도된 경련에 대한 보호 효과; 카르디아졸 (cardiazole) 경련에 대한 보호 작용; 뇌질환, 간질, 졸도 발작, 운동기능감소증 (hypokinesia) 및 두개 외상에 대한 보호 효과; 및 뇌 작용의 개선이다. 하기 화합물은 노인 환자에도 유용하다. 상기 특허는 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
상기 식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고, n은 4,5 또는 6이다.
하기 화학식 2의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 미국 특허 제5,563,175호 및 그의 다양한 분할 특허에 공지되어 있다. 이들 특허의 내용은 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
상기 식에서, R1은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 페닐 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R3는 수소 또는 카르복실이다.
<발명의 요약>
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
상기 식에서, Rl은 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고, R2는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 1 내지 6의 알콕시, 알킬시클로알킬, 알킬알콕시, 알킬 OH, 알킬페닐, 알킬페녹시, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2가 메틸인 경우 R1은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
바람직한 화합물은 R1이 수소이고 R2가 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R1이 메틸이고 R2가 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은 R1이 메틸이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 3-아미노메틸-5-메틸헵타노산; 3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산; 3-아미노메틸-5-메틸-노나노산; 3-아미노메틸-5-메틸-데카노산; 3-아미노메틸-5-메틸-운데카노산; 3-아미노메틸-5-메틸-도데카노산; 3-아미노메틸-5-메틸-트리데카노산; 3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥사노산; 3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥사노산; 3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥사노산; 3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥사노산; 3-아미노메틸-5-트리플루오로메틸-헥사노산; 3-아미노메틸-5-페닐-헥사노산; 3-아미노메틸-5-(2-클로로페닐)-헥사노산; 3-아미노메틸-5-(3-클로로페닐)-헥사노산; 3-아미노메틸-5-(4-클로로페닐)-헥사노산; 3-아미노메틸-5-(2-메톡시페닐)-헥사노산; 3-아미노메틸-5-(3-메톡시페닐)-헥사노산; 3-아미노메틸-5-(4-메톡시페닐)-헥사노산; 및 3-아미노메틸-5-(페닐메틸)-헥사노산으로부터 선택된다.
특히 바람직한 다른 화합물은 (3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산;3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산; (3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산 MP; (3S,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산; (3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산 MP; 3-아미노메틸-4-이소프로필-헥사노산; 3-아미노메틸-4-이소프로필-헵타노산; 3-아미노메틸-4-이소프로필-옥타노산; 3-아미노메틸-4-이소프로필-노나노산; 3-아미노메틸-4-이소프로필-데카노산; 및 3-아미노메틸-4-페닐-5-메틸-헥사노산으로부터 선택된다.
다른 바람직한 화합물은
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메톡시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-에톡시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-프로폭시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-이소프로폭시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-tert-부톡시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-플루오로메톡시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-에톡시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-페녹시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-클로로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-클로로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-클로로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-플루오로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-플루오로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-메톡시-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-메톡시-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-메톡시-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-히드록시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-이소프로폭시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-tert-부톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페녹시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-벤질옥시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-히드록시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-이소프로폭시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-tert-부톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-벤질옥시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페녹시-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-니트로-페녹시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-니트로-페녹시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-니트로-페녹시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-에노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-에노산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-에노산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데크-7-에노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥사노산; 및
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥사노산
으로부터 선택된다.
보다 더 바람직한 다른 화합물은
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노나노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵타노산;
(3S,SR)-3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-9-플루오로-5-메틸-노나노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-8-페닐-옥타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥사노산; 및
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵타노산
으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 간질, 졸도 발작, 운동기능감소증 및 두개 질환, 신경퇴행성 질환, 우울증, 불안증, 공황증, 동통, 신경병리학적 질환, 관절염, 수면 장애, 과민성 장증후군 (IBS) 및 위 손상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 상기 화학식 I에 나타낸 일치환 및 이치환 3-프로필 감마-아미노부티르산이다.
용어는 아래에 기재된 바와 같거나 본 명세서에 기재되어 있다.
용어 알킬 또는 알케닐은 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸 및 옥틸을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소 원자수 1 내지 8또는 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 기이다. 알킬은 치환되지 않거나 1 내지 3의 불소 원자로 치환될 수 있다. 바람직한 기는 메틸 및 에틸이다.
시클로알킬은 탄소 원자수 3 내지 7의 시클릭기이다.
벤질 및 페닐기는 치환되지 않거나, 할로겐, 특히 플루오로, 알콕시, 알킬 및 아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
알콕시는 알킬에 대해 상기 정의한 바와 같다.
아미노산이 양쪽성이기 때문에, R이 수소인 경우 제약학적으로 허용가능한 염은 적당한 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 시트르산, 말산, 살리실산, 말론산, 말레산, 숙신산 및 아스코르브산의 염일 수 있다. 상응하는 수산화물 또는 탄산염으로부터 출발하여, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘과의 염이 형성된다. 4급 암모늄 이온과의 염도 예를 들어, 테트라메틸-암모늄 이온으로 제조할 수 있다.
화합물 I-VIII의 프로드러그는 본 발명의 범위에 포함된다. 아미노아실-글리콜산 에스테르 및 아미노아실-락트산 에스테르는 아미노산의 프로드러그로서 공지되어 있다 (Wermuth C. G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435). 아미노산의 카르보닐기는 공지된 방법으로 에스테르화시킬 수 있다. 프로드러그 및 소프트 드러그는 당업계에 공지되어 있다 (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15 (4): 361368). 상기 두 문헌은 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
경구 투여된 약물의 효능은 점막 상피를 통과하는 약물의 효율적인 전달 및 장간 순환(entero-hepatic circulation)에서의 그의 안정성에 달려 있다. 비경구 투여 후에는 효과적이지만 경구 투여 후에는 덜 효과적이거나 그의 혈장 반감기가 너무 짧은 것으로 생각되는 약물은 프로드러그 형태로 화학적으로 변형시킬 수 있다.
프로드러그는 화학적으로 변형되어 그의 작용 부위에서 생물학적으로 불활성일 수 있지만 하나 이상의 효소 또는 기타 생체내 대사에 의해 분해 또는 변형되어 생물활성 모형태가 될 수 있는 약물이다.
이처럼 화학적으로 변형된 약물, 또는 프로드러그는 약물동력학적 프로필이 모형태의 약물과 달라, 점막 상피를 보다 쉽게 통과하여 흡수될 수 있어야 하고, 보다 우수한 염 제제가 될 수 있고(있거나) 그의 용해성 및 전신 안정성(예컨대, 혈장 반감기에서의 증가)을 보다 개선시킬 수 있어야 한다. 이들 화학 변형은 다음과 같다:
1) 예컨대, 에스터라제 또는 리파제에 의해 절단될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체이다. 에스테르 유도체의 경우, 에스테르는 공지된 방법에 의해 약물 분자의 카르복실산 잔기로부터 유도한다. 아미드 유도체의 경우, 아미드는 공지된 방법에 의해 약물 분자의 카르복실산 잔기 또는 아민 잔기로부터 유도할 수 있다;
2) 특이적 또는 비특이적 프로테이나제에 의해 인식될 수 있는 펩티드이다. 펩티드는 공지된 방법에 의해 약물 분자의 아민 또는 카르복실산 잔기와 아미드 결합 형성을 통해 약물 분자에 커플링시킬 수 있다;
3) 프로드러그 형태 또는 변형된 프로드러그 형태의 막 선별을 통해 작용 부위에 축적되는 유도체;
4) 1 내지 3의 임의의 조합.
현재 동물 실험 연구는 일부 약물의 경구 흡수가 "소프트" 4급 염의 제조에 의해 증가될 수 있음을 보여준다. 4급 염은 "소프트" 4급 염으로 불리는데, 이는 통상의 4급 염, 예컨대, R-N+(CH3)3과는 달리 상기 소프트 4급 염이 가수분해시 활성 약물을 방출할 수 있기 때문이다.
"소프트" 4급 염은 염기성 약물 또는 그의 염과 비교할 때 유용한 물성을 갖는다. 물 용해성은 기타 염, 예컨대, 염산염과 비교할 때 증가될 수 있지만, 보다 중요한 것은 장으로부터 약물의 흡수가 증가될 수 있다는 것이다. 증가된 흡수는, "소프트" 4급 염이 계면활성제 성질을 갖고 보다 효율적으로 장 상피를 침투할 수 있는 마이셀 (micelle) 및 담즙산과의 비이온화 이온쌍 등을 형성할 수 있다는 사실에 기인한 것 같다. 흡수 후 프로드러그는 활성 모약물을 방출하면서 급속히 가수분해된다.
본 발명의 일부 화합물은 수화 형태를 비롯하여 용해 형태 뿐만 아니라 비용해 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화 형태를 비롯한 용해 형태는 비용해 형태와 동일하고 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 화합물은 모든 에난티오머 형태 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의적당한 혼합물도 포함한다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물은 4가지 가능한 모든 스테레오이소머의 혼합물이다. 실시예 6의 화합물은 상기 이성질체 중 하나이다. 구조를 정의할 수 있는 경우, 시클로헥산 고리 탄소 중심의 구조는 이들 화합물에서 R 또는 S일 수 있다.
돼지 뇌 조직으로부터 유래된 [3H] 가바펜틴 및 α2δ서브유닛을 사용하는 방사선리간드 결합 분석법을 이용하였다 (Gee N. S., Brown J. P., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N.,"The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2δSubunit of a Calcium Channel,"J. Biol Chem., 1996; 271: 5879-5776).
<표 1>
상기 표 1은 α2δ서브유닛과 본 발명의 화합물의 결합 친화도를 나타낸다.
본 발명의 화합물을 간질과 같은 질환의 치료에 유용한 시판 약물인 뉴론틴(Neurontin; 등록상표)과 비교한다. 뉴로틴(등록상표)은 하기 화학식의 1-(아미노메틸)-시클로헥산아세트산이다.
가바펜틴 (뉴론틴(등록상표))은 이 분석법에서 약 0.10 내지 0.12 μM이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 경련, 불안증 및 동통의 약제로서 가바펜틴과 비교할 만한 약리성 또는 가바펜틴보다 우수한 약리성을 나타낼 것으로 기대된다.
본 발명은 또한 신경퇴행성 질환용 약제와 유사한, 본 발명의 화합물의 치료 용도에 관한 것이다.
상기 신경퇴행성 질환은 예를 들어, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증이다.
또한, 본 발명은 급성 뇌 손상으로 불리는 신경퇴행성 질환을 치료하는 것도 포함한다. 이들 질환은 졸중, 두개 외상 및 질식을 포함하나, 여기에 제한되지 않는다.
졸중은 뇌혈관 질환을 말하고 CVA (Cerebral Vascular Incident)로도 부를 수 있으며 급성 혈전색전성 졸중을 포함한다. 졸중에는 국소 허혈 및 전신 허혈 둘다가 포함된다. 또한, 일시적인 뇌 허혈 발작 및 뇌 허혈증에 의해 동반되는 기타 뇌혈관 질환이 포함된다. 환자는 구체적으로 경동맥내막절제술을 받거나, 일반적으로 다른 뇌혈관 또는 혈관 수술을 받거나, 뇌동맥조영술 등을 포함하는 혈관진단법을 받는다.
기타 질환으로는 머리 외상, 척수 외상, 또는 일반적인 무산소증, 저산소증, 저혈당증, 고혈압으로부터의 손상 뿐만 아니라 탈구 정복술 (embole), 과다관류 및 저산소증의 과정 동안 나타나는 유사한 손상이 있다.
본 발명은 다양한 경우, 예컨대, 심장 우회로술 동안, 두개내 출혈, 출생전 질식, 심장 발작 및 간질 지속상태의 경우 유용할 것이다.
동통은 급성 동통 뿐만 아니라 만성 동통을 말한다.
급성 동통은 통상적으로 단기간의 동통이고, 교감 신경계의 과다활성과 관련된다. 예로는 수술후 동통 및 이질통 (allodynia)이 있다.
만성 동통은 통상 3 내지 6 개월 동안 지속되는 동통으로 정의되고 체인성 동통 및 심인성 동통을 포함한다. 다른 동통은 외상 수용성이다.
다른 동통은 말초 감각 신경의 손상 또는 감염에 의해 야기된다. 이 동통에는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 당뇨병, 작열통, 총적출 (plexus avulsion), 신경종, 사지 절단 및 혈관염으로부터의 동통이 포함되나, 여기에 제한되지 않는다. 신경병성 동통은 만성 알콜 중독, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선기능저하증, 요독증 또는 비타민 결핍증으로부터의 신경 손상에 의해서도 야기된다. 신경병성 동통에는 신경 손상에 의해 야기되는 동통, 예컨대, 당뇨병을 앓을 때 생기는 동통이 포함되나, 여기에 제한되지 않는다.
심인성 동통은 요통, 부정형의 안면통 및 만성 두통과 같이 기관으로부터 유래되지 않은 동통이다.
동통의 다른 형태는 염증성 동통, 골관절염성 동통, 삼차신경통, 암 동통, 당뇨병성 신경병, 하지불안증후군, 포진성 신경통, 포진후 신경통, 작열통, 상완신경총 적출, 후두신경통, 통풍, 환지통, 화상, 및 다른 형태의 신경통, 신경병성 및 특발성 동통 증후군이다.
숙련된 의사는 예컨대, 졸중을 앓는 환자 뿐만 아니라 졸중에 민감하거나 졸중의 위험에 처한 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합한 상태를 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 우울증의 치료에도 유용할 것으로 기대된다. 우울증의 유래는 기관 질병의 결과, 개인적인 손실과 관련된 스트레스에 의한 결과 또는 특발성일 수 있다. 몇몇 형태의 우울증은 가족 단위로 일어나는 경향이 강한데, 이는 적어도 일부 형태의 우울증에 대한 한 가지 원인 기작이 있음을 암시한다. 우울증은 주로 완자 기분의 변화를 정량하여 진단한다. 이러한 기분의 평가는 의사에 의해 주로 수행되거나 해밀톤 우울증 평가 기준 (Hamilton Depression Rating Scale) 또는 단기 정신의학적 평가 기준 (Brief Psychiatric Rating Scale)과 같은 검증된 평가 기준을 이용하여 신경심리학자에 의해 정량된다. 예컨대, 불면증, 집중력 부족, 에너지 부족, 가치없다는 느낌 및 죄의식과 같은 우울증을 앓는 환자의 기분 변화의 정도를 정량하고 측정하기 위한 다수의 기준이 개발되어 있다. 우울증의 진단 뿐만 아니라 모든 정신의학적 진단의 기준은 미국 정신의학 협회에 의해 발행된 DSM-IV-R (1994) 메뉴얼로 불리는 정신 장애의 진단 및 통계 메뉴얼 (제4판)에 기재되어 있다.
GABA는 중추신경계의 억제 신경전달물질이다. 억제라는 일반적인 문맥내에 있어서, GABA-유사물은 뇌기능을 감소시키거나 억제하여 뇌기능을 늦추고 기분을 저하시킴으로써 우울증을 초래하는 것 같다.
본 발명의 화합물은 시냅스 경계에서 새로 생기는 GABA의 증가를 통해 항경련 효과를 발생시킬 수 있다. 가바펜틴이 실제로 GABA 수준 또는 시냅스 경계에서의 GABA의 효능을 증가시키면, 가바펜틴은 GABA-유사물로서 분류될 수 있고, 뇌기능을 저하시키거나 억제하여 뇌기능을 늦추고 기분을 저하시킴으로써 우울증을 초래할 것이다.
GABA 아고니스트 또는 GABA-유사물이 기분을 상승시킴으로써 반대로 작용하고 이로써 항경련제일 수 있다는 사실은 상기 GABA 활성의 일반적인 의견과는 상이한 새로운 개념이다.
본 발명의 화합물은 표준 약리학적 절차에 의해 입증된 바와 같이 불안증 및 공황의 치료에도 유용할 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물은 수면 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 수면 장애는 잠드는 능력 및(또는) 잠든 상태를 유지하는 능력에 영향을 주는 장애, 너무 많은 잠을 수반하는 장애, 또는 잠과 관련된 비정상적 행동을 초래하는 장애이다. 이 장애에는 예컨대, 불면증, 약물-관련 불면증, 수면과다, 수면발작, 수면무호흡증후군, 사건수면 (parasomnia)이 포함된다.
본 발명의 화합물은 관절염의 치료에도 유용하다.
<생물학적 활성>
<표 2>
본 발명의 화합물은 상기 표 2에 기재된 바와 같이 불안제거제 및 항경련제로서 유용하다. 이들을 이소부틸가바 또는 하기 화학식의 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노산인 프레가발린과 비교한다.
<물질 및 방법>
카라게에닌 (Carrageenin)에 의해 유도된 통각과민
통각측정기를 사용하여 래트의 발 압력 시험에서 통각 수용 압력 경계를 측정하였다 (Randall-Selitto method: Randall L. O. 및 Selitto J. J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue,"Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4: 409-419). 수컷 스프라그-돌리 래트 (70-90 g)를 시험일 전에 이 장치에서 훈련시켰다. 각 래트의 뒷발에 압력을 점착적으로 인가하고, 발을 뒤로 빼는 데 필요한 압력 (g)으로서 통각 수용 경계를 측정하였다. 발에 어떤 조직 손상도 일어나지 않도록 하기 위해 250 g의 컷오프점을 사용하였다. 시험 당일, 2 내지 3회의 베이스라인 측정을 행한 후 발바닥내 주사에 의해 100 ㎕의 2% 카라게에닌을 우측 뒷발내로 투여하였다. 통각과민증을 보이는 동물을 확립하기 위해 카라게에닌 투여로부터 다시 3시간 후 통각 수용 경계를 측정하였다. 카라게에닌 투여로부터 3.5시간 후 가바펜틴 (3 내지 300 mg, 피하), 모르핀 (3 mg/kg, 피하) 또는 생리수를 동물에게 투여하고, 통각 수용 경계를 카라게에닌 투여로부터 4, 4.5 및 5시간 후 조사하였다.
(R)-2-아자-스피로[4.5]데칸-4-카르복실산 히드로클로라이드를 상기 카라게에닌-유도 통각과다증 모델에서 시험하였다. 30 mg/kg의 상기 화합물을 경구 투여하고, 투여로부터 1시간 후 53%의 가능한 최대 효과 (MPE)가 나타났다. 투여로부터 2시간 후에는 4.6%의 MPE만 나타났다.
<세미카르바지드에 의해 유도된 긴장성 발작>
세미카르바지드 (750 mg/kg)의 피하 투여로 마우스에서 긴장성 발작을 유도하였다. 긴장하여 앞발을 뻗는 것에 대한 잠복기를 측정하였다. 세미카르바지드 투여 후 2시간 내에 경련을 보이지 않는 임의의 마우스를 보호된 마우스로 간주하고 120분의 최대 잠복기 점수를 주었다.
<동물>
수컷 후디드 리스터 (Hooded Lister) 래트 (200 - 250 g)를 인터파우나 (Interfauna; Huntingdon, UK)로부터 구입하고, 수컷 TO 마우스 (20-25 g)를 반틴(Bantin) 및 킹만 (Kingman; Hull, UK)으로부터 구입하였다. 두 설치류를 6개의 군으로 나누었다. 맨체스터 유니버시티 메티칼 스쿨 (Manch에스테르, UK)에서 기른 280 g 내지 360 g의 체중이 나가는 10 마리의 한 배 명주원숭이 (Callithrix Jacchus)를 한 쌍씩 수용하였다. 모든 동물을 12-시간 주기로 밝은 곳과 어두운 곳에 넣어 두고 충분한 음식과 물을 제공하였다.
<약물 투여>
시험 전, 래트 및 명주원숭이의 경우에는 1 ml/kg의 부피로, 그리고 마우스의 경우에는 10 ml/kg의 부피로 약물을 복강내 (IP) 또는 피하 (SC) 투여한다.
<마우스 광/암 박스>
장치는 상부가 개방된 박스 (길이 45 cm, 넓이 27 cm, 높이 27 cm)이고, 이 박스는 벽보다 20 cm 더 높이 걸쳐 있는 분할에 의해 작은 영역 (2/5)과 큰 영역 93/5)으로 나누어져 있다 (Costall B., et al.,"Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety,"Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32: 777-785).
바닥의 분할 중심에 7.5 X 7.5 cm의 개구가 있다. 작은 구획은 흑색으로 칠하고 큰 구획은 백색으로 칠한다. 백색 구획은 60-W 텅스텐 전구로 비춘다. 실험실은 적색등으로 비춘다. 각 마우스를 백색 영역의 중심에 놓고 마우스가 5분 동안 새로운 환경을 탐험하게 함으로써 각 마우스를 시험한다. 조명이 있는 쪽에서 보낸 시간을 측정한다 (Kilfoil T., et al.,"Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety inmice,"Neuropharmacol., 1989; 28: 901-905).
<래트 상승 X-미로>
표준 상승 X-미로 (Handley S. L., et al., "Effects of alphaadrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of'fear'motivated behavior,"Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327: 1-5)를 전술한 바와 같이 자동화시켰다 (Field, et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety, "Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.) : 304P). 동물을 개방된 관 중 하나와 마주보는 X-미로의 중앙에 위치시킨다. 불안제거 효과를 측정하기 위해, 개방된 관의 말단 절반 구역에 들어가 보내는 시간을 5분간의 시험 기간 동안 측정한다 (Costall, et al., "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat,"Br. J. Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.): 312p).
<명주원숭이 인간 위협 시험>
위협 자극(명주원숭이 우리로부터 대략 0.5 cm 만큼 떨어져 서있으면서 명주원숭이의 눈을 응시하는 인간)에 대해 동물이 나타내는 신체 자세의 총수를 2분간의 시험 기간동안 기록한다. 기록된 신체 자세는 째진 응시, 꼬리 자세, 우리/앉은 자리의 냄새 표시, 털세움, 후퇴, 및 등의 아칭 (arching)이다. 각 동물을 약물 치료 전 및 후 시험 당일 위협 자극에 2회 노출시킨다. 두 점수간의 차이는 단방향 편차 분석 후 던네트(Dunnett)의 t-시험을 이용하여 분석한다. 모든 약물 치료를 첫 (대조) 위협으로부터 2시간 이상 후 피하 투여로 수행한다. 각 화합물의 전치료 시간은 40분이다.
<래트 다툼 시험>
움직이고 있는 챔버에서 먹이 보상을 위해 지레를 누르도록 래트를 훈련시킨다. 훈련 스케쥴은 챔버 등의 점화에 의해 신호가 전달되는 30초 간격 상에서 4-분간 4회에 걸쳐 벌을 주지 않고 챔버 등의 소화에 의해 신호가 전달되는 (먹이 전달과 동시에 발쇼크에 의한) 고정된 비율 5에서 3분간 3회에 걸쳐 벌을 주는 것을 교대로 행하는 것으로 구성된다. 각 래트에 대한 발쇼크의 정도는 벌을 받지 않을 경우의 반응과 비교하여 대략 80% 내지 90%의 반응 억제율을 얻도록 조정한다. 래트에게는 훈련 당일 생리수 비히클을 준다.
<항경련제 효능의 DBA2 마우스 모델>
모든 절차는 파크 데이비스 동물 사용 위원회 (Parke-Davis Animal Use Committee)에 의해 승인된 프로토콜 하에 실험 동물의 돌봄 및 사용에 대한 NIH 지침에 따라 수행하였다. 3 내지 4주 된 수컷 DBA/2 마우스를 잭슨 연구소(Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine)로부터 구입하였다. 항경련제 시험 직전, 마우스를 강철 막대로부터 떠있는 와이어 메쉬 [10.16 cm2(4 인치 평방)] 상에 놓았다. 상기 메쉬를 서서히 180도 회전시키고 마우스를 30초 동안 관찰하였다. 와이어 메쉬로부터 떨어진 임의의 마우스를 실조성인 것으로 기록하였다 (Coughenour L. L., McLean J. R., Parker R. B.,"A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice,"Pharm. Biochem. Behav., 1977 ; 6 (3): 351-3). 상부 두껑의 중앙에 있는 고주파수 스피커 (4 cm 직경)로 마우스를 폐쇄된 아크릴릭 플라스틱 챔버 (21 cm 높이, 대략 30 cm 직경)내에 가두었다. 오디오 신호 발생기 ((Protek model B-810)를 이용하여 각 10 msec 당 8 kHz 내지 16 kHz의 주파수에서 직선으로 퍼지는 연속 S자형 음조를 생성하였다. 자극 동안 평균 음압은 챔버의 바닥에서 대략 100 dB이었다. 마우스를 챔버내에 두고 1분 동안 순응시켰다. 비히클-처리 군의 DBA/2 마우스가 거칠게 뛴 후 간헐적 발작에 이은 강직성 신전 및 최종적으로 80% 이상의 마우스에서의 호흡 중단 및 사망으로 구성된 특징적인 발작 순서로 음 자극(강직성 신전이 일어날 때까지 인가하거나 최대 60초 동안 인가함)에 반응하였다. 비히클 처리 마우스에서, 발작 내지 호흡 중단은 대략 15 내지 20초 동안 지속된다. 약물 처리 마우스 및 비히클 처리 마우스에서 모든 발작기의 사건을 기록하고 프로비트 (probit) 분석으로 항경련 ED50을 계산하는 데 긴장성 발작의 빈도를 이용하였다 (Litchfield J. T., Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating dose-effect experiments,"J. Pharmacol., 1949; 96: 99-113). 각 투여점에서 시험하기 위해 마우스를 한번만 사용하였다. 약물을 경구 투여한 후 소리에 의해 유도된 2시간의 발작 반응(미리 측정된 피크 효과의 시간)에 대해 DBA/2 마우스 (n = 투여 당 5-10)의 군을 시험하였다. 본 연구에서 모든 약물은 증류수에 용해시키고 체중 1kg 당 10 ml/kg의 부피로 경구 투여하였다. 불용성인 화합물은 1% 카르복시메토셀룰로스에 현탁될 것이다. 투여량은 활성 약물 잔기의 중량으로 나타낸다.
본 발명의 화합물은 동통 및 공포증의 치료에도 유용할 것으로 기대된다(Am. J. Pain Manag, 1995; 5: 7-9).
또한, 본 발명의 화합물은 조울증, 급성 또는 만성 우울증, 싱글 업사이드 (single upside) 우울증 또는 재발성 우울증의 증상을 치료하는 데 유용할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 양극성 장애의 치료 및(또는) 예방에도 유용할 것으로 기대된다 (미국 특허 제5,510,381호).
또한, 본 발명의 화합물은 수면 장애에 유용할 것으로 기대된다. 예지는 문헌 (Drug Dev Res 1988; 14: 151-159)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사, 즉, 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복강내로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입, 예를 들어, 비강내로 투여할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경피 투여할 수 있다. 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 상응하는 제약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위한 제약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌약제 및 분산가능한 과립제가 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에 있어서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체이다.
정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합되어 소정의 형태 및 크기로 압축된다.
산제 및 정제는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 적당한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 다른 담체와 혼합되거나 혼합되지 않은 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 담체와 결합하고 있는 캡슐을 제공하는 캡슐화 물질을 담체로 포함하는 활성 화합물의 제제를 포함하는 것이다. 유사하게, 카세제 및 로젠지도 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용할 수 있다.
좌약제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 교반하여 활성 성분을 용융된 왁스에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
액상 형태의 제제로는 용액제, 현탁액제, 에멀젼, 예컨대, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액제가 있다. 비경구 주사용 액상 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화시킬 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적당한 색소, 향미제, 안정화제 및 비후제를 원하는 만큼 첨가함으로써 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대,천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁제가 포함된 물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
사용하기 직전에 경구 투여용 액상 제제로 전환될 수 있는 고상 제제도 포함된다. 이러한 액상 제제로는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼이 있다. 이들 제제는 활성 성분 이외에 색소, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 비후제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
제약 제제는 단일 투여 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에 있어서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단일 투여량으로 세분된다. 단일 투여 형태는 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐제 및 산제와 같은 포장된 제제일 수 있으며 포장물은 일정량의 제제를 함유하다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 포장된 형태의 이들 제제 중 적당한 수의 임의의 제제일 수 있다.
단위 투여 제제 중의 활성 성분의 양은 구체적인 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 다양하거나 0.1 mg 내지 1 g으로 조정할 수 있다. 의학적인 용도에 있어서, 약물은 예를 들어, 100 또는 300 mg의 캡슐로서 1일 3회 투여할 수 있다. 원한다면, 조성물은 다른 상용가능한 치료제를 함유할 수도 있다.
치료 용도에 있어서, 본 발명의 제약 방법에 사용된 화합물은 1일 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg의 초기 투여량으로 투여한다. 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg의 1일 투여량이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 필요량, 치료할 증상의 심각도 및 사용할 화합물에 따라 다를 수 있다. 특정 조건에 적합한 투여량의결정은 당업자가 한다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량으로 개시한다. 그 후, 특정 조건 하에 최적 효과를 얻을 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 편의상, 원한다면 총 1일 투여량을 분할하여 하루 동안 나누어 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이지 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
<일반적인 합성 반응식>
포괄적인 설명
방법 1
a) LiAlH4;
b) 피리디늄 디크로메이트;
c) 트리에틸포스포노아세테이트, NaH;
d) 니트로메탄 DBU;
e) i. H2Pd/C; ii. HCl; iii. 이온 교환 크로마토그래피.
방법 2
X = OEt 또는 키랄 옥사졸리딘 보조제.
a) 트리에틸포스포노아세테이트, NaH;
b) i. NaOH, ii. 피발로일 클로라이드, Et3N, XH;
c) RlMgBr, CuBr2DMS;
d) NaHMDS, BrCH2CO2tBu;
e) R = tBu i. LiOH, H202; ii. BH3, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN3, DMSO;
f) R = Et i. LiOH, H202; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv HBr EtOH, v. NaN3DMSO;
g) i. H2Pd/C; ii. HCl, iii. 이온 교환 크로마토그래피.
<특정 실시예>
실시예 1의 합성: 3-아미노메틸-5-메틸헵타노산
a) PDC, CH2Cl2;
b) NaH, 트리에틸포스포노아세테이트;
c) DBU, CH3NO2;
d) H2,10% Pd/C;
e) 6N HCl, 환류, 이온 교환 수지 (Dowex 50WX8, 강한 산성).
3-메틸-1-펜타날 11
3-메틸-1-펜타놀 10 (15 g, 146.79 mmol)을 디클로로메탄 500 ml 중의 피리디늄 디크로메이트 (112.17 g, 298.1 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 400 ml의 에테르를 첨가하고, 5분 동안 계속 교반하였다. 혼합물로부터의 여액을 적은 부피로 농축하고 플로리실(Florisil)의 컬럼에 로딩하였다. 화합물을 광유 에테르로 용출하고, 용출제로서 광유 에테르 중의 10% 에테르를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 크로마토그래피하여 11 (6.5 g, 44%)을 수득하였다.1H-NMR (CDCl3) δ9.72, (d,-CHO), 2.38 (dd, 1H,-CH 2CHO), 2.19 (dd, 1H, -CH 2CHO), 1.95 (m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2-), 1.4-1.0 (m), 0.9-0.8 (m).
에틸 5-메틸-2-헵테노에이트 12
수소화나트륨 (60% 분산물, 2.4 g, 65 mmol)을 헥산으로 세척하고 디메톡시에탄 60 ml에 현탁시켰다. 빙수욕 중에서 냉각시키면서 트리에틸 포스포노아세테이트를 약 5분간 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 메톡시에탄 20 ml 중의 3-메틸-1-펜타놀 11 (6.5 g, 65 mmol) 용액을 첨가하였다. 밤새 환류한 후, 상기 반응물을 농축하고, 물 및 헥산을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수층을 제거하였다. 용액을 염수로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 12 (6.75 g, 61%)를 수득하였다.1H-NMR (CDCl3) δ6.89 (m, 1H,-CH2CH: CHCOOEt), 5.77 (d, 1H, -CH2CH: CHCOOEt), 4.16 (q, 2H,-COOCH 2CH3), 2.15 및 1.98 (1H 각각 및 다중,-CH 2CH: CHCOOEt), 1.48 (m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2), 1. 30-1.10 (m), 및 0.83.
에틸 5-메틸-3-니트로메틸헵타노에이트 13
아세토니트릴 80 mL 중의 에틸 5-메틸-2-헵타노에이트 12 (6.75 g, 39.70 mmol), DBU (6.0 g, 39.7 mmol), 니트로메탄 (21.97 g, 359.9 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 오일로 농축하였다. 에테르 중의 오일 용액을 1N HCl, 염수로 세척하고 건조하였다. 이것을 증발시켜 밝은 오일을 수득하고, 이 오일을 광유 에테르 중의 5% 내지 10% 에테르로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 13 (3.6 g, 42%)을 수득하였다.1H-NMR (CDCl3) δ4.49-4. 39 (m), 4.12-4.07 (m), 3.61 (m), 2. 36 (m), 1.36-1.18 (m), 0.86-0.79.
3-아미노메틸-5-메틸헵타노산 (실시예 1)
에틸 5-메틸-3-니트로메틸헵타노에이트 13 (3.6 g)를 20% Pd/C의 존재 하에 에탄올 중에서 수소화시키고 증발시켜 14를 수득하였다. 통상적인 염산 30 ml를 첨가하고 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다. 잔류 수용액을 HPLC 등급 물로 중성 pH까지 세척된 Dowex 50WX 8-100이온 교환 수지에 가하였다. 용출물의 pH가 중성이 될 때까지 컬럼을 물로 회수한 후, 0.5 N NH40H 용액으로 회수하여 3-아미노메틸-5-메틸헵타노산을 함유하는 분획을 수득하였다. 이 분획을 모으고 C18컬럼 상에서 더 크로마토그래피하였다. 화합물을 메탄올 중의 40% 물로 용출하고 메탄올-에테르로부터 결정화하여실시예 1630 mg을 수득하였다.1H-NMR (CD30D) δ2.83 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (1H, bs), 1.38 (lH, m), 1.3-1.15 (m, 2H), 1.14-0.95 (m, 2H). 0.80 (m, 2CH3). MS로 확인된 (M+1) 174에서의 분자 이온 및 156,139 및 102에서의 다른 이온. C9H19N02에 대한 계산치: C, 62.39; H 11.05; N 8.08. 실측치 C, 62.00; H, 10.83; N, 7.98.
유사한 방식으로 하기 예를 제조할 수 있다.
3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산;
3-아미노메틸-5-메틸-노나노산;
3-아미노메틸-5-메틸-데카노산;
3-아미노메틸-5-메틸-운데카노산;
3-아미노메틸-5-메틸-도데카노산;
3-아미노메틸-5-메틸-트리데카노산;
3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥사노산;
3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥사노산;
3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥사노산;
3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥사노산;
3-아미노메틸-5-트리플루오로메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-5-페닐-헥사노산;
3-아미노메틸-5-(2-클로로페닐)-헥사노산;
3-아미노메틸-5-(3-클로로페닐)-헥사노산;
3-아미노메틸-5-(4-클로로페닐)-헥사노산;
3-아미노메틸-5-(2-메톡시페닐)-헥사노산;
3-아미노메틸-5-(3-메톡시페닐)-헥사노산;
3-아미노메틸-5-(4-메톡시페닐)-헥사노산; 및
3-아미노메틸-5-(페닐메틸)-헥사노산.
실시예 2의 합성: (3R,4S)3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산
시약 및 조건:
a) (R)-(-)-4-페닐-2-옥사졸리디논, (CH3)3CCOCl, Et3N, LiCl, THF,-20 내지23℃;
b) MeMgCl, CuBrSMe2, THF,-35℃;
c) NaHMDS, BrCH2CO2tBu, THF,-78 C 내지 -40℃;
d) LiOH, H202, THF, H20, 25℃;
e) BH3SMe2, THF, 0 내지 25℃;
f) pTsCl, 피리딘, 25℃;
g) NaN3, DMSO, 60℃;
h) 라니 니켈, MeOH, H2; i) 3M HCl, 환류, 이온 교환 수지 (Dowex 50WX8, 강한 산성).
[R-( E )]3-(4-메틸-펜트-2-에노일)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 16
트리메틸아세틸 클로라이드 (7.8 g, 0.065 mol)를 -20℃에서 THF (200 ml) 중의 산 14 (6.9 g, 0.06 mol) 및 트리에틸아민 (18 g, 0.187 mol)에 첨가하였다. 1시간 후, 염화리튬 (2.35 g, 0.55 mol) 및 (R)-(-)-4-페닐-2-옥사졸리디논 (8.15 g, 0.05 mol)을 첨가하고 짙은 현탁액을 실온까지 가온하였다. 20시간 후, 이 현탁액을 여과하고 여액을 농축하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 (5: 1)로부터 재결정화하여 백색 고상물로서 옥사졸리디논 16을 수득하였다 (8.83 g, 68%).1H NMR (CDCl3) δ7.35 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H, J= 15.4 및 1.2 Hz), 7.02(dd, 1H, J = 15.4 및 6.8 Hz), 5.45 (dd, 1H, J= 8.8 및 3.9 Hz), 4.68 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 4.22 (dd, 1H, J= 8.8 및 3.9 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.04 (d, 1H, J= 1.4 Hz), 1.02 (d, 1H, J= 1.4 Hz). MS, m/z (상대 강도): 260 [M+H, 100%].
(3R,3R * )3-(3,4-디메틸-펜타노일)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 17
염화메틸마그네슘 (THF 중의 3 M 용액)을 -20℃에서 THF (45 mL) 중의 구리 (I) 브로마이드-디메틸 술피드 착물에 첨가하였다. 20분 후, THF (20 mL) 중의 옥사졸리디논 16 (3.69 g, 0.014 mol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 2.5시간 후, 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭하였다. 생성된 두 층을 분리하고 수층을 에테르로 추출하였다. 모은 유기층을 1M의 염산으로 세척한 후, 5% 수성 수산화암모늄으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4) 농축하여 백색 고상물로서 옥사졸리디논 17을 수득하였다 (3.39 g, 88%).1H NMR (CDCl3) δ7.30 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H, J= 8.8 및 3.7 Hz), 4.63 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 4.21 (dd, 1H, J= 8.8 및 3.7 Hz), 2.85 (dd, 1H, J= 16.1 및 5.6 Hz), 2.8 (dd, 1H, J= 16.1 및 8.5 Hz), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 0.83 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 0.78 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 0.75 (d, 3H, J= 6.8 Hz). MS, m/z (상대 강도): 276 [M+H, 100%].
[3R-(3R * (R * ),4S * )]-4,5-디메틸-3-(2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-헥사노산 tert-부틸 에스테르 18
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (14.4 mL, THF 중의 1 M 용액 0.014 mol)를-78℃에서 THF (35 mL) 중의 옥사졸리디논 17 (3.37 g, 0.012 mol) 용액에 첨가하였다. 35분 후, tert-부틸 브로모아세테이트 (3.5 g, 0.018 mol)를 첨가하고 이 용액을 즉시 -40℃까지 가온하였다. 3시간 후, 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하여 이 반응물을 켄칭하였다. 생성된 두 층을 분리하고 수층을 에테르로 추출하였다. 모은 유기층을 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (9 : 1 내지 5 : 1 헥산/에틸 아세테이트 농도구배)를 수행하여 백색 고상물로서 에스테르 18 (3.81 g, 82%)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ7.35 (m, SH), 5.37 (dd, 1H, J= 8.4 및 3.1 Hz), 4.67 (t, 1H, J= 8.7 Hz), 4.41 (dt, 1H, J= 12.0 및 3.5 Hz), 4.25 (dd, 1H, J= 8.68 및 3.1 Hz), 2.65 (dd, 1H, J= 16.9 및 12.0 Hz), 2.25 (dd, 1H, J= 16.9 및 3.5 Hz), 1.6 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.02 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 0.93 (d, 1H, J= 6.7 Hz), 0.80 (d, 1H, J= 7.0 Hz). MS, m/z (상대 강도): 429 [M-H+CH3CN, 100%], 388 [M-H, 20%].
(3R,4S)-2-(1,2-디메틸-프로필)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 19
수산화리튬 (20 mL의 0 .8 M 수용액, 0.016 mol)/H202(5.76 mL의 30% 수용액)의 프리믹스 용액을 THF (54 mL)/물 중의 옥사졸리디논 18 (3.62 g, 9.3 mmol)에 첨가하였다. 7시간 후, 이 용액을 물로 희석하고 중아황산나트륨을 (∼10 g)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 더 교반한 후, 두 층을 분리하고 수층을 에테르로 추출하였다. 이어서, 수층을 1M 염산으로 다시 산성화시키고 (pH 2) 에테르로 추출하였다. 모은 유기층을 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (5 : 1 헥산/에틸 아세테이트)를 수행하여 무색 오일로서 산 19 (2.1 g, 95%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ3.0 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H, J= 16.6 및 11.2 Hz), 2.27 (dd, 1H, J= 16.6 및 3.4 Hz), 1.70 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 0.90 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 0.83 (d, 1H, J= 6.8 Hz). MS, m/z (상대 강도): 243 [M-H, 100%].
(3R,4S)-3-히드록시메틸-4,5-디메틸-헥사노산 tert-부틸 에스테르 20
보란-메틸 술피드 착물 (16 mL, THF 중의 2 M 용액 0.032 mol)을 0℃에서 THF (20 mL) 중의 산 19 (1.96 g, 8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 20시간 후, 발포가 멈출 때까지 메탄올을 첨가하고 용액을 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (5 : 1 헥산/에틸 아세테이트 농도구배)를 수행하여 무색 오일로서 알콜 20 (1.29 g, 70%)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ3.62 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m, 1H), 0.93 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 0.86 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 0.77 (d, 1H, J= 6.9 Hz). MS, m/z (상대 강도): 175 [M-tBu, 100%].
(3R,4S)-4,5-디메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-헥사노산 tert-부틸 에스테르 21
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (847 mg, 4.4 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 알콜 6 (850 mg, 3.7 mmol), DMAP (10 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (1.23 mL, 8.88 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이 용액을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 상기 용액을 1N 염산에 이어 염수로 세척하였다. 모은 유기층을 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (100 내지 92% 헥산/에틸 아세테이트 농도구배)를 수행하여 두터운 검으로서 토실레이트 7 (1.22 g, 86%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ7.80 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.27 (m, 1H), 0.78 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 0.73 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 0.63 (d, 1H, J= 7.1 Hz). MS, m/z (상대 강도): 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%].
(3R,4S)-3-아지도메틸-4,5-디메틸-헥사노산 tert-부틸 에스테르 22
DMSO (15 mL) 중의 토실레이트 21 (1.19 g, 3.1 mmol) 및 소듐 아지드 (402 mg, 6.2 mmol) 용액을 2.5시간 동안 60℃로 가온하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 이 용액을 에테르로 추출하였다. 모은 유기층을 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (9 : 1 헥산/에틸 아세테이트)를 수행하여 무색 오일로서 아지드 22 (628 mg, 80%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ3.4 (dd, 1H, J= 12.21 및 6.11 Hz), 3.3 (dd, 1H, J= 21.11 및 6.59 Hz), 2.30 (dd, 1H, J= 15.14 및 3.66 Hz), 2.25 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H, J= 15.14 및 9.04 Hz), 1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m, 1H), 0.95 (d, 1H, J= 6.59 Hz), 0.90 (d, 1H, J= 6.83 Hz), 0.80(d, 1H, J= 7.08 Hz). MS (m/z): (상대 강도): 228 [M-N2,35%], 172 [M-N2-tBu, 100%].
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산 tert-부틸 에스테르 23 및 [4R-[4R * (S * )]]-4-(1,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-온 24
메탄올 (50 mL) 중의 아지드 8 (640 mg, 2.5 mmol) 및 라니 니켈 (1 g)을 수소 분위기 하에 4시간 동안 진탕하였다. 이 용액을 여과하고 여액을 농축하여 아민 23과 락탐 24의 혼합물을 수득하고, 이 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산 (실시예 2)
3 M 염산 중의 아민 23과 락탐 24 (500 mg)의 용액을 9시간 동안 가열 환류하고, 이어서 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 생성된 고상물을 이온 교환 크로마토그래피, 옥살산염 형성에 이어 이온 교환 크로마토그래피 (Dowex 50WX8, 강한 산성)로 차례대로 정제하여 백색 고상물로서 실시예 2 (343 mg)를 수득하였다.1H NMR (D2O) δ2.87 (m, 2H), 2.22 (dd, 1H, J= 15.4 및 3.4 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.93 (dd, 1H, J= 15.4 및 9.5 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.77 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 0.74 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 0.70 (d, 1H, J= 6.8 Hz). MS, m/z (상대 강도): 174 [M+H, 100%].
유사한 방식으로 하기 예를 제조할 수 있다:
3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산;
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산 MP;
(3S,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산;
(3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산 MP;
3-아미노메틸-4-이소프로필-헥사노산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-헵타노산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-옥타노산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-노나노산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-데카노산; 및
3-아미노메틸-4-페닐-5-메틸-헥사노산.
<방법 3>
여기서, R3= OMe 또는 H; R4=Me, Et; n=O 내지 2
화학식 30의 화합물은 실온 내지 환류 온도에서 염산 등과 같은 수성 산으로 처리하여 화학식 29의 화합물로부터 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 30의 화합물은 CH2Cl2또는 EtOAc 등과 같은 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 32의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화합물 32는 THF 등과 같은 용매 중에서 디-tert-부틸 디카보네이트로 처리하여 화학식 29의 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물 31와 같은 Boc 보호 락탐의 염기 매개 가수분해에 의해 제조할 수 있다.예를 들어 Boc-락탐 31을 수성 수산화나트륨으로 처리하면 산 32가 생긴다.
화학식 29의 화합물은 암모니아 중의 나트륨 또는 리튬 금속으로 처리하여 화학식 28 (n = 0)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 암모니아 중의 나트륨 금속을 사용하여 수행한다. 별법으로, 화학식 29의 화합물은 아세토니트릴과 물의 혼합물 중의 세릭 암모늄 니트레이트로 처리하여 화학식 28 (n = 1 또는 2)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 질소로부터 치환된 알콕시 벤질기를 제거하기 위한, 문헌에 공지된 다른 방법은 그린 등의 문헌 (Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2 ed, 1991)에 기재되어 있고 이용할 수 있다.
화학식 28의 화합물은 당업계에 공지된 탄소-탄소 결합 형성 반응에 의해 화학식 27 (식 중, LG는 할로겐화물 또는 알킬 술포네이트와 같은 적당한 이탈기임, 바람직하게는 요오드화물이 사용됨)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 문헌 (Comprehensive Organic Synthesis, volume 3: 413)에 요약된 다양한 금속염의 존재 하에 유기할로겐화물 또는 유기알킬 술포네이트와 유기 금속 시약을 커플링시키기 위해, 문헌에 기재된 여러 가지 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 28의 화합물은 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중의 마그네슘 금속, 요오드 및 구리 브로마이드 디메틸술피드의 존재 하에 적당한 2급 할로겐화물 (염화물 또는 요요드화물)로 처리하여 화학식 27 (식 중, LG는 요오드화물임)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 별법으로, 문헌 (El Marini, Synthesis, 1992: 1104)에 따른 방법을 이용할 수 있다. 그러므로, 화학식 28의 화합물은 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중의 마그네슘, 요오드 및 리튬 테트라클로로쿠프레이트의 존재 하에 요오드화물과 같은 적당한 메틸-치환된 2급 할로겐화물로 처리하여 화학식 27 (식 중, LG는 요오드화물임)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 27의 화합물은 적당한 친핵체로 친핵 치환될 수 있는 적당한 이탈기를 도입한다. 이러한 이탈기의 예로는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 할로겐화물; 및 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노실레이트 등과 같은 술폰산 에스테르가 있다. 화학식 27 (식 중, LG = 요오드화물)의 화합물은 톨루엔 등과 같은 용매 중에서 요오드, 트리페닐포스핀 및 이미다졸로 처리하여 화학식 26의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 26의 화합물은 테트라히드로푸란 또는 DME 등과 같은 용매 중에서 소듐 보로히드라이드와 같은 금속 보로히드라이드로 처리하여 화학식 25의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화합물 25는 문헌 (Zoretic et al, J. Org Chem. 1980; 45: 810-814 or Nielsen et al J. Med. Chem., 1990; 33: 71-77)의 방법과 유사한 방식으로 4-메톡시벤질아민 또는 2,4-디메톡시벤질아민과 같은 적당한 벤질아민(여기에 제한되지 않음)을 사용하여 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 26의 화합물을 나트륨 금속 및 암모니아로 처리하여 4-히드록시메틸-피롤리디논을 수득할 수 있고, 이 수득된 화합물을 요오드화하여 4-요오도메틸-피롤리디논을 수득할 수 있다. 이어서, 4-요오도메틸-피롤리디논은 아래와 같이 락탐 질소의 보호 없이 상기 방법에 따라 유기금속 시약과 커플링시킬 수있다.
따라서, 상기 방법과 유사하게, 화학식 33의 락탐 (일반적인 제조 방법은 문헌 (Nielsen et. al., J. Med. Chem., 1990; 33: 71-77)을 참조)을 사용하여 최종 아미노산의 C3에서 고정된 입체화학을 확립할 수 있다.
이 방식으로 제조할 수 있는 화합물로는 다음과 같은 화합물이 있다:
3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥사노산;
3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵타노산;
3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥타노산;
(3S)-3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥타노산;
(3S)-3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥타노산;
(3S)-3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-운데카노산;
(3S)-3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노나노산;
(3S)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데카노산;
(3S)-3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-에노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-에노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-에노산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-에노산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-에노산;
3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥타노산;
3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥타노산;
3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥타노산;
3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥타노산;
3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산;
3-아미노메틸-5-메틸-노나노산;
3-아미노메틸-5-메틸-데카노산;
3-아미노메틸-5-메틸-운데카노산;
3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥타노산;
3-아미노메틸-5,8-디메틸-노나노산;
3-아미노메틸-5,9-디메틸-데카노산;
3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥사노산;
3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥사노산;
3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥타노산;
3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵타노산;
3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥타노산;
3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-에노산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-에노산;
3-아미노메틸-5-메틸-논-8-에노산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산;
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산;
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산;
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-에노산; 및
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-에노산.
<방법 4>
화학식 40의 화합물은 -78℃ 내지 실온에서 염화메틸렌과 같은 용매 중의 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드로 처리하여 화학식 39의 화합물로부터 제조할 수 있다.
알콜의 플루오르화를 위한 다른 방법도 공지되어 있고 문헌 (Wilkinson, Chem. Rev. 1992; 92: 505-519)에 예시된 바와 같이 이용할 수 있다. 화학식 40의화합물은 상기 방법 3에 기재된 바와 같이 필수 γ-아미노산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 39의 화합물은 THF 및 물과 같은 용매 중의 오스뮴 테트록사이드 및 소듐 페리오데이트로 처리하고 생성된 중간체를 에탄올과 같은 용매 중의 소듐 보로히드라이드로 환원시켜 화학식 38의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 38 및 34의 화합물은 방법 3에 기재된 원리에 따라 화학식 33의 화합물로부터 제조할 수 있다.
알콜 39 (n = 0)의 합성을 위한 별법은 테트라히드로푸란 또는 DME 등과 같은 용매 중의 소듐 보로히드라이드와 같은 금속 보로히드라이드로 화학식 36의 화합물을 처리하여 화학식 37의 화합물을 수득하고, 화학식 40의 화합물의 제조와 유사한 방식으로 상기 화학식 37의 화합물을 플루오르화하는 것을 포함한다. 화학식 36의 화합물은 실온 내지 환류 온도에서 수성 DMSO 중의 염화나트륨 또는 염화리튬으로 처리하여 화학식 35의 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 환류 온도에서 수성 DMSO 중의 염화나트륨을 사용하여 수행한다. 화학식 35의 화합물은 DMSO 또는 THF 등과 같은 용매 중에서 수소화나트륨과 함께 디메틸 메틸말로네이트 등과 같은 적당한 메틸 말론산 디에스테르로 처리하여 화학식 34의 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 NaH를 DMSO 중의 디메틸 메틸말로네이트 용액에 첨가한 후 DMSO에 미리 용해된 락탐 34 (식 중, LG는 바람직하게는 요오드화물이거나 방법 3에 정의된 바와 같음)을 첨가하여 수행한다.
화합물 39 및 37은 상기 방법에 의해 히드록실기를 갖는 유리 아미노산으로전환시킬 수 있다.
하기 화합물은 이 방식으로 제조할 수 있다:
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥타노산;
(3S)-3-아미노메틸-9-플루오로-5-메틸-노나노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-히드록시-5-메틸-헵타노산; 및
(3S)-3-아미노메틸-6-히드록시-5-메틸-헥사노산.
<방법 5>
화학식 41의 화합물은 DMSO 또는 THF 등과 같은 용매 중의 요오드화메틸 등과 같은 적당한 요오드화알킬 (또는 알킬 술포네이트) 및 n-부틸 리튬 또는 수소화나트륨 등과 같은 염기로 처리하여 화학식 39의 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 NaH를 DMSO 중의 알콜 용액에 첨가한 후 요오드화알킬을 첨가하고 실온 내지 환류 온도에서 반응 혼합물을 가열하여 수행한다. 화학식 41의 화합물을 γ-아미노산으로 전환시키는 것은 위에 기재되어 있다.
별법으로, 화학식 41의 화합물은 DMSO 또는 THF 등과 같은 용매 중의 적당한 알콕시 음이온으로 처리하여 화학식 42의 화합물 (식 중, LG는 방법 3에 예시된 바와 같이 요오드화물, 브롬화물 또는 술폰산 에스테르임)로부터 유도할 수 있다. 화학식 42의 화합물은 방법 3에 기재된 탄소-탄소 결합 형성 방법에 대한 기질로도 작용할 것이다.
이 방식으로 제조할 수 있는 화합물은 다음과 같다:
(3S)-3-아미노메틸-7-히드록시-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-히드록시-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥사노산; 및
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥사노산.
<방법 6>
화학식 53의 화합물은 위에 나타낸 바와 같이 화학식 45의 화합물로부터 제조할 수 있고 문헌 (Hoekstra et. al., Organic Process Research 및 Development,1997; 1: 26-38)에 기재된 일반적인 방법으로 제조할 수도 있다.
화학식 45의 화합물은 물/황산 중의 크로뮴 트리옥시드 용액으로 처리하여 화학식 44의 화합물로부터 제조할 수 있다. 44 중의 올레핀을 절단하는 별법은 문헌 (Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990: 77)에 자세히 기재된 바와 같이 이용할 수 있다.
화학식 44의 화합물 (식 중, R2는 알킬, 분지쇄 알킬, 시클로알킬, 알킬-시클로알킬임)은 방법 3에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 탄소-탄소 결합 형성 반응에 의해 (S)-시트로넬릴 브로마이드로부터 제조할 수 있다. (S)-시트로넬릴 브로마이드 중의 할로겐화물을 알콕시 음이온으로 치환하면 R이 알콕시 또는 페녹시 에테르인 화학식 44의 화합물 (및 화학식 1에 따른 그의 적당한 치환체)을 생성할 수 있다. 별법으로, (S)-시트로넬롤은 수소화나트륨과 같은 염기로 (S) 시트로넬롤을 처리하고, 생성된 알콕시드를 적당한 할로겐화알킬로 처리하여 에테르를 수득함으로써 화학식 44이 화합물을 수득하는 데 사용할 수 있다. 다른 방법에서, (S)-시트로넬릴 브로마이드 [또는 메탄술폰산 (S)-3,7-디메틸-옥트-6-에닐 에스테르와 같은 적당한 술폰산 에스테르 (그러나, 이에 제한되지 않음)]를 적당한 금속 보로히드라이드로 환원시키거나 LAH와 같은 알루미늄 히드라이드종으로 환원시켜 (R)-2,6-디메틸-옥트-2-엔을 수득할 수 있다.
당업자는 R- 또는 S-시트로넬롤 또는 R- 또는 S-시트로넬릴 브로마이드 중 하나를 합리적으로 선택하여 최종 아미노산의 C5에서 필수 이성질체를 생성시키는것을 알 수 있을 것이다.
이 방식으로 제조할 수 있는 화합물은 다음과 같다:
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-이소프로폭시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-tert-부톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-벤질옥시-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페녹시-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시)헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-니트로-페녹시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-니트로-페녹시)-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-니트로-페녹시)-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 ;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노나노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산; 및
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,10-디메틸-운데카노산.
<방법 7>
화학식 58의 화합물은 CH2Cl2과 같은 용매 중의 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트 및 트리에틸실란으로 처리하여 화학식 57의 화합물로부터 제조할 수 있다. 따라서, 문헌 (Meyers, J. Org. Chem., 1993; 58: 36-42)에 기재된 별법을 이용하여 메탄올 중의 3% HCl과 함께 THF/메탄올과 같은 용매 중의 소듐 시아노보로히드라이드로 화학식 57의 화합물을 처리할 수 있다.
화학식 57의 화합물은 문헌 (Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972)의 방법에 따라 DMF 등과 같은 용매 중의 디메틸아민으로 처리하여 화학식 56의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 56의 화합물은 적당한 1급 할로겐화물 55 (요오드화물, 브롬화물 또는 염화물)을 표준 금속교환 조건 하에 tBuLi로 처리하고 생성된 유기금속 시약을 브롬화구리 또는 요오드화구리와 같은 적당한 구리염 (여기에 제한되지 않음)으로처리하여 화학식 54의 화합물로부터 제조할 수 있다. 생성된 유기-쿠프레이트를 THF 등과 같은 용매 중의 락탐 (키랄 락탐 54의 제조를 위해서는 문헌 (Koot et al, J. Org. Chem., 1992; 57: 1059-1061)을 참조함)에 첨가하였다. 이 방법은 문헌 (Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972)에 예시되어 있다.
당업자는 R-1급 할로겐화물 또는 S-1급 할로겐화물 55 중 하나를 합리적으로 선택하여 최종 아미노산의 C5에서 필수 이성질체를 생성시킬 수 있음을 알 것이다.
이 방식으로 제조할 수 있는 화합물은 다음과 같다:
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메톡시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-에톡시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-프로폭시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-이소프로폭시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-tert-부톡시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-플루오로메톡시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-에톡시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(트리플루오로-프로폭시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-페녹시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-클로로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-클로로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-클로로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-플루오로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-플루오로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-메톡시-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-메톡시-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-메톡시-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-이소프로폭시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-tert-부톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페녹시-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-벤질옥시-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산;
(3S,SR)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노나노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데카노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,10-디메틸-운데카노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-에노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-에노산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-에노산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-에노산; 및
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데크-7-에노산.
<방법 8>
화학식 60의 화합물은 문헌 (Mitsunobu, Synthesis, 1981: 1)에 기재된 조건 하에 적당히 치환된 페놀 (페놀 자체를 포함함)로 처리하여 화학식 59의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 59의 화합물은 암모니아 중의 나트륨 또는 리튬 금속 등으로 처리하여 화학식 39의 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 암모니아 중의 나트륨 금속을 사용하여 수행한다.
화합물 60을 직접 가수분해하여 원하는 아미노산을 생성시킬 수 있거나, Boc 보호 락탐을 가수분해하는 방법을 이용할 수 있다.
이 방식으로 제조할 수 있는 화합물은 다음과 같다:
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페녹시-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S,)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-니트로-페녹시)-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-니트로-페녹시)-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-니트로-페녹시)-헵타노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산 ;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-니트로-페녹시)-헥사노산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페녹시-헥사노산; 및
(3S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산.
<방법 9> C-4 치환된 동족체의 합성
화학식 64의 화합물은 유기 용매, 예를 들어, 메탄올 중의 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 라니 니켈과 같은 촉매의 존재 하에 50 psi에서 수소로 화합물 63을 처리하여 화학식 63의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이어서, 생성물을 실온 내지 환류 온도에서 6N HCl과 같은 수성 산으로 처리한다. 생성된 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피하여 생성물 64를 단리할 수 있다.
화학식 63의 화합물은 DMSO 또는 THF 등과 같은 용매 중에서 수소화나트륨, n-부틸 리튬 등(여기에 제한되지 않음)과 같은 적당한 염기 및 t-부틸브로모아세테이트 또는 벤질브로모아세테이트와 같은 알킬화제로 처리하여 화학식 62B의 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 THF 중의 화학식 62B의 화합물 용액을 수소화나트륨으로 처리하고 생성된 음이온을 t-부틸브로모아세테이트로 알킬화하여 수행한다.
화학식 62B의 화합물은 50℃ 내지 환류 온도에서 수성 DMSO와 같은 용매 중의 염화나트륨으로 처리하여 화학식 62A의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 62A의 화합물은 요오드화구리, 구리 브로마이드 디메틸술피드 (여기에 제한되지 않음)와 같은 구리염의 존재 하에 THF 또는 에테르와 같은 용매 중에서 알킬리튬 시약 또는 유기마그네슘 할로겐화물과 같은 적당한 알킬금속할로겐화물로 처리하여 화학식 61의 화합물로부터 제조할 수 있다. 별법으로, 반응은 실온 또는 실온 미만의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에서 염화알킬마그네슘으로 니트릴을 처리하여 수행할 수 있다.
화합물 61은 공지된 문헌 방법에 따라 이소부틸알데히드와 메틸시아노아세테이트를 축합하여 제조할 수 있다.
<방법 10>: C-4 치환
이중 분지쇄 3-치환 GABA 동족체 72는 5% 탄소 상 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재 하에 아지드 71을 수소화시키고 생성된 락탐을 환류 온도에서 6N HCl과 같은 강산으로 가수분해하여 아지드 71로부터 2단계로 제조할 수 있다. 그 다음, 이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 최종 생성물 72를 단리할 수 있다.
화합물 71은 0℃와 같은 온도에서 에탄올과 같은 용매 중의 HBr로 락톤 70을 처리하고 10 내지 80℃에서 디메틸 술폭시드와 같은 용매 중의 소듐 아지드와 생성된 브롬화물을 반응시켜 2단계로 제조할 수 있다.
락톤 70은, 0 내지 100℃에서 아세토니트릴과 같은 용매 중의 루테늄 트리클로라이드 촉매량의 존재 하에 화합물 69를 과옥소산나트륨과 같은 산화제로 산화시키고 생성된 화합물을 25 내지 70℃에서 메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리한 후 환류 온도에서 THF와 같은 용매 중의 p-톨루엔 술폰산과 같은 산으로 처리하거나 주위온도에서 물 중의 HCl과 같은 수성 산으로 처리함으로써 2단계로 제조할 수 있다.
화합물 69는 화합물 68을 에테르 또는 THF와 같은 용매 중의 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 히드라이드 환원제로 환원시키고 생성된 알콜을 트리에틸아민 또는 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에 아세트산 무수물과 같은 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 68의 화합물은 에탄올과 같은 용매 중에서 5% 탄소 상 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재 하에 대략 50 psi에서 수소와 화학식 67의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 67의 화합물은 화학식 66의 화합물을 브롬화수소 기체로 포화된 에탄올 용액과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 66의 화합물은 -78℃에서 THF와 같은 용매 중의 리튬 디이소프로필 아민과 같은 강염기로 화학식 65의 화합물을 처리하고 생성된 음이온을 브롬화벤질 또는 요오드화벤질과 같은 화합물과 반응시켜 화학식 65의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 66의 화합물 (R = H 또는 저급 알킬)은 문헌 (Davies, J. Org Chem., 1999; 64 (23): 8501-8508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58 (10): 2725-37; Afonso, Tetrahedron, 1993; 49 (20): 4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999; 10 (7): 1369-1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 1992; 114 (20): 7652-60)에 공지된 방법에 의해 광학 형태로 제조할 수 있다.
<특정 실시예>
실시예 3: 3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산의 합성
l-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-온 74
소듐 보로히드라이드 (8.0 g, 0.211 mol)를 1,2-디메톡시에탄 (600 ml) 중의 메틸-1-벤질-5-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트 73 [일반적인 합성 방법은 문헌 (See Zoretic et al, J. Org. Chem., 1980; 45: 810-814)을 참조함] (32.0 g, 0.137 mol) 용액에 첨가하고 19시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 200 ml의 물을 첨가하였다. 반응을 1M 시트르산으로 켄칭하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조하여 투명 오일로서 알콜 74 (17.47 g, 62%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ7.30 (m, 5H), 4.38 (d, 1H, J= 14.7), 4.46 (d, 1H, J= 14.7), 3.56 (m, 2H), 3.36 (m, lH), 3.10 (m, lH), 2.52 (m, 2H), 2.26 (m, lH). MS, m/z (상대 강도): 207 [M+2H, 66%]. IR (KBr) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445, 1025, 737 및 698 cm-1.
l-벤질-4-요오도메틸-피롤리딘-2-온 75
트리페닐포스핀 (20.0 g, 0.076 mol), 이미다졸 (10.8 g, 0.159 mol) 및 요오드 (19.0 g, 0.075 mol)를 210 ml 톨루엔 중의 알콜 락탐 74 (11.18 g, 0.056 mol)에 차례대로 첨가하였다. 현탁액을 1.5시간 동안 교반한 후, 상등액을 다른 플라스크에 부었다. 점착성 황색 잔류물을 에테르로 2회 세척하고 용액을 모았다. 용매를 증발시키고 1 : 1 아세톤/헥산으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 오일로서 요오도락탐 75 (7.92 g, 46%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ7.25 (m, SH), 4.38 (d, 1H, J= 14.6), 4.46 (d, 1H, J= 14.6), 3.38 (dd, 1H, J= 7.8 및 2.2), 3.20 (dd, 1H, J= 5.6 및 4.4), 3.12 (dd, 1H, J= 7.3 및 2.4), 2.96 (dd, 1H, J= 5.8 및 4.4), 2.60 (m, 2H), 2.22 (dd, 1H, J= 10.5 및 9.7). MS, m/z (상대 강도): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 [M+2H, 64%]. IR 3027, 2917, 1688, 1438, 1267, 및 701 cm-1.
l-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76
한 개의 요오드 결정 및 2-브로모펜탄 (2.88 g, 0.019 mol)을 질소 하에 무수의 THF 15 ml 중의 마그네슘 절삭분 (turnings) 현탁액에 첨가하였다. 빙욕에서 주기적으로 냉각되는 발열 반응 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 8 ml의 Li2CuCl4(무수의 THF 10 ml 중의 84 mg LiCl 및 134 mg CuCl2로부터 제조됨)을 0℃에서 첨가한 후 무수의 THF 15 ml 중의 1-벤질-4-요오도메틸피롤리딘-2-온 75을 적가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 1시간 동안계속 교반한 후, 포화된 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 물을 첨가하여 형성된 침전물을 용해시키고, 이어서 용액을 에테르로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 1 : 1 아세톤/헥산으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76 (1.13 g, 69%)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ7.30 (m, 5H), 4.44 (m, 2H), 3. 32 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.30 (m, 6H), 1.10 (m, 1H), 0.90 (m, 6H). MS, m/z (상대 강도): 261 [M+2H, 100%], 301 [M-H+CH3CN, 82%], 260 [M+H, 72%].
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77
드라이 아이스 축합기가 장착된 250 ml 3-넥크 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 암모니아 (80 ml)를 플라스크내로 축합시키고, 15 ml THF 중의 l-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76 (1.67 g, 0.006 mol)을 첨가하였다. 짙은 청색이 지속될 때까지 새로 절단한 나트륨 비드를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 반응물을 환류 온도 (-33℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄으로 켄칭하고 과량의 암모니아를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후 1 : 1 아세톤/헥산으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77 (0.94 g, 86%)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ6.25 (br, 1H), 3.44(m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.30 (m, 6H), 0.80 (m, 6H). MS, m/z (상대 강도): 212 [M+2H+CH3CN, 100%], 171 [M+2H, 72%], 170 [M+1H, 65%].
3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 (실시예 3)
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77 (0.94 g, 0.007 mol)을 70 ml의 6N HCl에 용해시키고 20시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 진공 하에 증발시키고 잔류물의 수용액을 HPLC 등급 물로 세척된 Dowex 50WX 8-100 (강한 산성) 이온 교환 수지에 가하였다. 용출물의 pH가 일정할 때까지 컬럼을 먼저 물로 세척하고, 이어서 5% 수산화암모늄 용액으로 세척하였다. 수산화암모늄 분획을 증발시키고 톨루엔으로 공비시켰다. 백색 고상물을 아세톤으로 세척하고 여과하고 진공 오븐에서 24시간 동안 건조하여 아미노산 (0.61 g, 59%)을 수득하였다.1H NMR (CD30D) δ3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.14 (brm, 1H), 1.60 (brm, 1H), 1.38 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 0.60 (m, 6H). MS, m/z (상대 강도): 188 [M+H, 100%].
실시예 4: 3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥타노산의 합성
1-(4-메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 79
메탄올 (13 mL) 중의 디메틸 이타코네이트 (48 g, 0.306 mol)를 0℃에서 메탄올 (40 mL) 중의 4-메톡시벤질아민 (42 g, 0.306 mol)에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 1N HCl을 상기 용액에 첨가한 후 에테르를 첨가하였다. 두 층을 분리하고 수층을 에테르로 추출하였다. 모은 유기층을 건조하였다(MgSO4). 용액을 모아 진공 하에 건조하고 건조제를 여과하여 원하는 물질 79을 침전시켰다 (23.26 g, 29%). MS, m/z (상대 강도): 264 [M+H, 100%]. C14Hl7NlO4에 대한 계산치: C, 63.87; H, 6.51; N, 5.32. 실측치: C, 63.96; H, 6.55; N, 5.29.
4-히드록시메틸-l-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 80
NaBH4(15 g, 0.081 mol)를 실온에서 에탄올 (600 ml) 중의 에스테르 79에 나누어 첨가하였다. 4.5시간 후, 물 (∼ 200 ml)을 상기 반응물에 조심스럽게 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고상물을 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 오일로서 알콜 80을 수득하였다 (15.33 g, 81%). MS, m/z (상대 강도): 235 [M+H, 100%].
4-요오도메틸-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 81
트리페닐포스핀 (20 g, 0.077 mol), 이미다졸 (10.8 g, 0.16 mol) 및 요오드 (19 g, 0.075 mol)를 PhMe 중의 알콜 80 (12.9 g, 0.055 mol)에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 소듐 티오술페이트의 포화 수용액을 첨가하고 두층을 분리하였다. 수층을 에테르로 추출하고 모은 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (6 : 1 내지 4 : 1 톨루엔/아세톤)로 정제하여 오일로서 요오드화물 81을 수득하였다 (11.9g, 63%). MS, m/z (상대 강도): 346 [M+H, 100%].
4-(2,4-디메틸-펜틸)-l-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 82
1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76의 제조와 유사한 방법을 이용하여오일로서 4-(2,4-디메틸-펜틸)-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온을 수득하였다 (1.22g, 29%). MS, m/z (상대 강도): 304 [M+H, 100%].
4-(2,4-디메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 83
H20 (10 mL) 중의 세릭 암모늄 니트레이트 (4.2 g, 7.7 mmol)를 0℃에서 MeCN (20 mL) 중의 락탐 (1.17 g, 3.86 mmol)에 첨가하였다. 50분 후, 세릭 암모늄 니트레이트 (2.1 g, 3.86 mmol)를 추가로 첨가하고, 1시간 후 이 혼합물을 실리카에 흡착시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 183 [M+H, 100%].
3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥타노산 (실시예 4)
3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 (실시예 3)의 제조와 유사한 방법을 이용하여 고상물로서 아미노산을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 202 [M+H, 100%].
실시예 5: (S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산의 합성
(S)-4-히드록시메틸-l-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 84
소듐 보로히드라이드 (22 g, 0.595 mol)를 에탄올 (600 mL) 중의 에스테르 33 (49 g, 0.198 mol)에 첨가하였다. 7시간 후, 1 M 시트르산을 조심스럽게 첨가혹, 발포가 멈춘 후 물을 첨가하여 반응물을 완전히 켄칭하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 두 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기층을 건조 (MgS04) 및 농축하여 끈적거리는 오일을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): [M+H, 100%].
(S)-4-요오도메틸-l-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 85
화합물 80의 요오드화와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 요오드화물 85를 수득하였다 (35.2 g, 56%). C13Hl6IlNlOl에 대한 계산치: C, 47.43; H, 4.90; N, 4.25. 실측치: C, 47.41; H, 4.83; N, 4.17.
4-(2-메틸-펜틸)-l-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 86
1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 화합물 86 (2.71 g, 81.0% )을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 274 [M+1H, 100%], 315 [M+H+CH3CN, 65%].
(S)-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 87
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 화합물 87 (1.14 g, 72.8%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 170 [M+1H, 10%], 211 [M+1H+CH3CN, 90%].
(S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 (실시예 5)
3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 (실시예 3)의 제조와 유사한 방식으로 아미노산 (실시예 5; 0.88 g, 74.3%)을 수득하였다.1H NMR (CD30D) δ2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (brm, 1H), 1.50 (brm, 1H), 1. 30 (m, 4H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (m, 6H). MS, m/z (상대 강도): 188 [M+1H, 100%], 186 [M-1H, 100%], 229 [M+1H+CH3CN, 30%].
실시예 6: (S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵타노산의 합성
(S)-4-(2-메틸-펜트-4-에닐)-1-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 88
l-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 부가물 88 (6 g, 74%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 272 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-히드록시-2-메틸-부틸)-1-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 89
Os04(t-BuOH 중의 4 중량% 용액 2 mL)을 THF/H2O (3:1, 100 mL) 중의 알켄 88 (5.8 g, 0.021 mol)에 첨가하였다. 1시간 후, 과옥소산나트륨 (11.4 g, 0.053 mol)을 첨가하였다. 2시간 후, 현탁액을 여과하고 고상물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고 소듐 보로히드라이드 (2.5 g)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N 시트르산을 첨가하고 혼합물을 에테르로 희석하였다. 생성된 두 층을 분리하고 수층을 에테르로 추출하고, 모은 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (1 : 1 헥산/EtOAc)로 정제하여 오일 (4.2 g, 73%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 276 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-메톡시-2-메틸-부틸)-1-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 90
NaH (368 mg, 60% in oil)을 실온에서 DMSO (60 mL) 중의 알콜 89 (2 g, 7.66 mmol)에 첨가하였다. 30분 후, 요오드화메틸 (1.08 g, 7.66 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 반응물을 물 (500 mL)로 희석하였다. 용액을 에테르로 추출하고 모은 유기 추출물을 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (90% 내지 50% 헥산/아세톤)로 정제하여 오일로서 생성물 90 (1.1 g, 52%)을 수득하였다. MS m/z 290 (M+H, 100%).
(S)-4-(4-메톡시-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-온 91
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77의 합성과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 락탐 91을 수득하였다. MS m/z 186 (M+H, 100%).
(S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵타노산 (실시예 6)
실시예 3의 합성과 유사한 방법을 수행하였다. 이온 교환 크로마토그래피로부터 단리된 생성 아미노산을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고상물로서 실시예 6을 수득하였다. MS m/z 204 (M+H, 100%). Cl0H21N1O3에 대한 계산치 C, 59.09; H, 10.41; N, 6.89. 실측치: C, 58.71; H, 10.21; N, 6.67.
실시예 7: (S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥사노산의 합성
2-메틸-2-[(S)-5-옥소-1-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일메틸]-말론산 디메틸 에스테르 92
NaH (오일 중의 60% 분산물 291 mg)을 실온에서 DMSO (7 mL) 중의 디메틸 메틸말로네이트 (1.06 g, 7.29 mmol)에 첨가하였다. 발포가 멈춘 후, DMSO (5 mL) 중의 락탐 85 (2 g, 7.29 mol)를 첨가하였다. 1시간 후, 물을 첨가하고 수용액을에테르로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (1 : 1 헥산/아세톤)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (1.7 g, 81%). MS m/z 348 (M+H, 100%).
2-메틸-3-[(S)-5-옥소-1-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 93
에스테르 92 (483 mg, 1.4 mmol), NaCl (104 mg, 1.8 mmol), 물 (105 ㎕) 및 DMSO (5 mL)를 2시간 동안 가열 환류하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하고 수용액을 에테르로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (80% 내지 66% 헥산/아세톤)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (160 mg, 40%). MS m/z 290 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-히드록시-2-메틸-프로필)-1-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 37
NaBH4(3.7 g, 0.10 mol)를 에탄올 (100 ml) 중의 에스테르 93 (4.82 g, 0.017 mol)에 첨가하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 1M 시트르산을 조심스럽게 첨가한 후 물을 첨가하였다. 이 용액을 절반 부피로 농축하고 에테르를 첨가하여 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조 (MgS04) 및 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (1 : 1 헥산/아세톤)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (2.6 g, 59%). MS m/z 262 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-플루오로-2-메틸-프로필)-1-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 94
CH2Cl2(10 mL) 중의 알콜 37을 -78℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 DAST (1 g, 6.2 mmol)에 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 방치한 후, 이 용액을 실온으로 가온하였다. 7시간 후, 상기 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 조심스럽게 켄칭하고 두 층을 분리하였다. 유기층을 건조 (MgS04) 및 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (90% 내지 66% 헥산/아세톤)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (600 mg, 37%). MS m/z 264 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-플루오로-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-온 95
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 락탐을 수득하였다 (242 mg, 68%). MS m/z 159 (M, 100%).
(S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥사노산 (실시예 7)
실시예 3의 합성과 유사한 방법을 수행하였다. 이온 교환 크로마토그래피로부터 단리된 생성 아미노산을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고상물로서 실시예 7을 수득하였다. MS m/z 177 (M, 100%). C8H16FlN1O2에 대한 계산치: 0.02 H20: C, 54.11; H, 9.10; N, 7.89. 실측치: C, 53.75; H, 9.24; N, 7.72.
실시예 8: (S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥사노산의 합성
(S)-4-(3-메톡시-2-메틸-프로필)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 96
(S)-4-(4-메톡시-2-메틸-부틸)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 90의 합성과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 에테르 96을 수득하였다 (90 mg, 37%). MS m/z 276 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-온 97
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77의 합성과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 화합물 97을 수득하였다 (760 mg, 93%). MS m/z 171 (M+H, 100%).
(S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥사노산 (실시예 8)
실시예 3의 합성과 유사한 방법을 수행하였다. 이온 교환 크로마토그래피로부터 단리된 생성 아미노산을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고상물로서 실시예 8을 수득하였다. MS m/z 190 (M+H, 100%). C9H19N1O3에 대한 계산치: C, 57.12; H, 10.12; N, 7.40. 실측치: C, 57.04; H, 10.37; N, 7.30. 모액으로부터 침전된 제2 배치 (1H NMR에 의한 1: 5 비율의 C5 이성질체). MS m/z 190 (M+H, 100%).
실시예 9: (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 히드로클로라이드의 합성
(R)-2,6-디메틸-논-2-엔 98
LiCl (4.3 g)에 이어 CuCl2(6.8 g)를 0℃에서 THF (800 mL) 중의 (S)-시트로넬릴 브로마이드 (50 g, 0.228 mol)에 첨가하였다. 30분 후, 염화메틸마그네슘 (THF 중의 3M 용액 152 mL, Aldrich) 을 첨가하고, 이 용액을 실온으로 가온하였다. 10시간 후, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화된 염화암모늄 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 두 층을 분리하고 수층을 에테르로 추출하였다. 모은유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 오일을 수득하였다 (32.6 g; 93%). 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.13C NMR (100 MHz; CDCl3) 131.13, 125.28, 39.50, 37.35, 32.35, 25.92, 25.77, 20.31, 19.74, 17.81, 14.60.
(R)-4-메틸-헵타노산 99
H2SO4(33 mL)/H20 (146 mL) 중의 Cr03(39 g, 0.39 mol) 용액을 아세톤 (433 mL) 중의 알켄 98 (20 g, 0.13 mol)에 50분에 걸쳐 첨가하였다. 6시간 후, H2SO4(22 mL)/H20 (100 mL) 중의 Cr03(26 g, 0.26 mol)을 더 첨가하였다. 12시간 후, 이 용액을 염수로 희석하고 용액을 에테르로 추출하였다. 모은 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (6 : 1 내지 2 : 1 헥산/EtOAc의 농도구배)를 수행하여 오일로서 생성물 99를 수득하였다 (12.1 g; 65%). MS, m/z (상대 강도): 143 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 100
트리메틸아세틸클로라이드 (20 g, 0.17 mol)를 0℃에서 THF (500 mL) 중의 산 99 (19 g, 0.132 mol) 및 트리에틸아민 (49.9 g, 0.494 mol)에 첨가하였다. 1시간 후, LiCl (7.1 g, 0.17 mol)에 이어 옥사졸리디논 (30 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 후 여액을 여과하여 제거하고 용액을 감압 하에 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (7:1 헥산/EtOAc)를 수행하여 오일로서 생성물 100을 수득하였다 (31.5 g; 79%). [α]D= 5.5 (CHCl3중의 c1). MS, m/z (상대 강도): 304 [M+H, 100%].
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥타노산 tert-부틸 에스테르 101
NaHMDS (THF 중의 1M 용액 48 mL)를 -50℃에서 THF (200 ml) 중의 옥사졸리디논 100 (12.1 g, 0.04 mol)에 첨가하였다. 30분 후, t-부틸브로모아세테이트 (15.6 g, 0.08 mol)를 첨가하였다. 이 용액을 -50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수층을 에테르로 추출하고 모은 유기층을 건조 (MgS04) 및 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (9 : 1 헥산/EtOAc)를 수행하여 백색 고상물 (12 g; 72%)로서 생성물 101을 수득하였다. [α]D= 30.2 (CHCl3중의 c1).13C NMR (100 MHz; CDCl3) 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14.50, 14.28.
(S)-2-((R)-2-메틸-펜틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 102
LiOH (51.2 mL의 0.8 M 용액)과 H202(14.6 mL의 30% 용액)의 프리믹스 용액을 0℃에서 H20 (73 mL) 및 THF (244 mL) 중의 에스테르 101 (10.8 g, 0.025 mol)에 첨가하였다. 4시간 후, LiOH (0.8 M 용액) 12.8 ml 및 H202(30% 용액) 3.65 ml를추가로 첨가하였다. 30분 후, 중아황산나트륨 (7 g), 아황산나트륨 (13 g) 및 물 (60 mL)을 첨가한 후 헥산 (100 mL) 및 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 두 층을 분리하고 수층을 에테르로 추출하였다. 모은 유기층을 헵탄 (300 ml)에 용해되는 오일로 농축하였다. 생성된 고상물을 여과하여 제거하고 여액을 건조 (MgS04) 및 농축하여 오일 (6 g, 93%)을 수득하였고, 이 오일을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. MS, m/z (상대 강도): 257 [M+H, 100%].
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 103
BH3.Me2(THF 중의 2 M 용액 36 mL, Aldrich)를 0℃에서 THF (100 mL) 중의 산 102 (3.68 g, 0.014 mol)에 첨가하고, 이 용액을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, (발포를 조절하기 위해) 얼음을 상기 용액에 조심스럽게 첨가한 후 염수를 첨가하였다. 이 용액을 에테르로 추출하고 모은 유기층을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (4 : 1 헥산/EtOAc)를 수행하여 오일로서 알콜 103 (2.0 g, 59%)을 수득하였다.13C NMR (100 MHz; CDCl3) 173.56, 80.85, 65.91, 39.74, 39.20, 38.90, 35.65, 29.99, 28.31, 20.18, 19.99, 14.56.
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-옥타노산 tert-부틸 에스테르 104
트리에틸아민 (2.4 g, 0.024 mol), DMAP (20 mg) 및 토실 클로라이드 (2.3 g, 0.012 mol)를 실온에서 CH2Cl2(40 mL) 중의 알콜 103 (1.98 g, 8.1 mmol)에 첨가하였다. 14시간 후, 1N HCl을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수층을 에테르로 추출하고 모은 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (95% 헥산/EtOAc)를 수행하여 오일로서 토실레이트 104 (2.94 g, 91%)를 수득하였다.13C NMR (100 MHz; CDCl3) 171.60, 144.92, 133.07, 130.02, 128.12, 80.80, 72.15, 39.73, 38.09, 37.89, 32.67, 29.71, 28.22, 21.83, 20.10, 19.54, 14.49.
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 105
토실레이트 104 (2.92 g, 7.3 mmol) 및 소듐 아지드 (1.43 g, 0.02 mol)를 DMSO (30 mL) 중에서 -50℃로 가온하였다. 2시간 후, 이 용액을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 상기 용액을 에테르로 추출하고 모은 유기층을 건조하고 (MgS04) 농축하여 오일 (1.54 g, 79%)을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (95% 헥산/EtOAc)로 추가 정제하여 오일을 수득하였다. [α]D= -8.3 (CHCl3중의 c1).13C NMR (100 MHz; CDCl3) 172.01, 80.73, 54.89, 39.73, 39.46, 39.00, 33.40, 29.85, 28.30, 20.15, 18.82, 14.52.
(S)-4-((R)-2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 107 및 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 106
아지드 105를 5% Pd/C로 처리하고 수소 분위기 하에 20시간 동안 진탕하면서 200 mg의 5% Pd/C를 더 첨가하였다. 6시간 후, 여액을 농축하여 오일을 수득하였는데, 이 오일은1H NMR에 의해 1급 아민 106과 락탐 107 (1.75 g)의 혼합물로 확인되었고, 이 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 히드로클로라이드 (실시예 9)
아민 106과 락탐 107 (1.74 g)의 혼합물을 3N HCl (40 mL)로 처리하고 이 용액을 4시간 동안 50℃로 가온한 후, 실온으로 냉각시켰다. 12시간 후, 상기 용액을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고상물로서 아미노산 (605 mg)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 188 [M+H, 100%]. C10H21N1O2:H1Cl1에 대한 계산치: C, 53.68; H, 9.91; N, 6.26. 실측치: C, 53.83; H, 10.12; N, 6.07.
실시예 10: (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산의 합성
메탄술폰산 (S)-3,7-디메틸-옥트-6-에닐 에스테르 108
CH2Cl2(200 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (26 mL, 0.329 mol)를 0℃에서 CH2Cl2(800 mL) 중의 S-(-)-시트로넬롤 (42.8 g, 0.274 mol) 및 트리에틸아민 (91 mL, 0. 657 mol)에 첨가하였다. 2시간 후, 상기 용액을 0℃에서 1N HCl에 이어 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4) 농축하여 더 이상의 정제 없이 사용되는 오일 (60.5 g, 94%)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz; CDCl3) 5.05 (1H, m), 4.2 (2H, m), 2. 95 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.6 (3H, s), 1.5 (4H, m), 1.35 (2H, m), 1.2 (1H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.5Hz).
(R)-2,6-디메틸-옥트-2-엔 109
리튬 알루미늄 히드라이드 (3.8 g, 0.128 mol)를 0℃에서 THF (1 L) 중의 알켄 108 (60 g, 0.256 mol)에 첨가하였다. 7시간 후, 3.8 g의 리튬 알루미늄 히드라이드를 더 첨가하고, 이 용액을 실온으로 가온하였다. 18시간 후, 3.8 g의 리튬 알루미늄 히드라이드를 더 첨가하였다. 21시간 후, 이 반응물을 1N 시트르산으로 조심스럽게 켄칭하고 이 용액을 염수로 더 희석하였다. 생성된 두 층을 분리하고 유기층을 건조하고 (MgSO4) 농축하여 더 이상의 정제 없이 사용되는 오일을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 139 [M-H, 100%].
(R)-4-메틸-헥사노산 110
(R)-4-메틸-헵타노산 99의 합성과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 산을 수득하였다 (9.3 g, 56%). MS, m/z (상대 강도): 129 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헥사노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 111
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 100의 합성과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 옥사졸리디논 111을 수득하였다 (35.7 g, 95%). MS, m/z (상대 강도): 290 [M+H, 100%].
(3S,5R)-5-메틸-3-[1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-메타노일]-헵타노산 tert-부틸 에스테르 112
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥타노산 tert-부틸 에스테르 101의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 화합물 112을 수득하였다 (7.48 g; 31%).
(S)-2-((R)-2-메틸-부틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 113
LiOH (37 mL의 0.8 M 용액)과 H202(10.57 mL의 30% 용액)의 프리믹스 용액을 0℃에서 H20 (53 mL) 및 THF (176 mL) 중의 에스테르 112 (7.26 g, 0.018 mol)에 첨가하고, 이 용액을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 중아황산나트륨 (7 g), 아황산나트륨 (13 g) 및 물 (60 mL)을 첨가하고, 두 층을 분리하고 수층을 에테르로 추출하였다. 모은 유기층을 헵탄 (200 mL)에 용해되는 오일로 농축하였다. 생성된 고상물을 여과하여 제거하고 여액을 건조하고 (MgSO4) 농축하여 더 이상의 정제없이 사용되는 오일 (4.4 g)을 수득하였다.
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-헵타노산 tert-부틸 에스테르 114
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 103의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 알콜 114 (2.68 g, 69%)를 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 216 [89%], 174 [M-(CH3)3C, 100%].
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-헵타노산 tert-부틸 에스테르 115
피리딘 (2.6 g, 0.033 mol), DMAP (100 mg) 및 토실 클로라이드 (3.15 g,0.016 mol)를 0℃에서 CH2Cl2(140 mL) 중의 알콜 114 (2.53 g, 0.011 mmol)에 첨가하고, 이 용액을 3.5시간 동안 실온으로 가온한 후, DMAP 및 TsCl (3.15 g)을 더 첨가하였다. 14시간 후, 1N HCl을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 섬광 크로마토그래피 (95% 내지 86% 헥산/EtOAc)를 수행하여 오일로서 토실레이트 115 (1.53 g, 36%)를 수득하였다.13C NMR (100 MHz; CDCl3) 130.03, 128.12, 72.18, 37.89, 37.71, 32.67, 31.49, 29.88, 28.22, 21.83, 19.07, 11.37.
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-헵타노산 tert-부틸 에스테르 116
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 105의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일 (0.956 g, 97%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 228 [M-N2,80%].
(S)-4-((R)-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-온 118 및 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산 tert-부틸 에스테르 117
아지드 116 (689 mg)을 THF (20 mL) 중의 20% Pd/C (90 mg)로 처리하고, 수소 대기 하에 36시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 생성된 오일을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산 (실시예 10)
아민 117과 락탐 118의 혼합물을 6N HCl로 처리하고, 이 용액을 17시간 동안50℃로 가온한 후 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 5% 수산화암모늄을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 생성된 오일을 정제하여 크림색 고상물을 수득하고, 이 고상물을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정하하여 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산, 실시예 10을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 174 [M+H, 100%]. C19H19N1O2에 대한 계산치 C, 62.39; H, 11.05; N, 8.08. 실측치: C, 62.23; H, 11.33; N, 7.89.
실시예 11: (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산의 합성
(S)-2,6-디메틸-논-2-엔 119
CuCl2(5.36 g, 39.7 mmol) 및 LiCl (3.36,80.0 mmol)를 무수의 THF (40 mL)중에서 15분 동안 함께 교반하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 THF (168 mL) 중의 염화메틸마그네슘 3.0 M에 첨가하고 상기 온도에서 15분 동안 교반하였다. THF (100 mL) 중의 (R)-(-)-시트로넬릴 브로마이드 (55.16 g, 251.8 mmol)를 상기 반응 현탁액에 서서히 첨가하고, 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 더 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화된 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 이어서, 이 현탁액을 에테르로 추출하고 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여 오일로서 (S)-2,6-디메틸-논-2-엔 (36.3 g; 94%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 153 [M-1H, 100%], 194 [M-1H+CH3CN, 45%].
(S)-4-메틸-헵타노산 120
존스 시약 (2.7 M, 600 mL)을 1.5시간에 걸쳐 아세톤 (1L) 중의 (S)-2,6-디메틸-논-2-엔 119 (39.0 g, 253.2 mmol)에 적가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 Na2SO4용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 이 혼합물을 염수로 세척하고 진공 하에 농축하였다. 오일성 잔류물을 메탄올 (70 mL) 및 1 M NaOH (700 mL)에 용해시킨 후 30분 동안 교반하였다. 수용액을 CH2Cl2로 세척하고 10% HCl로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 이 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축 건조하여 오일로서 (S)-4-메틸-헵타노산 (24.22 g; 66%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 143 [M-1H, 100%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 121
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 100의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 (4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 121 (6.2 g; 80.0%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 304 [M+1H, 90%], 355 [M+lH+CH3CN, 60%].
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥타노산 tert-부틸 에스테르 122
헥산 (18.0 mL, 30.1 mmol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 -5℃에서 질소 하에 무수의 THF (50 mL) 중의 디이소프로필아민 (4.6 mL, 32.6 mmol) 용액에 적가하였는데, 첨가하는 동안 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 이 혼합물을 -5℃에서 20분 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. 무수의 THF (12 mL) 중의 121 (7.6 g, 25.1 mmol)을 LDA 용액에 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. t-부틸브로모아세테이트 (4.8 mL, 32.6 mmol)를 상기 반응물에 첨가하고 -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 가온한 후 18시간 동안 더 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NaH2PO4용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이 용액을 농축하여 뜨거운 헥산에 용해되는 고상 잔류물을 수득하였다. 헥산 용액을 실온으로 냉각시킨 후 빙욕에서 더 냉각시켰다. 생성된 침전물을 모으고 공기 건조하여 보풀성 백색 고상물로서 122 (4.3 g; 41%)를 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 362 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 418 [M+1H, 20%].
(S)-2-((S)-2-메틸-펜틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 및 (3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 123
30% H202(12.2 mL)와 LiOH (0.8 M, 42.7 mL)의 프리믹스 용액을 0℃에서 THF (203.0 mL)와 물 (61.0 mL)의 혼합물 중의 에스테르 122에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 중아황산나트륨 (7 g), 아황산나트륨 (13 g) 및 물 (60 mL)을 상기 반응물에 첨가하였다. 이어서, 에테르/헥산 (200 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 에테르로 추출하고 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 헵탄에 용해시키고 5분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 여액을 농축 건조하여 오일을 수득하였다.
(3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 123
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 103의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 123 (4.0 g; 76.0%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 230 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70%].
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-옥타노산 tert-부틸 에스테르 124
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-옥타노산 tert-부틸 에스테르 104의 제조와 유사한 방법을 이용하여 6.9 g의 124를 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 343 [M-C(CH3)3+1H, 70%], 384 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%].
(3S,5S)-3-아지도메틸-5-메틸-헵타노산 tert-부틸 에스테르 125
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 105의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 125 (2.9 g; 66%)를 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 212 [M-C(CH3)3-1H, 45%].
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 126
메탄올 (50.0 mL) 중의 125 (2.8 g, 10.4 mmol)와 10% Pd/C (1.0 g)의 혼합물을 41 psi에서 96시간 동안 수소화시켰다. 이 용액을 여과하여 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용되는 1.7 g의 조 126을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 244 [M +1H, 100%], 285 [M+1H+CH3CN, 25%].
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 (실시예 11)
실시예 10 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산의 제조와 유사한 방법을 이용하여 실시예 11 (380 mg; 29.0%)을 수득하였다.1H NMR (CD30D) δ2.90 (dd, J= 3.9, 8.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J= 3.2, 12.51 Hz, 1H), 2.20 (dd, J= 8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (m, 6H); MS, m/z (상대 강도): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%].
실시예 12: (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산의 합성
(S)-2,6-디메틸-옥트-2-엔 127
(R)-(-)-시트로넬릴 브로마이드 (49.1 g, 224.2 mmol)를 0℃에서 45분에 걸쳐 THF (336 mL, 336 mmol) 중의 LAH 1.0 M 용액에 적가하였다. 0℃에서 4시간 동안 더 계속 교반하였다. 이 반응물을 포화된 염화암모늄 용액으로 서서히 켄칭한 후 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 여과하고 여액을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여 오일로서 127 (26.2 g; 83%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 180 [M-1H+CH3CN, 100%], 139 [M-1H, 90%].
(S)-4-메틸-헥사노산 128
화합물 120을 제조하는 데 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 15.9 g의 128을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 129 [M-1H, 100%], 170 [M-1H+CH3CN, 70%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헥사노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 129
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 121을 제조하는 데 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 35.0 g의 조 (4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헥사노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 129을 수득하였다. 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS, m/z (상대 강도): 290 [M+1H, 100%], 331 [M+1H+CH3CN, 20%].
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-헵타노산 tert-부틸 에스테르 130
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥타노산 tert-부틸 에스테르 122를 제조하는 데 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 백색 고상물로서 130 (46.0 g, 25.4%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 348 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 443 [M-1H+CH3CN, 100%], 402 [M-1H, 55%], 404 [M+1H, 45%].
(3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-헵타노산 tert-부틸 에스테르 131
(3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 123를 제조하는 데 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 131 (1.2 g, 52.1%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 175 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100%], 216 [M-C(CH3)3+1H +CH3CN, 95%].
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-헵타노산 tert-부틸 에스테르 132
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-옥타노산 tert-부틸 에스테르 104의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 2.1 g의 132를 수득하였다. 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS, m/z (상대 강도): 329 [M-C(CH3)3+1H, 85%], 370 [M-C(CH3)3+1H +CH3CN, 65%].
(3S,5S)-3-아지도메틸-5-메틸-헵타노산 tert-부틸 에스테르 133
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 105의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 133 (0.76 g, 54.0%)을 수득하였다. MS, m/z (상대 강도): 198 [M-C(CH3)3-1H, 100%]
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산 tert-부틸 에스테르 134
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 126을 위해 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 0.62 g의 134를 수득하였다. 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS, m/z (상대 강도): 230 [M+1H, 100%], 271 [M+1H+CH3CN, 45%].
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산 (실시예 12)
실시예 11에 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 백색 고상물로서 (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산 (0.3 g, 65.1%)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD) δ2.80-3.00 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (dd, J= 8.2, 7.1 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 0.9 (m, 6H); MS, m/z (상대 강도): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%]. MS, m/z (상대 강도): 174 [M+1H, 100%], 172 [M-1H, 100%], 215 [M+1H+CH3CN, 20%].
실시예 13: (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산 히드로클로라이드의 합성
(R)-4-메틸-옥타노산 136
염화리튬 (0.39 g, 9.12 mmol) 및 염화구리 (I) (0.61 g, 4.56 mmol)를 주위온도에서 45 mL의 THF에 모으고 15분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 이 때 브롬화에틸마그네슘 (THF 중의 1 M 용액, 45 mL, 45 mmol)을 첨가하였다. (S)-시트로넬릴 브로마이드 (5.0 g, 22.8 mmol)를 적가하고 이 용액을 밤새 교반하면서 주위 온도로 서서히 가온하였다. 포화된 NH4Cl (수용액)을 조심스럽게 첨가하여 상기 반응물을 켄칭하고, Et20 및 포화된 NH4Cl (수용액)과 함께 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조하고 (MgS04) 농축하였다. 조 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
존스 시약 (H2SO4(수용액) 중의 2.7 M, 40 mL, 108 mmol)을 0℃에서 50 mL 아세톤 중의 알켄 135 (3.8 g, 22.8 mmol) 용액에 첨가하고, 이 용액을 밤새 교반하면서 주위 온도로 서서히 가온하였다. 이 혼합물을 Et20와 물에 분배시키고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (8 : 1 헥산 : EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 2.14 g (59%)의 산 136을 수득하였다. LRMS: m/z 156.9 (M+);1H NMR (CDCl3): δ2.33 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.23 (m, 5H), 1.10 (m, 1H), 0.86 (m, 6H). 존스 시약은 26.7g CrO3, 23 mL H2SO4을 모으고 물로 100 mL까지 희석하여 2.7M 용액으로서 제조하였다.
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-옥타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 137
DMF 3 방울에 이어 염화옥살릴 (1.42 mL, 16.2 mmol)을 0℃에서 CH2Cl225 mL 중의 산 136 (2.14 g, 13.5 mmol)에 첨가하여 격렬하게 기체를 발생시켰다. 이 용액을 주위 온도로 직접 가온하고, 30분 동안 교반하고 농축하였다. 한편, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액, 9.3 mL, 14.9 mmol)을 -78℃에서 THF 40 mL 중의 옥사졸리디논 (2.64 g, 14.9 mmol) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하면서 10 mL THF 중의 산 염화물을 상기 혼합물에 적가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 주위 온도로 직접 가온하고, 포화된 NH4Cl로 켄칭하였다. 이 혼합물을 Et20와 포화된 NH4Cl (수용액)에 분배하고 층을 분리하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4) 농축하여 무색 오일로서 3.2 g의 옥사졸리디논 137을 수득하였다. LRMS: m/z 318.2 (M+);1H NMR (CDCl3): δ7.34 (m, 5H), 5.64 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.73 (quint, J= 6.8 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m, 5H), 1.13 (m, 1H), 0.88 (m, 9H). 조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-노나노산 tert-부틸 에스테르 138
n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액, 7.6 mL, 12.1 mmol)을 -78℃에서 30 mL THF 중의 디이소프로필아민 (1.8 mL, 12.6 mmol) 용액에 첨가하고, 10 mL THF 중의 옥사졸리디논 137 (3.2 g, 10.1 mmol)을 이 혼합물에 적가하면서 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 30분 동안 교반하고, t-부틸 브로모아세테이트 (1.8 mL, 12.1 mmol)를 -50℃에서 신속히 적가하고, 이 혼합물을 3시간에 걸쳐 10℃로 서서히 가온하였다. 상기 혼합물을 Et20과 포화된 NH4Cl (수용액)에 분배하고, 층을 분리하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (16 : 1 내지 8 : 1 헥산 : EtOAc)로 정제하여 무색 결정질 고상물로서 2.65 g (61%)의 에스테르 138을 수득하였다. 융점 = 84-86℃. [α]D 23+17.1 (c = 1.00, CHCl3);1H NMR (CDCl3): δ7.34 (m, 5H), 5.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.73 (quint, J= 6.8 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.67 (dd, J= 9.8, 16.4 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J= 5.1, 16.4 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (m, 7H), 1.08 (m, 1H), 0.88 (m, 9H);13C NMR (CDCl3) δ176.45, 171.22, 152.71, 133.64, 128.86, 125.86, 80.83, 78.87, 55.33, 40.02, 38.21, 37.59, 36.31, 30.86, 29.29, 28.22, 23.14, 20.41, 14.36, 14.26. C25H37NO5에 대한 계산치: C, 69.58; H, 8.64; N, 3.25. 실측치: C, 69.37; H, 8.68; N, 3.05.
(S)-2-((R)-2-메틸-헥실)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 139
10 mL의 H20 중의 LiOH 모노히드레이트 (1.0 g, 23.8 mmol)와 과산화수소 (30 중량% 수용액, 5.0 mL)의 예비냉각 용액(0℃)을 0℃에서 20 mL THF 중의 에스테르 138 (2.65 g, 6.14 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 90분 동안 철저히교반한 후, 주위 온도로 가온하고 90분 동안 교반하였다. 0℃에서 100 mL 10% NaHS03(수용액)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, Et20로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 농축하였다. 조 산 139를 정제하지 않고 사용하였다.
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-노나노산 tert-부틸 에스테르 140
보란-디메틸 술피드 착물 (THF 중의 2.0 M 용액, 4.6 mL, 9.2 mmol)을 0℃에서 30 mL THF 중의 조 산 139 (6.14 mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 주위 온도로 서서히 가온하였다. 상기 산이 완전히 소모될 때까지 BH3-DMS (대략 5 mL)를 더 첨가하였다. MeOH를 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, Et20와 포화된 NaHC03(수용액)에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 농축하여 알콜 140을 수득하였다. LRMS: m/z 226.1;1H NMR (CDCl3): δ3.63 (dd, J= 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J= 11.0, 6.8 Hz, 1H), 2.30 (dd, J= 14.9, 7.6 Hz, 1H), 2.20 (dd, J= 14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (m, 6H), 1.02 (m, 2H), 0.85 (m, 6H). 조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-노나노산 tert-부틸 에스테르 141
DMAP (0.1 g), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.37 g, 7.2 mmol)를 0℃에서 30mL CH2Cl2중의 알콜 140 (6.14 mmol)에 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.8 mL, 13 mmol)을 신속히 적가하였다. 적가 후, 이 혼합물을 즉시 주위 온도로 가온하고 밤새 교반하고, 반응을 완결시키지 않았다. 상기 혼합물을 Et20와 1N HCl (수용액)에 분배시키고, 층을 분리하고, 유기층을 포화된 NaHC03(수용액)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 토실레이트 141를 수득하였다. 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-노나노산 tert-부틸 에스테르 142
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-옥타노산 tert-부틸 에스테르 105의 제조와 유사한 방법을 이용하여 무색 오일로서 아지드 142를 수득하였다. LRMS: m/z 200.1;1H NMR (CDCl3): δ3.31 (dd, J= 12.2, 4.2 Hz, 1H), 3.19 (dd, J= 12.2, 5.9 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1. 39 (s, 9H), 1.21 (m, 8H), 1.00 (m, 2H), 0.81 (m, 6H).
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산 히드로클로라이드 (실시예 13)
아지드 142 (1.0 g)를 20% Pd/C, EtOH의 존재 하에 45 psi의 H2에서 15시간 동안 수소화하여 조 아미노 에스테르 143을 수득하고, 이를 정제하지 않고 농축하여 사용하였다. 6 mL 6N HCl (수용액)을 아미노 에스테르 143에 첨가하고, 이 혼합물을 90분 동안 가열 환류하고, 냉각시키고 농축하였다. EtOAc : 헥산으로부터 재결정화시켜 무색 결정질 고상물 (HCl 염)로서 0.38 g (아지드로부터 45%)의(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산 히드로클로라이드를 수득하고, 82 mg의 두 번째 수확 (아지드로부터 10%)도 수득하였다. 융점 = 146-156℃. LRMS: m/z 200.1 (M+);1H NMR (CDCl3): δ2.87 (dd, J= 13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.09 (m, 7H), 0.92 (m, 1H), 0.68 (m, 6H). C11H24NO2Cl에 대한 계산치 : C, 55.57; H, 10.17; N, 5.89. 실측치: C, 55.69; H, 10.10; N, 5.86.
실시예 14: (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산의 합성
위에 기재된, (R)-4-메틸-옥타노산 136의 제조 방법에 따라 (R)-시트로넬릴 브로마이드로부터 (S)-산 145를 제조하였다. 수율은 유사하였고,1H NMR 스펙트럼은 (R)-산 에난티오머의 스펙트럼과 동일하였다. LRMS : m/z 158.9 (M+1).
위에 기재된 (4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-옥타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 137의 제조 방법에 따라 옥사졸리디논 146을 산 145로부터 제조하였다. LRMS: m/z 290.1 (M-27);1H NMR (CDCl3): δ7.38 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 5.64 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.74 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.42 (m, 7H), 1.18 (m, 1H), 0.88 (m, 9H).
위에 기재된 화합물 138의 제조 방법에 따라 옥사졸리디논 146으로부터 t-부틸 에스테르 147을 제조하였다. LRMS : m/z 348.1 (M-83).
위에 기재된 (3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-노나노산 tert-부틸 에스테르 140의 제조 방법에 따라 t-부틸 에스테르 147로부터 알콜 149를 제조하였다.1H NMR (CDCl3): δ3.60 (dd, J= 11.0, 4.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 11.0, 6.8 Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.17-1.38 (m, 7H), 1.11 (m, 1H), 0.84 (m, 6H).
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산 (실시예 14)
위에 기재된 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산 히드로클로라이드의 제조 방법에 따라 화합물 149로부터 (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산을 수득하였다. 따라서, 10% NH4OH을 용출제로 사용하는 Dowex 50WX8 50-100 메쉬 상의 이온 교환 크로마토그래피(H-형태 수지)로 수득된 조 HCl 염을 정제하여 유리 염기를 수득하였다. 밀초색 고상물을 Et2O로 2회 세척하고 건조하여 비결정질의 백색 고상물을 수득하였다. 융점 144-146℃. LRMS: m/z 172.0 (M-28);1H NMR (CDCl3): δ2.76 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.12 (m, 6H), 0.96 (m, 2H), 0.66 (m, 6H).
실시예 15: (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산의 합성
(R)-2,6-디메틸운데크-2-엔 153
(S)-2,6-디메틸-논-2-엔 119의 제조와 유사한 방법을 이용하여 무색 오일로서 화합물 153을 수득하였다 (20.16 g, 98%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.10-5.06 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.34-1.23 (m, 4H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 11H).
(R)-4-메틸노나노산 154
(R)-2,6-디메틸운데크-2-엔 153 (10.03 g, 55.03 mmol)을 아세톤 (270 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 존스 시약 (Cr03/H2SO4) (2.7 M, 120 mL)을 적가하고, 이 반응물을 18시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이 반응물을 물/Na2S04(200 mL)에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 회전증발시켜 오일을 수득하였다. 조 오일을 CH2Cl2(400 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 미량의 불순물인 (6E)(3S)-3,7-디메틸옥타-1,6-디엔을 제거하기 위해 청색을 띨 때까지 오존을 반응물내로 버블링하였다. 디메틸술피드 (5 mL)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 20% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 에테르 (100 mL)에 용해시키고 10% NaOH (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 수층을 모으고 에테르 (50 mL)로 추출하였다. 수층을 0℃로 냉각시키고 HCl로 산성화시켰다. 산성층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 모은 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 회전증발시켜 오일로서 154를 수득하였다 (6.86 g, 54%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.40-2.25 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.47-1. 11 (m, 8H), 0.87-0.84 (m, 6H); [α]D= -11.4 (CHCl3중의 c1).
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-노나노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 155
화합물 154 (6.504 g, 37.76 mmol)를 THF (95 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (19.74 mL, 141.6 mmol)을 적가한 후, 트리메틸아세틸 클로라이드 (6.98 mL, 56.64 mmol)를 적가하였다. 진한 백색 현탁액을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. LiCl (1.86 g, 41.54 mmol), (4R)-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (6.824 g, 38.51 mmol) 및 THF (70 mL)를 첨가하고, 이 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시켰다. 고상물을 EtOAc에 녹이고, 여과하여 제거하고 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여액을 물 (2 x 50 mL) 및 염수로 세척하고 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고, 회전증발시켰다. 10% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 오일로서 155를 수득하였다 (10.974 g, 88%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44-7.35 (m, 3H), 7. 31-7.26 (m, 2H), 5.66 (d, J= 7.33 Hz, 1H), 4.76 (quint, J= 7.03 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 8H); [α]D= +34.1 (CHCl3중의 c1).
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-데카노산 tert-부틸 에스테르 156
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥타노산 tert-부틸 에스테르 122의 제조와 유사한 방법을 이용하여 오일로서 (3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-데카노산 tert-부틸 에스테르 156을 수득하였다 (0.668g, 90%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41-7.28 (m, 5H), 5.63 (d, J= 7.33 Hz, 1H), 4.74 (quin, J= 6.84 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 2.68 (dd, J= 16.4, 9.77 Hz, 1H), 2.41 (dd, J= 16.6, 4.88 Hz, 1H), 1.68 (quin, J= 6.6 Hz, 1H), 1.50-1.32 (m, 10H), 1.28-1.21 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.90-0.86 (m, 9H); MS (APCI) m/z 348 (M+-97,100%); [α]D= +18.8 (CHCl3중의 c1).
(S)-2-((R)-2-메틸-헵틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 157
화합물 156 (5.608 b, 12.59 mmol)을 THF/H2O (60 mL/14 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. LiOH (1N, 18.89 mL) 및 H202(35%, 4.45 mL, 50.4 mmol)를 합한 후 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 반응물에 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, Na2S03(6.3 g)로 켄칭하고, 50 mL H20 중의 NaHS03(3.4 g)를 적가하였다. 이 반응물을 15분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 모은 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고, 회전증발시켜 오일을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (10 mL)에 용해시키고 헵탄 (250 mL)에 적가하였다. 이 현탁액을 20분 동안 교반하고, 고상물을 여과하고 헵탄으로 세척하였다. 여액을 60℃ H20 (100 mL)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 회전증발시켜 오일로서 157 (3.52 g)을 수득하였다. 이 물질을다음 단계에 직접 사용하였다.
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-데카노산 tert-부틸 에스테르 158
화합물 157 (3.52 g, 12.3 mmol)을 무수의 THF (123 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 보란 디메틸술피드 착물 (10 M, 3.69 mL)을 적가한 후, 이 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 0℃로 냉각시키고 MeOH (20 mL)를 적가하여 상기 반응물을 켄칭하였다. 이 반응물을 18시간 동안 교반하고, 용매를 회전증발시켜 제거하였다. 20% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 오일로서 158 (2.28 g, 68%)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.65-3.59 (m, 1H), 3.43 (dd, J= 11.1, 6.96 Hz, 1H), 2.31 (dd, J= 14.9, 7.57 Hz, 1H), 2.21 (dd, J= 15.1, 5.62 Hz, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 4H), 1.07-1.13 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.86-0.84 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M+-56,100%).
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-데카노산 tert-부틸 에스테르 159
화합물 158 (2.27 g, 8.33 mmol)을 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 토실 클로라이드(1.91 g, 10.0 mmol) 및 촉매 DMAP를 첨가한 후, 트리에틸아민 (2.55 mL, 18.33 mmol)을 적가하였다. 이어서, 이 반응물을 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 (감압 하에) 회전증발시켜 제거하고, 조 물질을EtOAc로 세척하고 여과하였다. 고상물을 EtOAc로 세척하고, 여액을 0.5N HCl (20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후 회전증발시켰다. 오일을 5% 내지 10%의 농도구배 EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 159 (3.399 g, 96%)를 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75 (d, J= 8.30 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.30 Hz, 2H), 3.99 (dd, J= 9.65, 3.54 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 9.52, 5.37 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (dd, J= 14.7, 6.23 Hz, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.10 (dd, J= 14.9, 6.35 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.08-0.81 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 6H); [α]D= -10.1 (CHCl3중의 c1).
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-데카노산 tert-부틸 에스테르 160
화합물 159 (3.01 g, 7.05 mmol), 소듐 아지드 (1.26 g, 19.40 mmol) 및 DMSO (12 mL)를 합하여 60℃로 3시간 동안 가열하였다. EtOAc (100 mL)를 상기 반응물에 첨가하고 여과하였다. 고상물을 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 조 물질을 5% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 160 (1.86 g, 89%)을 수득하였다.
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산 tert-부틸 에스테르 161
THF (50 mL) 중의 화합물 160 (1.86 g, 6.25 mmol)을 수소의 퍼지가 3 인 수소 압력 하에 5% Pd/C 상에서 8시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 조 물질을 메탄올로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 161 (1.21 g, 71%)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.70 (dd, J= 12.9, 4.40 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 12.7, 6.59 Hz, 1H), 2.26 (dd, J= 14.5, 6.96, 1H), 2.12 (dd, J= 14.5, 6.47 Hz, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.43 (s, 12H), 1.39-1.25 (m, 4H), 1.14-1.07 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.86-0.82 (m, 6H).
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산 (실시예 15)
화합물 161 (1.20 g, 4.44 mmol)을 3N HCl (30 mL) 중에서 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 오일을 톨루엔으로 세척하고 증발시켰다. 조 물질을 물에 이어 0.5N NH40H로 용출하는 이온 교환 컬럼 (Dowex 50WX8-100, 강한 산성)에 통과시켰다. 백색 고상물로서 단리된 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산 (0.725 g, 75%)을 수득하였다. 융점 = 174-175℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.83 (dd, J= 12.69, 4.88 Hz, 1H), 2.70 (dd, J= 13.1, 7.45 Hz, 1H), 2.08 (d, J= 6.59 Hz, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.19-1.09 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 215 (M+, 10%), 174 (M+-41,100%); [α]D= -5.7 (물 중의 c1.025).
실시예 16: (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산의 합성
(S)-2,6-디메틸-운데크-2-엔 162
n프로필마그네슘 클로라이드/에테르 용액 (2.0 M, 228 mL)을 N2대기 하에 -20℃로 냉각시켰다. LiCl (3.87 g, 91.25 mmol), CuC12(6.13 g, 45.63 mmol) 및 증류된 THF (456 mL)를 합하여 30분 동안 교반하였다. 캐뉼라를 통해 Li2CuCl4용액을 그리그나드 (Grignard) 시약에 첨가하고 생성된 용액을 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. R-(-)-시트로넬릴 브로마이드 (50 g, 228.1 mmol)를 THF (60 mL)에 용해시키고 상기 그리그나드 용액에 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 -40℃로 냉각시키고 NH4Cl (포화된 것, 200 mL)을 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 층을 분리하고 수층을 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한 후 회전증발시켜 오일을 수득하였다. 조 물질을 헥산으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 162 (9.15 g, 22%)를 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.10-5.06 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.34-1.23 (m, 4H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 11H).
(S)-4-메틸노나노산 163
화합물 162 (7.97 g, 43.7 mmol)를 아세톤 (214 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 존스 시약 (CrO3/H2SO4) (2.7 M, 95 mL)을 적가하고, 이 반응물을 18시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 상기 반응물을 물/Na2S04(200 mL)에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한 다음 회전증발시켜 오일을 수득하였다. 조 오일을 헥산으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 163 (5.56 g, 74%)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.40-2.25 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 8H), 0.87-0.84 (m, 6H); MS APCI m/z 170.9 (M-1,100%).
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-노나노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 164
(S)-4-메틸노나노산 163 (5.56 g, 32.27 mmol)을 반응물로 사용하는 것을 제외하고 화합물 155를 제조하는 데 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 오일로서164 (10.70 g 100%)를 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J= 6.59 Hz, 2H), 5.64 (d, J= 7.33 Hz, 1H), 4.74 (quin, J= 6.78 Hz, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 7H), 0.90-0.84 (m, 8H).
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-데카노산 tert-부틸 에스테르 165
화합물 156을 제조하는 데 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 고상물로서 165 (4.25 g, 61%)를 수득하였다. MS (APCI) m/z 446 (M++1, 10%), 390 (M+-55, 100%, -tBu).
(S)-2-((S)-2-메틸-헵틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 166
에스테르 165 (8.42 g, 18.89 mmol)를 반응물로 사용한 것을 제외하고 화합물 157의 제조에 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 166 (5.81 g)을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (APCI) m/z 285 (M-l, 100%).
(3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-데카노산 tert-부틸 에스테르 167
(S)-2-((S)-2-메틸-헵틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 166 (5.78 g, 20.18 mmol)를 반응물로 사용한 것을 제외하고 화합물 158의 제조에 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 167 (4.18 g, 76%)를 수득하였다.1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ3.64-3.58 (m, 1H), 3.84-3.42 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 8H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 6H); MS (APCI) m/z 217 (M+-55, 50%, -tBu).
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-데카노산 tert-부틸 에스테르 168
(3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-데카노산 tert-부틸 에스테르 167 (4.164 g, 15.29 mmol)를 반응물로 사용한 것을 제외하고 화합물 159를 제조하는 데 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 168 (4.17 g, 64%)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75 (d, J= 8.30 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.30 Hz, 2H), 3.97 (dd, J= 9.52, 4.15 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 9.52, 5.13 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28, 2.19-2.13 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.01 (m, 11H), 0.85 (t, J= 7.08 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.35 Hz, 3H).
(3S,5S)-3-아지도메틸-5-메틸-데카노산 tert-부틸 에스테르 169
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-데카노산 tert-부틸 에스테르 168 (4.155 g, 9.74 mmol)를 반응물로 사용한 것을 제외하고 화합물 160을 제조하는 데 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 169 (2.77 g, 96%)를 수득하였다. MS (APCI) m/z 270 (M+-27, 30%,-N2), 214 (M+-87, 100%, -tBu, -N2).
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산 tert-부틸 에스테르 170
(3S,5S)-3-아지도메틸-5-메틸-데카노산 tert-부틸 에스테르 169 (2.50 g, 8.405 mmol)를 반응물로 사용한 것을 제외하고 화합물 161을 제조하는 데 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 오일로서 170 (1.648 g, 72%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 272 (M++1,100%).
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산 (실시예 16)
tert-부틸 (3S,5S)-3-(아미노메틸)-5-메틸데카노에이트 170 (1.6 g, 6.00 mmol)을 반응물로 사용한 것을 제외하고 실시예 15에 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 백색 고상물로서 실시예 16을 수득하였다 (72%). MS (APCI) m/z 272 (M++1, 100%). 융점 = 174-175℃;1H NMR (400 MHz, CD30D) δ2.91 (dd, J= 12.9, 3.91 Hz, 1H), 2.83 (dd, J= 12.7, 7.57 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.6, 3.17 Hz, 1H), 2.19 (dd, J= 15.6, 8.80 Hz, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 7H), 1.78-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 6H), 0.66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M++1,100%), 214 (M-1, 100%); [α]D= +21.4 (MeOH 중의 c1).
실시예 17: (3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산의 합성
(S)-2-벤질-3-메틸-부탄-1-올 172
문헌 (JACS 1997; 119: 6510. Amide 171)을 참조한다.
171로부터 아세트산 (S)-2-벤질-3-메틸부틸 에스테르 173을 대량 합성하는 방법
n-부틸리튬 (헥산 중의 10 M, 100 mL, 1000 mmol, 3.9 당량)을 -78℃에서 THF (600 mL) 중의 디이소프로필아민 (108.9 g, 150.9 mL, 1.076 mol, 4.20 당량) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반하고 0℃로 가온하고, 이 온도를 10분 동안 유지하였다. 보란-암모니아 착물 (31.65 g, 1.025 mmol, 및 4.0 당량)을 나누어 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반하고 23℃에서 15분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 캐뉼라를 통해 THF 중의 아미드 171 (86 g, 256.41 mmol, 1 당량) 용액을 3분에 걸쳐 냉각된 히드라이드에 첨가하였다. 이 용액을 23℃에서 밤새 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 3N HCl (700 mL)을 서서히 첨가하여 과량의 히드라이드를 켄칭하였다. 이 반응 혼합물을 더 많은 수성 HCl (3N, 200 mL) 및 염수로 희석한 후, 에테르 (4 x 15 mL)로 추출하였다. 에테르 용액을 적은 부피로 농축하고, 200 mL 2N NaOH를 첨가한 후, 23℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 보다 많은 에테르를 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 염으로 포화시키고 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 모은 유기물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (광유 에테르 - 25% 에테르 - TEA)로 정제하여 알콜 172 (50 g)을 수득하였다. NMR (CDCl3) δ7.35-7.16 (m, 5H, C6H5), 3.55 (대략 t, 2H,-CH20H), 2.71 (dd, 1H, ArCH2CH-), 2.52 (dd, 1H, ArCH2CH), 1.87 (m, 1H, CHCH(Me)), 1.67 (m, 1H, CH(Me)2), 0.98 (d, 3H, CH3) 및 0.96 (d, 3H, CH3).
특징규명을 위해 샘플 3.3 g을 저장하고, 나머지를 즉시 실온에서 밤새 아세틸화하였다 (트리에틸아민 50 mL, DMAP 4.6 g, 아세트산 무수물 32 mL). 마무리 처리 후 광유 에테르에 이어 광유 에테르 중의 10% 에테르로 용출하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 62 g의 173을 수득하였다. NMR (CDCl3) δ7.30-7.14(m, 5H, C6H5), 3.98 (m, 2H, -CH2OAc), 2.71 (dd, 1H, ArCH2CH-), 2.51 (dd, 1H, ArCH2CH), 1.99 (s, 3H, CH3C=O), 1.82 (m, 1H, CHCH(Me) 및 CH(Me)2), 0.97 (d, 3H, CH3) 및 0.95 (d, 3H, CH3).
(S)-아세톡시메틸-4-메틸-펜타노산 174 및 (S)-4-이소프로필-디히드로푸란-2-온 175
아세테이트 173 (15 g, 68.18 mmol)을 CH3CN (150 mL), 탄소 테트라클로라이드 (150 mL) 및 HPLC 등급 물 (300 mL)에 용해시키고 교반하였다. 과옥소산나트륨 (262.50 g, 1220 mmol)에 이어 루테늄 클로라이드 (650 mg, 3.136 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 에테르 및 물로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에테르로 더 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 탄산칼륨 (42 g)을 잔류물에 첨가하고 메탄올 (250 mL) 중에서 밤새 환류한 후 실온으로 냉각시켰다. 증발 후, 물을 첨가하여 고상물을 용해시키고, 진한 염산을 첨가하여 pH를 2로 맞추었다. 클로로포름을 첨가하여 밤새 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 더 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조하고 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하고 화합물을 염화메틸렌 중의 20% 에테르로 용출하였다. 분획을 TLC로 모니터링하고, I2/KI 용액으로 점을 검출하였다. 분획을 모아 4.6 g의 락톤 175를 수득하였다. NMR (CDCl3) δ4. 38 (dd, 1H, CHaHbO), 3.93 (대략 t, 1H,CHaHbO), 2.54 (dd, 1H, CHCHdC=O), 2.23 (m, 2H, CHCH(Me) 및 CHCHdC=O), 1.60 (m, 1H, CH(Me)2), 0.92 (d, 3H, CH3) 및 0.85 (d, 3H, CH3).
(3R,4R)-3-벤질-4-이소프로필-디히드로-푸란-2-온 176
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 92 mL, 92 mmol)를 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 무수의 THF 100 mL 중의 (S)-β-(2-프로필)-Y-부티로락톤 175 (11.68 g, 91.25 mmol) 용액에 3-5분간 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 무수의 THF 중의 요오드화벤질 (21.87 g, 100.37 mmol) 용액을 신속히 첨가하였다. 1.5시간 동안 계속 교반하고 염수 용액에 이어 에틸 아세테이트를 첨가하여 -78℃에서 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르로 더 추출하였다. 먼저 광유 에테르 중의 5% 염화메틸렌으로 용출하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하고 마지막으로 광유 에테르 중의 10% 에테르로 용출하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 소정의 화합물 (11.6 g, 58%)을 수득하였다. NMR (CDCl3) δ7.19 (m, 5H, C6H5), 4.02 (대략 t, 1H, CHaHbO), 3.87 (dd, 1H, CHaHbO), 2.98 (d, 2H, ArCH2), 2.57 (q, 1H, BnCHC=O), 2.05 (m, 1H, CHCH(Me)2), 1.55 (m, 1H, CH(Me)2), 0.81 (d, 3H, CH3) 및 0.72 (d, 3H, CH3).
(2R,3R)-2-벤질-3-브로모메틸-4-메틸-펜타노산 에틸 에스테르 177
락톤 176 (6.5 g, 29.8 mmol)을 무수의 에탄올 (80 mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 무수의 HBr를 1시간 동안 이 용액에 버블링하고, 무수의 대기하에 반응을 유지하면서 밤새 실온에서 교반하였다. 이 용액을 광유 에테르와 염수의 빙냉 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 수층을 광유 에테르로 더 추출하였다. 모은 유기 용액을 냉수로 반복하여 세척하고 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 7.0 g의 조 화합물을 수득하였다. NMR (CDCl3) δ7.27 (m, 5H, C6H5), 4.02 (m, 2H, CH3CH20), 3.70 (dd, 1H, CHaHbBr), 3.55 (dd, 1H, CHaHbBr), 2.97 (m, 2H, ArCH2), 2.83 (q, 1H, BnCHC=O), 2.11 (m, 1H, CHCH(Me)2),1.97 (m, 1H, CH(Me)2), 1.10 (t, 3H, CH3CH20), 0.96 (d, 3H, CH3) 및 0.93 (d, 3H, CH3).
(2R,3R)-2-벤질-3,4-디메틸-펜타노산 에틸 에스테르 178
트리에틸아민 (3.2 mL)을 함유하는 에탄올 (100 mL) 중의 브로모에스테르 177 (7.25 g, 약 80% 순도)를 20% Pd/C (1.0 g)의 존재 하에 밤새 수소화시켰다. 셀라이트의 패드를 통해 이 용액을 여과하고, 케이크를 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르에 녹이자 고상물 (Et3N. HCl)이 분리되었다. 상기 고상물을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하고 이 과정을 반복하여 모든 염산염을 제거하였다. 광유 에테르로 용출하는 실라카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 3.35 g의 목적 탈브롬화 화합물을 수득하였다. NMR (CDCl3) δ7.21 (m, 5H, C6H5), 3.95 (m, 2H, CH3CH20), 2.85 (m, 2H, ArCH2), 2.64 (q, 1H, BnCHC=O), 1.85 (m, 1H, CHCH(Me)2), 1.62 (m, 1H, CH(Me)2), 1.05 (t, 3H, CH3CH20), 0.95 (d, 3H, CH3) 0.84 (d, 3H, CH3) 및 0.82 (d, 3H, CH3). MS 290 (M+ CH3CN), 249 (M + 1), 및 기타 203. 에테르로 더 용출하여 이전 단계로부터 넘어온 락톤 (2.25 g)을 수득하였다.
아세트산 (2R,3R)-2-벤질-3,4-디메틸-펜틸-에스테르 179
에틸 에스테르 178 (3.20 g, 12.85 mmol)를 무수의 에테르에 용해시키고 불활성 분위기 하에 냉욕 중에서 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (500 mg, 13.15 mmol)를 첨가하고, 이 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 빙욕 중에서 교반하면서 에틸 아세테이트를 조심스럽게 첨가하여 과량의 LAH를 파괴하였다. 실온에서 백색 침전물로 분리된 알루미나를 응고시키기 위해 포화된 황산나트륨을 조심스럽게 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 무수의 황산나트륨을 건조된 혼합물에 첨가하였다. 여과 후, 용액을 농축하여 3.0 g의 오일을 수득하였다.
이 물질 (3.0 g)을 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.5 mL), DMAP (200 mg) 및 아세트산 무수물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 에테르로 희석하였다. 이 에테르 용액을 웨이스터 (waster), 1N HCl, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 건조하였다. 상기 용액을 진공 하에 농축하여 3.16 g의 아세톡시 화합물 179를 수득하였다. NMR (CDCl3) δ7.19 (m, 5H, C6H5), 4.03 (m, 2H, CH3CH20), 2.69 (m, 2H, ArCH2), 2.09 (m, 1H, BnCHCH20), 2.02 (s, 3H, CH3C=O), 1.68 (m, 1H, CH3CHCH(Me)2), 1.23 (m, 1H, CH(Me)2), 0.87 (d, 3H, CH3), 0.84 (d, 3H, CH3) 및 0.81 (d, 3H, CH3).
(R)-4-((R)-1,2-디메틸-프로필)-디히드로-푸란-2-온 180
과옥소산나트륨 (86.24 g, 403.32 mmol, 20 당량)에 이어 RuCl3(414 mg, 10 mol %)를 HPLC 등급 아세토니트릴 (60 mL), 사염화탄소 (60 mL) 및 물 (120 mL) 중의 방향족 화합물 179 (5.0 g, 20.16 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 철저히 교반하고 염화메틸렌 (400 mL)으로 희석하였다. 셀라이트의 패드를 통해 상기 혼합물을 여과하여 고상 침전물을 제거하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌으로 더 추출하였다. 모은 유기층을 농축한 후, 잔류물을 에테르에 용해시키고 플로리실(Florisil)의 컬럼에 가하였다. 화합물을 에테르 중의 3% 메탄올로 용출하고 증발시켜 메탄올 (100 mL)에 용해되는 페이스트를 수득하였다. 탄산칼륨 (8.0 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 고상 잔류물을 물에 용해시켰다. 빙수욕 중에서 냉각하고 교반하면서 진한 염산을 조심스럽게 첨가하여 pH를 2에 맞추었다. 클로로포름 (200 mL)을 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 더 추출하였다. 건조 후, 용매를 증발시켜 5.0 g의 락톤 180을 수득하였다. NMR (CDCl3) δ4.36 (대략 t, 1H, CHaHbO), 3.85 (대략 t, 1H, CHaHbO), 2.46 (m, 2H, CHCHdC=O), 2.13 (m, 2H, CHCH2C=O), 1.60 (m, 1H, CH(Me)2), 1.35 (m, 1H, CH3CHCH(Me)2), 0.86 (d, 3H, CH3) 및 0.72 (t, 3H, CH3).
(3R,4R)-3-브로모메틸-4,5-디메틸-헥사노산 에틸 에스테르 181
락톤 180 (5.0 g)을 무수의 에탄올 (25 mL)에 용해시키고 아르곤으로 가득채웠다. 빙수욕 중에서 냉각시키면서 무수의 HBr 기체를 상기 혼합물에 45분 동안 버블링시키고 밤새 실온에 두었다. 이 혼합물을 빙염수 (ice-salt water) 및 헥산에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 헥산으로 더 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조하고 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서 광유 에테르 중의 10% 에테르로 용출하는 섬광 크로마토그래피를 수행하여 3.54 g의 브로모에스테르 181을 수득하였다. NMR (CDCl3) δ4.14 (q, 2H, CH3H20), 3.60 (dd, 1H, CHaHbBr), 3.41 (dd, 1H, CHCHbBr), 2.54 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2.44 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2.22 (m, 1H, O=CCH2CHCH2Br), 1.67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2, 1.37 (m, 1H, CH(Me)2), 1.26 (t, 3H, CH3CH20), 0.94 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2), 0.81 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) 및 0.79 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH).
(3R,4R)-3-아지도메틸-4,5-디메틸-헥사노산 에틸 에스테르 182 및 (3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산 (실시예 17 )
무수의 DMF (8.0 mL) 중의 브로모에스테르 181 (3.54 g, 13.34 mmol) 및 소듐 아지드 (1.04 g, 16.13 mmol)를 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (16 mL) 및 헥산을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수층을 헥산으로 더 추출하였다. 건조하고 증발시켜 아지도 에스테르 3.0 g을 수득하였다. NMR (CDCl3) δ4.14 (q, 2H, CH3H20), 3.48 (dd, 1H, CHaHbN3), 3.21 (dd, 1H, CHCHbN3), 2.34 (m, 2H, CHaHbC=O), 2.20 (m, 1H, O=CCH2CHCH2N3), 1.60 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2. 화합물을 수소화시켰다(HPL, 66480 x 100). 수소화된 조를 6N HCl에 용해시키고 밤새 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다. 조를 이온 교환 컬럼 크로마토그래피 (Dowex 50Wb x 8-100)에 로딩하고 HPLC 등급 물을 중성 용출제로 사용하여 세척한 후 0.5N NH40H 용액으로 화합물을 용출하였다. 메탄올로부터 생성물을 결정화하여 720 mg을 수득하였다. NMR (CD30D) δ3.04 (dd, 1 H, CHaHbNH2), 2.82 (dd, 1H, CHCHbNH2), 2.52 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2.40 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2.07 (m, 1H, O=CCH2CHCH2NH2), 1.67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2), 1.35 (m, 1H, CH(Me)2), 0.97 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2), 0.88 (d, 3H, ((CH3)2CHCH3CH) 및 0.83 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH). [α]D-5.3 (c, MeOH, 1.9 mg/mL). C9H19NO2에 대한 계산치: C 62.39, H 11.05, N 8.08. 실측치 C 62.01, H 11.35, N 7.88. MS 결과, 215 (M + CH3CN), 197 (M + Na+), 174 (M + H+)에서 이온이 나타남. 역상 HPLC (하이퍼실 (Hypersil) BDS C185 마이크론 및 이동상 50/50 CH3CN-물 함유 0.1% TFA)에 의한 유도체 분석으로부터 8.21분의 보유 시간에서 99.93%의 순도를 얻었다.
실시예 18-20: 3-아미노메틸-4-이소프로필-헵타노산의 합성
2-시아노-4-메틸-2-펜테노산 메틸 에스테르 61
톨루엔 500 mL 중의 이소부티르알데히드 (30.0 g, 416 mmol), 메틸-시아노-아세테이트 (20.6 g, 208 mmol), 수산화암모늄 (3.2 g, 41.6 mmol) 및 아세트산 (5.0 g, 83.2 mmol)의 용액을 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap) 하에 12시간 동안가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화된 NaHS03(3 x 100 mL), 포화된 NaHC03(3 x 100 mL) 및 염수 100 mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 남은 오일을 높은 진공 (0.5 mm Hg, B.P. = 115-120℃) 하에 증류시켜 오일로서 28.8 g의 2-시아노-4-메틸-2-펜테노산 메틸 에스테르 61을 수득하였다 (90% 수율).
2-시아노-3-이소프로필-헥사노산 메틸 에스테르 183
Et2O (9.8 mL, 19.6 mmol) 중의 염화프로필마그네슘 2.0 M 용액을 아르곤 하에 IPA/드라이아이드욕 중에서 -40℃로 냉각된 THF 50 mL 중의 2-시아노-4-메틸-2-펜테노산 (3.0 g, 19.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 4시간 동안 교반하고, 포화된 KH2PO450 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. THF를 증발시키고 남은 오일을 중간 압력 하에 50% CH2Cl2/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 오일로서 1.9 g (수율 50%)의 2-시아노-3-이소프로필-헥사노산 메틸 에스테르를 수득하였다.
2-시아노-2-(1-이소프로필-부틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 184
THF 10 mL 중의 2-시아노-3-이소프로필-헥사노산 메틸 에스테르 (1.9 g, 9.6 mmol) 용액을 아르곤 하에 빙수욕 중에서 냉각된 THF 20 mL 중의 NaH (헥산으로 세척됨,0.23 g, 9.6 mmol) 슬러리에 첨가하였다. 이 용액을 10분 동안 교반하고, t-부틸 브로모아세테이트 (2.1 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온하였다. 12시간 후, 포화된 KH2PO450 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, THF를 증발시켰다. 유기 생성물을 Et2O (3 x 50 mL)로 추출하고, 모은 유기층을 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 남은 오일을 중간 압력 하에 25% 헥산/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 오일로서 2-시아노-2-(1-이소프로필-부틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 1.3 g (수율 42%)을 수득하였다.
3-시아노-4-이소프로필-헵타노산 t-부틸 에스테르 185
DMSO 25 mL 중의 2-시아노-2-(1-이소프로필-부틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (1.3 g, 4.2 mmol), NaCl (0.25 g, 4.2 mmol) 및 H20 (0.15 g, 8.3 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 130℃로 가온하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 100 mL의 염수로 희석하였다. 유기 생성물을 Et2O (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모으고 50 mL의 H20 및 50 mL의 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시켜 오일로서 0.8 g (75% 수율)의 3-시아노-4-이소프로필헵타노산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
4-(1-이소프로필-부틸)-2-피롤리돈 186
3-시아노-4-이소프로필-헵타노산 t-부틸 에스테르 (0.8 g, 3.2 mmol)를 TEA 및 Ra Ni가 함유된 MeOH 중에서 50 psi의 H2하에 환원시켰다. 이론량의 H2가 용해되었을 때, 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 오일로서 0.6 g (100% 수율)의 4-(1-이소프로필-부틸)-2-피롤리돈을 수득하였다.
3-아미노메틸-4-이소프로필-헵타노산 (실시예 18)
4-(1-이소프로필-부틸)-2-피롤리돈 (0.6 g, 2.3 mmol)을 50 mL의 6.0 M HCl 중에서 12시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 남은 고상물을 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하였다. 염산염으로서 0.035 g (6% 수율)의 3-아미노메틸-4-이소프로필-헵타노산을 수득하였다. 융점 160-170℃.1H NMR (CD30D) δ0.9 (m, 9H), 1.30 (m, 5H), 1.78 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 201 (M+, 100%).
3-아미노메틸-4-이소프로필-옥타노산 (실시예 19)
실시예 18의 방법에 따라 0. 13 g (15%)의 3-아미노메틸-4-이소프로필-옥타노산을 제조하였다. 융점 = 160-170℃.1H NMR (CD30D) δ0.9 (m, 9H), 1.30 (m, 7H), 1.78 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 198 (M-17,100%), 216 (M+, 50%).
3-아미노메틸-4-이소프로필-헥사노산 (실시예 20)
실시예 18의 방법에 따라 0.11 g (42%)의 3-아미노메틸-4-이소프로필-헥사노산을 제조하였다. 융점 = 170-180℃.1H NMR (CD30D) δ0.9 (m, 9H), 1.18 (m, 1H), 1.39 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 188 (M+, 100%).
실시예 21
(i) MeO2CCH=PPh3, THF, 40℃; (ii) MeNO2, DBU; (iii) 라니 니켈, H2, MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2; (v) 6N HCl
불포화 에스테르 188의 합성
(S)-(-)-시트로넬랄 187 (2.0 mL, 11.03 mmol)을 메틸 트리페닐포스포르아닐리덴 아세테이트 (3.69 g, 11.03 mmol)가 함유된 무수의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 40℃에서 교반하였다. 8시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 n-펜탄 (50 mL)과 함께 교반하였다. 1시간 후, 고상물을 여과하여 제거하고 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이 오일을 섬광 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트 : 헵탄 1 : 9)로 정제하여 투명 오일로서 2.05 g (88%)의 188을 수득하였다.1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ0.90 (3H, d, J = 6 Hz); 1.12-1.40 (2H, m); 1.60 (3H, s); 1.62 (1H, m); 1.68 (3H, s); 2.01 (3H, m); 2.21 (1H, m); 3.73 (3H, s); 5.08 (1H, m); 5.82 (1H, d, J = 16 Hz); 6.94 (1H, m). MS (CI+) (m/z): 211 (MH+, 75%), 179 (78%), 151 (100%). IR (박필름) (cm-1)ν: 1271, 1436, 1728, 2917.
니트로에스테르 189의 합성
에스테르 188 (2.02 g, 9.6 mmol)를 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데크-7-엔 (1.44 mL, 9.6 mmol)이 함유된 니트로메탄 (25 mL)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 23시간 후, 이 혼합물을 디에틸 에테르 (150 mL)로 희석하고 물 (50 mL)로 세척한 후, 2N HCl (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 모으고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트 : 헵탄 3 : 7)로 정제하여 투명 오일로서 2.26 g (87%)의 189를 수득하였다. 이 화합물 및 모든 후속 화합물이 2종의 디아스테레오이소머의 등몰 혼합물임을 확인하였다.1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ0.90 (2 x 3H, 각각 d, J = 6 Hz); 1.09-1.58 (1OH, m); 1.602 (6H, s); 1.685 (6H, s); 1.94 (4H, m); 2.42(4H, m); 2.66 (2H, m); 3.70 (6H, s); 4.42 (4H, m); 5.07 (2H, m). MS (CI+) (m/z): 272 (MH+, 90%), 240 (100%), 151 (100%). IR (박필름) (cm-l)ν: 1554, 1739, 2918.
락탐 191의 합성
니트로에스테르 189 (2.09 g, 7.7 mmol)를 메탄올 (75 mL)에 용해시키고 수소 기체의 분위기 (39 psi) 하에 35℃, 라니 니켈 (촉매, 물에 이어 메탄올로 미리세척함) 상에서 진탕하였다. 17시간 후, 셀라이트를 통해 이 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 수득하였다.1H NMR은 이중 결합의 부분 환원이 있었음을 보였으므로, 더 이상 정제하지 않고 이것을 계속 사용하였다. 이 부분 환원 생성물 (440 mg, 2.1 mmol)의 샘플을 메탄올 (40 mL)에 용해시키고 수소 기체의 분위기 하에 5% Pd-C 상에서 진탕하였다. 18시간 후, 셀라이트를 통해 촉매를 여과하여 제거함으로써 투명 오일로서 442 mg (부분 환원 물질로부터 99%)을 수득하였고, 이 물질을 더 이상 정제하지 않았다. 이 화합물 및 모든 후속 화합물이 2종의 디아스테레오이소머의 등몰 혼합물임을 확인하였다.1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ: 0.88 (18H, m); 1.04-1.58 (20H, m); 1.96 (2H, m); 2.40 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.98 (2H, m); 3.45 (2H, m), 5.82 (2H, br s). MS (CI+) (m/z): 212 (MH+, 100%).
실시예 21의 합성
락탐 191 (428 mg, 2.0 mmol)을 6N HCl (20 mL) 중에서 가열 환류시켰다. 5시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 수층을 모으고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고 동결건조하여 백색 고상물로서 382 mg (71%)의 실시예 34를 수득하였다. 이 화합물이 2종의 디아스테레오이소머의 등몰 혼합물임을 확인하였다.1H NMR (400 MHz) (d6-DMSO) δ0.82 (18H, m); 0.95-1.55 (20H, m); 2.05-2.45 (6H, m); 2.75 (4H, m); 7.98 (6H, br s).
MS (CI+) (m/z): 230 ([MH-HCl]+, 90%), 212 (100%).
미세분석: C13H28NO2Cl에 대한 계산치: C 58.74; H 10.62; N 5.27. 실측치: C 58.46; H 10.50; N 5.33.
당업자는 (R)-(+)-시트로넬랄을 사용하여 실시예 21의 반대 C5-입체화학적 화합물을 수득할 수 있을 것이다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R2는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 1 내지 6의 알콕시, 알킬시클로알킬, 알킬알콕시, 알킬 OH, 알킬페닐, 알킬페녹시, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    R1은 R2가 메틸인 경우 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 메틸 또는 에틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산;
    3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산;
    3-아미노메틸-5-메틸-노나노산;
    3-아미노메틸-5-메틸-데카노산;
    3-아미노메틸-5-메틸-운데카노산;
    3-아미노메틸-5-메틸-도데카노산;
    3-아미노메틸-5-메틸-트리데카노산;
    3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-트리플루오로메틸-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-페닐-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-(2-클로로페닐)-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-(3-클로로페닐)-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-(4-클로로페닐)-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-(2-메톡시페닐)-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-(3-메톡시페닐)-헥사노산;
    3-아미노메틸-5-(4-메톡시페닐)-헥사노산; 및
    3-아미노메틸-5-(페닐메틸)-헥사노산
    으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    (3R,4S)3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산;
    3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산;
    (3R,4S)3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산 MP;
    (3S,4S)3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산;
    (3R,4R)3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노산 MP;
    3-아미노메틸-4-이소프로필-헥사노산;
    3-아미노메틸-4-이소프로필-헵타노산;
    3-아미노메틸-4-이소프로필-옥타노산;
    3-아미노메틸-4-이소프로필-노나노산;
    3-아미노메틸-4-이소프로필-데카노산; 및
    3-아미노메틸-4-페닐-5-메틸-헥사노산
    으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노나노산으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데카노산으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데카노산으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데카노산으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데카노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5,10-디메틸-운데카노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노나노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵타노산;
    (3S,SR)-3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-9-플루오로-5-메틸-노나노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵타노산; 및
    (3S,5S)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥타노산
    으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메톡시-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-8-히드록시-5-메틸-옥타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-에톡시-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-프로폭시-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-이소프로폭시-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-tert-부톡시-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-플루오로메톡시-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-에톡시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-페녹시-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-클로로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-클로로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-클로로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-플루오로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-플루오로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-메톡시-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-메톡시-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-메톡시-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-니트로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-니트로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-니트로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-히드록시-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-이소프로폭시-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-tert-부톡시-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페녹시-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-니트로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-니트로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-니트로-페녹시)-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-벤질옥시-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-히드록시-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-이소프로폭시-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-tert-부톡시-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-벤질옥시-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페녹시-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-페녹시)헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-니트로-페녹시)-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-니트로-페녹시)-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-니트로-페녹시)-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-에노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-에노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-에노산;
    (E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산;
    (Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산;
    (Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산;
    (E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산;
    (E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산;
    (Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산;
    (Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-에노산;
    (E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데크-7-에노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥사노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥사노산
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-8-페닐-옥타노산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥사노산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵타노산;
    (3R,4R,5R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헵타노산; 및
    (3R,4R,5R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-옥타노산
    으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 간질의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 간질의 치료 방법.
  17. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 졸도 발작, 운동기능감소증 (hypokinesia) 및 두개 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 졸도 발작, 운동기능감소증 및 두개 질환의 치료 방법.
  18. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 신경퇴행성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법.
  19. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 우울증의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 우울증의 치료 방법.
  20. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 불안증의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 불안증의 치료 방법.
  21. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 공황증의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 공황증의 치료 방법.
  22. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 동통의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 동통의 치료 방법.
  23. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 신경병리학적 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 신경병리학적 질환의 치료 방법.
  24. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 수면 장애의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 수면 장애의 치료 방법.
  25. 제1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 과민성 장증후군 (IBS) 및(또는) 위 손상의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 IBS 및(또는) 위 손상의 치료 방법.
KR1020017015841A 1999-06-10 2000-05-31 일치환 및 이치환된 3-프로필 감마-아미노부티르산 KR100694735B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10
US60/138,485 1999-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020009631A true KR20020009631A (ko) 2002-02-01
KR100694735B1 KR100694735B1 (ko) 2007-03-14

Family

ID=22482232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017015841A KR100694735B1 (ko) 1999-06-10 2000-05-31 일치환 및 이치환된 3-프로필 감마-아미노부티르산

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (ko)
JP (1) JP3904452B2 (ko)
KR (1) KR100694735B1 (ko)
CN (2) CN1310872C (ko)
AP (1) AP1397A (ko)
AR (1) AR033335A1 (ko)
AT (1) ATE419231T1 (ko)
AU (1) AU776723C (ko)
BG (1) BG65561B1 (ko)
BR (1) BR0011727A (ko)
CA (2) CA2689997A1 (ko)
CO (1) CO5200791A1 (ko)
CR (1) CR6529A (ko)
CU (1) CU23101A3 (ko)
CY (1) CY1108827T1 (ko)
CZ (2) CZ301608B6 (ko)
DE (1) DE60041256D1 (ko)
DK (1) DK1192125T3 (ko)
DZ (1) DZ3253A1 (ko)
EA (1) EA004398B1 (ko)
EE (1) EE200100672A (ko)
ES (1) ES2317839T3 (ko)
GE (1) GEP20074142B (ko)
HK (2) HK1046401B (ko)
HR (1) HRP20020025A2 (ko)
HU (1) HUP0201601A3 (ko)
IL (2) IL146969A0 (ko)
IS (1) IS6181A (ko)
MA (1) MA26804A1 (ko)
ME (1) MEP44808A (ko)
MX (1) MXPA01012319A (ko)
NO (2) NO327746B1 (ko)
NZ (1) NZ515668A (ko)
OA (1) OA11962A (ko)
PE (1) PE20010285A1 (ko)
PT (1) PT1192125E (ko)
RS (2) RS50352B (ko)
SI (1) SI1192125T1 (ko)
SK (2) SK287399B6 (ko)
TR (1) TR200103587T2 (ko)
UA (1) UA72519C2 (ko)
WO (1) WO2000076958A2 (ko)
ZA (1) ZA200109711B (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1404324B2 (en) * 2001-06-11 2011-04-06 XenoPort, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
PL371944A1 (en) 2002-01-31 2005-07-11 Warner-Lambert Company Llc Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
CA2505788A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1572187A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Pregabalin and derivatives thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
EP1680125A1 (en) * 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
MXPA06002789A (es) 2003-09-12 2006-06-14 Pfizer Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta.
MXPA06003396A (es) 2003-09-25 2006-06-08 Warner Lambert Co Profarmacos de aminoacidos con afinidad por la proteina a 2d.
KR100768974B1 (ko) * 2003-09-25 2007-10-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알파2델타-단백질에 대한 친화성을 갖는 아미노산
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
NZ566240A (en) * 2005-09-15 2011-05-27 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
US20070141684A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
KR20090092307A (ko) 2006-12-22 2009-08-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 하요도 장애에 대한 α2δ 리간드 및 ＮＳＡＩＤｓ의 복합 치료
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
WO2011071995A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
HUE061437T2 (hu) * 2015-10-23 2023-06-28 Navitor Pharm Inc A Sestrin-GATOR2 kölcsönhatás modulátorai és ezek alkalmazásai

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
WO1992009560A1 (en) * 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
CA2134674C (en) * 1992-05-20 2004-12-21 Richard B. Silverman Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
USRE41920E1 (en) * 1996-07-24 2010-11-09 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
DE69737719D1 (de) * 1996-10-23 2007-06-21 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
GEP20094817B (en) * 1997-10-27 2009-11-10 Warner Lambert Co Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
EE200100672A (et) 2003-02-17
CU23101A3 (es) 2005-12-20
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
CN1196671C (zh) 2005-04-13
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
GEP20074142B (en) 2007-07-10
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
CN1310872C (zh) 2007-04-18
NZ515668A (en) 2004-02-27
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
UA72519C2 (en) 2005-03-15
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
CO5200791A1 (es) 2002-09-27
RS50352B (sr) 2009-11-10
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
NO20091094L (no) 2001-12-05
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
NO20015949L (no) 2001-12-05
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
OA11962A (en) 2006-04-17
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
MEP44808A (en) 2011-02-10
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
BG106292A (en) 2002-05-31
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
AU776723B2 (en) 2004-09-16
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
YU87001A (sh) 2004-07-15
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
CN1660779A (zh) 2005-08-31
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
AU776723C (en) 2005-06-02
IS6181A (is) 2001-11-28
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
IL146969A (en) 2008-03-20
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
ZA200109711B (en) 2003-03-20
NO327746B1 (no) 2009-09-14
HK1046401B (zh) 2005-12-02
AP1397A (en) 2005-04-19
CR6529A (es) 2003-11-25
AU5311900A (en) 2001-01-02
AR033335A1 (es) 2003-12-17
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
CA2374755C (en) 2010-03-30
RS20090257A (en) 2010-03-02
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
CN1355784A (zh) 2002-06-26
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
BR0011727A (pt) 2002-03-05
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
IL146969A0 (en) 2002-08-14
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100694735B1 (ko) 일치환 및 이치환된 3-프로필 감마-아미노부티르산
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US6245801B1 (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
EP1226110B1 (en) Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
CA2322558C (en) Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
US6627771B1 (en) Gamma amino butyric and acid analogs
EP1492761B1 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
EP1180094B1 (en) Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100122

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee