UA72519C2 - MONO- AND DISUBSTITUTED 3-PROPYL-g-AMINOBUTYRIC ACIDS - Google Patents

MONO- AND DISUBSTITUTED 3-PROPYL-g-AMINOBUTYRIC ACIDS Download PDF

Info

Publication number
UA72519C2
UA72519C2 UA2001128283A UA2001128283A UA72519C2 UA 72519 C2 UA72519 C2 UA 72519C2 UA 2001128283 A UA2001128283 A UA 2001128283A UA 2001128283 A UA2001128283 A UA 2001128283A UA 72519 C2 UA72519 C2 UA 72519C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
aminomethyl
acid
methyl
methylheptanoic
hexanoic
Prior art date
Application number
UA2001128283A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of UA72519C2 publication Critical patent/UA72519C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Сполуки формули пиовуен тою (сно ! де Ві - гідроген або нижчий алкіл, а п--4, 5, або 6, відомі з патенту США Мое4,024,175 та похідного від нього патенту США Ме4,087,544. Розкрито такі види використання: захисна дія проти спазмів, індукованих тіосемікарбазидом; захисна дія проти кардіазольних спазмів; захворювання мозку, епілепсії, непритомності, гіпокінезії і травм черепа; та поліпшення функцій мозку. Сполуки корисні для пацієнтів похилого віку. Ці патенти наведено як посилання.
Сполуки формули
Вз К
І
НоМсн-С-сСюсООоН
Ві або їх фармацевтично прийнятні солі, де Ві - лінійний чи розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів карбону, феніл або циклоалкіл, що має 3-6 атомів карбону; Р» - гідроген або метил; а Нз - гідроген або карбоксил, відомі з патенту США Ме5,563,175 та похідних від цього патенту. Ці патенти наведено як посилання.
Сполуками згідно з представленим винаходом є сполуки, що мають формулу І в сон «от д! або є їх фармацевтично прийнятні солі, де:
В! - гідроген, лінійний чи розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів карбону, або феніл;
В2 - лінійний чи розгалужений алкіл, що має 1-8 атомів карбону, лінійний чи розгалужений алкеніл, що має 2-8 атомів карбону, циклоалкіл, що має 3-7 атомів карбону, алкоксил, що має 1-6 атомів карбону, - алкілциклоалкіл, - алкілалкоксил, - алкіл ОН - алкілфеніл, - алкілфеноксил, - феніл або заміщений феніл; і
В! - лінійний чи розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів карбону, або феніл, коли В: - метил.
Кращими є ті сполуки формули І, де В! - гідроген, а В: - алкіл.
Іншими кращими є ті сполуки формули І, де В" - метил, а В: - алкіл.
Ще кращими є ті сполуки формули І, де В" - метил, а В? - метил або етил.
Особливо кращими є ті сполуки, що вибрано з:
З-амінометил-5-метилгептанової кислоти;
З-амінометил-5-метил-октанової кислоти;
З-амінометил-5-метил-нонанової кислоти;
З-амінометил-5-метил-деканової кислоти;
З-амінометил-5-метил-ундеканової кислоти;
З-амінометил-5-метил-додеканової кислоти;
З-амінометил-5-метил-тридеканової кислоти;
З-амінометил-5-циклопропіл-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-циклобутил-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-циклопентил-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-циклогексил-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-трифлуорметил-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-феніл-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-(2-хлорфеніл)-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-(З-хлорфеніл)-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-(4-хлорфеніл)-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-(2-метоксифеніл)-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-(З-метоксифеніл)-гексанової кислоти;
З-амінометил-5-(4-метоксифеніл)-гексанової кислоти; та
З-амінометил-5-(фенілметил)-гексанової кислоти.
Іншими особливо кращими є ті сполуки, що вибрано з (3А,45)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанової кислоти;
З-амінометил-4,5-диметил-гексанової кислоти; (38А,45)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанової кислоти; (35,45)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанової кислоти; (38А,48)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанової кислоти;
З-амінометил-4-ізопропіл-гексанової кислоти;
З-амінометил-4-ізопропіл-гептанової кислоти;
З-амінометил-4-ізопропіл-октанової кислоти;
З-амінометил-4-ізопропіл-нонанової кислоти;
З-амінометил-4-ізопропіл-деканової кислоти; та
З-амінометил-4-феніл-5-метил-гексанової кислоти.
іншими кращими є ті сполуки, що вибрано з (35,55)-3-амінометил-5-метокси-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-етокси-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-пропокси-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-ізопропокси-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-трет-бутокси-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-флуорметокси-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(2-флуор-етокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(3,3,3-трифлуор-пропокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-фенокси-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(4-хлор-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(3-хлор-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(2-хлор-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(4-флуор-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(3-флуор-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(2-флуор-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(4-метокси-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(З-метокси-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(2-метокси-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(4-нітро-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(3-нітро-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-(2-нітро-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-б-гідрокси-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-б-метокси-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-б-етокси-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-б-пропокси-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-б-ізопропокси-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-б-трет-бутокси-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-б6-флуорметокси-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(2-флуор-етокси)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-6-(3,3,3-трифлуор-пропокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-б-фенокси-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(4-хлор-фенокси)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(3-хлор-фенокси)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(2-хлор-фенокси)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(4-флуор-фенокси)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(3-флуор-фенокси)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(2-флуор-фенокси)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(4-метокси-фенокси)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(З-метокси-фенокси)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(2-метокси-фенокси)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(4--рифлуорметил-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(З-трифлуорметил-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метилб-(2-трифлуорметил-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(4-нітро-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(З-нітро-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(2-нітро-фенокси)-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-б6-бензилокси-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-гідрокси-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-метокси-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-етокси-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-пропокси-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-ізопропокси-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-трет-бутокси-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-флуорметокси-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-(2-флуор-етокси)-5-метил-гептанової кислоти;
(35, 55)-3-амінометил-5-метил-7-(3,3,3-трифлуор-пропокси)-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-бензилокси-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-фенокси-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-(4-хлор-фенокси)-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-(3-хлор-фенокси)-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-(2-хлор-фенокси)-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-(4-флуор-фенокси)-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-(3-флуор-фенокси)-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-(2-флуор-фенокси)-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-(4-метокси-фенокси)-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-(З-метокси-фенокси)-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-7-(2-метокси-фенокси)-5-метил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(4-трифлуорметил-фенокси)-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(З-трифлуорметил-фенокси)-гептанової кислоти;
(35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(2-трифлуорметил-фенокси)-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(4-нітро-фенокси)-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(З-нітро-фенокси)-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(2-нітро-фенокси)-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-метил-б-феніл-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(4-хлор-феніл)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(3-хлор-феніл)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6б-(2-хлор-феніл)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(4-метокси-феніл)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(3-метокси-феніл)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(2-метокси-феніл)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(4-флуор-феніл)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(3-флуор-феніл)-5-метил-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-6-(2-флуор-феніл)-5-метил-гексанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-5-метил-7-феніл-гептанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-7-(4-хлор-феніл)-5-метил-гептанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-7-(З-хлор-феніл)-5-метил-гептанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-7-(2-хлор-феніл)-5-метил-гептанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-7-(4-метокси-феніл)-5-метил-гептанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-7-(З-метокси-феніл)-5-метил-гептанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-7-(2-метокси-феніл)-5-метил-гептанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-7-(4-флуор-феніл)-5-метил-гептанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-7-(3-флуор-феніл)-5-метил-гептанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-7-(2-флуор-феніл)-5-метил-гептанової кислоти; (35,58)-3-амінометил-5-метил-окт-7-енової кислоти; (35,58)-3-амінометил-5-метил-нон-8-енової кислоти; (Е)-(35,55)-3-амінометил-5-метил-окт-6б-енової кислоти; (2)-(35,55)-3-амінометил-5-метил-окт-6б-енової кислоти; (2)-(35,55)-3-амінометил-5-метил-нон-б-енової кислоти; (Е)-(35,55)-3-амінометил-5-метил-нон-б-енової кислоти; (Е)-(35,58)-3-амінометил-5-метил-нон-7-енової кислоти; (2)-(35,58)-3-амінометил-5-метил-нон-7-енової кислоти; (2)-(35,58)-3-амінометил-5-метил-дец-7-енової кислоти; (Е)-(35,58)-3-амінометил-5-метил-ундец-7-енової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5,6,6-триметил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5,б-диметил-гептанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-циклопропіл-гексанової кислоти; (35,55)-3-амінометил-5-циклобутил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-циклопентил-гексанової кислоти; та (35,55)-3-амінометил-5-циклогексил-гексанової кислоти.
Іншими кращими сполуками є ще: (35,58)-3-амінометил-5-метил-гептанова кислота; (35,58)-3-амінометил-5-метил-октанова кислота; (35,58)-3-амінометил-5-метил-нонанова кислота; (35,58)-3-амінометил-5-метил-деканова кислота; (35,58)-3-амінометил-5-метил-ундеканова кислота; (35,58)-3-амінометил-5-метил-додеканова кислота; (35,58)-3-амінометил-5,9-диметил-деканова кислота; (35,58)-3-амінометил-5,7-диметил-октанова кислота; (35,58)-3-амінометил-5,8-диметил-нонанова кислота; (35,58)-3-амінометил-б-циклопропіл-5-метил-гексанова кислота; (35,58)-3-амінометил-б-циклобутил-5-метил-гексанова кислота; (35,58)-3-амінометил-б-циклопентил-5-метил-гексанова кислота; (35,58)-3-амінометил-б-циклогексил-5-метил-гексанова кислота; (35,58)-3-амінометил-7-циклопропіл-5-метил-гептанова кислота; (35,58)-3-амінометил-7-циклобутил-5-метил-гептанова кислота; (35,58)-3-амінометил-7-циклопентил-5-метил-гептанова кислота; (35,58)-3-амінометил-7-циклогексил-5-метил-гептанова кислота; (35,58)-3-амінометил-8-циклопропіл-5-метил-октанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-8-циклобутил-5-метил-октанова кислота; (35,58)-3-амінометил-8-циклопентил-5-метил-октанова кислота; (35,58)-3-амінометил-8-циклогексил-5-метил-октанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-б-флуор-5-метил-гексанова кислота; (35,55)-3-амінометил-7-флуор-5-метил-гептанова кислота; (35,58)-3-амінометил-8-флуор-5-метил-октанова кислота; (35,58)-3-амінометил-9-флуор-5-метил-нонанова кислота; (35,55)-3-амінометил-7,7,7-трифлуор-5-метил-гептанова кислота; (35,58)-3-амінометил-8,8,8-трифлуор-5-метил-октанова кислота; (35,58)-3-амінометил-5-метил-8-феніл-октанова кислота; (35,55)-3-амінометил-5-метил-б6-феніл-гексанова кислота; та
(35,58)-3-амінометил-5-метил-7-феніл-гептанова кислота.
Винаходом є також фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість одної чи більше сполук формули І та фармацевтично прийнятний носій.
Сполуки згідно з винаходом корисні при лікуванні епілепсії, непритомності, гіпокінезії, черепних розладів, нейродегенеративних розладів, депресії, тривожності, панічності, болю, нейропатологічних розладів, артриту, розладів сну, синдрому подразненого кишечнику (ІВ5), та ураження шлунку.
Сполуками згідно з представленим винаходом є моно- та дизаміщені З-пропіл-гама-аміномасляні кислоти вищезазначеної формули І. Нижченаведені терміни пояснено далі чи в описі. Термін алкіл або алкеніл - лінійний чи розгалужений радикал, що має 1-8 атомів карбону, або 2-8 атомів карбону, включаючи, без обмеження, метил, етил, пропіл, н-пропіл, ізопропіл, бутил, 2-бутил, трет-бутил, та октил. Алкіл може бути незаміщеним чи заміщеним 1-3 атомами флуору. Кращими групами є метил та етил.
Циклоалкіл - циклічна група, що має 3-7 атомів карбону.
Бензил та феніл можуть бути незаміщеними чи заміщеними 1-3 групами, кожну з яких незалежно вибрано з галогену, особливо флуору, алкоксилу, алкілу, та аміногрупи.
Галоген включає флуор, хлор, бром, та йод.
Алкоксил відповідає вищезазначеному алкілу.
Оскільки амінокислоти є амфотерними, фармакологічно сумісні солі, коли А - гідроген, можуть бути солями прийнятних неорганічних або органічних кислот, наприклад, гідрохлоридної, сульфатної, фосфатної, оцтової, щавлевої, молочної, лимонної, яблучної, саліцилової, малонової, малеїнової, янтарної, та аскорбінової.
Починаючи з відповідних гідроксидів або карбонатів, можна створити солі з лужними металами або лужноземельними металами, наприклад, солі натрію, калію, магнію, або кальцію. Солі з іонами четвертинного амонію можна виготовити також, наприклад, з іоном тетраметил-амонію.
Проліки сполук І-МІЇ включено у рамки винаходу. Аміноацил-гліколеві та -молочні естери відомі як проліки амінокислот (М/ептпці(й С.2., Спетівігу апа Іпдивігу, 1980:433-435). Карбонільну групу амінокислот можна естерифікувати відомими засобами. Проліки та м'які ліки відомі у рівні техніки (Раїотіпо Е., Огиде ої пе Ешиге, 1990;15(4):361-368). Два останні цитування наведено як посилання.
Ефективність перорально уведених ліків залежить від ефективності транспорту ліків крізь епітелій слизової оболонки та їх стабільності у кишечно-печінковій циркуляції. Ліки, що є ефективними після парентерального уведення, але менш ефективні перорально, або час їх напівіснування у плазмі значно скорочений, можна хімічно модифікувати у форму проліків.
Проліки - це ліки, що хімічно модифіковані та можуть бути біологічно неактивними на ділянці їх дії, але які можуть розкладатися або модифікуватися одним чи більше ферментативними або іншими процесами іп мімо до вихідної біоактивної форми.
Ці хімічно модифіковані ліки або проліки повинні мати відмінний фармакокінетичний профіль стосовно вихідних, полегшуючи поглинання епітелієм слизової оболонки, покращуючи композицію солі та/або розчинність, поліпшуючи системну стабільність (для збільшення часу напівіснування у плазмі, наприклад). Ці хімічні модифікації можуть бути 1) естерними або амідними похідними, що можуть бути розщеплені, наприклад, естеразами або ліпазами.
Для естерних похідних, естер походить від карбоксильної групи молекули ліків з використанням відомих засобів. Для амідних похідних, амід може походити від карбоксильної групи або аміногрупи молекули ліків з використанням відомих засобів. 2) пептидами, що можуть бути розпізнаними специфічними або неспецифічними протеїназами. Пептид може бути поєднаним з молекулою ліків через амідний зв'язок з аміногрупою або карбоксильною групою молекули ліків з використанням відомих засобів. 3) похідні, що накопичуються на місці дії мембранною селекцією проліків або їх модифікованих форм, 4) будь-якими комбінаціями 1-3.
Поточні дослідження при екпериментах на тваринах показали, що пероральне поглинання деяких ліків можна збільшити виготовленням "м'якої" четвертинної солі. Четвертинна сіль означає "м'яку" четвертинну сіль у випадку, коли на відміну від нормальних четвертинних солей, наприклад, В-М'(СНвз)з, вона може вивільняти активні ліки при гідролізі. "М'які" четвертинні солі мають корисні фізичні властивості у порівнянні з базовими ліками або їх солями.
Розчинність у воді може бути збільшеною у порівнянні з іншими солями, як-то гідрохлорид, але важливіше, що можна посилити поглинання ліків з кишечнику. Збільшене поглинання, ймовірно, обумовлене тим, що "м'яка" четвертинна сіль має властивості ПАР та здатна до утворення міцел і не іонізує іоні пари з жовчними кислотами, тощо, які здатні ефективніше проникати крізь кишковий епітелій. Проліки, після поглинання, швидко гідролізуються з вивільненням активних вихідних ліків.
Деякі сполуки згідно з представленим винаходом можуть бути сольватованими чи ні, включаючи гідрати.
Взагалі, сольвати, включаючи гідрати, що еквівалентні несольватованим формам, включено у рамки представленого винаходу.
Сполуки згідно з представленим винаходом включають усі енантіомери та епімери, а також їх прийнятні суміші. Наприклад, сполука з прикладу 1 є сумішшю усіх 4 можливих стереоізомерів. Сполука з прикладу 6 є одним з ізомерів. Конфігурація карбонових центрів кільця циклогексану може бути В або 5 у сполуках, в яких можна визначити конфігурацію.
Аналіз на зв'язування радіоліганду здійснювали, використовуючи ІЗНІгабапентин (РНІОВР) та елемент ого похідний з тканини мозку свині (Сеє М.5., Вгом/п 9.Р., Оіззапауаке М.О.К., ОйМога ., Тпипом А., УМооагй а.м., "Тпе Моме! Апії-сопуцізапі Огид, (с(зарарепіїй, Віпає 0 Ше 076 би!ирипії ої а Саїсішт СНаппеї," (Нові антиконвульсійні ліки, габапентин, приєднання до елементу 076 кальцієвого каналу) 59. ВіоІ.Спет., 1996;271:5879-5776).
Таблиця 1
Структура Зв'язування Антиконвульсант
ГНігабапентину (ІК, НМ) 1 год. 2 год. сон 0,218 100
Аж сон 18 о о
Аме й сож 0,04 Г51) 100
Ам й сон 0,206 о 20 гук сон у досліді 0 20 «АХ ль сон 0,092 60 100
Хе
Вищезазначена таблиця І показує здатність до прив'язування сполук згідно з винаходом до елементу сб.
Сполуки згідно з винаходом порівнювали з нейронтином (МешйгопіїпФ), продажними ліками, що ефективні при лікуванні таких розладів як епілепсія. Нейронтин є 1-(амінометил)-циклогексаноцтовою кислотою структурної формули
Й
Габапентин (МеийгопіїпФ) у цьому дослідженні має концентрацію 0,10-0,12мкМ. Тому, сполуки, очікувані згідно з представленим винаходом, виявлятимуть фармакологічні властивості такі або кращі, ніж габапентин.
Наприклад, як засіб проти конвульсій, тривожності та болю.
Представлений винахід стосується також терапевтичного використання сполук міметику як засобу проти нейродегенеративних розладів.
Такими нейродегенеративними розладами є, наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Хантинітона, хвороба Паркінсона та бічний аміотрофний склероз.
Представлений винахід також охоплює лікування нейродегенеративних розладів при гострих пошкодженнях мозку, що включають, але без обмеження: інсульт, травму голови та асфіксію.
Інсульт стосується захворювання церебральних судин і може також стосуватися церебральних судинних випадків (СМА) та включає гострий тромбоемболічний інсульт. Інсульт включає місцеву та загальну ішемію.
Також, включено скороминущі церебральні ішемічні приступи та інші церебральні судинні проблеми, пов'язані з церебральною ішемією. Пацієнт після ендартеректомії сонної артерії, зокрема, або інших цереброваскулярних або васкулярних хірургічних операцій взагалі, або діагностичних васкулярних процедур, включаючи церебральну ангіографію тощо.
Іншими випадками є травма голови, травма спинного хребта, або ураження від загального кисневого голодування, гіпоксії, гіпогліцемії, гіпотензії, а також подібних уражень, що спостерігають при емболії, гіперзрощенні та гіпоксії.
Представлений винахід міг би бути корисним у ряді випадків, наприклад, при шунтуванні серця, випадках внутрішньочерепної геморагії, при перинатальній асфіксії, при зупинці серця та епілептичному стані.
Біль стосується гострого, а також хронічного болю.
Гострий біль є звичайно короткочасним та асоційованим з гіперактивністю симпатичної нервової системи.
Прикладами є постоперативний біль та алодинія.
Хронічний біль звичайно визначають як біль, що подовжується 3-6 місяців та включає соматогенний біль та психогенний біль. Інший біль є ноцицептивним.
Ще інший біль є викликаним пораненням або інфікуванням периферійних сенсорних нервів і включає, але без обмеження, біль від травми периферійного нерву, інфікування вірусним герпесом, цукрового діабету, каузалгії, відриву нервового сплетіння, нейроми, ампутації кінцівок та васкуліту. Невропатичний біль також викликано ураженням нервів від хронічного алкоголізму, інфікування вірусом імунодефіциту людини, гіпертиреоїдизму, уремії, або дефіциту. Невропатичний біль включає, але без обмеження, біль від ураження нервів як-то, наприклад, біль у діабетичних хворих.
Психогенний біль - це біль, що існує без органічної причини, як-то біль унизу спини, атиповий лицьовий біль та хронічний головний біль.
Іншими типами болю є: біль при запаленні, біль при остеоартрозі, невралгія трійчастого нерва, біль при раку, діабетична невропатія, синдром неспокійної ноги, гостра герпетична та постгерпетична невралгія, каузалгія, авульсія брахіального сплетіння, потилична невралгія, подагра, фантомна кінцівка, пологи та інші форми невраліії, невропатичний та ідіопатичний больовий синдром.
Досвідчений лікар здатний визначити прийнятну ситуацію, в якій суб'єкти схильні, наприклад, до інсульту або при його ризику, а також потерпаючі від інсульту, для застосування способом згідно з представленим винаходом.
Сполуки згідно з винаходом можуть також бути корисними при лікуванні депресії. Депресія може бути результатом органічного захворювання, вторинного стосовно стресу, асоційованого з персональною втратою, або ідіопатичного походження. Існує сильна тенденція родинного вияву деяких форм депресії, що свідчить про механістичну основу щонайменше деяких форм депресії. Діагноз депресії первинно ставлять квантифікацією змін у настрої пацієнта. Ці оцінки настрою звичайно виконує лікар або квантифікує нейропсихолог, використовуючи затверджені шкали оцінки, як-то шкала оцінки депресії Гамільтона або шкала психіатричної оцінки Брієфа. Ряд інших шкал розроблено для квантифікації та виміру змін рівня настрою пацієнта з депресією, як-то безсоння, труднощів концентрації, втрати енергійності, відчуття непридатності та комплексу вини. Стандарти для діагнозу депресії, а також усіх психіатричних діагнозів відбирають у Оіадповзіїс апа
Заїївіїса! Мапа! ої Мепіа! Оізогаєгз (Бошгій Едйоп), позначеному як довідник О5М-ЕМ-В, опублікованому
Американською Психіатричною асоціацією, 1994.
САВА є затримувальним нейротрансмітером з центральною нервовою системою. В загальному контексті інгібування дуже схоже, що САВА-міметики могли б зменшувати чи інгібувати церебральну функцію і могли б тому уповільнювати функцію та погіршання настрою, що призводить до депресії.
Сполуки згідно з представленим винаходом можуть виявляти антиконвульсивну дію побільшенням знов утворюваної САВА у синаптичному вузлі. Якщо габапентин дійсно збільшує рівні САВА або ефективність
САВА у синаптичному вузлі, тоді його можна було 6 класифікувати як САВА-міметик і він міг би зменшувати чи інгібувати церебральну функцію і міг би тому уповільнювати функцію та погіршання настрою, що призводить до депресії.
Факт, що САВА-агоніст або САВА-міметик міг би діяти протилежним шляхом поліпшенням настрою, а тому бути антидепресантом, є новою концепцією, що відрізняється від превалюючого до того погляду стосовно активності САВА.
Сполуки згідно з представленим винаходом можуть також бути корисними при лікуванні тривожності та панічності, як демонструється засобами стандартних фармакологічних способів.
Сполуки згідно з винаходом можуть також бути корисними при лікуванні розладів сну. Розлади сну є порушеннями, що впливають на здатність послаблювати та/або підтримувати сон, що включає спання більше, або що призводить до ненормальної пов'язаної зі сном поведінки. Розлади включають, наприклад, безсоння, пов'язане з ліками безсоння, гіперсомнію, нарколепсію, синдроми задухи у сні та парасомнію. Сполуки згідно з винаходом також корисні при лікуванні артриту.
Біологічна активність
Таблиця 2
Зв'язування Анксіолітична Антиконвульсант 9о
Приклад ГНІСВР активність захисту (ІКхомкМ) до активності 1година 2 години
Прегабалін 0,218 100 100 (35,48)3-амінометил-4,5-диметил-гексанова 22 12 20 20 кислота (35,45)3-амінометил-4,5-диметил-гексанова 17 БВ 20 0 кислота (35,48)3-амінометил-4,5-диметил-гексанова 0,022 204 100 100 кислота
З-амінометил-5-метилгептанова кислота 0,092 79 бо 100
З-амінометил-5-метилоктанова кислота 0,019 не тест. 40 100
З-амінометил-5-метилдеканова кислота 0,150 не тест. 0
З-аміномєтил-5-метилнонанова кислота 0,178 не тест. 40 80
З-амінометил-5-метилундеканова кислота 0,163 не тест. не тест. (35,58)-3-амінометил-5-метил-гептанова кислота на тестуванн. на тестуванн. 80 100
Гідрохлорид (35,58)-3-амінометил-5-метил- 0,012 160 100 100 октанової кислоти
Гідрохлорид (35,58)-3-амінометил-5-метил- 0,026 125,94 100 100 нонанової кислоти (35,58)-3-амінометил-5-метил-деканова 00297 105,59 100 100 кислота (35,55)-3-амінометил-5-метил-гептанова на тестуванн. на тестуванн. 0 0 кислота (35,55)-3-амінометил-1-метил-октанова 12 15,6 0 20 кислота (35,55)-3-амінометил-5-метил-нонанова на тестуванн. на тестуванн. 0 0 кислота
З-амінометил-5-метил-б-феніл-гексанова 9,08 не тест. о о кислота
З-амінометил-5,7,7-триметил-октанова 510 не тест. не тест кислота (5)-3-амінометил-5-метил-октанова кислота 0,0126 135,38 100 100
З-амінометил-5,7-диметил-октанова кислота 0,359 не тест. не тест.
З-амінометил-6,6,6-трифлуор-5-метил- 4,69 не тест. о о гексанова кислота
З-амінометил-5-метил-окт-7-енова кислота »10 не тест. (9) (9)
(5)-3-амінометил-б-метокси-5-метил- на тестуванн. на тестуванн. о о гексанова кислота
З-амінометил-4-ізопропіл-гептанова кислота 0,671 не тест. не тест.
З-амінометил-4-ізопропіл-октанова кислота 5,4 не тест. 0 0
З-амінометил-4-ізопропіл-гексанова кислота 0,49 не тест. 0 0
З-амінометил-5-метил-4-феніл-гексанова не тест. о о кислота (5)-3-аміипометил-б-флуор-5-метил-гексанова кислота 0,605 не тест. не тест.
З-амінометил-5-циклогексил-гексанова 73 не тест. не тест. кислота
З-амінометил-5-циклопентил-гексанова 510 кислота
З-амінометил-5-феніл-гексанова кислота 10,1 не тест. не тест. (35,55)-3-амінометил-5-метил-деканова на тестуванн. на тестуванн. 0 20 кислота
Сполуки згідно з представленим винаходом корисні як анксіолітики та антиконвульсанти, як показано вище у таблиці 2. Їх порівнювали з прегабаліном, що є ізобутилгамаамінобутиратом або (5)-3-(амінометил)-5- метилгексановою кислотою формули тре мно о
Матеріал та способи
Індукована карагеніном гіпералгезія
Пороги ноцицептивного тиску вимірювали у тесті тиском на лапу щура, використовуючи вимірювач аналгезії (ВНапааїй! І,0. та Зеїїно 9.)., А теїпой Гог теазигетепі ої апаЇІдевіс асіїміу оп іпїйатеай і(їзвце (Спосіб виміру аналгетичної активності на запаленій тканині), Агсп.Іпї Рнаптасодуп. 4: 409-419,1957).. Самців щурів
Зргадие-Оамієу (70-90г) привчали до цього приладу перед добою тестування. Тиск на задню лапу кожного щура збільшували поступово. Ноцицептивні пороги визначали як тиск (г), потрібний для відсмикування лапи.
Обмеження у 250г було використано для попередження будь-якого пошкодження тканини лапи. У доби тестування 2-3 здійснювали базові виміри перед застосуванням до тварин 100мкл 295 водного карагеніну ін'єкцією у праву задню лапу. Ноцицептивні пороги знов вимірювали через З години після ін'єкції карагеніну для встановлення, що тварини виявляють гіпералгезію. Тваринам перорально уводили габапентин (3-300мг, підшкірно), морфін (Змг/кг, підшкірно) або фізрозчин через 3,5 години після карагеніну та вимірювали ноцицептивні пороги через 4, 4,5 та 5 годин після карагеніну.
Гідрохлорид (А)-2-аза-спіро(4,5|декан-4-карбонової кислоти досліджували у вищезазначеній моделі індукованої карагеніном гіпералгезії. Сполуку уводили перорально у дозах ЗОомг/кг та через 1 годину після дози отримували процент максимально можливої дії (МРЕ) 5395. Через 2 годину після дози МРЕ була тільки 4,695.
Індукований семікарбазидом тонічний приступ
Тонічний приступ у мишей індукують підшкірним уведенням семікарбазиду (75Омг/кг). Латентність тривалості тонічності передніх лап занотовували. Будь-яких мишей, що не виявляли конвульсій протягом 2 годин після семікарбазиду вважають захищеними, а максимальний період латентності був 120 хвилин.
Тварини
Самців щурів Носаєа І ізієг (200-250г) отримано від Іпіептацйпа (Нипіїпддоп, ОК), а таїе самців ТО (20-25г) отримано від Вапіїп та Кіпдтап (Ниїї, ОК). Обидві види гризунів розподіляли у групи по б тварин. Десять звичайних ігрунок (СайПіних дасспив) масою між 280г та 360г, вирощених у Медичній школі університету
Манчестера (Мапспестер, ОК) поселяли парами. Усіх тварин тримали при 12-годинному циклі світло/темрява (світло у 07,00 годин) та при надлишку їжі та води.
Уведення ліків
Ліки уводили інтраперитонально (ІР) або підшкірно (5С) за 40 хвилин до дослідження у об'ємі Тмл/кг для щурів та ігрунок та 1О0мл/кг для мишей.
Бокс - світло/лемрява для мишей
Пристрій є відкритим зверху боксом довжиною 45см, шириною 27см та висотою 27см, поділений на малі (2/5) та великі (3/5) зони перегородками, що на 20см перевищують стінки (Совзіаї! В., єї аї., "Ехріогайоп ої тісє іп а біаск апа м/пійе рох: маїїдайоп аз а тоавї! ої апхієїу," (Дослідження мишей у темних та світлих боксах: перевірка в якості моделі тривожності) Рнаптасої. Віоспет. Вепам., 1989;32:777-785).
У центрі перегородки є отвір у 7,5х7,5см на рівні підлоги. Мале приміщення пофарбоване чорним, а велике - білим. Біле приміщення освітлене вольфрамовою лампою на бОВт. Лабораторія освітлена червоним світлом. Кожну мишу тестують розміщенням її у центрі білої зони та дозволом їй досліджувати нове довкілля протягом 5 хвилин. Час перебування в освітленій зоні вимірюють (КІіїоЇї Т., єї а!., "ЕКесів ої апхіоуїіс апа апхіодепіс дгподв оп ехріогагу асіїміу іп а вітріє тоадеї! ої апхієїу іп тісе," (Дія анксіолітичних та анксіогенічних ліків на дослідницьку активність у простій моделі тривожності у мишей), Меигорпаттасої, 1989:28:901 -905).
Підійнятий Х-лабіринт для щурів
Стандартний підійнятий Х-лабіринт (Напаїієу 5.Ї., еї аї., "ЕНесів ої аіІрпа-адгепосеріог адопівзів апа апіадопівів іп а таге-ехріогайоп тодеї! ої Теаг-тоїїмасїей репаміог, (Дія альфа-адреноцепторних агоністів та антагоністів у дослідницькій моделі мотивованої страхом поведінки в лабіринті) Маипуп-5спієдерего5 Агсп.
РПпаптасої., 1984;327:1-5), автоматизували як описано раніше (Рієїд, еї аїІ., "Ашотаїйоп ої (Не гаї еІємайей хХ- тале (езі ої апхівєїу," (Автоматизація тестування тривожності з підійнятим Х-лабіринтом), Вг. 9. Рпаптасої)., 1991; 102(Зиррі.):304Р). Тварин поміщають в центрі лицьової сторони одного з відкритих розгалужень Х-
лабіринту. Для визначення анксіолітичної дії проходи та час перебування на кінці половинних секцій відкритих розгалужень вимірюють протягом 5-хвилин (Созвзіаї), єї а)І., "Ове ої Ше єїЇеємайїей різ тае до азз5ев5 апхіоіуйс роїепіа! у (пе гаї", Використання підійнятого плюс-лабіринту для оцінки анксіолітичного потенціалу на щурах),
Вг. 9. Рнаптасої В". 9. Рпаптасої!., 1989:96(5иррі.):312р).
Дослідження загрозою людини ігрункам
Загальне число положень тіла, що виявляють тварини по відношенню до погрожувального стимулу (людина знаходиться приблизно у 0,5м від клітини ігрунок та пильно дивиться в очі ігрунки), реєстрували протягом 2-хвилин. Підрахованими положеннями тіла були щілина очей, положення хвоста, мічення запахом клітини/сідала, пілоерекція, відступ та вигинання спини. Кожну тварину піддавали погрожувальному стимулу протягом дня тестування двічі - до та після обробки ліками. Різницю між двома підрахунками аналізують, використовуючи одноканальний варіативний аналіз, а потім Іі-тест Дуннетта. Усі обробки ліками проведено підшкірно щонайменше через 2 години після першої (контрольної) загрози. Час перед обробкою для кожної сполуки - 40 хвилин.
Дослідження конфлікту у щурів
Щурів привчають тиснути на важіль для отримання їжі у інструментальних камерах. Режим складається з чергування чотирьох 4-хвилинних безкарних періодів при змінному інтервалі З0с, про що сигналізує включення світла у камері, та трьох 3-хвилинних карних періодів при фіксованому співвідношенні 5 (шоком на стопу, що супроводжує подачу їжі), про що сигналізує відключення світла у камері. Ступінь шоку на стопу підбирають для кожного щура для отримання приблизно 80-9095 супресії реакції у порівнянні з безкарною реакцією. У добу тренування щури отримували сольовий носій.
Модель антиконвульсійної ефективності на мишах ОВА2
Усі операції проводили згідно з довідником МІН для догляду та використання лабораторних тварин за протоколом, прийнятим комітетом Раїке-Оаміз Апіта! Обе Соттіцеє. Самців мишей ОВА/2 віком 3-4 тижні отримали з лабораторії даскзоп І арогаюйВез, Ваг Нагроиг, Маїпе. Безпосередньо перед антиконвульсійним дослідженням мишей поміщали на дротову сітку у 4кв. дюйми, підвішену на сталевих стрижнях. Квадрат повільно повертали на 180" і спостерігали мишей протягом З0с Будь-яке падіння миші з сітки реєстрували як атактичне (Соцдпепоиг І..Г., Ме! єап У.В., Раїкег В.В., А пему демісе Ююг Ше гарій теазигетепі ої ітраїгей тоїог
Тпсйоп іп мишей, (Новий пристрій для швидкого виміру порушення моторної функції у мишей), РНагт.
Віоспет. Вепам,, 1977;6(3):351-3). Мишей поміщали у замкнуту акрилову пластикову камеру (висотою 21см, приблизно З0см діаметром) З високочастотним гучномовцем (діаметром 4см) у центрі верхньої кришки.
Аудіосигнальний генератор (Ргоїек тодє! 8-810) використовували для виробки безперервного синусоїдального тону, що лінійно охоплював частоту між 8кГц та 16кГц кожні 1Омс. Середній рівень звукового тиску (5РІ) при стимуляції був приблизно 100дБ на підлозі камери. Мишей поміщали у камеру та давали акліматизуватися протягом 1 хвилини. Миші ОВА/2 у обробленій носієм групі реагували на звуковий стимул (прикладеного, доки не відбувався розвиток тонічності, або протягом максимум бос) з характеристичним чергуванням приступів, що складаються зі скаженої біганини, а потім клонічного приступу та пізніше розвитку тонічності, а під кінець затримкою дихання та загибеллю 8095 або білоше мишей. У оброблених носієм мишей, повне чергування приступів до затримки дихання простягається приблизно 15-20с. Інцидентність усіх фаз приступів у лікованих ліками та оброблених носієм мишей реєстрували та наявність тонічних приступів використовували для розрахунку величини антиконвульсійного ЕДвхо пробіт-аналізом (Пісне 9.Т., УМісохоп
Е.А вітрійєа теїпоа юг емаІцайпд дозе-еНесі ехреН! тепів" (Дослідження спрощеного способу оцінки впливу дози), / Рпаптасо)., 1949:96:99-113). Мишей використовували тільки раз для тестування при кожній дозі. Групи мишей ОВА/2 (п-5-10 на дозу) тестували на індуковані звуком приступи через 2 години (попередньо визначений час максимального впливу) після перорального уведення ліків. Усі ліки у представленому дослідженні розчиняли у дистильованій воді та уводили перорально через шлунковий зонд у об'ємі 1О0мл/кг маси тіла. Сполуки, що нерозчинні, суспендували у 196 карбоксиметилцелюлозі. Дози виражали як масу активної складової ліків.
Сполуки згідно з представленим винаходом можуть також бути корисними при лікуванні болю та фобічних розладів (Ат. у). Раїп Мапад., 1995;5:7-9).
Сполуки згідно з представленим винаходом, можна також очікувати, є корисними при лікуванні симптомів маніакальної, гострої або хронічної, верхньосторонньої простої, або поворотної депресії. Вони, можна також очікувати, є корисними при лікуванні та/або попередженні біполярного розладу (Патент США Ме5510381).
Сполуки згідно з винаходом, можна також очікувати, є корисними при розладах сну. Оцінка така, як описано у Огад Оєм Нев 1988;14:151-159.
Сполуки згідно з представленим винаходом можна виготовляти та застосовувати у широкому наборі пероральних та парентеральних дозованих форм. Отже, сполуки згідно з представленим винаходом можна використовувати ін'єкціями внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно, інтрадуоденально або інтраперитонально. Також, сполуки згідно з представленим винаходом можна використовувати інгаляцією, наприклад, інтраназально. Крім того, сполуки згідно з представленим винаходом можна використовувати трансдермально. Фахівці повинні розуміти, що наступні дозовані форми можуть включати, як активний компонент, сполуку формули І або відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І.
Для виготовлення фармацевтичних композицій зі сполук згідно з представленим винаходом, фармацевтично прийнятні носії можуть бути рідкими чи твердими. Тверді форми препаратів включають порошки, таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії та дисперсивні гранули. Твердий носій може бути одною чи більше речовиною, що може також діяти як розріджувачі, смакові засоби, зв'язуючі, консерванти, засоби дезінтегрування таблеток або капсулюючий матеріал.
У порошках, носій є мілко подрібненою твердою речовиною у суміші з мілко подрібненим активним компонентом.
У таблетках, активний компонент змішано з носієм, що має необхідні властивості для зв'язування у придатному співвідношенні та спресовано до потрібної форми та розміру.
Порошки та таблетки переважно містять приблизно від 5-10 до 1795 активної сполуки. Придатними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао тощо. Термін "препарат" стосується композиції активної сполуки з капсулюючим матеріалом як носієм, що забезпечує капсулу, в якій активний компонент з іншими носіями або без них оточений носієм, який таким чином поєднаний з ним. Подібно, включено облатки та коржі. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки та коржі можна використовувати як тверді дозовані форми, що придатні для перорального застосування.
Для виготовлення супозиторієв, низькоплавкий віск, як--о суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, спочатку плавлять та гомогенно диспергують в ньому активний компонент перемішуванням.
Розплавлену гомогенну суміш далі виливають у форму зручного розміру, дають охолонути та затверднути.
Рідкі форми препаратів включають розчини, суспензії та емульсії, наприклад, водні або водно- пропіленгліколеві розчини. Для парентеральних ін'єкцій рідкі препарати можна створювати у водно- поліетиленгліколевому розчині.
Водні розчини, що придатні для перорального використання, можна виготовити розчиненням активного компоненту у воді та додаванням придатних барвників, смакових засобів, стабілізаторів та загусників, за потребою.
Водні суспензії, що придатні для перорального використання можна виготовити диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді з в'язким матеріалом, як-то природні або синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза та інші добре відомі суспендувальні засоби.
Також включеними є тверді форми препаратів, які безпосередньо перед використанням перетворюють у рідкі форми препаратів для перорального уведення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Ці препарати можуть на додаток до активного компоненту містити барвники, смакові засоби, стабілізатори, буфери, штучні та природні замінники цукру, диспергатори, загусники, солюбілізатори тощо.
Фармацевтичний препарат переважно створюють як разову дозовану форму. У такій формі препарат ділять на разові дози, що містять прийнятну кількість активного компоненту. Разова дозована форма може бути упакованим препаратом, упаковка містить дискретну кількість препарату, як-то упаковані у склянки або ампули таблетки, капсули та порошки. Також, разова дозована форма може бути капсулами, таблеткою, облаткою, або коржем, або може бути прийнятним набором будь-чого з них в упакованій формі.
Кількість активного компоненту у разовій дозі препарату може бути 0,їмг - їг згідно з конкретним застосуванням та потужністю активного компоненту. При медичному використанні ліків їх можна застосовувати тричі на добу, як наприклад, капсули по 100 або З0Омг. Композиція може, якщо потрібно, також містити інші сумісні терапевтичні засоби.
При терапевтичному використанні, сполуки, використані у фармацевтичному способі згідно з винаходом застосовують у початковій дозі приблизно 0,01-100мг/кг на добу. Добова доза, що знаходиться в межах приблизно 0,01мг-10Омг/кг, є кращою. Дози, однак, можна варіювати залежно від потреб пацієнта, суворості лікуємого стану та застосовуваної сполуки. Визначення підхожих доз у конкретній ситуації знайоме фахівцям.
Взагалі, лікування починають з менших доз, які менші за оптимальну дозу сполуки. Після цього доза зростає на невеликі частки упритул до досягнення оптимальної дії. Для зручності загальна добова доза може бути поділеною та застосовуватися порціями протягом доби, якщо потрібно.
Наступні приклади ілюструють представлений винахід без обмеження його рамок.
Загальні схеми синтезу
Спосіб 1 2
В в но.
АД, --к о -е ді в! 2 Кк) в со юф Сов
ХА, -4 Але г св в 4 5 в сон
АД в! 1 а) ПАЇІНАе; р) дихромат піридинію; с) триетилфосфоноацетат, ман; 9) Нітрометан ОВИ; е) і. Не Ра/С; її. НОЇ; ії іонообмінна хроматографія.
Спосіб 2
) з в ро: ав, ХА - о 6 1 в сови ві сов
АД сої, Хо 5 ві о ві 8 9 кі сон
АД в! 1
Х - ОЕГг або хіральний оксазолідиновий допоміжник. а) Триетилфосфоноацетат, Ман;
Б) ї. Ммаон, її. півалоїл хлорид, ЕЇзЗМ, ХНН; с) В'МоВг, СиВгг ОМ5; а) манмо5, Вг СНгСО»їВИи; е) В-ІВи і. ПОН, НгО»; ії ВН», іїїї. Т5СІ, ЕВМ, їм. Мамз, ДМСО;
У В-ЕКІ. ПОН, НгО»; ії. ВН», її. РТ5А, ТГФ; їм НВг ЕН, у. МаМмз ДМСО;
У 1. НгРа/сС; ії. НОСІ, їїї. іонообмінна хроматографія.
Конкретні Приклади
Синтез з прикладу 1; З-амінометил-5-метилгептанова кислота
Приклад 1 ро 5 ЛА ь інн лей і нпатитннвння ні он н 16 ІЗ -
СООБ: СО;
Хе - ХЛ ж - н 12 13
СО сооНн е
Хм миня ро 14 а) РОС, СНесі»; р) Ман, триетилфосфоноацетат; с) ОВИ,СНзЗМО»; а) Н2,1095Ра/с; є) 6 Н НОСІ, кипіння під зворотним холодильником, іонообмінна смола (Юожех 50МУХ8, сильнокислотна).
З-метил-1-пентаналь 11
До перемішуваної суспензії дихромату піридинію (112,17г, 298,1ммоль) у 500мл дихлорметану додавали
З-метил-1-пентанол 10 (15г, 146,79ммоль). Після перемішування протягом 2,5 годин, додавали 400мл ефіру та перемішування продовжували ще 5 хвилин. Фільтрат з суміші концентрували до невеликого об'єму та переносили у колонку з Ріогізі. Сполук елюювали петролейним ефіром та далі хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи 1095 ефіром у петролейному ефірі, отримавши 11 (6,5г, 4490).
ІН-ЯМР (СОСІз) 6 9,72, (й, -СНО), 2,38 (09, 1Н, -СНеСНО), 2,19 (да, 1Н, -СНеСНО), 1,95 (т, 1Н,
Сгн5(СНаз)СНеНе-), 1,4-1,0 (т), 0,9-0,8 (т).
Етил 5-метил-2-гептеноат 12
Гідрид натрію (6095 дисперсія, 2,4г, б5ммоль) промивали гексаном та суспендували у диметоксіетані бОмл.
Охолоджуючи на бані вода/лід повільно додавали триетилфосфоноацетат протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин аг 0"С та розчин З-метил-1-пентаналь 11 (6б,5г, б5ммоль) у диметоксіетані 20мл додавали. Після кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, її концентрували, додавали воду та гексан, органічну фазу відділяли та водну частину відкидали. Розчин промивали двічі розсолом та сушили сульфатом магнію. Розчинник випарювали, одержавши 12 (6,75г, 6190).
ІН-ЯМР (СОСІз) б 6,89 (т, 1Н, -«СНЄСН СНСООБЕЮ, 5,77 (0, ІН, -СНЄСН:СНСООЕЮ, 4,16 (а, 2Н, -
СсООСНоСН»), 2,15 та 1,98 (1Н кожн. та мультиплет, -СН2СН:СНСООЕ), 1,48 (т, 1Н, СенНі(СНз)СНеН»), 1,30- 1,10 (т) та 0,83.
Етил 5-метил-З-нітрометилгептаноат 13
Етил 5-метил-2-гептаноат 12 (6,75г, 39,70ммоль), ОВИ (6,0г, 39,7ммоль), нітрометан (21,97г, 359,9ммоль)
у 8ЗОмл ацетонітрилу перемішували при кімнатній температурі у атмосфері азоту протягом ночі. Суміш концентрували до масла. Розчин масла у ефірі промивали 1 Н НСІ, розсолом та сушили і випарювали, одержавши світле масло, яке хроматографували на силікагелі елююючи від 595 до 1090 ефіром у петролейному ефірі, одержавши 13 (3,6бг, 42905). 1ТІН-ЯМР (СОСІз) 5 4,49-4,39 (т), 4,12-4,07 (т), 3,61 (т), 2,36 (т), 1,36-1,18 (т), 0,86-0,79.
З-амінометил-5-метилгептанова кислота (Приклад 1)
Етил 5-метил-З-нітрометилгептаноат 13 (3,6г) гідрували у етанолі у присутності 2095 Ра/С та випарювали, одержавши 14. Додавали ЗОмл 6 Н гідрохлоридної кислоти та гріли під зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок азеотропно переганяли з толуолом. Водний розчин залишку переносили на іонообмінну смолу Юожех 5ОМУХ 8-100, промиту до НРІ С рН водою для ВЕРХ.
Колонку елюювали водою для ВЕРХ до нейтрального рн, а потім 0,5 Н розчином МНАОН, одержавши фракції з вмістом З-амінометил-5-метилгептанової кислоти. Фракції об'єднували та хроматографували на колонці Св.
Сполуку елюювали 4095 водою у метанолі та кристалізували з метанолу-ефіру, одержавши сполуку прикладу 1,63Омг. 1ІН-ЯМР (СОзО0Б) 5 2,83 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,95 (1Н, 65), 1,38 (1Н, т), 1,3-1,15 (т, 2Н), 1,14-0,95 (т, 2Н). 0,80 (т, 2СНз).
МС знайдено молекулярний іон при (МУ) 174 та інші іони при 156, 139 та 102. аналіз: розраховано: для
СеНі»МО»: С, 62,39; Н 11,05; М 8,08. Знайдено С, 62,00; Н, 10,83; М, 7,98.
Подібним способом можна виготовити приклади таких сполук.
З-амінометил-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-5-метил-октанову кислоту;
З-амінометил-5-метил-нонанову кислоту;
З-амінометил-5-метил-деканову кислоту;
З-амінометил-5-метил-ундеканову кислоту;
З-амінометил-5-метил-додеканову кислоту;
З-амінометил-5-метил-тридеканову кислоту;
З-амінометил-5-цикпопропіл-гексанову кислоту;
З-амінометил-5-циклобутил-гексанову кислоту;
З-амінометил-5-циклопентил-гексанову кислоту;
З-амінометил-б-циклогексил-гексанову кислоту;
З-амінометил-5-трифлуорметил-гексанову кислоту;
З-амінометил-5-феніл-гексанову кислоту;
З-амінометил-5-(2-хлорфеніл)-гексанову кислоту;
З-амінометил-5-(З-хлорфеніл)-гексанову кислоту;
З-амінометил-5-(4-хлорфеніл)-гексанову кислоту;
З-амінометил-5-(2-метоксифеніл)-гексанову кислоту;
З-амінометил-5-(З-метоксифеніл)-гексанову кислоту;
З-аміноіметил-5-(4-метоксифеніл)-гексанову кислоту; та
З-амінометил-5-(фенілметил)-гексанову кислоту.
Синтез з прикладу 2: (З3А,45)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанова кислота
Шк
АХ а ХА ь
Го) о 0 16
Ре. ас не я "Ж с о 4 (в) о Га! о 17 18
А м 8 Ам її о 19 2 (вусюусос (н3сьсо
Аж. Аж н- и 2 вусзсоус
Додон. щи з м со,н
Аль
Приклад 2
Реагенти та умови: а) (8)-(-)-4-феніл-2-оксазолідинон, (СНз)ізССОСсІ, ЕїзМ, Па, ТГФ, -20 до 23"; р) Мемасі, СивВгЗМег, ТГФ, -3570; с) манмо5, ВІіСнгСО»іВи, ТГФф, -7870- -40"0; 9) ПОН, НгО», ТГФ, НО, 2576; е) ВНз5Мег, ТГФф, 0-2570;
У) пТ5сі, піридин, 25"7С; г) Мамз, ДМСО, 60"С;
І) нікель Ренея, Мен, Не; ї) ЗМ НСЇ, кипіння під зворотним холодильником, іонообмінна смола (Оожех
БОМУХВ, сильнокислотна).
ІВ-«Е)|3-(4-метил-пент-2-еноїл)-4-феніл-оксазолідин-2-он 16
Триметилацетилхлорид (7,98г, 0,065моль) додавали до кислоти 14 (6,9г, О0,0бмоль) та триетиламіну (18Гг,
О,187моль) у ТГФ (200мл) при -20"С. Через 1 годину додавали хлорид літію (2,35г, 0,55моль) та (Н)-(-)-4- феніл-2-оксазолідинон (8,15г, 0,05моль) і густу суспензію нагрівали до кімнатної температури. Через 20 годин суспензію фільтрували та фільтрат концентрували. Утворену тверду речовину перекристалізовували з гексану/етилацетату (5:1), одержавши оксазолідинон 16 як білу тверду речовину (8,83г, 6895).
ІН ЯМР (СОСІз) б 7,935 (т, 5Н), 7,18 (да, 1Н, уУ-15,4 та 1,2Гц), 7,02 (ад, 1Н, 9У-15,4 та 6,8Гц), 5,45 (аа, 1Н,.0-8,8 та 3,9Гц), 4,68 (І, 1Н, У-8,6Гц), 4,22 (ай, 1Н, У-8,8 та 3,9Гц), 2,50 (т, 1Н), 1,04 (а, 1Н, У-1,4Гу), 1,02 (й, 1ТН, уЧ-1,4 Гу).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 260 (МАН, 1009651. (ЗАЗІА")3-(3,4-диметил-пентаноїл)-4-феніл-оксазолідин-2-он 17
До диметилсульфіднрго комплексу броміду купруму() у ТГФ (45мл) при -20"С додавали хлорид метилмагнію (як ЗМ розчин у ТГФ). Через 20 хвилин краплями протягом 10 хвилин додавали оксазолідинон 16 (3,69г, 0,014моль) у ТГФ (20мл). Через 2,5 години реакцію гасили додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію. Два утворені шари розділяли та водну фазу екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази промивали 1М гідрохлоридною кислотою, потім 595 водним гідроксидом амонію. Органічні фази сушили (Ма9505) та концентрували, отримавши оксазолідинон 17 як білу тверду речовину (3,39г, 8895).
ІЄН-ЯМР (СОСІз) 6 7,30 (т, 1Н), 5,40 (а9, 1Н, 9У-8,8 та 3,7Гц), 4,63 (ї, 1Н, уУ-8,8Гу), 4,21 (ад, 1Н, у-8,8 та
З,7Гц), 2,85 (аа, 1Н, 9У-16,1 та 5,6Гц), 2,8 (аа, їн, 0-16,1 та 8,5Гц), 1,90 (т, 1Н), 1,56 (т, 2Н), 0,83 (а, ЗН,
У-6,8Гц), 0,78 (а, ЗН, 2-6,8Гц), 0,75 (а, ЗН, У-6,8Гц).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 276|М-Н, 100961.
Трет-бутиловий естер (ІЗА-(ЗАА),457)1|-4,5-диметил-3-(2-оксо-4-феніл-оксазолідин-3-карбоніл)-гексанової кислоти 18
Біс(триметилсиліл)амід натрію (14,4мл, 0,014моль 1М розчин у ТГФ) додавали до розчину оксазолідинону 17 (3,37г, 0,012моль) у ТГФ (З5мл) при -78"С. Через 35 хвилин додавали трет-бутилбромацетат (3,5г, 0,018моль) та розчин негайно нагрівали до -40"С. Через З години реакцію гасили додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію. Два утворені шари розділяли та водну фазу екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази сушили (Мд5О») та концентрували. Флеш-хроматографія (9:1-5:1 гексан/етилацетат градієнт) дала естер 18 (3,61г, 82905) як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 7,35 (т, 5Н), 5,37 (49, 1Н, 9У-8,4 та 3-1Гц), 4,67 (Б 1Н,.0-8,7Гуц), 4,41 (а, 1Н, у-12,0 та
З,5ГЦ), 4,25 (аа, 1Н, у-8,68 та 3,1Гц), 2,65 (аа, 1Н, 2-16,9 та 12,0Гц), 2,25 (ай, 1Н, У-16,9 та 3,5Гц), 1,6 (т, 1Н), 1,45 (т, 1Н), 1,23 (5, 9Н), 1,02 (а, 1Н, У-6,5Гц), 0,93 (а, 1Н, У-6,7 Гц), 0,80 (а, 1Н, 9-7,0Гц).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 429 (М-НАСНЗзСМ, 10092|, 388 |М-Н, 2092). 4-трет-бутиловий естер (38,45)-2-(1,2-диметил-пропіл)-янтарної кислоти 19
До оксазолідинону 18 (3,62г, 9,3ммоль) у ТГФ (54мл)/воді (15мл) додавали попередньо змішаний розчин гідроксиду літію (20мл 0,8М водного розчину, 0,01бмоль/НгО» (5,7бмл 3095 водного розчину). Через години розчин розбавляли водою та натрію дисульфіт додавали (-10г). Після перемішування протягом ще 0,5 години, два шари розділяли та водну фазу екстрагували ефіром. Водну фазу далі робили кислою (рН 2) 1М гідрохлоридною кислотою та екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази сушили (Мд5О»4) та концентрували, Флеш-хроматографія (5:1 гексан/етилацетат) дала кислоту 19 (2,1г, 9595) як безбарвне масло.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 3,0 (т, 1Н), 2,55 (аа, 1Н, 9У-16,6 та 11,2Гцу), 2,27 (99, 1Н, 9У-16,6 та 3,4Гц), 1,70 (т, 1Н), 1,53 (т, 1Н), 1,45 (т, 1Н), 1,43 (5, 9Н), 0,95 (9, 1Н, У-6,8Гц), 0,90 (9, 1Н, О-6,6Гц), 0,83 (9, 1Н, У-6,8Гц). МС, т/2 (відносна інтенсивність): 243 |М-Н, 10092).
Трет-бутиловий естер (38,45)-3-гідроксиметил-4,5-диметил-гексанової кислоти 20
Комплекс борану з метилсульфідом (1бмл, 0,032моль 2М розчину у ТГФ) додавали до перемішуваного розчину кислоти 19 (1,96г, вммоль) у ТГФ (20мл) при 0"С. Через 20 годин додавали метанол, доки не припинялося виділення газу, та розчин концентрували. Флеш-хроматографія (5:11 гексан/етилацетат градієнт) дала спирт 20 (1,29г, 70905) як безбарвне масло.
ІН ЯМР (СОС з) 5 3,62 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 2,14 (т, 1Н), 1,6 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,35 (т, 1Н), 0,93 (а, 1Н,
У-6,8Гц), 0,86 (а, 1Н, 2-6,8Гц), 0,77 (9, 1Н, У-6,9Гц).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 175 |М-ІВи, 10095).
Трет-бутиловий естер (38,45)-4,5-диметил-3-(толуол-4-сульфонілоксиметил)-гексанової кислоти 21 п-толуолсульфоніл хлорид (847мг, 4,4ммоль) додавали до перемішуваного розчину спирту 6 (850мг,
З,7ммоль), ОМАР (1Омг, 0,0в8ммоль) та триетиламіну (1,23мл, 8,88ммоль) у СНеосСіг (20мл) при 0"С та розчин нагрівали до кімнатної температури. Через 15 годин розчин промивали 1 Н гідрохлоридною кислотою, потім розсолом. Об'єднані органічні фази сушили (М95О4) та концентрували. Флеш-хроматографія (100-9295 градієнт гексан/етилацетат) дала тозилат 7 (1,22г, 8695) як густу смолу.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 7,80 (9, 2Н, У-8,2 Гц), 7,25 (й, 2Н, У-8,2Гу), 3,92 (т, 1Н), 2,398 (5, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,40 (т, 1Н), 1,32 (5, 9Н), 1,27 (т, 1Н), 0,78 (а, 1Н, О-6,6Гц), 0,73 (а, 1Н, У-6,6Гц), 0,63 (а, 1Н, У-7,1ГЦ).
МС, т/2 (відносна інтенсивність): 311 |8595|, 198 (10095), 157 (9595). Трет-бутиловий естер (З3Н,45)-3- азидометил-4,5-диметил-гексанової кислоти 22
Розчин тозилату 21 (1,19г, З, їммоль) та азиду натрію (402мг, 6,2ммоль) у ДМСО (15мл) нагрівали до 60"7С протягом 2,5 годин. Додавали воду (100мл) та розчин екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази сушили (М9504) та концентрували. Флеш-хроматографія (9:11 гексан/«етилацетат) дала азид 22 (628мг, 8095) як безбарвне масло.
ІН ЯМР (СОСІз) 63,4 (дай, 1Н, 9У-12,21 та 6,11Гу), 3,3 (да, 1Н, У-21,11 та 6,59Гц), 2,30 (да, МУ, 9У-15,14 та
З,66Гц), 2,25 (т, 1Н), 2,05(аа, 1Н, 0-15,14 та 9,04Гц), 1,55 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,35 (т, 1Н), 0,95 (а, тн,
У-6,59Гц), 0,90 (а, 1нН, У-6,83Гц), 0,80 (а, 1Н, -7,08Гц).
МС (т/2) (відносна інтенсивність): 228 |М-М2, 359251, 172 |М-М8-ЇВи, 100951.
Трет-бутиловий естер (3НА,45)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанової кислоти 23 та |48-І48"(57)1|-4-(1,2- диметил-пропіл)-піролідин-2-он 24
Азид 8 (640мг, 2,5ммоль) та нікель Ренея (1г) у метанолі (5Омл) струшували в атмосфері водню протягом 4 годин. Розчин фільтрували та фільтрат концентрували, одержавши суміш аміну 23 та лактаму 24, що використовували на наступному етапі без подальшої очистки. (38А,45)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанова кислота (Приклад 2)
Розчин аміну 23 та лактаму 24 (500мг) у ЗМ гідрохлоридній кислоті гріли під зворотним холодильником протягом 9 годин, далі перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Розчин концентрували та утворену тверду речовину піддавали наступній очистці, що включала іонообмінну хроматографію (Оожех
БОМУХВ8, сильнокислотна), утворення оксалату, а далі очистку іонообмінною хроматографією (Юожшех 50ОМ/Х8, сильнокислотна), одержавши сполуку прикладу 2 (34Змг) як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (020) 6 2,87 (т, 2Н), 2,22 (да, 1Н, 9У-15,4 та 3,4Гцу), 2,12 (т, 1Н), 1,93 (ай, 1Н, 9У-15,4 та 9,5Гц), 1,38 (т. 1Н), 1,12 (т, 1Н), 0,77(а, тн, 2-6 6Гц), 0,74 (9, 1Н, У-6,6Гц), 0,70 (а, 1Н, У-6,8Гц).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 174 (МАН, 10092).
Таким чином можна виготовити приклади таких сполук:
З-амінометил-4,5-диметил-гексанову кислоту; (38А,45)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанову кислоту МР; (35,45)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанову кислоту; (З3А,48)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанову кислоту МР;
З-амінометил-4-ізопропіл-гексанову кислоту;
З-амінометил-4-ізопропіл-гептанову кислоту;
З-амінометил-4-ізопропіл-октанову кислоту;
З-амінометил-4-ізопропіл-нонанову кислоту;
З-амінометил-4-ізопропіл-деканову кислоту; та
З-амінометил-4-феніл-5-метил-гексанову кислоту.
Спосіб З
Ди - я До во » 26
Дб го (ОВзда (ОК, р. рхі іх 2
Ех - Ал
К.І 39
Ай о- Дх
Вос 31 4 де
Аз- Омечи Н,
Аз - Ме чи Еї, п-0-2.
Сполуку структури 30 можна виготовити зі сполуки структури 29 обробкою водною кислотою як-то гідрохлоридна кислота тощо, при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння. Як альтернативу, сполуку структури 30 можна виготовити зі сполуки структури 32 обробкою трифлуороцтовою кислотою у розчиннику, як-то СНаСіІ» або етилацетат тощо. Сполуку 32 можна виготовити опосередкованим основою гідролізом Вос-протектованого лактаму, як-то сполука 31, яку саму можна виготовити зі сполуки структури 29 обробкою ди-трет-бутилдикарбонатом у розчиннику, як-то ТГФ тощо. Обробка Вос-лактаму 31 водним розчином гідроксиду натрію, наприклад, може дати кислоту 32.
Сполуку структури 29 можна виготовити зі сполуки структури 28 (п:0) обробкою металічним натрієм або літієм у аміаку. Переважно реакцію проводять з металічним натрієм у аміаку. Альтернативно, сполуку структури 29 можна виготовити зі сполуки структури 28 (п-1 або 2) обробкою нітратом церію-амонію у суміші ацетонітрилу та води. Інші відомі з літератури способи видалення заміщеного алкоксибензилу з нітрогену описано у Стгееєп, Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевів, УМієу, 2 ед, 1991, і їх можна використовувати.
Сполуку структури 28 можна виготовити зі сполуки структури 27 (де 2 - придатна відщеплювана група, як-то галогенна або алкілсульфонатна, переважно йодидна, яку можна використовувати) відомими в рівні техніки реакціями утворення карбон-карбонового зв'язку. У літературі наведено кілька способів сполучення органічних галогенідів або органоалкілсульфонатів металоорганічними реагентами у присутності солей різних металів як резюмовано у Сотргепепвіме Огдапіс Зупіпевів, т. 3: 413, і їх можна використовувати. Наприклад, сполуку структури 28 можна виготовити зі сполуки структури 27 (де (05 - йодид) обробкою придатним допоміжним галогенідом (хлоридом або йодидом) у присутності металічного магнію, йоду та комплексу броміду купруму з диметилсульфідом у розчиннику, як-то тетрагідрофуран тощо. Альтернативно можна використовувати спосіб Е! Магіпі, Зупіпевзіз, 1992:1104. Тому, сполуку структури 28 можна виготовити зі сполуки структури 27 (де 2 - йодид) обробкою придатним метил-заміщеним допоміжним галогенідом як-то йодид у присутності магнію, йоду та тетрахлоркупрату літію у розчиннику, як-то тетрагідрофуран тощо.
Сполука структури 27 включає придатну відщеплювану групу, яка могла б піддаватися нуклеофільному заміщенню придатним нуклеофілом. Приклади таких відщеплюваних груп включають галогеніди, як-то хлорид, бромід, або йодид та сульфонові естери, як-то мезилат, тозилат, трифлат, нозилат тощо. Сполуку структури 27 (де (0 - йодид) можна виготовити зі сполуки структури 26 обробкою йодом, трифенілфосфіном та імідазолом у розчиннику, як-то толуол тощо.
Сполуку структури 26 можна виготовити зі сполуки структури 25 обробкою борогідридом металу, як-то борогідридом натрію у розчиннику, як-то тетрагідрофуран або ДМЕ тощо.
Сполуку 25 можна виготовити способом, подібним способу 7огеїс еї аї, У. Огд. Спет., 1980;:45:810-814 чи
Мієївеп еї а! ,7. Мед. Спет., 1990;33:71-77, використовуючи прийнятний бензиламін, як-то без обмеження, бензиламін, 4-метоксибензиламін або 2,4-диметоксибензиламін.
Альтернативно, сполуку структури 26 можна обробити металічним натрієм та аміаком, одержавши 4- гідроксиметил-піролідинон, що можна йодувати, отримуючи 4-йодметил-піролідинон. 4-йодметил-піролідинон можна далі сполучати з металоорганічними реагентами згідно вищезазначеними способами без протектування лактамного нітрогену як нижченаведено. » н пед й» с» "Х »
Аналогічно вищезазначеним способам лактам структури 33 (дивися Мієїбзеп еї. аїЇ., ). Мей. Спет., 1990;33:71-77 для загального способу виготовлення) можна використовувати, створюючи фіксовану стереобудову на СЗ кінцевої амінокислоти.
о ре
Ме з
Сполуки, що можна так виготовити, включають:
З-амінометил-5-метил-б-феніл-гексанову кислоту;
З-амінометил-6-(4-хлор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-6-(З-хлор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-6-(2-хлор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-6-(4-флуор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-6-(3З-флуор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-6-(2-флуор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-5-метил-7-феніл-гептанову кислоту;
З-амінометил-7-(4-хлор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-7-(3З-хлор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-7-(2-хлор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-7-(4-флуор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-7-(3-флуор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-7-(2-флуор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-б-циклопропіл-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-б-циклобутил-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-б-циклопентил-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-б-циклогексил-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-цикпопропіл-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-циклобутил-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-циклопентил-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-циклогексил-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-8-циклопропіл-5-метил-октанову кислоту; (35)-3-амінометил-8-циклобутил-5-метил-октанову кислоту; (35)-3-амінометил-8-циклопентил-5-метил-октаноенову кислоту; (35)-3-амінометил-8-циклогексил-5-метил-октанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-октаноенову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-нонанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-деканову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-ундеканоенову кислоту; (35)-3-амінометил-5,7-диметил-октаноенову кислоту; (35)-3-амінометил-5,8-диметил-нонанову кислоту; (35)-3-амінометил-5,9-диметил-деканоенову кислоту; (35)-3-амінометил-5,6-диметил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-5,6,6-триметил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-циклопропіл-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-б6-флуор-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-флуор-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-8-флуор-5-метил-октаноенову кислоту; (35)-3-амінометил-7,7,7-трифлуор-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-8,8,8-трифлуор-5-метил-октаноенову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-гепт-б-енову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-окт-7-енову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-нон-8-енову кислоту; (Е)-(35)-3-амінометил-5-метил-окт-6-енову кислоту; (2)-(35)-3-амінометил-5-метил-окт-б-енову кислоту; (Е)-(35)-3-амінометил-5-метил-нон-б-енову кислоту; (2)-(35)-3-амінометил-5-метил-нон-6б-енову кислоту; (Е)-(35)-3-амінометил-5-метил-нон-7-енову кислоту; (2)-(35)-3-амінометил-5-метил-нон-7-енову кислоту; (Е)-(35)-3-амінометил-5-метил-дец-7-енову кислоту; (2)-(35)-3-амінометил-5-метил-дец-7-енову кислоту;
З-амінометил-б-циклопропіл-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-б6-циклобутил-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-б-циклопентил-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-б-цикпогексил-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-7-циклопропіл-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-7-циклобутил-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-7-циклопентил-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-7-цикпогексил-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-8-циклопропіл-5-метил-октанову кислоту;
З-амінометил-8-циклобутил-5-метил-октанову кислоту;
З-амінометил-8-циклопентил-5-метил-октанову кислоту;
З-амінометил-8-циклогексил-5-метил-октанову кислоту;
З-амінометил-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-5-метил-октаноенову кислоту;
З-амінометил-5-метил-нонанову кислоту;
З-амінометил-5-метил-деканову кислоту;
З-амінометил-5-метил-ундеканоенову кислоту;
З-амінометил-5,7-диметил-октаноенову кислоту;
З-амінометил-5,8-диметил-нонанову кислоту;
З-амінометил-5,9-диметил-деканову кислоту;
З-амінометил-5,6-диметил-гептанову кислоту;
З-амінометил-5,6,б6-триметил-гептанову кислоту;
З-амінометил-5-циклопропіл-гексанову кислоту;
З-амінометил-б-флуор-5-метил-гексанову кислоту;
З-амінометил-7-флуор-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-8-флуор-5-метил-октаноенову кислоту;
З-амінометил-7,7,7-трифлуор-5-метил-гептанову кислоту;
З-амінометил-8,8,8-трифлуор-5-метил-октанову кислоту;
З-амінометил-5-метил-гепт-6-енову кислоту;
З-амінометил-5-метил-окт-7-енову кислоту;
З-амінометил-5-метил-нон-8-енову кислоту; (Е)-3-амінометил-5-метил-окт-6-енову кислоту; (24)-3-амінометил-5-метил-окт-6-енову кислоту; (Е)-3-амінометил-5-метил-нон-б-енову кислоту; (24)-3-амінометил-5-метил-нон-6-енову кислоту; (Е)-3-амінометил-5-метил-нон-7-енову кислоту; (24)-3-амінометил-5-метил-нон-7-енову кислоту; (Е)-3-амінометил-5-метил-дец-7-енову кислоту; та (24)-3-амінометил-5-метил-дец-7-енову кислоту.
Спосіб 4 ой Ех че А
Ст кож ск совок 38 тз0-4 м 35 1 у и ба
Фт кох
Ї 37 кої вш
Е
49
Сполуку структури 40 можна виготовити зі сполуки структури 39 обробкою трифлуоридом діетиламіносульфуру у розчиннику, як-то метиленхлорид при температурі між -78"С та кімнатною температурою. Інші способи флуорування спиртів відомі а сполучення можна здійснювати як показано
ММІКіпвоп, Спет. Нем. 1992:92:505-519. Сполуки структури 40 можна перетворити у потрібну г-амінокислоту описано у способі З вище.
Сполуку структури 39 можна виготовити зі сполуки структури 38 обробкою тетроксидом осмію та перйодатом натрію у розчиннику, як-то ТГФ та вода, і відновленням утвореного інтермедіату борогідридом натрію у розчиннику, як-то етанол.
Сполуки структур 38 та 34 можна виготовити зі сполуки структури 33 згідно зі способом 3.
Альтернативний спосіб синтезу спирту 39 (п-0) включає обробку сполуки структури 36 борогідридом металу, як-то борогідридом натрію у розчиннику, як-то тетрагідрофуран або ДМЕ тощо, одержавши сполуку структури 37, флуорування якої можна здійснити аналогічно виготовленню сполуки структури 40. Сполуку структури 36 можна виготовити зі сполуки структури 35 обробкою хлоридом натрію або літію у водному ДМСО при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння. Переважно реакцію проводять, використовуючи хлорид натрію у водному ДМСО під зворотним холодильником. Сполуку структури 35 можна виготовити зі сполуки структури 34 обробкою придатного діестеру метилмалонової кислоти, як-то диметилметилмалонат тощо, гідридом натрію у розчиннику, як--о ДМСО або ТГФ тощо. Переважно реакцію проводять додаванням Ман до розчину диметилметилмалонату у ДМСО, а потім додаванням лактаму 34 (де
І а є переважно йодидом, або як визначено у способі 3), попередньо розчиненого у ДМСО.
Сполуки 39 та 37 можна перетворити у вільні амінокислоти створюючи гідроксил описаними вище способами.
Сполуки, що можна так виготовити, включають: (35)-3-амінометил-б6-флуор-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-б6-флуор-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-флуор-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-8-флуор-5-метил-октанову кислоту; (35)-3-амінометил-9-флуор-5-метил-нонанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-гідрокси-5-метил-гептанову кислоту; та (35)-3-амінометил-б-гідрокси-5-метил-гексанову кислоту.
Спосіб 5
А, ман, ВІ ду
Фл
Ок, 41 "Од ги АХ,
РЕ
С-С утворення зв'язку
Ї нн нпннннннннвк сен
Фт
Іа во 22 43
Сполуку структури 41 можна виготовити зі сполуки структури 39 обробкою придатним алкілйодидом (або алкілсульфонатом), як-то метилиодид тощо, та основою, як-то н-бутиллітій або гідрид натрію тощо, у розчиннику, як-то ДМСО або ТГФ тощо.
Переважно реакцію проводять додаванням Ман до розчину спирту у ДМСО, а потім додаванням алкілиодиду та нагріванням реакційної суміші при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння. Перетворення сполук структури 41 у у-амінокислоти описано вище.
Альтернативно, сполуки структури 41 могли б походити зі сполук структури 42 (де І 2 - йодид, бромід або естер сульфонової кислот, як показано у способі 3) обробкою прийнятного алкоксіаніону у розчиннику, як-то
ДМСО або тГФф тощо. Сполуку структури 42 також могла б слугувати основою для способів утворення карбон- карбонового зв'язку як показано у способі 3.
Сполуки, що можна так виготовити, включають: (35)-3-амінометил-7-гідрокси-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-метокси-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-етокси-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-7-пропокси-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-флуорметокси-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-(2-флуор-етокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-7-(3,3,3-трифлуор-пропокси)-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-б-гідрокси-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-б-метокси-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-б-етокси-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-б-пропокси-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-б6-флуорметокси-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-6-(2-флуор-етокси)-5-метил-гексанову кислоту; та (35)-3-амінометил-5-метил-6-(3,3,3-трифлуор-пропокси)-гексанову кислоту.
Спосіб 6 бнелол "Ву "або"В20" збо В зр (8)цитонепілбромід, 7777 х хе нО»с. що о, три" 46 45
І бореться со сов со 4 48 49
То не п Я -н-ере со сож сов 51 50 тр со 53
Сполуки структури 53 можна виготовити зі сполуки структури 45 як показано вище та загальними способами, що описано у Ноекзіга єї. аіІ., Огдапіс Ргосез5 Незеагсі апа Оеємеіортепі, 1997; 1:26-38.
Сполуки структури 45 можна виготовити зі сполук структури 44 обробкою розчином триоксиду хрому у воді/сульфатній кислоті. Альтернативні способи відщеплювання олефіну у 44 можна використовувати як деталізовано у Ниайїску, Охідайопв іп Огдапіс Спетівігу, АС5 моногр. 186, АС5 1990:77.
Сполуки структури 44 (де Р» - алкіл, розгалужений алкіл, циклоалкіл, алкіл-цдциклоалкіл) можна виготовити з (5)-цитронелілброміду відомими в рівні техніки реакціями утворення карбон-карбонового зв'язку та як описано у способі 3. Заміщення галогеніду у (5)-цитронелілброміді алкоксіаніонами можна використовувати також для отримання сполуки структури 44, де А - алкоксильні або феноксильні етери (та прийнятні заміщення їх згідно з формулою 1). Альтернативно, (5)-цитронелол можна використовувати для отримання сполуки структури 44 обробкою (5)-цитронелолу основою, як-то гідрид натрію та обробкою утвореного алкоксиду прийнятним алкілгалогенідом, отримуючи етери. У іншому способі (5)-цитронелілбромід (або прийнятний сульфоновий естер, як-то, але без обмеження, (5)-3,7-диметил-окт-б-еніловий естер метансульфонової кислоти) можна відновити прийнятним борогідридом металу або похідним гідриду алюмінію, як-то алюмогідрид літію, отримуючи (Н)-2,6-диметил-окт-2-ен.
Фахівці повинні розуміти, що раціональний вибір В- чи 5-цитронелолу або В- чи 5-цитронелілброміду збільшить вихід потрібного ізомеру на С5 кінцевої амінокислоти. Сполуки, що можна так виготовити, включають: (35,55)-3-амінометил-7-метокси-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-етокси-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-пропокси-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-ізопропокси-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-трет-бутокси-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-флуорметокси-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-(2-флуор-етокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(3,3,3-трифлуор-пропокси)-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-бензилокси-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-фенокси-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-(4-хлор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-(3-хлор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-(2-хлор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-(4-флуор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил--7-(З-флуор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-(2-флуор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-(4-метокси-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-(З-метокси-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-(2-метокси-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(4-трифлуорметил-фенокси)-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(З-трифлуорметил-фенокси)-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(2-трифлуорметил-фенокси)-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(4-нітро-фенокси)-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(З-нітро-фенокси)-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(2-нітро-фенокси)-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-циклопропіл-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-циклобутил-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-циклопентил-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-циклогексил-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-8-циклопропіл-5-метил-октанову кислоту;
(35,58)-3-амінометил-8-циклобутил-5-метил-октанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-8-циклопентил-5-метил-октанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-8-циклогексил-5-метил-октанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-октанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-нонанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-деканову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-ундеканову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5,9-диметил-деканову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5,8-диметил-нонанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-флуор-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-8-флуор-5-метил-октанову кислоту; (35,58-3-амінометил-8,8,8-трифлуор-5-метил-октанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-7-феніл-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(4-хлор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(З-хлор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(2-хлор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(4-метокси-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(З-метокси-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(2-метокси-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(4-флуор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(3-флуор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(2-флуор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; та (35,58)-3-амінометил-5,10-диметил-ундеканову кислоту.
Спосіб 7 ге)
Ж ла
Ас во ще Ас
Оі-вг Орг 54 56 в) ддж-- лдх
М Оі-рг 58 57
Сполуку структури 58 можна виготовити зі сполуки структури 57 обробкою діетиловим етером трифлуориду бору та триетилсиланом у розчиннику, як--о дихлорметан. Альтернативний спосіб описано у
Меуєгз, 9. Огд.Спет., 1993:;58:36-42, можна використовувати обробку сполуки структури 57 ціаноборогідридом натрію у розчиннику, як-то ТГФ/метанол з 395 НСІ у метанолі.
Сполуку структури 57 можна виготовити зі сполуки структури 56 обробкою диметиламіном у розчиннику, як-то диметилформамід тощо, згідно зі способом Коої, Тетрапеагоп Гей, 1992:33:7969-7972.
Сполуку структури 56 можна виготовити зі сполуки структури 54 обробкою придатного початкового галогеніду 55 (йодид, бромід, або хлорид) в стандартних умовах трансметалізації з ІВШі та обробкою утвореного металоорганічного реагенту придатною сіллю купруму, як-то без обмеження, бромід купруму або йодид купруму. Утворений органічний купрат додають до лактаму (дивися Коої єї аї, 9У. Ог9, Спет., 1992;57:1059-1061 для виготовлення хірального лактаму 54) у розчиннику, як--о ТГФ тощо. Спосіб за Коої,
Тетрапедгоп Геї, 1992;33:7969-7972 наводить цей спосіб.
Фахівці повинні розуміти, що раціональний вибір А- чи 5- початкового галогеніду 55 збільшить вихід потрібного ізомеру на С5 кінцевої амінокислоти. Сполуки, що можна так виготовити, включають: (35,55)-3-амінометил-5-метокси-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-етокси-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-пропокси-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-ізопропокси-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-трет-бутокси-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-флуорметокси-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(2-флуор-етокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(3,3,3-трифлуор-пропокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-фенокси-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(4-хлор-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(3-хлор-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(2-хлор-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(4-флуор-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(3-флуор-фенокси)-гексанову кислоту;
(35,55)-3-амінометил-5-(2-флуор-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(4-метокси-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(3-метокси-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(2-метокси-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(4-нітро-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(3-нітро-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-(2-нітро-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-б-метокси-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-б-етокси-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-б-пропокси-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-б-ізопропокси-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-б-трет-бутокси-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-б6-флуорметокси-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(2-флуор-етокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-6-(3,3,3-трифлуор-пропокси)-гексанову кислоту; (35, 55)-3-амінометил-5-метил-6-фенокси-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(4-хлор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(3-хлор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(2-хлор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(4-флуор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(3-флуор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6б-(2-флуор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(4-метокси-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(3-метокси-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(2-метокси-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(4--рифлуорметил-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(З-трифлуорметил-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(2-трифлуорметил-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(4-нітро-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(З-нітро-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил 6-(2-нітро-фенокси)-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-б6-бензилокси-5-метил-гексанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-б-циклопропіл-5-метил-гексанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-б-циклобутил-5-метил-гексанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-б-циклопентил-5-метил-гексанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-б-циклогексил-5-метил-гексанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-октанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-нонанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-деканову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-ундеканову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-додеканову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5,7-диметил-октанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5,8-диметил-нонанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5,9-диметил-деканову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5,10-диметил-ундеканову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5,6-диметил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5,6,6-триметил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-циклопропіл-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-б6-флуор-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7-флуор-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-8-флуор-5-метил-октанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-7,7,7-трифлуор-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-8,8,8-трифлуор-5-метил-октанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-б6-феніл-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(4-хлор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(3-хлор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(2-хлор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(4-метокси-феніл)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(3-метокси-феніл)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(2-метокси-феніл)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(4-флуор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6-(3-флуор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-6б-(2-флуор-феніл)-5-метил-гексанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-7-феніл-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(4-хлор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(З-хлор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(2-хлор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(4-метокси-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(З-метокси-феніл)-5-метил-гептанову кислоту;
(35,58)-3-амінометил-7-(2-метокси-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(4-флуор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(3-флуор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,58)-3-амінометил-7-(2-флуор-феніл)-5-метил-гептанову кислоту; (35,55)-3-амінометил-5-метил-гепт-б-енову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-окт-7-енову кислоту; (35,58)-3-амінометил-5-метил-нон-8-енову кислоту; (Е)-(35,55)-3-амінометил-5-метил-окт-6-енову кислоту; (2)-(35,55)-3-амінометил-5-метил-окт-6-енову кислоту; (2)-(35,55)-3-амінометил-5-метил-нон-6-енову кислоту; (Е)-(35,55)-3-амінометил-5-метил-нон-б-енову кислоту; (Е)-(35,58)-3-амінометил-5-метил-нон-7-енову кислоту; (2)-(35,58)-3-амінометил-5-метил-нон-7-енову кислоту; (2)-(35,58)-3-амінометил-5-метил-дец-7-енову кислоту; та (Е)-(35,58)-3-амінометил-5-метил-ундец-7-енову кислоту.
Спосіб 8 сира ---к я он тя 0-4 Се» 39 59 г
Сполуку структури 60 можна виготовити зі сполуки структури 59 обробкою прийнятно заміщеним фенолом (включаючи сам фенол) в умовах, описаних Міцунобу, бупіпезіз, 1981:1. Сполуку структури 59 можна виготовити зі сполуки структури 39 обробкою металічним натрієм або літієм тощо у аміаку.
Переважно реакцію проводять з металічним натрієм у аміаку.
Прямий гідроліз сполуки 60 призведе до потрібної амінокислоти або можна використовувати гідроліз Вос- протектованого лактаму.
Сполуки, що можна так виготовити, включають: (35)-3-амінометил-5-метил-7-фенокси-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-(4-хлор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-(З-хлор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-(2-хлор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-(4-флуор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-(З-флуор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-(2-флуор-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-(4-метокси-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35,)-3-амінометил-7-(З-метокси-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-7-(2-метокси-фенокси)-5-метил-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-7-(4--рифлуорметил-фенокси)-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-7-(З-т-рифлуорметил-фенокси)-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-7-(2--рифлуорметил-фенокси)-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-7-(4-нітро-фенокси)-гептанову кислоту; (38)-3-амінометил-5-метил-7-(З-нітро-фенокси)-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-7-(2-нітро-фенокси)-гептанову кислоту; (35)-3-амінометил-6-(З-хлор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-6-(2-хлор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-6-(4-флуор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-6-(3-флуор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-6-(2-флуор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-6-(4-метокси-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-6-(З-метокси-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-6-(2-метокси-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил 6-(4--рифлуорметил-фенокси)-гекеанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил 6-(З-трифлуорметил-фенокси)-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил 6-(2-трифлуорметил-фенокси)-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил 6-(4-нітро-фенокси)-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил 6-(З-нітро-фенокси)-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил 6-(2-нітро-фенокси)-гексанову кислоту; (35)-3-амінометил-5-метил-6-фенокси-гексанову кислоту; та (35)-3-амінометил-6-(4-хлор-фенокси)-5-метил-гексанову кислоту.
Спосіб 9 Синтез С-4 заміщених аналогів
АЖ см но. боже божі АХА -6--Шж А сова 61 К 626 628
Сови сон арт нн 63 54
Сполуку структури 64 можна виготовити зі сполуки структури 63 обробкою 63 воднем при 50 фунт/дюйм? у присутності каталізатору, як-то нікель Ренея у присутності основи, як-то триетиламін, у органічному розчиннику наприклад метанолі. Утворений продукт далі обробляють водною кислотою, як-то 6 Н НОСІ при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння. Утворену суміш можна піддавати іонообмінній хроматографії для виділення продукту 64.
Сполуку структури 63 можна виготовити зі сполуки структури 628 обробкою прийнятною основою, як-то без обмеження, гідрид натрію, н-бутиллітій тощо, та алкілувальним реагентом, як-то трет-бутилбромацетат або бензилбромацетат, у розчиннику, як-то ДМСО або ТГФ тощо. Переважно реакцію проводять обробкою розчину сполуки структури 628 у ТГФ тгідридом натрію та алкілуванням утвореного аніону трет- бутилбромацетатом.
Сполуку структури 628 можна виготовити зі сполуки структури 62А обробкою хлоридом натрію у розчиннику, як-то водний ДМСО, при температурі між 507С та температурою кипіння.
Сполуку структури 62А можна виготовити зі сполуки структури 61 обробкою прийнятним алкілметалогалогенідом, як-то алкіллітієвий реагент або галогенід органомагнію, у розчиннику, як-то ТГФ або ефір, у присутності солі купруму, як-то без обмеження, диметилсульфіду йодиду купруму, броміду купруму.
Альтернативно, реакцію можна здійснити обробкою нітрилу у розчиннику, як-то ефір, при кімнатній температурі або нижче хлоридом алкілмагнію.
Таку сполуку, як 61, можна виготовити згідно з відомими з літератури способами конденсацією ізобутилальдегіду та метилціаноацетату.
Спосіб 10: С-4-заміщення -65-ец о хх ОО 65 єв в7 вв во раї
Ява; - в е-ян в то " т:
Подвійно розгалужені 3-заміщені аналоги САВА 72 можна виготовити двома етапами з азиду 71 гідруванням азиду 71 у присутності каталізатору благородного металу, як-то 595 паладію на вугіллі та гідроліз утвореного лактаму сильною кислотою, як-то 6 М НСІ під зворотним холодильником. Кінцевий продукт 72 можна далі виділити, використовуючи іонообмінну хроматографію.
Сполуку 71 можна виготовити двома етапами, обробкою лактону, як-то 70, НВг у розчиннику, як-то етанол, при такій температурі, як 0"С та реакцією утвореного броміду з азидом натрію у розчиннику, як-то диметилсульфоксид, при температурі між 10"7С та 8076.
Лактон 70 можна виготовити двома етапами: окисненням сполуки, як-то 69, окисником, як-то перйодат натрію у присутності каталітичної кількості трихлориду рутенію у розчиннику, як-то ацетонітрил, при температурі між 0"С та 100"С та обробкою утвореної сполуки карбонатом калію у метанолі при температурі між 25"С та 70"С, а далі обробкою кислотою, як-то п-толуолсульфонова кислота у розчиннику, як-то ТГФ під зворотним холодильником або водною кислотою, як-то НСІ у воді, при температурі довкілля.
Таку сполуку, як 69, можна виготовити відновленням сполуки, як-то 68, гідридним відновником, як-то алюмогідрид літію у розчиннику, як-то ефір або ТГФ, та реакцією утвореного спирту із засобом ацилування, як- то оцтовий ангідрид, у присутності основи, як-то триетиламін або піридин тощо.
Сполуки структури 68 можна виготовити реакцією сполуки, як-то 67, з воднем при тиску приблизно 50 фунт/дюйм: у присутності каталізатору благородного металу, як-то 595 паладію на вугіллі, у розчиннику, як-то етанол. Сполуку формули 67 можна виготовити реакцією сполуки структури 66 розчином етанолу, насиченого газуватим гідрогенбромідом. Таку сполуку, як 66, можна виготовити з такої сполуки, як 65, обробкою сполуки такою сильною основою, як дізопропіламід літію у розчиннику, як-то ТГФ, при такій температурі, як -78"С, та реакцією утвореного аніону з такою сполукою, як бензилбромід або бензилиодид. Сполуки структури 66 (А - Н або нижчий алкіл) можна виготовити у оптичній формі відомими з літератури способами (Оамієв, у. Огуд. Спет., 1999;64(23):8501 -8508; Косп 9. Огд. Спет., 1993;58(10):2725-37; Аюпзо, Тетрапеагоп, 1993;:49(20):4283-92;
Вепив, Темапедгоп, Азуттеїйу 1999; 10(7): 1369-1380; Мататойю, у. Ат. Спет. бос, 1992;114(20):7652-60).
Конкретні приклади
Приклад 3: Синтез З-амінометил-5-метил-октанової кислоти м-н
ВА --- жор МВо Де
Ожстяди 73 ; сон
ААЛХ ж дод ДА Де "7 7
Приклад З 1-бензил-4-гідроксиметил-піролідин-2-он 74
Борогідрид натрію (8,0г, 0,211моль) додавали до розчину метил-1-бензил-5-оксо-З-піролідпекарбоксилату 73 (дивися 2огеїс еї аї, 9У. Огд. Спет., 1980,45:810-814 для загального способу синтезу) (32,0г, 0,137моль) у 1,2-диметоксіетані (бООмл) та гріли під зворотним холодильником протягом 19 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали 200мл води. Реакцію гасили 1М лимонною кислотою та концентрували при зниженому тиску. Залишок екстрагували дихлорметаном, сушили сульфатом магнію та випарювали досуха, одержавши 17,47г, 62905 спирту 74 як прозоре масло.
ІН ЯМР (СОС з) 6 7,30 (т, 5Н), 4,38 (а, 1Н, 9У-14,7), 4,46 (а, 1Н, 9У-14,7), 3,56 (т, 2Н), 3,36 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 2,52 (т, 2Н), 2,26 (т, 1Н). МС, т/г (відносна інтенсивність): 207 (М-2Н, 66951. ІЧ (КВг) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445, 1025, 737 та 698см". 1-бензил-4-йодметил-піролідин-2-он 75
До спиртового лактаму 74 (11,18г, 0,05бмоль) у 210мл толуолу додавали по черзі трифенілфосфін (20,Ог, 0,07бмоль), імідазол (10,8г, 0,159моль) та йод (19,0г, 0,075моль). Після перемішування суспензії протягом 1,5 годин, супернатант виливали у іншу колбу. Липкий жовтий залишок промивали двічі ефіром та розчини об'єднували. Розчинник випарювали та залишок хроматографували на діоксиді силіцію, елююючи 1:1 ацетоном/гексаном, отримуючи 7,92г, 4695 йодлактаму 75 як жовте масло.
ІН ЯМР (СОС з) 5 7,25 (т, 5Н), 4,38 (а, 1Н, 9У-14,6), 4,46 (а, 1Н, У-14,6), 3,38 (да, 1Н, 9-7,8 та 2,2), 3,20 (да, 1Н, 0Ч-5,6 та 4,4), 3,12 (а9, 1Н, -7,3 та 2,4), 2,96 (да, 1Н, 92-58 та 4,4), 2,60 (т, 2Н), 2,22 (а9, 1Н, 9У-10,5 та 9,7).
МС, т/г (відносна інтенсивність): 224 (М-Н-Вп, 9495), 317 (Ма-2Н, 64951|. ІЧ 3027, 2917,1688, 1438, 1267 та 7т01см. 1-бензил-4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-он 76
До суспензії ошурок магнію (0,50г, 0,021моль) у 15мл сухого ТГФ у атмосфері азоту, додавали кристал йоду та 2-бромпентан (2,88г, 0,019моль). Після екзотермічної реакції, яку періодично охолоджували на льодяній бані, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 години. При 0"С додавали дмл
ЦПеСисіа (виготовлено з в4мг ІСІ та 134мг СисСі» у 10мл сухого ТГФ), а потім додавали краплями 1-бензил-4- йодметил-піролідин-2-он 75 у 15мл сухого ТГФ, і утворену суспензію перемішували ще протягом З годин при 0"С. Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 1 години перед гасінням насиченим розчином хлориду амонію. Воду додавали для розчинення утвореного осаду та розчин далі екстрагували ефіром і сушили сульфатом магнію. Розчинник випарювали під вакуумом та залишок хроматографували на діоксиді силіцію, елююючи 1:11 ацетоном/гексаном, одержавши 1,13г, 6995 1-бензил-4-(2-метил-пентил)- піролідин-2-ону 76,
І"Н-ЯМР(СОСІз) 5 7,30 (т, 5Н), 4,44 (т, 2Н), 3,32 (т, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,30 (т, 6Н), 1,10 (т, 1Н), 0,90 (т, 6Н).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 261 (Ма-2 Н, 1009051, 301 (МАН СНЗСМ, 82951, 260 (МН, 72901. 4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-он 77
Тригорлу колбу на 250мл, опоряджену холодильником з сухим льодом охолоджували до -787(23. Аміак (ЗВОмл) конденсували у колбі та додавали 1-бензил-4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-он 76 (1,67г, 0,00бмоль) у 15мл ТГФ. Свіжонарізані шматочки натрію додавали поки не з'явився стійкий блакитний колір.
Охолоджувальну баню видаляли та реакційну суміш перемішували під зворотним холодильником (-337С) протягом 1 години. Реакцію гасили розчином хлориду амонію та надлишку аміаку давали випаритися.
Утворений спирт розбавляли водою, екстрагували дихлорметаном та сушили сульфатом магнію.
Випарювання розчиннику з наступною хроматографією на діоксиді силіцію, елююючи 1:1 ацетоном/гексаном дало 0,94г, 8695 4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-ону 77.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 6,25 (бг, 1Н), 3,44 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,30 (т, 6Н), 0,80 (т, 6Н).
МС, ту/ (відносна інтенсивність): 212 |М-2НАСНЗіСМ, 1009651, 171 (Ма-2Н, 2901, 170 (МАТ Н, 65961.
З-амінометил-5-метил-октанова кислота (Приклад 3) 4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-он 77 (0,94г, 0,007моль) розчиняли у 7Омл 6 Н НС! та гріли під зворотним холодильником протягом 20 годин. Розчин випарювали під вакуумом та водний розчин залишку переносили на іонообмінну смолу Юожех 50ОМУХ 8-100 (сильнокислотна), промиту водою для ВЕРХ. Колонку елюювали, спершу водою до досягнення постійного рН елюенту, а далі 595 розчином гідроксиду амонію. Фракції гідроксиду амонію випарювали та азеотропно переганяли з толуолом. Білу тверду речовину промивали ацетоном фільтрували та сушили у вакуумній шафі протягом 24 годин, одержавши амінокислоту 0,61г, 5990.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 3,00 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,14 (ргт, 1Н), 1,60 (бгт, 1Н), 1,38 (т, 4Н), 1,18 (т, 2Н), 0,60 (т, 6Н).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 188 (МАН, 1009651.
Прикладаі: Синтез 3-амінометил-5,7-диметил-октанової кислоти
«Хр Йо
М Ї нананнних и о Ме ОМе 78 7 о ко. -.о й ОМе но Ме 81 30 82 83 ос
МНх
Приклад 4
Метиловий естер 1-(4-метокси-бензил)-5-оксо-піролідин-3-карбонової кислоти 79
До 4-метоксибензиламіну (42г, 0,306бмоль) у метанолі (40мл) при 0"С додавали диметилітаконат (48Гг, 0О,30бмоль) у метанолі (1Змл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4 діб. Додавали до розчин 1 Н НСЇІ, а потім ефір. Два шари розділяли та водну фазу екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази сушили (Ма5О4). При фільтруванні осушувального засобу потрібний матеріал 79, що осаджувався з розчину, збирали та сушили під вакуумом. 23,26г, 29905.
МС, т/» (відносна інтенсивність): 264 МАН, 1009051. аналіз: розраховано для Сі«Ні7МіО4, 63,87; Н, 6,51; Н, 5,32.
Знайдено: С, 63,96; Н, 6,55; Н, 5,29. 4-гідроксиметил-1-(4-метокси-бензил)-піролідин-2-он 80
Ммавна (15г, 0,081моль) додавали порціями до естеру 79 у етанолі (бО0Омл) при кімнатній температурі.
Через 4,5 годин вод (-2ООмл) обережно додавали до реакційної суміші та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Утворену тверду речовину видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували, одержавши спирт 80 як масло. 15,33г, 81905.
МС, т/з (відносна інтенсивність): 235 (Ма-Н, 1009651. 4-йодметил-1-(4-метокси-бензил)-піролідин-2-он 81
До спирт 80 (12,9г, 0,055моль) у РиМе додавали трифенілфосфін (20г, 0,077моль), імідазол (10,8г,
О,16бмоль) та йод (19г, 0,075моль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі 5 годин. Додавали насичений водний розчин тіосульфату натрію та два шари розділяли. Водну фазу екстрагували ефіром та об'єднані органічні фази промивали розсолом, сушили (Ма5О4) та концентрували. Флеш-хроматографія (6:1- 41 толуол/ацетон) залишку дала йодид 81 як масло. 11,9г, 63905.
МС, т/з (відносна інтенсивність): 346 (Ма-Н, 1009651. 4-(2,4-диметил-пентил)-1-(4-метокси-бензил)-піролідин-2-он 82
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення 1-бензил-4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-ону 76, одержавши 4-(2,4-диметил-пентил)-1-(4-метокси-бензил)-піролідин-2-он як масло. 1,22г, 2995.
МС, т/з (відносна інтенсивність): 304 (М'-Н, 1009651. 4--2,4-диметил-пентил)-піролідин-2-он8З3
До лактаму (1,17г, 3, 8бммоль) у МесМ (20мл) при 0"С додавали нітрат церію-амонію (4,2г, 7,7ммоль) у воді (ІОмл). Через 50 хвилин додавали наступну порцію нітрату церію-амонію (2,1г, З3,8бммоль) та через 1 годин суміш переносили на діоксид силіцію та рлеш-хроматографували, одержавши масло.
МС, т/з (відносна інтенсивність): 183 (Ма-Н, 1009651.
З-амінометил-5,7-диметил-октанова кислота (Приклад 4)
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення 3-амінометил-5-метил-октанової кислоти (Приклад 3), одержавши амінокислоту як тверду речовину.
МС, т/з (відносна інтенсивність): 202 (Ма-Н, 1009651.
Прикладб: Синтез (5)-3-амінометил-5-метил-октанової кислоти нор ни Х, о от но. мес 7 33 дну -дия 87 86 25 оч
Приклад 5 (5)-гідроксиметил-1-((5)-1-феніл-етил)-піролідин-2-он 84
До естеру 33 (49г, 0,19в8моль) у ЕЮН (б00мл) додавали борогідрид натрію (22г, 0,595моль). Через 7 годин обережно додавали 1М лимонну кислоту та після припинення виділення газу, додавали воду до повного гасіння реакції. Етанол видаляли при зниженому тиску та додавали етилацетат. Два утворені шари розділяли, водну фазу екстрагували етилацетатом та об'єднані органічні фази сушили (Мод5О»4) та концентрували, одержавши слабко летюче масло.
МС, т/з (відносна інтенсивність): (МАН, 10096). (5)-4-йодметил-1-((5)-1-феніл-етил)-піролідин-2-он 85
Використовували спосіб, подібний до способу йодування сполуки 80, отримуючи йодид 85 як масло. 35,2г, 5695. Аналіз: розраховано для СізНієМіОч: С, 47,43; Н, 4,90; Н, 4,25. Знайдено: С, 47,41; Н, 4,83; Н, 4,17. 4-(2-метил-пентил)-1-((5)-1-феніл-етил)-піролідин-2-он 86
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення 1-бензил-4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-он 76, одержавши 2,7 1г, 81,0905 86 як масло.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 274 (Ма-1Н, 1009051, 315 (МАНАСНЗІСМ, 6592). (5)-4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-он 87
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення 4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-он 77, одержавши 1,14г, 72,895 87 як масло.
МС, ті/ (відносна інтенсивність): 170 (Ма-1Н, 10951, 211 |МА1НАСНЗСМ, 9096.
Приклад 5: (5)-3-амінометил-5-метил-октанова кислота
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення З-амінометил-5-метил-октанової кислоти (Приклад 3), одержавши амінокислоту (приклад 5) 0,88г, 74,390.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 2,95 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 2,05 (рбгт, 1Н), 1,50 (бгт, 1Н), 1,30 (т, 4Н), 1,10 (т, 2Н), 0,90 (т, 6Н).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 188 (Ма-1Н, 1009051, 186 (М-1Н, 100951|, 229 (МА! НАСНЗіСМ, ЗО).
Приклад 6: Синтез (5)-3-амінометил-7-метокси-5-метил-гептанової кислоти зах ре; док п ово, Ма, ть я нанні 1 85 за 89 хан, ма о он х х х 9 »
Приклад 6 (5)-4-(2-метил-пент-4-еніл)-1-((5)-1-феніл-етил)-піролідин-2-он 88
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення 1-бензил-4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-ону 76, що дав адукт 88 як масло, бг, 74905.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 272 (МАН, 100961. (5)-4-(4-гідрокси-2-метил-бутил)-1-((5)-1-феніл-етил)-піролідин-2-он 89
О5Ох (2мл 495 за масою розчин у трет-ВИОН) додавали до алкену 88 (5,8г, 0,021моль) у ТГФф/воді (371, 100Омл). Через 1 годину, додавали перйодат натрію (11,4г, 0,053моль). Через 2 години, суспензію фільтрували та тверді речовини промивали дихлорметаном. фільтрат концентрували та залишок азеотропно переганяли з толуолом. Залишок розчиняли у етанолі та додавали борогідрид натрію (2,5г). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 1 Н лимонну кислоту та суміш розбавляли ефіром. Два утворені шари розділяли у водну фазу екстрагували ефіром та сушили об'єднані органічні фази (Мо5О5) і концентрували. Флеш-хроматографія (1:1 гексан/етилацетат) залишку дала масло. 42г, 73905.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 276 (МАН, 1009651. (5)-4-(4-метокси-2-метил-бутил)-1-((5)-1-феніл-етил)-піролідин-2-он 90
До спирту 89 (2г, 7,6бммоль) у ДМСО (бомл) при кімнатній температурі додавали ман (з68мг, 60905 у маслі). Через 30 хвилин додавали метилиодид (1,08г, 7,6бммоль) та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого реакційну суміш розбавляли водою (500мл). Розчин екстрагували ефіром та об'єднані органічні екстракти сушили (Мо5Ох) та концентрували. Флеш-хроматографія (9095 до 50965 гексан/ацетон) залишку дала продукт 90 як масло (1,1г, 52965).
МС т/г 290 (МАН, 100965). (5)-4-(4-метокси-2-метил-бутил)-піролідин-2-он 91
Використовували спосіб, подібний до способу синтезу 4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-ону 77, отримуючи лактам 91 як масло.
МС т/г 186 (МАН, 100965).
Приклад 6: (5)-3-амінометил-7-метокси-5-метил-гептанова кислота
Використовували спосіб, подібний до способу синтезу прикладу 3. Утворену амінокислоту, виділену іонообмінною хроматографією лерекристалізовували їот метанол/етилацетат, одержавши приклад 6 як білу тверду речовину.
МС т/: 204 (МН, 10095). аналіз: розраховано для СтіоНгіМіОз: С, 59,09; Н, 10,41; Н, 6,89. Знайдено: С, 58,71; Н, 10,21; Н, 6,67.
Приклад 7: Синтез (5)-3-амінометил-б6-флуор-5-метил-гексанової кислоти мес вв де УА" Мас, М5О, Н;О ;я Те
Манірмо 0 Мебус ---
Ммеб,С меоус я 93 меврвон зй" - Га я Я т
Е х. в 95 з4 37 вина
Ж
Приклад 7
Диметиловий естер 2-метил-2-((5)-5-оксо-1-((5)-1-феніл-етил)-піролідин-3-ілметил|-малонової кислоти 92
До диметилметилмалонату (1,06г, 7,29ммоль) у ДМСО (7мл) при кімнатній температурі додавали Ман (291мг 6095 дисперсії у маслі). Після припинення виділення газу додавали лактам 85 (2г, 7,29моль) у ДМСО (5мл). Через 1 годину додавали воду та водний розчин екстрагували ефіром. Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма5Ой) та концентрували.
Флеш-хроматографія (1:1 гексан/ацетон) залишку дала продукт як масло (1,7г, 81905).
МС т/г 348 (МАН, 100965).
Метиловий естер 2-метил-3-((5)-5-оксо-1-((3)-1-феніл-етил)-піролідин-3-іл|-пропіонової кислоти 93
Естер 92 (483мг, 1,4ммоль), Масі (104мг, 1,8ммоль), воду (105мкл) та ДМСО (5мл) гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури додавали воду та водний розчин екстрагували ефіром. Об'єднані органічні екстракти сушили (М95О4) та концентрували. Флеш- хроматографія (8095 до 6695 гексан/ацетон) залишку дала продукт як масло (16Омг, 4090).
МС т/г 290 (МАН, 100965). (5)-4-(3-гідрокси-2-метил-пропіл)-1-((3)-1-феніл-етил)-піролідин-2-он 37
До естеру 93 (4,82г, 0,017моль) у ЕЮН (100мл) додавали МавВнае (3,7г, 0,1Омоль) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Розчин охолоджували до 0"С та обережно додавали 1М лимонну кислоту, а потім воду. Розчин концентрували до половини об'єму, додавали ефір та екстрагували.
Об'єднані органічні екстракти сушили (Мо5О24) та концентрували. Флеш-хроматографія (1:11 гексан/ацетон) залишку дала продукт як масло (2,6г, 5990).
МС т/г 262 (МАН, 100965). (5)-4-(3-флуор-2-метил-пропіл)-1-((5)-1-феніл-етил)-піролідин-2-он 94
До РА5Т (г, 6,2ммоль) у дихлорметані (20мл) при -78"С додавали спирт 37 у дихлорметані (1Омл). Через 1 годин при -78"С розчин нагрівали до кімнатної температури. Через 7 годин розчин обережно гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та два шари розділяли. Органічну фазу сушили (Ма5О»4) та концентрували. Флеш-хроматографія (9095 до 6695 гексан/(ацетон) залишку дала продукт як масло (бО0Омг, 379).
МС т/г 264 (МАН, 100965). (5)-4-(3-флуор-2-метил-пропіл)-піролідин-2-он 95
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення 4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-ону 77, отримуючи лактам як масло (242мг, 6895).
МС т/л 159 (М, 10095).
Приклад 7 (5)-3-амінометил-б6-флуор-5-метил-гексанова кислота
Використовували спосіб, подібний до способу синтезу прикладу 3. Утворену амінокислоту, виділену іонообмінною хроматографією, перекристалізовували з метанолу/етилацетату, одержавши сполуку прикладу 7 як білу тверду речовину.
МС т/г 177 (М, 10095). Аналіз: розраховано для СвНівЕР1М1О»: 0,02 НгО:С, 54,11; Н, 9,10; Н, 7,89. Знайдено:
С, 53,75; Н, 9,24; Н, 7,72.
Прикладв8: Синтез (5)-3-амінометил-б-метокси-5-метил-гексанової кислоти й Ма КН Уве ве , ;/8 н 97 96 37 «пна) І ни 97
Ді
Приклад 8 (5)-4-(3-метокси-2-метил-пропіл)-1-((5)-1-феніл-етил)-піролідин-2-он 96
Використовували спосіб, подібний до способу синтезу (5)-4-(4-метокси-2-метил-бутил)-1-((5)-1-феніл- етил)-піролідин-2-ону 90, отримуючи ефір 96 як масло (9Омг, 3795).
МС т/г 276 (МАН, 100965). (5)-4-(3-метокси-2-метил-пропіл)-піролідин-2-он 97
Використовували спосіб, подібний до способу синтезу 4-(2-метил-пентил)-піролідин-2-он 77, отримуючи 97 як масло (7бОмг, 9395).
МС т/г 171 (МАН, 100965).
Приклад 8 (5)-3-амінометил-б-метокси-5-метил-гексанова кислота
Використовували спосіб, подібний до способу синтезу прикладу 3. Утворену амінокислоту, виділену іонообмінною хроматографією, перекристалізовували з метанолу/етилацетату, одержавши сполуку прикладу 8 як білу тверду речовину.
МС т/2 190 (МАН, 10095). Аналіз: розраховано для СеНіоМіОз: С, 57,12; Н, 10,12; Н, 7,40. Знайдено: С, 57,04; Н, 10,37; Н, 7,30.
Другу партію осаджували з маточнику (співвідношення С5-ізомерів 1:5 за даними ЯМР).
МС т/г 190 (МАН, 100965).
Прикладо: Синтез гідрохлориду (35,5Н8)-3-амінометил-5-метил-октанової кислоти (8)-итренеліперомід ж скья, сфе ляов но Нова нору тив, сви вав ри де цсЕвМ,
Мезсосі, ТНЕ
Мменмов, ес тен" дали лій сови фр
Омви Гая й м ТНЕ Вб ру шо ут ' спем ом», Мале пмво,
БО полин опа ся "7 т" пеклі! чер ка т 7065 ред
Приклад 9 (2)-2,6-диметил-нон-2-ен 98
До (5)-цитронелілброміду (50г, 0,228моль) у ТГФ (800мл) при 0"С додавали І ІСІ (4,3г), а потім Сисі» (6,8г).
Через 30 хвилин додавали хлорид метилмагнію (152мл ЗМ розчину у ТГФ, Аїагси) та розчин нагрівали до кімнатної температури. Через 10 годин розчин охолоджували до 0"С та обережно додавали насичений водний розчин хлориду амонію. Два утворені шари розділяли та водну фазу екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази сушили (Мо5О4) та концентрували, одержавши масло. 32,6г; 9395. Використовували без подальшої очистки. 136 ЯМР (100МГЦц; СОСІз) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60. (А)-4-метил-гептанова кислота 99
До алкену 98 (20г, 0,1Змоль) у ацетоні (43Змл) додавали розчин СгОз (39г, 0,39моль) у Небо (ЗЗмл)/ НгО (146мл) протягом 50 хвилин. Через 6 годин ще додавали СгОз (26г, 0,26бмоль) у Не5Ох4 (22мл)/ НгО (100мл).
Через 12 годин розчин розбавляли розсолом та екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази сушили (М9504) та концентрували. Флеш-хроматографія (градієнт 6:1-2:1 гексан/етилацетат) дала продукт 99 як масло. 12,1г; 6595.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 143 ІМ-Н, 10096). (48,55)-4-метил-3-((Н)-4-метил-гептаноїл)-5-феніл-оксазолідин-2-он 100
До кислоти 99 (19г, 0,132моль) та триетиламіну (49,9г, 0,494моль) у ТГФ (500мл) при 0"С додавали триметилацетилхлорид (20г, 0,17моль). Через 1 годину додавали ГГ іСІ (7 1г, 0,17моль), а потім оксазолідинон (ЗОг, 0,17моль). Суміш нагрівали до кімнатної температури та через 16 годин фільтрат видаляли фільтруванням і розчин концентрували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (7:11 гексан/етилацетат) дала продукт 100 як масло. 31,5г; 79905. (сЧо- 5,5 (с 1 у СНСІз).
МС, т/з (відносна інтенсивність): 304 (Ма-Н, 100961.
Трет-бутиловий естер(35,5Н8)-5-метил-3-((4Н,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-3-карбоніл)-
октанової кислоти 101
До оксазолідинону 100 (12,1г, 0,04моль) у ТГФ (200мл) при -507"С додавали Манмо5 (4в8мл 1М розчину у
ТГФ). Через 30 додавали трет-бутилбромацеат (15,6г, О0,0вмоль). Розчин перемішували протягом 4 годин при - 50"С та далі нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годин додавали насичений водний розчин хлориду амонію та два шари розділяли. Водну фазу екстрагували ефіром та об'єднані органічні фази сушили (Ма5О»х) та концентрували. Флеш-хроматографія (9:1 гексан/етилацетат) дала продукт 101 як білу тверду речовину 12г; 72чо. |(Чо- 30,2 (с 1 у СНО з). 136 ЯМР (100МГц; СОСІз) 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28. 4-трет-бутиловий естер(5)-2-((5)-2-метил-пентил)-янтарної кислоти 102
До естеру 101 (10,8г, 0,025моль) у НгО (7Змл) та ТГФ (244мл) при 0"С додавали попередньо змішаний розчин ПОН (51,2мл 0,8М розчин) та НгО» (14 в6мл 3095 розчину). Через 4 години додавали ще 12,8мл ПОН (0,8М розчин) та 3,65мл НгО» (3095 розчин). Через 30 хвилин додавали дисульфіт натрію (7г), сульфіт натрію (13г) та воду (бОмл), а потім гексан (100мл) та ефір (100мл). Два шари розділяли та водний шар екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази концентрували до масла, яке розчиняли у гептані (З0Омл). Утворену тверду речовину відфільтровували та фільтрат сушили (Мо5О54) та концентрували, отримуючи масло (бг, 9395), що використовували без подальшої очистки.
МС, т/з (відносна інтенсивність): 257 (Ма-Н, 1009651.
Трет-бутиловий естер(35,5Н8)-3-гідроксиметил-5-метил-октанової кислоти 103
До кислоти 102 (3,68г, 0,014моль) у ТГФ (100мл) при 0"С додавали ВНз Мег (Збмл 2М розчин у ТГФ,
Аагісі), після чого розчин нагрівали до кімнатної температури. Через 15 годин до розчину обережно додавали лід (для регулювання кипіння), а потім розсіл. Розчин екстрагували ефіром та об'єднані органічні фази сушили (Ма50) та концентрували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (4:11 гексан/етилацетат) дала спирт 103 як масло (2,0г, 5990). 136 ЯМР (100МГЦц; СОСІз) 173,56, 80,85, 65,91, 39,74, 39,20, 38,90, 35,65, 29,99, 28,31, 20,18, 19,99, 14,56.
Трет-бутиловий естер (35,5Н8)-5-метил-3-(толуол-4-сульфонілоксиметил)-октанової кислоти 104
До спирту 103 (1,98г, 8,1ммоль) у дихлорметані (40мл) при кімнатній температурі додавали триетиламін (2.4г, 0,024моль), ОМАР (20мг) та тозилхлорид (2,3г, 0,012моль). Через 14 годин додавали 1 Н НСІ та два шари розділяли. Водну фазу екстрагували ефіром та об'єднані органічні фази сушили (МдбО4) та концентрували. Флеш-хроматографія (95905 гексан/етилацетат) дала тозилат 104 як масло (2,94г, 9190). 130 ЯМР (100МГц; СОСІз) 171,60, 144,92, 133,07, 130,02, 128,12, 80,80, 72,15, 39,73, 38,09, 37,89, 32,67, 29,71, 28,22, 21,83, 20,10, 19,54, 14,49.
Трет-бутиловий естер(35,58)-3-азидометил-5-метил-октанової кислоти 105
Тозилат 104 (2,92г, 7,3ммоль) та азид натрію (1,43г, 0,02моль) нагрівали приблизно до 50"С у ДМСО (ЗОмл). Через 2 години розчин охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою. Розчин екстрагували ефіром та об'єднані органічні фази сушили (Мд5Ой4) та концентрували, одержавши масло 1,54Гг, 7996. Подальша очистка рлеш-хроматографією (9595 гексан/етилацетат) дала масло, |сДо- -8,3 (с 1 у СНСІз). 136 ЯМР (100МГЦц; СОСІз) 172,01, 80,73, 54,89, 39,73, 39,46, 39,00, 33,40, 29,85, 28,30, 20,15, 19,82, 14,52. (5)-4-((8)-2-метил-пентил)-піролідин-2-он 107 та трет-бутиловий естер (35,5Н8)-3-амінометил-5-метил- октанової кислоти 106
Азид 105 обробляли 595 Ра/С та струшували в атмосфері водню протягом 20 годин, додаючи ще 200мг 590
Ра/С. Через 6 годин фільтрат концентрували, отримуючи масло, в якому за даними ЯМР знайдено суміш первинного аміну 106 та лактаму 107 (1,75г), яку використовували без подальшої очистки.
Приклад 9
Гідрохлорид (35,5Н8)-3-амінометил-5-метил-октанової кислоти Суміш аміну 106 та лактаму 107 (1,74) обробляли З Н НОСІ (40мл) та розчин нагрівали до 50"С протягом 4 годин, а далі охолоджували до кімнатної температури. Через 12 годин розчин концентрували та залишок перекристалізовували з етилацетату, одержавши амінокислоту як білу тверду речовину, 605мг.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 188 (МН, 10095). Аналіз: розраховано для СіоНгіМ1О»2: НіСі: С, 53,68; Н, 9,91; М, 6,26. Знайдено: С, 53,83; Н, 10,12; М, 6,07.
Приклад 10: Синтез (35,5Н8)-3-амінометил-5-метил-гептанової кислоти цитронеплол сюрнВор і ом. АН л, ох ва тпкесот ваша тр 108 109 пе г: й Шо, вуМ,
МезСосі, ТНЕ пон,ну» манмов,
ЗО дор яв» дл
АХ ТНЕ,-7ВС
Сови РО Сова м Че 113 12 11 вними що вм сс, мокро, - и ШК 114 115 116 ване но) ни
М вина 117 теру ою
Приклад1т0 (5)-3,7-диметил-окт-6-еніловий естер метансульфонової кислоти 108
До 5-(-)-цитронелолу (42,8г, 0,274моль) та триетиламіну (9Імл, 0,657моль) у дихлорметані (800мл) при 0"С додавали метансульфонілхлорид (2бмл, 0,329моль) у дихлорметані (200мл). Через 2 години при 0"С розчин промивали 1 Н НС, далі розсолом. Органічну фазу сушили (Моад5О4) та концентрували, отримуючи масло (60,5г, 9495), яке використовували без подальшої очистки.
ІН ЯМР (400МГц; СОСІз) 5,05 (1Н, т), 4,2 (2Н, т), 2,95 (ЗН, 5), 1,98 (2Н, т), 1,75 (ІН, т), 1,6 (ЗН, 5), 1,5 (4Н, т), 1,95 (2Н, т), 1,2 (1Н, т), 0,91 (ЗН, а, 9-6,5Гц). (2)-2,6-диметил-окт-2-ен 109
До алкену 108 (бог, О0,256бмоль) у ТГФ (Тл) при 0"С додавали алюмогідрид літію (3,8г 0,128моль). Через 7 годин додавали ще 3,8г алюмогідриду літію та розчин нагрівали до кімнатної температури. Через 18 годин додавали ще 3,8г алюмогідриду літію. Через ще 21 годину, реакцію обережно гасили 1 Н лимонною кислотою та розчин розбавляли розсолом. Два утворені фази розділяли та органічну фазу сушили (Ма5О»4) та концентрували, отримуючи масло, яке використовували без подальшої очистки.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 139 (М-Н, 10096). (А)-4-метил-гексанова кислота 110
Використовували спосіб, подібний до способу синтезу (Н)-4-метил-гептанової кислоти 99, одержавши кислоту як масло (9,3г, 5695).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 129 ІМ-Н, 10096). (48,55)-4-метил-3-(Н)-4-метил-гексаноїл)-5-феніл-оксазолідин-2-он 111
Використовували спосіб, подібний до способу синтезу (48,55)-4-метил-3-((Н)-4-метил-гептаноїл)-5-феніл- оксазолідин-2-ону 100, одержавши оксазолідинон 111 як масло (35,7г, 9595).
МС, т/з (відносна інтенсивність): 290 (Ма-Н, 1009651.
Трет-бутиловий естер (35,5Н8)-5-метил-3-(1-(48,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-З3-іл)-метаноїл|- гептанової кислоти 112
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,58)-5--метил-3- ((48,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-З-карбоніл)-октанової кислоти 101, одержавши 112 як масло (7,48г; 3190). 4-трет-бутиловий естер (5)-2-((8)-2-метил-бутил)-янтарної кислоти 113
До естеру 112 (7,26г, 0,018моль) у НгО (5Змл) та ТГФ (17бмл) при 0"С додавали попередньо змішані розчин ПОН (37мл 0,8М розчин) та НгО» (10,57мл 3095 розчин) та розчин нагрівали до кімнатної температури.
Через 2 годин додавали дисульфіт натрію (7г), сульфіт натрію (13г) та воду (бОмл) та два шари розділяли і водний шар екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази концентрували до масла, що розчиняли у гептані (200мл). Утворену тверду речовину відфільтровували і фільтрат сушили (Мо95О4) та концентрували, отримуючи масло (4,4г), що використовували без подальшої очистки.
Трет-бутиловий естер (35,5Н8)-3-гідроксиметил-5-метил-гептанової кислоти 114
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,5Н)-3- гідроксиметил-5-метил-октанової кислоти 103, одержавши спирт 114 як масло (2,68г, 69905).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 216 І89905|, 174 (М-(СНз)зС, 100921.
Трет-бутиловий естер (35,5Н8)-5-метил-3-(толуол-4-сульфонілоксиметил)-гептанової кислоти 115
До спирту 114 (2,53г, 0,011ммоль) у дихлорметані (140мл) при 0"С додавали піридин (2,6бг, 0,033моль),
ОМАР (100мг) та тозилхлорид (3,15г, 0,01бмоль) і розчин нагрівали до кімнатної температури протягом 3,5 годин, після чого додавали ще ОМАР та Т5СІ (3,15г). Через 14 годин додавали 1 Н НСІ та два шари розділяли.
Органічну фазу промивали розсолом далі або сушили (Мд5О») та концентрували. Флеш-хроматографія (9595 до 8695 гексан/етилацетат) дала тозилат 115 як масло (1,53г, 3690). 136 ЯМР (100МГЦц; СОСІз) 130,03, 128,12, 72,18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49, 29,88, 28,22, 21,83, 19,07, 11,97.
Трет-бутиловий естер (35,58)-3-азидометил-5-метил-гептанової кислоти 116
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,5Н)-3- азидометил-5-метил-октанової кислоти 105, одержавши масло 0,956г, 97905.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 228 |М-М2, 8092). (5)-4-((8)-2-метил-бутил)-піролідин-2-он 118 та трет-бутиловий естер (35,58)-3-амінометил-5-метил- гептанової кислоти 117
Азид 116 (689мг) обробляли 2095 Ра/С (9Омг) у ТГФ (20мл) та струшували в атмосфері водню протягом 36 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням та утворене масло изей без подальшої очистки.
Приклад 10 (35,58)-3-амінометил-5-метил-гептанова кислота
Суміш аміну 117 та лактаму 118 обробляли 6 Н НОСІ та розчин нагрівали до 50"С протягом 17 годин, далі охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Утворене масло піддавали іонообмінній хроматографії (Ооумех, сильнокислотна смола), використовуючи 590 гідроксид амонію, одержавши кремову тверду речовину, яку перекристалізовували з метанолу/етилацетату, одержавши (35,5Н8)-3-амінометил-5- метил-гептанову кислоту, приклад 10.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 174 |Ма-Н, 10095). Аналіз: розраховано для С19Ні»М1О» С, 62,39; Н, 11,05;
Н, 8,08. Знайдено: С, 62,23; Н, 11,33; Н, 7,89.
Приклад 11: Синтез (35,55)-3-амінометил-5-метил-октанової кислоти (В)читренелілвромід // я---- ваша рин аа 19 1 ер МО -- Туя чи поь сови І Й 123 12 11 т Е пн щу Е - М Е 124 125 ра 16 нм Е
Приклад 11 (5)-2,6-диметил-нон-2-ен 119
Сисіг (5,36г, 39,7ммоль) та ГІС (3,36, 80,0ммоль) перемішували разом у сухому ТГФ (40мл) протягом 15 хвилин. Утворений розчин додавали до хлориду метилмагнію, З3,0М у ТГФ (168мл) при 0"С у атмосфері азоту та перемішували при цій температурі протягом 15 хвилин. До реакційної суспензії додавали повільно (РН)-(-)- цитронеліл бромід (55,16г, 251,8ммоль) у ТГФ (100мл) та перемішували при 0"С протягом 2,5 годин, нагрівали до кімнатної температури та перемішування продовжували ще 1 годину. Суміш охолоджували до 0"С та гасили насиченим розчином хлориду амонію. Суспензію далі екстрагували у ефір, промивали водою та сушили Мда5О». Розчин концентрували при зниженому тиску, одержуючи 36,3г; 9495 (5)-2,6-диметил-нон-2-ену як масло.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 153 (М-1Н, 1009051, 194 (МАТ НАСНЗСМ, 45951. (5)-4-метил-гептанова кислота 120
До (5)-2,6-диметил-нон-2-ену 119 (39,0г, 253,2ммоль) у ацетоні (Тл) при 0"С додавали реагент Джонса (2,7М, б0Омл) краплями протягом 1,5 години та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Реакційну суміш виливали у насичений розчин Ма»25О4 та екстрагували у ефір, промивали розсолом та концентрували під вакуумом. Маслянистий залишок розчиняли у метанолі (7Омл) та 1М Маон (70Омл) та далі перемішували протягом 30 хвилин. Водний розчин промивали дихлорметаном, підкислювали 1095 НСІ та екстрагували у дихлорметан. Розчин сушили Мд5Ох4 та концентрували досуха, одержавши 24,22г; 6695 (5)-4- метил-гептанової кислоти як масло.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 143 (М-1ТН, 1009651. (48,55)-4-метил-3-((3)-4-метил-гептаноїл)-5-феніл-оксазолідин-2-он 121
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення (4Н8,55)-4-метил-3-((8)-4-метил-гептаноїл)-5- феніл-оксазолідин-2-ону 100, одержавши (4Н,55)-4-метил-3-((5)-4-метил-гептаноїл)-5-феніл-оксазолідин-2-он 121 6,2г; 80,095, як масло.
МС, ті/ (відносна інтенсивність): 304 (М--1 Н, 90951), 355 (МАТ НАСНЗСМ, 609.
Трет-бутиловий естер (35,55)-5-метил-3-((48,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-3-карбоніл)- октанової кислоти 122
До розчину діізопропіламіну додавали краплями н-бутиллітій, 1,6М у гексані (18,Омл, 30,1ммоль) (4,бмл, 32,6ммоль) у сухому ТГФ (5Омл) у атмосфері азоту при -5"С, тримаючи температуру нижче 0"С протягом додавання. Суміш перемішували при -5"С протягом 20 хвилин та далі охолоджували до -78"С. 121 (7,6г, 25,ммоль) у сухому ТГФ (12мл) додавали до розчину ІА та перемішували при -78"С протягом 30 хвилин.
Трет-бутилбромацетат (4,мл, 32,6бммоль) додавали до реакційної суміші та перемішування при -787С продовжували протягом 2 годин і залишали нагріватися до кімнатної температури перед перемішуванням ще протягом 18 годин. Реакцію гасили насиченим розчином МанНгРО»х, екстрагували у етилацетат та сушили
МБО». Розчин концентрували, одержавши твердий залишок, який розчиняли у гарячому гексані. Гексановому розчину давали охолонути до кімнатної температури перед охолодження далі на льодяній бані. Утворений осад збирали та піддавали дії сухого повітря, одержавши 122 як пухнасту білу тверду речовину. 4,3г; 4190.
МС, т/з (відносна інтенсивність): 362 (М-С(СНз)за-1Н, 1009051, 418 (МаА1Н, 2095). 4-трет-бутиловий естер (5)-2-((5)-2-метил-пентил)-янтарної кислоти та трет-бутиловий естер (35,55)-3- гідроксиметил-5-метил-октанової кислоти 123
До естеру 122 у суміші ТГФ (203,Омл) та води (61,0мл) при 0"С додавали попередньо змішаний розчин 30905 НгО» (12,2мл) та ПОН (0,6М, 42,7мл). Утворений розчин перемішували при 0"С протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали дисульфіт натрію (7г), сульфіт натрію (13г) та воду (бОмл). Суміш 1:1 ефір/гексан (200мл) додавали далі та органічну фазу відділяли. Водну фазу екстрагували ефіром та об'єднаний органічний екстракт сушили Мо5О:х та концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у гептані та перемішували протягом 5 хвилин. Утворений осад фільтрували та фільтрат концентрували досуха, одержавши масло.
Трет-бутиловий естер (35,55)-3-гідроксиметил-5-метил-октанової кислоти 123
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,5Н)-3- гідроксиметил-5-метил-октанової кислоти 103, одержавши 123 як масло, 4,0г; 76,0905.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 230 |МА-С(СНз)з-1Н-СНзіСМ, 10095|, 189 (М-С(СНз)з1 Н,70961.
Трет-бутиловий естер (35,55)-5-метил-3-(толуол-4-сульфонілоксиметил)-октанової кислоти 124
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,5Н8)-5-метил-3- (толуол-4-сульфонілоксиметил)-октанової кислоти 104, одержавши 6,9г 124.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 343 ((МА-С(СНз)з-1Н, 70901, 384 (М- С(СНз)з1ї НяіСНзіСМ, 10092).
Трет-бутиловий естер (35,55)-3-азидометил-5-метил-гептанової кислоти 125
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,5Н)-3- азидометил-5-метил-октанової кислоти 105, одержавши 2,9г; 6695 125 як масло.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 212 М-С(СНз)з-1Н, 45961.
Трет-бутиловий естер (35,55)-3-амінометил-5-метил-октанової кислоти 126
Суміш 125 (2,8г, 10,4ммоль) та 1095 Ра/С (1,0г) у метанолі (50,0мл) гідрували при тиску 41 фунт/дюйм? протягом 96 годин. Розчин фільтрували, одержавши 1,7г сирого 126, який використовували на наступному етапі без подальшої очистки.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 244 (МАТ Н, 10095), 285 (МАТ НАСНЗІСМ, 2596).
Приклад 11 (35,55)-3-амінометил-5-метил-октанова кислота
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення з прикладу 10 (35,5Н8)-3-амінометил-5-метил- гептанової кислоти, одержавши приклад 11. ЗвОмг; 29,0905.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 2,90 (да, 9У-3,9, 8,8Гц, 1Н), 2,80 (99, 9-76, 5,1Гц, 1), 2,40 (ай, 9У-3,2, 12,51ГЦ, 1), 2,20 (да, 9-88, 6,8Гц, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,55 (т, 1Н), 1,30 (т, ЗН), 1,10 (т, 2Н), 0,85 (т, 6Н); МС, т/г (відносна інтенсивність): 187 (М--1Н, 1009651, 211 (МАТ Н-АСНіІСМ,ЗО09|.
Приклад12: Синтез (35,55)-3-амінометил-5-метил-гептанової кислоти (В)-цитренеліпвромід пе вага -- Туя 17 128 «еор-- Ас -- й сови ве сохва ж й 131 13 129 то Е --- Е - Ж 2 132 133 134 нм Е
Приклад 12 (5)-2,6-диметил-окт-2-ен 127 (8)-(-)-цитронелілбромід (49,1г, 224,2ммоль) краплями додавали до 1,0М розчину алюмогідриду літію у
ТГФ (ЗЗбмл, 33бммоль) при 0"С протягом 45-хвилин. Перемішування продовжували ще 4 години при 02С.
Реакцію повільно гасили насиченим розчином хлориду амонію з наступним додаванням ефіру (100мл).
Утворену білу кашку фільтрували та фільтрат сушили Мд5О»х. Розчин концентрували при зниженому тиску, одержуючи 26 2г; 8395 127 як масло.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 180 (М-ТН--СНЗСМ, 1009091, 139 (М-1Н, 9096). (5)-4-метил-гексанова кислота 128
Використовували спосіб, подібний до використаного для виготовлення сполуки 120, отримавши 15,9г 128 як масло.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 129 (М-1Н, 1009051, 170 (МАТ НА-СНЗСМ, 70951. (48,55)-4-метил-3-((5)-4-метил-гексаноїл)-5-феніл-оксазолідин-2-он 129
Використовували спосіб, подібний до використаного для виготовлення (4Н,55)-4-метил-3-((5)-4-метил- гептаноїл)-5-феніл-оксазолідин-2-ону 121, отримавши 35,0г сирого (4Н8,55)-4-метил-3-((5)-4-метил-гексаноїл)- 5-феніл-оксазолідин-2-ону 129 як масло, яке використовували на наступному етапі без подальшої очистки.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 290 (МаА1Н, 100951, 331 (МАТ Н-АСНІСМ, 2096).
Трет-бутиловий естер (35,55)-5-метил-3-((48,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-3-карбоніл)- гептанової кислоти 130
Використовували спосіб, подібний до використаного для виготовлення трет-бутилового естеру (35,55)-5- метил-3-((48,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-З-карбоніл)-октанової кислоти 122, одержавши 4,6,0г, 25,495 130 як білу тверду речовину.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 348 (М-С(СНз)з-1Н, 1009051, 443 (МААН-А-СНіСМ, 10090|, 402 (М-1Н, 55901, 404 (Ма Н, 45961.
Трет-бутиловий естер (35,55)-3-гідроксиметил-5-метил-гептанової кислоти 131
Використовували спосіб, подібний до використаного для виготовлення трет-бутилового естеру (35,55)-3- гідроксиметил-5-метил-октанової кислоти 123, отримавши 1,2г, 52,195 131 як масло.
МС, т/2 (відносна інтенсивність): 175 (М-С(СНз)з-1Н, 10090), 173 |М-С(СНз)зЗ-1Н, 10095), 216 (М-
С(СНз)зА1 НАСНіСМ, 9596).
Трет-бутиловий естер (35,55)-5-метил-3-(толуол-4-сульфонілоксиметил)-гептанової кислоти 132
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,5Н8)-5-метил-3- (толуол-4-сульфонілоксиметил)-октанової кислоти 104, одержавши 2,1г 132 як масло. Продукт використовували на наступному етапі без подальшої очистки.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 329 (М-С(СНз)з-1Н, 859051, 370 (М-С(СНз)з-А1НАСНіСМ, 6591.
Трет-бутиловий естер (35,55)-3-азидометил-5-метил-гептанової кислоти 133
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,5Н)-3- азидометил-5-метил-октанової кислоти 105, одержавши 0,76г, 54,095 133 як масло.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 198 (М-С(СНз)з-1Н, 100951
Трет-бутиловий естер (35,55)-3-амінометил-5-метил-гептанової кислоти 134
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,55)-3-амінометил-
Б-метил-октанової кислоти 126, отримавши 0,62г 134 як масло. Продукт використовували на наступному етапі без подальшої очистки.
МС, т/ (відносна інтенсивність): 230 (Ма-1Н, 100951, 271 (МАТ НАСНЗІСМ, 4596).
Приклад 12 (35,55)-3-амінометил-5-метил-гептанова кислота
Використовували спосіб, подібний до способу, використаного у прикладі 11, отримавши (35,55)-3- амінометил-5-метил-гептанову кислоту (0,3г, 65,195) як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 2,80-3,00 (т, 2Н), 2,40 (т, 1Н), 2,20 (49, 9-82, 7,1Гц, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,30-1,50 (т,
ЗН), 1,00-1,20 (т, 2Н), 0,9 (т, 6Н); МС, т/ (відносна інтенсивність): 187 (Ма1Н, 100951, 211 (МА! НнНАСНЗСМ,
ЗО).
МС, т/ (відносна інтенсивність): 174 (Ма-1Н, 100901, 172 (М-1Н, 1009б51І, 215 ІМАТН-АСНЗІСМ, 2096).
Приклад 13: Синтез гідрохлориду (35,58)-3-амінометил-5-метил-нонанової кислоти (8)-цитренелілеромід ВЕЛО ур ни 135 156 во мон, но» ЩА сова кети мини к оди с ие 19 138 137
ВНІВМ» ТНЕ
Тесі, БМ, ОМАР, ще
Мему, ОМ5О вого - ШТ ин, ВВ 1ю м 12 рас, н.у вторе - В 143
Приклад 13 (А)-4-метил-октанова кислота 136
Хлорид літію (0,39г, 9,12ммоль) та хлорид купруму (І) (0,61г, 4,56ммоль) об'єднували у 45мл ТГФфФ при температурі довкілля та перемішували 15 хвилин, далі охолоджували до 0"С, в цей час додавали бромід етилмагнію (1М розчин у ТГФ, 45мл, 45ммоль). (5)-цитронелілбромід (5,0г, 22,8ммоль) додавали краплями і розчину давали повільно нагрітися до температури довкілля при перемішуванні протягом ночі. Реакцію гасили обережним додаванням насиченого МНАСІ (водн.) та перемішували з ЕСО і насиченим МНАСІ (водн.) протягом хвилин. Фази розділяли та органічну фазу сушили (Мо95О4) і концентрували. Сирий продукт використовували без очистки.
До розчину алкену 135 (3,8г, 22,8ммоль) у 5О0мл ацетону при 0"С додавали реагент Джонса (2,7М у Н2504 (водн.), 40мл, 108ммоль) та розчину давали повільно нагрітися до температури довкілля при перемішуванні протягом ночі. Суміш розподіляли між ЕСО та НгО, фази розділяли та органічну фазу промивали розсолом, сушили (Мо95О4) та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (8:1 гексани:етилацетат),
одержуючи 2,14г (5995) кислоти 136 як безбарвне масло: І АМ5: т/2 156,9 (М);
ІН ЯМР СОСІЗз): 6 2,33 (т, 2Н), 1,66 (т, 1Н), 1,43 (т, 2Н), 1,23 (т, 5Н), 1,10 (т, 1Н), 0,86 (т, 6Н). Реагент
Джонса виготовляли як 2,7М розчин комбінуванням 26,7г СгОз, 23мл На25О»х та розбавленням до 100мл НгО. (48,55)-4-метил-3-((Н)-4-метил-октаноїл)-5-феніл-оксазолідин-2-он 137
До кислоти 136 (2,14г, 13,5ммоль) у 25мл СНеосСіг2 при 0"С додавали З краплі диметилформаміду, а потім оксалілхлорид (1,42мл, 16,2ммоль), що призводило до інтенсивного виділення газу. Розчин нагрівали до температури довкілля, перемішували 30 хвилин та концентрували. Між тим, до розчину оксазолідинону (2,64г, 14, 9ммоль) у 40мл ТГФ при -78"С додавали краплями н-бутиллітій (1,6М розчин у гексанах, 9,Змл, 14 ,9ммоль).
Суміш перемішували протягом 10 хвилин, в цей час додавали краплями хлорангідрид у ТОмл ТГФ. Реакційну суміш перемішували 30 хвилин при -78"С, далі нагрівали до температури довкілля та гасили насиченим
МНАаСІ. Суміш розподіляли між ЕСО та насиченим МНАСІ (водн.), фази розділяли та органічну фазу сушили (Ма505) та і концентрували, одержавши 3,2г оксазолідинону 137 як безбарвне масло. І АМ5: т/2 318,2 (Мою);
ІН ЯМР (СОСз): 6 7,34 (т, 5Н), 5,64 (й, 9У-7,3Гц, 1Н), 4,73 (квінтет, У-6,8Гц, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 1,66 (т, 1Н), 1,47 (т, 2Н), 1,26 (т, 5Н), 1,13 (т, 1Н), 0,88 (т, 9Н). Сирий продукт використовували без очистки.
Трет-бутиловий естер (35,58)-5-метил-3-(48,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-3-карбоніл)- нонанової кислоти 138
До розчину діїзопропіламіну (1,вмл, 12,6ммоль) у ЗОмл ТГФф при -78"С додавали н-бутиллітій (1,6М розчин у гексанах, 7, бмл, 12,1ммоль) та суміш перемішували 10 хвилин, додаючи краплями оксазолідинон 137 (3,2г, 10,ммоль) у їОмл ТГФ. Розчин перемішували протягом 30 хвилин, швидко додавали краплями трет- бутилбромацетат (1,вмл, 12,1ммоль) при -507С та суміші давали повільно нагрітися до 10"С протягом З годин.
Суміш розподіляли між ЕСО та насиченим МНАСІ (водн.), фази розділяли та органічну фазу сушили (Ма5О») і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (16:1-8:1 гексани:етилацетат), отримавши 2,65г (61965) естеру 138 як безбарвну кристалічну тверду речовину, Т.пл. - 84-86. (оЦо234-17,1 (с х 1,00, СНО»);
ІН ЯМР (СОсІз): 5 7,34 (т, 5Н), 5,62 (й, 9-7,3ГЦ, 1Н), 4,73 (квінтет, у-6,8Гц, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 2,67 (да, ух9,8, 16,4 Гц, 1Н), 2,40 (4, 9-51, 16,4 ГЦ, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,38 (5, 9Н), 1,28 (т, 7Н), 1,08 (т, 1Н), 0,88 (т, 9Н); 136 ЯМР (СОСІз) 6 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Аналіз: розраховано для С25НзУМО»5: С, 69,58; Н, 8,64; М, 3,25. Знайдено: С, 69,37; Н, 8,68; Н, 3,05. 4-трет-бутиловий естер (5)-2-(А)-2-метил-гексил)-янтарної кислоти 139
До розчину естеру 138 (2,65г, 6,14ммоль) у 20мл ТГФ при 0"С додавали попередньо охолоджений (07С) розчин моногідрату ГОН (1,0г, 23,8ммоль) та пероксид гідрогену (3095 за масою водний розчин, 5,Омл) у 10мл води. Суміш перемішували енергійно протягом 90 хвилин, далі нагрівали до температури довкілля та перемішували 90 хвилин. Реакцію гасили при 0"С додаванням 100мл 1095 Манзоз (водн.), далі екстрагували
ЕБО. Фази розділяли та органічну фазу промивали розсолом, сушили (Мад5О4) та концентрували. Сиру кислоту 139 використовували без очистки.
Трет-бутиловий естер (35,5Н8)-3-гідроксиметил-5-метил-нонанової кислоти 140
До розчину сирої кислоти 139 (6,14ммоль) у ЗОмл ТГФ при 0"С додавали боран-диметилсульфідний комплекс (2,0М розчин у ТГФ, 4,бмл, 9,2ммоль) та суміші давали нагрітися повільно до температури довкілля протягом ночі. Додавали ще ВНз-ОМ5 до повної витрати кислоти (приблизно Бмл). Реакцію гасили додаванням Меон, далі розподіляли між ЕСО та насиченим МансСоОз (водн.). Фази розділяли та органічну фазу промивали розсолом, сушили (М9505) та концентрували, отримавши спирт 140. ГАМ: т/2 226,1; "ІН ЯМР (СОСІз): 5 3,63 (аа. У-11,0,4,2Гц, 1Н), 3,42 (да, У-11,0, 6,8Гц, 1Н), 2,30 (аа, у-14,9, 7,6Гц, 1Н), 2,20 (аа, 2-14,9, 5,6Гц, 1Н), 2,03 (т, 2Н), 1,42 (5, 9Н), 1,24 (т, 6Н), 1,02 (т, 2Н), 0,85 (т, 6Н).
Сирий продукт використовували без очистки.
Трет-бутиловий естер (35,5Н8)-5-метил-3-(толуол-4-сульфонілоксиметил)-нонанової кислоти 141
До спирту 140 (6б,14ммоль) у ЗОмл СНеосСі2 при 0"С додавали ОМАР (0,1г), п-толуолсульфонілхлорид (1,37тг, 7,2ммоль) та далі швидко додавали краплями триетиламін (1,5мл, їЗммоль). Суміш негайно нагрівали до температури довкілля після додавання та перемішували протягом ночі та не продовжували до завершення.
Суміш розподіляли між ЕС2О та 1 Н НСЇІ (водн.), фази розділяли та органічну фазу промивали насиченим
Мансоз (водн.), сушили (Ма5О»4) та концентрували, отримавши тозилат 141. Продукт використовували без подальшої очистки.
Трет-бутиловий естер (35,58)-3-азидометил-5-метил-нонанової кислоти 142
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,5Н)-3- азидометил-5-метил-октанової кислоти 105, одержавши азид 142 як безбарвне масло. І Ам: т/72 200,1;
ІН ЯМР (СОсСІв): 5 3,31 (аа, 9-12,2, 4,2Гц, 1), 3,19 (да, 9У-12,2, 5,9ГЦ, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,39 (5, 9Н). 1,21 (т, 8Н), 1,00 (т, 2Н), 0,81 (т, 6Н).
Приклад 13
Гідрохлорид (35,5Н8)-3-амінометил-5-метил-нонанової кислоти
Азид 142 (1,0г) гідрували у присутності 2095 Ра/С, ЕЮН, при тиску водню 45фунт/дюйм? протягом 15 годин, отримавши сирий аміноестер 143, який концентрували та використовували без очистки. До аміноестеру 143 додавали бмл 6 Н НС (водн.) та суміш гріли під зворотним холодильником 90 хвилин, охолоджували та концентрували. Перекристалізацією з етилацетату»хгексанів отримано 0,38г (4595 від азиду) гідрохлориду (35,58)-3-амінометил-5-метил-нонанової кислоти як безбарвну кристалічну тверду речовину гідрохлорид) та також отримали другу партію 82мг (1095 від азиду), Т.пл. - 146-156"С. | ВМ5: т/2 200,1 (Мк);
ІН ЯМР (СОСІЗз): 5 2,87 (аа, 9У-13,2, 5.АГц, 1), 2,79 (да. 2-19,2, 7,3Гц, 1), 2,29 (а, 9-6,8Гц, 2Н), 2,08 (т, 1Н), 1,31 (т, 1Н), 1,09 (т, 7НО, 0,92 (т, 1Н), 0,68 (т, 6Н). Аналіз: розраховано для СіїНгаМО»Сі: С, 55,57; Н, 10,17; М, 5,89. Знайдено: С, 55,69; Н, 10,10; М,5,86.
Приклад 14: Синтез (35,55)-3-амінометил-5-метил-нонанової кислоти
(Вінонтренаіпвромід и ючих кв во о ор 144 Ї а д. Шон. ню» 10а, пт тн Но ще ла ВІСН,СОВа и ва Р соціви ТЕЛ рю 143 17 46
ВНУ5М» ТНЕ
ТС БМ, ОМАР,
Мамз, ОМ5О ше оди - пн ПОВ 149 150 151
РІС, НУ вс всі ков ван
Приклад 14 (5)-кислоту 145 виготовляли з (А)-цитронелілброміду як описано вище для (Н)-4-метил-октанової кислоти 136. Вихід порівнюваний, а спектр "Н ЯМР ідентичний зі спектром (В)-енантіомерної кислоти. | АМО: т/2 158,9 (М.Н).
Оксазолідинон 146 виготовляли з кислоти 145 як описано вище для (4Н,55)-4-метил-3-((Н)-4-метил- октаноїл)-5-феніл-оксазолідин-2-ону 137.
І ВМО: т/2 290,1 (М-27); "Н ЯМР (СОСІз): 6 7,38 (т, ЗН), 7,28 (т, 2Н), 5,64 (й, 9-7,1ГЦ, 1Н), 4,74 (квінтет, 96,8 ГЦ, 1Н), 2,92 (т, 2Н), 1,71 (т, 1Н), 1,42 (т, 7Н), 1,18 (т, 1Н), 0,88 (т,ОН).
Трет-бутиловий естер 147 виготовляли з оксазолідинону 146 як описано вище для сполуки 138. І АМО: т/2 348,1 (М-83).
Спирт 149 виготовляли з трет-бутилового естеру 147 як описано вище для трет-бутилового естеру (35,58)-3-гідроксиметил-5-метил-нонанової кислоти 140.
ІВАМ5: т/2 156,9 (М-100); "Н ЯМР (СОСІз): 5 3,60 (аа, 9У-11,0,4,6Гц, 1Н), 3,45 (ад, 9У-11,0, 6,8Гц, 1Н), 2,24 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,42 (5, 9Н), 1,17-1,38 (т, 7Н), 1,11 (т, 1Н), 0,84 (т, 6Н).
Приклад 14: (35, 55)-3-амінометил-5-метил-нонанова кислота (35, 55)-3-амінометил-5-метил-нонанову кислоту виготовляли з 149 як описано вище для гідрохлориду (35,58)-3-амінометил-5-метил-нонанової кислоти. Сирий виготовлений так гідрохлорид очищали іонообмінною хроматографією на смолі Юомжех 50МУХ8 50-100 меш, Н-Рогт, використовуючи 1095 МНАОН як елюант, отримавши вільну основу. Воскоподібний твердий продукт промивали двічі ЕБО та сушили, одержавши аморфну білу тверду речовину, Т.пл. 144-1467С. | АМ5: т/: 172,0 (М-28);
ІН ЯМР (СОСІЗз): 6 2,76 (й, 925,9Гц. 2Н), 2,14 (т, 1Н), 1,96 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н), 1,12 (т, 6Н), 0,96 (т, 2Н), 0,66 (т, 6Н).
Приклад115: Синтез (35,58)-3-амінометил-5-метил-деканової кислоти й пРІМЕСІ, Сисі,, 1401 Со, но, НО (5)-цитренеліперомід Тявен ТИИЯ нів 1с БЦ, їй пон, ноу шк МезСосі, ТНЕ в; ВІ Сови ; 9 дух ем о Кх Срв ЛНЕ, всю ру 157 156 155
ВНУ5М» ТНЕ 7еСІ, ЕМ, ВМАР, Маму, ОМ5О, ща пани м тя р 158 159 169 земляк» 161
Приклад 15 (2)-2,6-диметилундец-2-ен 153
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення (5)-2,6-диметил-нон-2-ену 119, отримуючи 153 як безбарвне масло (20,16г, 9890).
ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 5,10-5,06 (т, 1Н), 2,10-1,89 (т, 2Н), 1,66 (5, ЗН), 1,58 (5, ЗН), 1,34-1,23 (т, 4Н), 1,15-1,06 (т,2Н), 0,88-0,81 (т, 11Н). (А)-4-метилнонанова кислота 154 (2)-2,6-диметилундец-2-ен 153 (10,03г, 55,03ммоль) розчиняли у ацетоні (270мл) та охолоджували до 0"с.
Реагент Джонса (СтОз/ Н25Ой) (2,7М, 120мл) додавали краплями та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш виливали у воду/Маг25О4 (200мл) та водний шар екстрагували етилацетатом (4х10Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили Мо5О»4, фільтрували та випарювали на роторному випарнику, одержавши масло. Сире масло розчиняли у дихлорметані (400мл) та охолоджували до -78"С. Озон продували у реакційну суміш до появи блакитного кольору для видалення слідів забруднення (6Е)(35)-3,7-диметилокта-1,6-дієном. Диметилсульфід (5мл) додавали та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляли та сирий матеріал хроматографували на діоксиді силіцію, елююючи 2095 етилацетатом у гексані, одержавши масло. Масло розчиняли у ефірі (100мл) та екстрагували 1095 Маон (2х25мл). Водні шари об'єднували та екстрагували ефіром (5Омл). Водний шар охолоджували до 0"С та підкислювали НСІ. Кислотний шар екстрагували етилацетатом (3х10Омл) та об'єднані екстракти сушили Мд5О», фільтрували та випарювали на роторному випарнику, одержавши 154 як масло (6,86г, 5490).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 2,40-2,25 (т, 4Н), 1,70-1,62 (т, 2Н), 1,47-1,11 (т, 8Н), 0,87-0,84 (т, 6Н); |(сЧо- - 11,4 (с 1 у СНО з). (48,55)-4-метил-3-(Н)-4-метил-нонаноїл)-5-феніл-оксазолідин-2-он 155
Сполуку 154 (6,504г, 37,7бммоль) розчиняли у ТГФ (95мл) та охолоджували до 0"С. Триетиламін (19,74мл, 141,6ммоль) додавали краплями, а потім краплями додавали триметилацетилхлорид (6,98мл, 56,64ммоль).
Густу білу суспензію перемішували при 0"С протягом 90 хвилин Додавали. ГІС (1,86г, 41,54ммоль), (48)-4- метил-5-феніл-1,3-оксазолідин-2-он (6,824г, 38,51ммоль) та ТГФ (7Омл) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Розчинник випарювали. Тверді речовини переносили у етилацетат, відфільтровували та промивали рясно етилацетатом. Фільтрат промивали водою (2х50мл) та розсолом.
Органічну фазу сушили Ма5О».4, фільтрували та випарювали на роторному випарнику. Сирий матеріал хроматографували на діоксиді силіцію, елююючи 1095 етилацетатом у гексанах, одержавши 155 як масло (10,974г, 88965).
ІН ЯМР (400МГц, СОСІв) 6 7,44-7,35 (т, ЗН), 7,31-7,26 (т, 2Н), 5,66 (0, 9-7,33ГЦ, 1), 4,76 (квінтет, у7,03Гц, 1), 3,04-2,96 (т, 1Н), 2,93-2,86 (т, 1Н), 1,74-1,66 (т, 1Н), 1,52-1,47 (т, 1Н), 1,46-1,36 (т, 2Н), 1,27- 1,16 (т, 2Н), 0,92-0,87 (т, 8Н); (Чо- -11,4 (с 1 у СНО»).
Трет-бутиловий естер (35,58)-5-метил-3-(48,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-3-карбоніл)- деканової кислоти 156
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення трет-бутилового естеру (35,55)-5-Метил-3- ((48,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-З-карбоніл)-октанової кислоти 122, одержавши трет-бутиловий естер (35,5Н8)-5-метил-3-((4Н,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-З-карбоніл)-деканової кислоти 156 як масло (0,668г, 90905).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 7,41-7,28 (т, 5Н), 5,63 (й, 9-7,33ГЦ, 1Н), 4,74 (квінтет, У-6,84Гц, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 2,68 (аа, О-16,4, 9,77Гц, 1), 2,41 (а9, 9у-16,6, 4,88ГцЦ, 1), 1,68 (квінтет, У-6,6Гц, 1Н), 1,50-1,32 (т, 1ОН), 1,28-1,21 (т, 1Н), 1,15-1,08 (т, 1Н), 0,90-0,86 (т, 9Н);
МС (АРСІ) т/2 348 (Ма--97,10092); |(дЧо- 18,8 (с 1 у СНО з). 4-трет-бутиловий естер (5)-2-(А)-2-метил-гептил)-янтарної кислоти 157
Сполуку 156 (5,608 р, 12,59ммоль) розчиняли у ТГФ/НгО (бОмл/14мл) та охолоджували до 00.
Об'єднували ГІОН (1 Н, 18,89мл) та НгО» (3595, 4,45мл, 50,4ммоль) і додавали далі до реакційної суміші краплями Тримаючи температуру менше 570.
Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 4 годин та гасили Маг25Оз (6,3г) і додавали краплями
Манзоз (3,4г) у БОмл НгО. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин та шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (3х10Омл) та об'єднані екстракти сушили Мо5О»4, фільтрували та випарювали на роторному випарнику, одержавши масло. Сирий матеріал розчиняли у етилацетаті (ІОмл) та додавали краплями до гептану (250мл). Суспензію перемішували протягом 20 хвилин та тверді речовини фільтрували і промивали гептаном. Фільтрат промивали 60"С водою (100мл), сушили Ма5Ом4, фільтрували та випарювали на роторному випарнику, одержавши 157 як масло (3,52г), матеріал використовували безпосередньо на наступному етапі.
Трет-бутиловий естер (35,5Н8)-3-гідроксиметил-5-метил-деканової кислоти 158
Сполуку 157 (3,52г, 12,3ммоль) розчиняли у безводному ТГФф (12З3мл) та охолоджували до 0"С. Боран- диметилсульфідний комплекс (10М, 3,6б9мл) додавали краплями та реакційну суміш далі нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та гасили
Меон (20мл), доданим краплями. Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин та розчинник випарювали на роторному випарнику. Сирий матеріал хроматографували на діоксиді силіцію, елююючи 2095 етилацетатом у гексанах, одержавши 158 (2,28г, 6895) як масло.
ІН ЯМР (400МГЦу, СОСІз) 5 3,65-3,59 (т, 1Н), 3,43 (49, 9У-11,1, 6,96Гц, 1Н), 2,31 (ай, 9У-14,9, 7,57Гц, 1Н), 2,21 (да, 9У-15,1, 5,62Гц, 1), 2,06-2,02 (т, 1Н), 1,43 (5, 9Н), 1,40-1,25 (т, 4Н), 1,07-1,13 (т, 1Н), 1,03-0,96 (т, 1), 0,86-0,84 (т, 6Н);
МС (АРСІ) т/2 216 (М"-56,100925).
Трет-бутиловий естер (35,5Н8)-5-метил-3-(толуол-4-сульфонілоксиметил)-деканової кислоти 159
Сполуку 158 (2,27г, 8,33ммоль) розчиняли у дихлорметані (ЗОмл) та охолоджували до 0"С. Тозилхлорид (1,91г, 10,0ммоль) та каталітичний ЮМАР додавали, а потім краплями додавали триетиламін (2,55мл, 18,33ммоль). Реакційну суміш далі перемішували при 0"С протягом 18 годин. Розчинник випарювали на роторному випарнику (видаляли при зниженому тиску) та сирий матеріал промивали етилацетатом і фільтрували. Тверді речовини промивали етилацетатом та фільтрат промивали 0,5 Н НС (20мл), розсолом (ЗОмл), сушили Ма5О», фільтрували та випарювали на роторному випарнику. Масло хроматографували на діоксиді силіцію, елююючи 595 етилацетатом у гексанах з градієнтом до 1095 етилацетату у гексанах, одержавши 159 (3,399г, 96905) як масло.
ІН ЯМР (400МГу, СОСІз) 5 7,75 (а, У-8,30Гц, 2Н), 7,31 (а, У-8,30Гц, 2Н), 3,99 (аа, 9У-9,65, 3,54Гц, 1Н), 3,89 (да, 9Ю-9,52, 5,37 ГЦ, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,28 (аа, О-14,7, 6,23Гу, 1Н), 2,19-2,14 (т, 1Н), 2,10 (да, 2-14,9, 6,35Гц, 1Н), 1,38 (5, 9Н), 1,931-1,17 (т, ЗН), 1,08-0,81 (т, 2Н), 0,79-0,76 (т, 6Н); (оЧо- -10,1 (с 1 у СНО»).
Трет-бутиловий естер (35,58)-3-азидометил-5-метил-деканової кислоти 160
Сполуку 159 (3,01г, 7,05ммоль), азид натрію (1,26г, 19,40ммоль) та ДМСО (12мл) об'єднували та гріли до 60"С протягом З годин, до реакційної суміші додавали етилацетат (100мл) та фільтрували. Тверді речовини промивали етилацетатом (20мл) та фільтрат випарювали. Сирий матеріал хроматографували на діоксиді силіцію, елююючи 595 етилацетатом у гексанах, одержавши 160 як масло (1,86г, 8990).
Трет-бутиловий естер (35,5Н8)-3-амінометил-5-метил-деканової кислоти 161
Розчин сполуки 160 (1,86г, 6,25ммоль) у ТГФ (50мл) струшували з 595 Ра/С під воднем та тиском протягом 8 годин з трьома продувами воднем. Каталізатор відфільтровували та фільтрат випарювали. Сирий матеріал хроматографували на діоксиді силіцію, елююючи метанолом, одержавши 161 як масло (1,21г, 7190).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОС Із) 5 2,70 (ад, 9уУ212,9, 4,40Гц, 1Н), 2,54 (да, 9у-12,7, 6,59ГЦ, 1Н), 2,26 (да, У-14,5, 6,96, 1Н), 2,12 (а9, 9У-14,5, 6,47ГцЦ, 1), 1,91 (т, 1Н), 1,91 (т, 1ТН), 1,43 (5, 12Н), 1,39-1,25 (т, 4Н), 1,14-1,07 (т, 1Н), 1,03-0,97 (т, 1Н), 0,86-0,82 (т, 6Н).
Приклад 15 (35,58)-3-амінометил-5-метил-деканова кислота
Сполуку 161 (1,20г, 4, 44ммоль) гріли до 50"7С у З Н НС (ЗОмл) протягом 4 годин. Розчинник випарювали та масло промивали з толуолом та випарювали. Сирий матеріал пропускали через іонообмінну колонку (Оожмех
БОМУХ8-100, сильнокислотна), елююючи водою, далі 0,5 Н МНАОН.
Отримано (35,58)-3-амінометил-5-метил-деканову кислоту як білу тверду речовину (0,725г, 7595): Т.пл. - 174-17576;
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 2,83 (ад, 9У-12,69, 4,88Гц, 1Н), 2,70 (да, 9У-13,1, 7,45Гц, 1Н), 2,08 (а, 9У-6,59Гц, 2Н), 1,98 (т, 1Н), 1,28-1,20 (т, 1Н), 1,19-1,09 (т, 2Н), 0,99-0,91 (т, 2Н), 0,66 (т, 6Н);
МС (АРСІ) т/ 215 (М'-, 1095), 174 (М'"- 41, 100965); |(сЧо- -5,7 (с 1,025 у НгО).
Приклад 16: Синтез (35,55)-3-амінометил-5-метил-деканової кислоти (А) -цитренепіпвромід Локосни и Кн, пору 16: 163 фін
Е; сь вом, юри тво Шон сяк НВО 16 165 14 ут 7зсІ, БУМ, ОМАР, Маму ВМ5О, сН.сі омннианна 167 168 169 зегаслняль
Бе 1
Прилад 16 (5)-2,6-диметил-ундец-2-ен 162 розчин етерифікованого хлориду н-пропілмагнію (2,0М, 228мл) охолоджували до -20"С в атмосфері азоту. ІСІ (3,87г, 91,25ммоль), СисСі» (6,13г, 456Зммоль) та дистильований ТГФ (45бмл) об'єднували та перемішували протягом 30 хвилин. Розчин Гі2СиСі« додавали через канюлю до реагенту Гриньяра та утворений розчин перемішували протягом 30 хвилин при -207С. В-(-)- цитронелілбромід (50г, 228,1ммоль) розчиняли у ТГФ (бОмл) та додавали краплями до розчину реагенту
Гриньяра. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до -407С та гасили МНАСІ (насичений, 200мл), додаючи краплями. Шари розділяли та водний шар екстрагували ефіром (Зх100мл). Об'єднані органічні екстракти сушили Мд5О», фільтрували та випарювали на роторному випарнику, одержавши масло. Сирий матеріал хроматографували на діоксиді силіцію, елююючи гексанами, одержавши 162 як безбарвне масло (9,15г, 22905).
ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 5,10-5,06 (т, 1Н), 2,10-1,89 (т, 2Н), 1,66 (5, ЗН), 1,58 (5, ЗН), 1,34-1,23 (т, 4Н), 1,15-1,06 (т, 2Н), 0,88-0,81 (т, 11). (5)-4-метилнонанова кислота 163
Сполуку 162 (7,97г, 43,7ммоль) розчиняли у ацетоні (214мл) та охолоджували до 0"С. Реагент Джонса (СтСз/ Нг504) (2,7М, 95мл) додавали краплями та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш виливали до води/Ма»25О4 (200мл) та водний шар екстрагували етилацетатом (4х100мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили Моа5О»х, фільтрували та випарювали на роторному випарнику, одержавши масло. Сире масло хроматографували на діоксиді силіцію, елююючи гексанами, одержавши 163 як масло (5,56г, 7490).
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 2,40-2,25 (т, 4Н), 1,70-1,62 (т, 2Н), 1,47-1,11 (т, 8Н), 0,87-0,84 (т, 6Н);
МС АРСІ т/ 170,9 (М-І,100925). (48,55)-4-метил-3-((5)-4-метил-нонаноїл)-5-феніл-оксазолідин-2-он 164
Використовували спосіб, подібний до використаного, для виготовлення сполуки 155, за винятком того, що (5)-4-метилнонанову кислоту 163 (5,56г, 32,27ммоль) використовували як реагент, одержавши 164 як масло (10,70г 10095).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 7,42-7,34 (т, ЗН), 7,28 (а, У-6,59Гц, 2Н), 5,64 (й, 9-7,33ГЦ, 1Н), 4,74 (квінтет, у-6,78Гц, 1), 2,94-2,85 (т, 2Н), 1,73-1,67 (т, 1Н), 1,47-1,43 (т, 1Н), 1,39-1,22 (т, 7Н), 0,90-0,84 (т, 8Н).
Трет-бутиловий естер (35,55)-5-метил-3-((48,55)-4-метил-2-оксо-5-феніл-оксазолідин-3-карбоніл)- деканової кислоти 165
Використовували спосіб, подібний до використаного для виготовлення сполуки 156, одержавши 165 як тверду речовину (4,25г, 6195).
МС (АРСІ) т/: 446 (М'ч1, 1095), 390 (М"-55,10095,-ІВи).
4-трет-бутиловий естер (5)-2-((5)-2-метил-гептил)-янтарної кислоти 166
Використовували спосіб, подібний до способу виготовлення сполуки 157, за винятком того, що естер 165 (8,42г, 18,89ммоль) використовували як реагент, одержавши 166 як масло (5,81г). Матеріал використовували безпосередньо на наступному етапі.
МС (АРСІ) т/2 285 (М-І,10095).
Трет-бутиловий естер (35,55)-3-гідроксиметил-5-метил-деканової кислоти 167
Використовували спосіб, подібний до використаного, для виготовлення сполуки 158, за винятком того, що використовували як реагент 4-трет-бутиловий естер (5)-2-((5)-2-метил-гептил)-янтарної кислоти 166 (5,78г, 20,18ммоль), одержавши 167 як масло (4,18г, 7690).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 65 3,64-3,58 (т, 1Н), 3,84-3,42 (т, 1Н), 2,28-2,20 (т, 1Н), 2,09-2,02 (т, 1Н), 1,43 (в, 9Н), 1,26-1,18 (т, 8Н), 1,11-1,04 (т, 2Н), 0,87-0,83 (т, 6Н);
МС (АРСІ) т/2 217 (М'-55,5095, -ІВИ).
Трет-бутиловий естер (35,55)-5-метил-3-(толуол-4-сульфонілоксиметил)-деканової кислоти 168
Використовували спосіб, подібний до використаного, для виготовлення сполуки 159, за винятком того, що використовували як реагент трет-бутиловий естер (35,55)-3-гідроксиметил-5-метил-деканової кислоти 167 (4,164г, 15,29ммоль), одержавши 168 як масло (4,17г, 6490).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 7,75 (а, У-8,30Гц, 2Н), 7,31 (9, У-8,30Гц, 2Н), 3,97 (а, уУ-9,52, 4,15Гц, 1Н), 3,90 (да, 9У-9,52, 5,13Гц, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,28, 2,19-2,13 (т, 2Н), 1,37 (5, 9Н), 1,27-1,01 (т, 11), 0,85 (ї, О-7,08Гц, зн), 0,76 (а, У-6,35Гц, ЗН).
Трет-бутиловий естер (35,55)-3-азидометил-5-метил-деканової кислоти 169 Використовували спосіб, подібний до використаного, для виготовлення сполуки 160, за винятком того, що використовували як реагент трет-бутиловий естер (35,55)-5-метил-3-(толуол-4-сульфонілоксиметил)-деканової кислоти 168 (4,155Гг, 9,74ммоль), одержавши 169 як масло (2,77г, 9695).
МС (АРСІ) т/2 270 (М'-27, 30905, -Мг2), 214 М"-87, 10095,-ІВИ,-Ме2).
Трет-бутиловий естер (35,55)-3-амінометил-5-метил-деканової кислоти 170
Використовували спосіб, подібний до використаного для виготовлення сполуки 161 використовували за винятком того, що використовували як реагент трет-бутиловий естер (35,55)-3-азидометил-5-метил-деканової кислоти 169 (2,50г, 8,405ммоль), одержавши 170 як масло (1,648г, 72905).
МС (АРСІ) т/2 272 (М'--1,10096).
Приклад 14 (35,55)-3-амінометил-5-метил-деканова кислота
Використовували спосіб, подібний до способу, використаного у прикладі 15, за винятком того, що використовували як реагент трет-бутил-(35,55)-3-«(амінометил)-5-метилдеканат 170 (1,6г, 6,00ммоль), одержавши приклад 16 як білу тверду речовину (7295).
МС (АРСІ) т/2 272 (Меч1, 10095). Т.пл.-174-175 6;
ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 2,91 (аа, 9У-12,9, 3,91Гц, 1Н), 2,83 (49, 9У-12,7, 7,57Гц, 1Н), 2,43 (дп, 9-15,6, 3,17Гуц, 1), 2,19 (да, У-15,6, 8,80Гц, 1), 2,08-2,04 (т, 1Н), 1,53 (т, 1Н), 1,38-1,27 (т, 7Н), 1,78-1,03 (т, 2Н), 0,90-0,86 (т, 6Н), 0,66 (т, 6Н);
МС (АРСІ) т/г2 216 (МІ, 10095), 214 (М-1,10095у; (одо- 421,4(с 1 у меон). / Приклад17: Синтез (ЗН,48)-3-амінометил-4,5-диметил-гексанової кислоти
Н вв. ду й і 12 та
М
07 ло. с
І й й їм 15 116 азу во сю--- д- СООВЕ се - ру
Ж сов т нев ,
І" 178 19 о соОк сок - ва -АЖ м -К 180 181 182
А
Приклад 17 (5)-2-бензил-3-метил-бутан-1-ол 172
Реф. ЧАС5 1997;119:6510. Амід 171.
Високопродуктивний спосіб синтезу (5)-2-бензил-З-метил-бутилового естеру оцтової кислоти 173 з 171
Н-бутиллітій (10М у гексані, 100мл, 1000ммоль, 3,9екв.) додавали до розчину діїзопропіламіну (108,9г, 150,9мл, 1,07бмоль, 4,20екв.) у ТГФ (б0Омл), при -78"С. Утворений розчин перемішували протягом 10 хвилин та нагрівали до 0"С і тримали при цій температурі протягом 10 хвилин. Боран-аміачний комплекс (31,65г, 1,025ммоль та 4,0екв.) додавали одною порцією та суспензію перемішували при 0"С протягом 15 хвилин та при 23"С протягом 15 хвилин та далі охолоджували до 0"С. Розчин аміду 171 (86г, 256,41ммоль, 1екв.) у ТГФ додавали до холодного гідриду через канюлю протягом З хвилин. Реакційну суміш перемішували при 237 протягом ночі, далі охолоджували до 0"С. Надлишок гідриду гасили повільним додаванням З Н НСІ (700мл).
Реакційну суміш ще розбавляли водною НС (ЗМ, 200мл) та розсолом, а далі екстрагували ефіром (4х15мл).
Ефірний розчин концентрували до невеликого об'єму та додавали 200мл 2 Н Маон і перемішували при 237 протягом 2,5 годин. Ще додавали ефір та шари розділяли.
Водний шар насичували сіллю та екстрагували ефіром (Зх20Омл). Об'єднаний екстракт промивали розсолом та сушили сульфатом натрію. Залишок флеш-хроматографували (петролейний ефір, ефір-2595 ефір -ТЕА), одержавши спирт 172,50г.
ЯМР (СОСІз) 6 7,35-7,16 (т, 5Н, СеНв), 3,55 (арр. 6 2Н, -СНгОН), 2,71 (да, 1Н, АгСноснН-), 2,52 (аа, тн,
АгСНеСН), 1,87 (т, ІН, СНОН/(Ме), 1,67 (т, 1Н, СН(Ме)»), 0,98 (й, ЗН, СН), та 0,96 (9, ЗН, СН).
Зразок 3,3г залишали для аналізу, а залишок негайно ацетилували (триетиламін 5О0мл, ОМАР а4,6г, оцтовий ангідрид З2мл) протягом ночі при кімнатній температурі. Обробку супроводжували хроматографією на силікагелі, елююючи петролейним ефіром та далі 1095 ефіром у петролейному ефірі, отримуючи 62г 173.
ЯМР (СОСІз) 6 7,30-7,14 (т, 5Н, СеНбв), 3,98 (т, 2Н, -СНгОАс), 2,71 (а9, 1Н, АгСНоСнН-), 2,51 (аа, тн,
АГСНеСН), 1,99 (з, ЗН, СНзС-0), 1,82 (т, 1Н, СНСН(Ме) та СН(Ме)»), 0,97 (а, ЗН, СН) та 0,95 (й, ЗН, СН). (5)-ацетоксиметил-4-метил-пентанова кислота 174 та (5)-4-ізопропіл-дигідро-фуран-2-он 175
Ацетат 173 (15г, 68,18ммоль) розчиняли у СНЗСМ (15О0мл), тетрахлориді карбону (150мл) та воді для ВЕРХ (З0Омл) і перемішували. Додавали перйодат натрію (262,50г, 1220ммоль), а потім хлорид рутенію (650Омг, 3,136ммоль). Після перемішування протягом ночі це розбавляли ефіром та водою і фільтрували через шар целіту. Органічну частину відділяли та водну фазу далі екстрагували ефіром. Після сушки сульфатом магнію розчинник випарювали. Карбонат калію (42г) додавали до залишку та гріли під зворотним холодильником протягом ночі у метанолі (250мл) і охолоджували до кімнатної температури. Після випарювання, додавали воду для розчинення твердої речовини та додавали конц. НСІ до рН 2. Додавали хлороформ та екстрагували протягом ночі. Органічну фазу відділяли, а водну далі екстрагували хлороформом. Об'єднані органічні екстракти сушили, випарювали та продукт очищали на колонці з силікагелем та елюювали сполуку 2095 ефіру у метиленхлориді. Фракції відстежували ТШХ, а плями визначали розчином /г/КІ. Фракції об'єднували, одержавши 4,6бг лактону 175.
ЯМР (СОСІз) 6 4,38 (09, 1Н, СнНаньо) 3,93 (арр. 6 1Н, СнНанНьо). 2,54 (аа, 1Н, СНеНа С-0О), 2,23 (т, 2Н,
СНеН/(Ме) та СНеНа С-О), 1,60 (т, 1Н, СН(Ме)»), 0,92 (й, ЗН, СН») та 0,85 (й, ЗН, СН). (ЗА,48)-3-бензил-4-ізопропіл-дигідро-фуран-2-он 176
Біс(триметилсиліл)амід літію (1,0М розчин у ТГФ, 92мл, 92ммоль) додавали протягом 3-5 хвилин до розчину (5)-п-(2-пропіл)-у-бутиролактону 175 (11,68г, 91,25ммоль) у сухому ТГФ 100мл при -78"С в атмосфері аргону, і перемішували протягом години та швидко додавали розчин бензилиодиду (21,87г, 100,37ммоль) у сухому ТГФ. Перемішування продовжували протягом 1,5 години та гасили при -78"С додаванням розчину розсолу, а потім етилацетату. Органічну фазу відділяли, а водну далі екстрагували ефіром. Хроматографія на силікагелі, елююючи спершу 595 метиленхлоридом у петролейному ефірі, а під кінець 1095 ефіром у петролейному ефірі дала потрібну сполуку 11,6г, 5895.
ЯМР (СОСІз) 5 7,19 (т, 5Н, СеНв), 4,02 (арр. 5 1Н, СНаНЬО), 3,87 (да, ІН, СНаНЬО), 2,98 (й, 2Н, АгСН»), 2,57 (а, 1Н, ВИСНО: о), 2,05 (т, ІН, СНОН(Ме)», 1,55 (т, 1Н, СН(Ме)»г), 0,81 (й, ЗН, СН) та 0,72 (9, ЗН, СН).
Етиловий естер (28,3Н)-2-бензил-3-бромметил-4-метил-пентанової кислоти 177
Лактон 176 (6,5г, 29,8ммоль) розчиняли у абсолютному етанолі (8Омл) та охолоджували на льодяній бані.
Безводний НВг продували через розчин протягом 1 години та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, витримуючи реакційну суміш у сухій атмосфері. її виливали у охолоджену льодом суміш петролейного ефіру та розсолу. Органічну фазу відділяли, а водну далі екстрагували петролейним ефіром.
Об'єднаний органічний розчин промивали повторно холодною водою та сушили. Розчинник видаляли під вакуумом, одержавши сиру сполуку, 7,0г.
ЯМР (СОСіз) 6 7,27 (т, 5Н, СвНбв), 4,02 (т, 2Н, СНзС НгО), 3,70 (да, 1н, СнанНьВи), 3,55 (ад, 1.Н, СНаНьвВг), 2,97 (т, 2Н, АгСН5»), 2,83 (а, 1Н, ВпПСснНео-О), 2,11 (т, 1ТН, СНОН(Ме)», 1,97 (т, 1Н, СН(Ме)»), 1,10 (ї, ЗН, СНзЗ3С
Нго), 0,96 (й, ЗН, СНз) та 0,93 (й, ЗН, СН).
Етиловий естер (28,3Н8)-2-бензил-3,4-диметил-пентанової кислоти 178
Броместер 177 (7,25г, чистота приблизно 8095 у етанолі (100мл) з вмістом триетиламіну (3,2мл) гідрували протягом ночі у присутності 2095 Ра/сС (1,0г), фільтрували через шар целіту та брикет промивали етанолом.
Розчинник випарювали та залишок переносили у ефір, після чого відділяли твердий (ЕїзМ.НСї). Тверду речовину видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували та операцію повторювали до позбавлення від усього гідрохлориду. Продукт хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи петролейним ефіром, одержавши потрібну дебромовану сполуку 3,35г.
ЯМР (СОСІз) 6 7,21 (т, 5Н, СеНбв), 3,95 (т, 2Н, СНІСНегО), 2,85 (т, 2Н, АгСН»), 2,64 (а, 1Н, ВпСнНе), 1,85 (т, 1ТН, СНеН/(Ме)», 1,62 (т, 1Н, СН(Ме)»), 1,05 ( ЗН, СНзСНегО), 0,95 (а, ЗН, СНз) 0,84 (й, ЗН, СН») та 0,82 (а, ЗН,
СнНз).
МС дала 290 (МАСНЗСМ), 249 (М-1) та інші при 203.
Далі елюювання ефіром дало лактон (2,25г), який перенесено з попереднього етапу. (28,38)-2-бензил-3,4-диметил-пентиловий естер оцтової кислоти 179
Етиловий естер 178 (3,20г, 12,85ммоль) розчиняли у безводному ефірі та охолоджували на льодяній бані в інертній атмосфері. Алюмогідрид літію (500мг, 13,15ммоль) додавали та суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Надлишок алюмогідрид літію розкладали обережним додаванням етилацетату, поки реакційну суміш перемішували на льодяній бані. Насичений сульфат натрію обережно додавали для коагуляції оксиду алюмінію, який відділяли при кімнатній температурі як білий осад. Реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом та безводний сульфат натрію додавали для осушення суміші. Після фільтрування розчин концентрували, одержавши масло 3,Ог.
Матеріал (3,0г) розчиняли у дихлорметані (ЗОмл) та додавали триетиламін (2,5мл), ОМАР (200мг) та оцтовий ангідрид (1,5мл), перемішували при кімнатній температурі протягом З годин та розбавляли ефіром.
Ефір розчин промивали водою, 1 Н НСІ, насиченим розчином гідрокарбонату натрію, розсолом та сушили.
Розчин концентрували під вакуумом, одержавши ацетокси-сполуку 179 3,16Гг.
ЯМР (СОСІз) 5 7,19 (т, 5Н, СеНв), 4,03 (т, 2Н, СНзСНгО), 2,69 (т, 2Н, АгОнН»), 2,09 (т, 1Н, ВиСНе него), 2,02 (5, ЗН, СНзС:-О), 1,68 (т, ІН, СНУСНСН/(Ме)»), 1,23 (т, 1Н, СН(Ме)»г), 0,87 (а, ЗН, (СН), 0,84 (а, ЗН, СНз) та 0,81 (9, ЗН, СН). (2)-4-(А8)-1,2-диметил-пропіл)-дигідро-фуран-2-он 180
До розчину ароматичної сполуки 179 (5,0г, 20,16ммоль) у ацетонітрилі для ВЕРХ (бомл), тетрахлориді карбону (бОмл) та воді (120мл) додавали перйодат натрію (86,24г, 403,32ммоль, 20екв.), а потім ВисСіз (414мг, 1Омольбо). Суміш енергійно перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та розбавляли метиленхлоридом (400мл). Суміш фільтрували через шар целіту для видалення твердого осаду. Органічну частину відділлли, а водну далі екстрагували метиленхлоридом. Далі об'єднані органічні порції концентрували, залишок розчиняли у ефірі та переносили у колонку Ріогівії. Сполуку елюювали 395 метанолом у ефірі, випарювали до пасти, яку розчиняли у метанолі (100мл). Карбонат калію (8,0г) додавали та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 6 годин. Розчинник випарювали та твердий залишок розчиняли у воді. РН доводили до 2 обережним додаванням концентрованої НСІ, охолоджуючи на бані вода/лід та перемішували. Хлороформ (200мл) додавали до розчину та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Органічну фазу відділяли, а водну частину далі екстрагували хлороформом. Після сушки, розчинник випарювали, одержавши лактон 180 5,0г.
ЯМР (СОСІ»з) 5 4,36 (арр. ї, 1Н, СНаНЬьО), 3,85 (арр. і, 1Н, СНанНьО), 2,46 (т, 2Н, СНеНасС-О), 2,13 (т, 2Н,
СНеН2гС-О), 1,60 (т, 1Н, СН(Ме)»2г), 1,95 (т, 1ТН, СНЗСНСН|(Ме)»), 0,86 (а, ЗН, СН) та 0,72 (і, ЗН, СН).
Етиловий естер (ЗА,4Н8)-3-бромметил-4,5-диметил-гексаноктанової кислоти 181
Лактон 180 (5,0г) розчиняли у абсолютному етанолі (25мл) та продували аргоном, охолоджуючи на бані вода/лід, продували через суміш протягом 45 хвилин безводний газуватий НВг та тримали при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш виливали у воду з льодом та сіллю та гексан. Органічну фазу відділяли, а водну далі екстрагували гексаном. Об'єднаний органічний екстракт сушили та випарювали. Флеш- хроматографія 1095 ефіром у петролейному ефірі на колонці з силікагелем дала броместер 181 3,54г.
ЯМР (СОСІв) 5 4,14 (д, 2Н, СНзНгО), 3,60 (аа, їн, СНаНьВг), 3,41 (да, їн, СНаНьВо), 2,54 (да, тн,
Снаньс:о), 2,44 (да, 1Н, СНанНьЬсС-о), 2,22 (т, 1Н, О-ССН.СНеНЗВІ), 1,67 (т, 1Н, СНОНЗСН(Ме)», 1,37 (т, 1Н,
Сн(Ме)»г), 1,26 (ї, ЗН, СНзо него), 0,94 (а, ЗН, СНОнНЗСН(Ме)», 0,81 (а, ЗН, (СНз)2»)СНеНЗзеН) та 0,79 (а, ЗН, (СНз)2»9)СнНеНнЗзеН).
Етиловий естер (ЗА,4Н8)-3-азидометил-4,5-диметил-гексаноктанової кислоти 182 та (38,428)-3-амінометил- 4,5-диметил-гексанова кислота з прикладу 17
Броместер 181 (3,54г, 13,34ммоль), азид натрію (1,04г, 16,13ммоль) у безводному диметилформамід (8,0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (1бмл) та гексан, органічну частину відділяли, а водну частину далі екстрагували гексаном, сушили та випарювали, одержавши азидоестер 3,Ог.
ЯМР (СОСІз) 5 4,14 (д, 2Н, СНз него), 3,48 (04, 1Н, СНаНьМ»з) 3,21 (да, 1, СНаНьМ»), 2,34 (т 2Н,
СНаНьсС-оО), 2,20 (т, 1Н, О-ССН»СНеСН» Моз), 1,60 (т, 1Н, СНСНЗСН(Ме)». Сполуку гідрували (НРІ,, 66480х100).
Гідрований сирий продукт розчиняли у 6 Н НОСІЇ та гріли під зворотним холодильником протягом ночі.
Розчинник випарювали під вакуумом, а залишок азеотропно переганяли з толуолом. Сирий продукт далі очищали хроматографією на іонообмінній колонці (Юомех 5ОМУр х 8-100), промивали до нейтральності елюенту водою для ВЕРХ, а потім елюювали сполуку 0,5 Н розчином МНАОН. Кристалізація продукту з метанолу дала 720мг.
ЯМР (СОзОБ) 5 3,04 (аа, 1Н, СнанНьмн»), 2,82 (аа, 1Н, СнаньмМнН»), 2,52 (да, 1Н, Снаньс-о), 2,40 (да, 1Н,
СНаНьсС-оО), 2,07 (т, 1ТН, О-ССН.СНСН»МН»), 1,67 (т, 1Н, СНСНЗСН(Ме)», 1,35 (т, 1Н, СН(Ме)»), 0,97 (й, ЗН,
СснНенНзон(Ме)», 0,88 (а, ЗН, (СНз)»)СНеНЗзСН) та 0,83 (а, ЗН, (СНз)2.)СНОСНзСН). со -5,3 (с, МеОНнН, 1,9мг/мл).
Аналіз: розраховано для СеНіоМО»: С 62,39, Н 11,05, М 8,08. Знайдено С 62,01, Н 11,35, М 7,88.
МС виявила іони при 215 (МАСНзіСМ), 197 (МаМа-), 174 (М.-Н-1-). Аналіз похідного з оберненою фазою
ВЕРХ, Нірегзії ВО5 Сів 5 мікрон та рухомою фазою 50/50 СНзСМ -вода з вмістом 0,195 ТЕА дав чистоту 99,9390 при часі затримки 8,21 хвилин.
Приклади 18-20: Синтез З-амінометил-4-ізопропіл-гептанової кислоти
(в) нг. че АЖ н Ме То оооМе -- й сооМе
РЬСН, 61 ) ВМаВе, ТНЕ
МебоС о Оман, ТНе
Мо 2уї«Ви Вг-асеївіе зер во
В
184 К. «г ліру 183 К. з прг масі МБО
Ноб, 1309С
М о
Ва Мі, Меон, ТВА
Кк 185 К.-е пірг 186 В.» юрг
НЕЇ, гебих о сн
Оси
Приклад18 А-пРг
Приклад 19 А-пВи
Приклад 20 В-ЕЇ
Метиловий естер 2-ціано-4-метил-2-пентенової кислоти 61
Розчин ізомасляного альдегіду (30,0г, 41бммоль), метил-ціано-ацетату (20,6г, 208ммоль), гідроксиду амонію (3,2г, 41,6ммоль) та оцтової кислоти (5,0г, 83,2ммоль) у 500мл толуолу гріють під зворотним холодильником з пасткою Дина-Старка протягом 12 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та екстрагують насиченим Манзоз (Зх100мл), насиченого МансСоз (Зх100мл) та 100мл розсолу. Органічний шар сушать Маг25О4 та випарюють розчинник. Залишкове масло переганяють під високим вакуумом (0,5мМ На,
Т.кип. - 115-1207С2), одержавши 28,8г метилового естеру 2-ціано-4-метил-2-пентенової кислоти 61 як масло (9095 вихід).
Метиловий естер 2-ціано-3-ізопропіл-гексаноктанової кислоти 183 2,0М розчин хлориду пропілмагнію у ЕСО (9,вмл, 19,6ммоль) додають до розчину 2-ціано-4-метил-2- пентенової кислоти (3,0г, 19, бммоль) у 5Омл ТГФ, що охолоджують на бані сухий лід/зопропанол до -40"С під аргоном. Розчин перемішують протягом 4 годин та реакційну суміш гасять додаванням 50мл насиченого
КНаРО». ТГФ випарюють та залишкове масло хроматографують на силікагелі під тиском середовища, елююючи 5095 дихлорметаном у гексані. Вихід - 1,9г (5095) метилового естеру 2-ціано-3-ізопропіл- гексаноктанової кислоти як масло. 4-трет-бутиловий, 1-метиловий естер 2-ціано-2-(1-ізопропіл-бутил)-янтарної кислоти 184
Розчин метилового естеру 2-ціано-3-ізопропіл-гексаноктанової кислоти (1,9г, 9бммоль) у їОмл ТГФ додають до кашки Ман (промивали гексаном, 0,23г, 9,бммоль) у 20мл ТГФ, що охолоджують на бані вода/лід під аргоном. Розчин перемішують протягом 10 хвилин та додають трет-бутил бромацетат (2,1г, 10,бммоль).
Розчин нагрівають до кімнатної температури. Через 12 годин, реакційну суміш гасять додаванням 50мл насиченого КНгРО»ї та випарюють ТГФ. Органічні продукти екстрагують у ЕБО (Зх5Омл) та поєднані органічні шари сушать Мд5О»х. Розчинник випарюють та залишкове масло хроматографують під тиском середовища на силікагелі у 2595 гексані у дихлорметані. Вихід 4-трет-бутилового, 1-метилового естеру 2-ціано-2-(1-ізопропіл- бутил)-янтарної кислоти : 1,3г (4295) як масло.
Трет-бутиловий естер 3-ціано-4-ізопропіл-гептанової кислоти 185
Суміш 4-трет-бутилового, 1-метилового естеру 2-ціано-2-(1-ізопропіл-бутил)-янтарної кислоти (1,3г, 4,2ммоль), Масі (0,25г, 4, 2ммоль) та води (0,15г, 8,3ммоль) у 25мл ДМСО нагрівають до 130"С протягом 12 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та розбавляють 100мл розсолу. Органічні продукти екстрагують у ЕСО (Зх5Омл). Органічні шари об'єднують та промивають 50мл води та 50мл розсолу. Сушка сульфатом натрію та випарювання розчиннику дають 0,8г (7595 вихід) трет-бутилового естеру З-ціано-4- ізопропіл-гептанової кислоти як масло. 4-(1-ізопропіл-бутил)-2-піролідон 186
Трет-бутиловий естер З-ціано-4-ізопропіл-гептанової кислоти (0,8г, 3, 2ммоль) відновлюють під тиском водню Б5Офунт/дюйм? у МеонН з вмістом ТЕА та Вамі. Коли поглинається теоретична кількість водню, каталізатор видаляють фільтруванням та розчинник випарюють, одержавши 0,бг (100905 вихід) 4-(1-ізопропіл- бутил)-2-піролідону як масло.
Приклад 18:
З-амінометил-4-ізопропіл-гептанова кислота 4-(1-ізопропіл-бутил)-2-піролідон (0,6г, 2,3ммоль) гріють під зворотним холодильником у 50мл 6,0М НОСІ протягом 12 годин. Розчин охолоджують до кімнатної температури та фільтрують через целіт. Фільтрат випарюють та твердий залишок перекристалізовують з МеоОнН/етилацетату. Вихід 0,035г (695 вихід) 3-
амінометил-4-ізопропіл-гептанової кислоти як гідрохлориду, Т.пл. 160-170.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 0,9 (т, 9Н), 1,30 (т, 5Н), 1,78 (т, 1Н), 2,30 (т, 2Н), 2,45 (т, 1Н), 2,95 (т, 2Н).
МС (АРСІ, СНіСМ, НгО) 201 (МУ, 100925).
Приклад 19:
З-амінометил-4-ізопропіл-октанова кислота
Виготовлено способом з прикладу 18. Вихід - 0,13г (1595) З-амінометил-4-ізопропіл-октанової кислоти.
Т.пл.- 160-1702С,
ІН ЯМР (СОзО0О) 5 0,9 (т, 9Н), 1,30 (т, 7Н), 1,78 (т, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,45 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н).
МС (АРСІ, СНзСМ, НгО) 198 (М-17, 10095), 216 (МУ, 5095).
Приклад 20:
З-амінометил-4-ізопропіл-гексанова кислота
Виготовлено способом з прикладу 18. Вихід - 0,11г (4295) З-амінометил-4-ізопропіл-гексанової кислоти.
Т.пл.-: 170-18076.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 0,9 (т, 9Н), 1,18 (т, 1Н), 1,39 (т, ЗН), 1,78 (т, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,95 (т, 2Н).
МС (АРСІ, СНзСМ, НгО) 188 (Мк, 100925).
Приклад 21 збо соме сооМе -їй -8, мо» --О - р 187 188 189 те т т» со
Й Ол Я МД МНН ру 190 194
Приклад 21
МеоОСсСНа.РРІИ», ТГФ, 40"С; (ії) МемоО», ОВИ; (ії) нікель Ренея, Но, МеОН; (їм) Ра-С, Меон, Нб; (хм) 6 Н НСІ
Синтез ненасиченого естеру 188 (5)-(-)У-цитронелаль 187 (2,О0мл, 11,03ммоль) перемішували при 40"С у сухому тетрагідрофурані (ЗОмл) метил-трифенілфосфораніліденацетатом (3,69г, 11,03ммоль). Через 8 годин суміш охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли під вакуумом та залишок перемішували з н- пентаном (5б0мл). Через 1 годину твердий продукт видаляли фільтруванням та розчинник видаляли під вакуумом, одержавши масло, яке очищали флеш-хроматографією (діоксид силіцію, етилацетат:гептан 1:9), одержавши 2,05г (8895) 188 як прозоре масло.
ІН ЯМР (400МГц) (СОСІз) 5 0,90 (ЗН, а, у-6Гц); 1,12-1,40 (2Н, т); 1,60 (ЗН, 5); 1,62 (1Н, т); 1,68 (ЗН, 5); 2,01 (ЗН, т); 2,21 (1Н, т); 3,73 (ЗН, 5); 5,08 (1ТН. т); 5,82 (1Н, й, У-16Гц); 6,94 (1Н, т).
МО (СІ (т/2): 211 (МНУ, 7595), 179 (7895), 151 (100965). ІЧ (тонка плівка) (см"!: 1271, 1436, 1728, 2917.
Синтез нітроестеру 189
Естер 188 (2,02г, 9,бммоль) розчиняли у нітрометані (25мл) з 1,8-діазадициклої|5,4 Фундец-7-еном (1,44 мл, 9,бммоль) та перемішували при кімнатній температурі. Через 23 годин суміш розбавляли діетиловим етером (150мл) та промивали водою (50мл), а далі 2 Н НСЇ (5Омл). Органічну фазу збирали, сушили (Мо5О4) та розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (д'юксид силіцію, етилацетат:гептан 3:7), одержавши 2,26г (8795) 189 як прозоре масло. Помічено, що ці та усі наступні сполуки є еквімолярними сумішами 2 діастереоізомерів.
ІН ЯМР (400МГу) (СОСІз) 5 0,90 (2хЗН, корн й, У-6Гц); 1,09-1,58 (ТОН, т); 1,602 (6Н, 5); 1,685 (БН, 5); 1,94 (ДН, т); 2,42 (4Н, т); 2,66 (2Н, т); 3,70 (6Н, 5); 4,42 (4Н, т); 5,07 (2Н, т).
МС (СІ (т/г2): 272 (МН, 9095), 240 (10095), 151 (100925).
ІЧ (тонка плівка) (см") м: 1554,1739, 2918.
Синтез лактаму 191
Нітроестер 189 (2,09г, 7,/ммоль) розчиняли у метанолі (/5мл) та струшували з нікелем Ренея (каталітичний, попередньо промивали водою та далі метанолом) в атмосфері водню протягом (З9фунт/дюйм?) при 35"С. Через 17 годин суміш фільтрували через целіт. Розчинник видаляли під вакуумом, одержав ши масло. "Н ЯМР виявив часткове відновлення подвійного зв'язку, так що це переносили без подальшої очистки.
Зразок цього частково відновленого продукту (440мг, 2,1ммоль) розчиняли у метанолі (40мл) та струшували протягом 595 Ра-С в атмосфері водню протягом. Через 18 годин каталізатор видаляли фільтруванням через целіт, отримуючи 442мг (9995 від частково відновленого матеріалу) як прозоре масло, що не потребувало очистки. Помічено, що ці та усі наступні сполуки є еквімолярними сумішами 2 діастереоізомерів.
ІН ЯМР (400МГу) (СОСІз) 6: 0,88 (18Н, т); 1,04-1,58 (20Н, т); 1,96 (2Н, т); 2,40 (2Н, т); 2,58 (2Н, т); 2,98 (2Н, т); (3,45 (2Н, т), 5,82 (2Н, рі 5).
МС (СІЮ (т/г2): 212 (МН"У, 100925).
Синтез прикладу 21
Лактам 191 (428мг, 2,О0ммоль) гріли під зворотним холодильником у 6 Н НС (20мл). Через 5 годин суміш охолоджували до кімнатної температури та промивали дихлорметаном (2х10мл). Водну фазу збирали та розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у воді (1Омл) та сушили сублімацією, одержавши 382мг
(7195) прикладу 34 як білу тверду речовину. Помічено, що ці та усі наступні сполуки є еквімолярними сумішами 2 діастереоізомерів.
ІН ЯМР (400МГц) (а6е-ДМСО) 5 0,82 (18Н, т); 0,95-1,55 (20Н, т); 2,05-2,45 (ВН, т); 2,75 (4Н, т); 7,98 (ВН, бг 8).
МО (СІ (т/2): 230 Ц(МН-НСІ|" 9095), 212 (10096).
Мікроаналіз: розраховано для СізНг8аМО»СІ:С 58,74; Н 10,62; М 5,27. Знайдено: С 58,46; Н 10,50; М 5,33.
Для фахівців, використання (Н)-(-)-цитронелалю дасть сполуки зі С5-стереобудовою, протилежною прикладу 21.

Claims (21)

1. Сполука формули І: в? СОН МН, ще ВІ або її фрармацевтично прийнятна сіль, де: В! - гідроген, лінійний чи розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів карбону, або феніл, В2 - лінійний чи розгалужений алкіл, що має 4-8 атомів карбону, лінійний чи розгалужений алкеніл, що має 2-8 атомів карбону, циклоалкіл, що має 3-7 атомів карбону, алкоксил, що має 1-6 атомів карбону, алкілциклоалкіл, алкілалкоксил, алкіл ОН, алкілфеніл, алкілфеноксил або заміщений феніл.
2. Сполука за п. 1, в якій В' - гідроген, а В? - лінійний або розгалужений алкіл, який має 4-8 атомів карбону.
3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яка вибрана з групи, що складається з: З-амінометил-5-метилнонанової кислоти, З-амінометил-5-метилдеканової кислоти, З-амінометил-5-метилундеканової кислоти, З-амінометил-5-метилдодеканової кислоти, З-амінометил-5-метилтридеканової кислоти, З-амінометил-5-циклопропілгексанової кислоти, З-амінометил-5-циклобутилгексанової кислоти, З-амінометил-5-(2-хлорфеніл)-гексанової кислоти, З-амінометил-5-(З-хлорфеніл)-гексанової кислоти, З-амінометил-5-(4-хлорфеніл)-гексанової кислоти, З-амінометил-5-(2-метоксифеніл)-гексанової кислоти, З-амінометил-5-(З-метоксифеніл)-гексанової кислоти, З-амінометил-5-(4-метоксифеніл)-гексанової кислоти та З-амінометил-5-(фенілметил)-гексанової кислоти.
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яка є: (35,58)-3-амінометил-5-метилнонановою кислотою, (35,58)-3-амінометил-5-метилдекановою кислотою, (35,58)-3-амінометил-5-метилундекановою кислотою або (35,58)-3-амінометил-5-метилдодекановою кислотою.
5. Сполука за п. 1, яку вибрано з: (35,58)-3-амінометил-5,9-диметилдеканової кислоти, (35,58)-3-амінометил-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-5,7-диметилоктанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-5,10-диметилундеканової кислоти, (35,58)-3-амінометил-б-циклопропіл-5-метилгексанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-б-циклобутил-5-метилгексанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-б-циклопентил-5-метилгексанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-б-циклогексил-5-метилгексанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-циклопропіл-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-циклобутил-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-циклопентил-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-циклогексил-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-8-циклопропіл-5-метилоктанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-8-циклобутил-5-метилоктанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-8-циклопентил-5-метилоктанової кислоти та (35,58)-3-амінометил-8-циклогексил-5-метилоктанової кислоти.
6. Сполука за п. 1, яку вибрано з: (35,55)-3-амінометил-5-метоксигексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-етоксигексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-пропоксигексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-ізопропоксигексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-третбутоксигексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-флуорметоксигексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(2-флуоретокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(3,3,3-трифлуорпропокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-феноксигексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(4-хлорфенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(З-хлорфенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(2-хлорфенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(4-флуорфенокси)-гексанової кислоти,
(35,55)-3-амінометил-5-(3-флуорфенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(2-флуорфенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(4-метоксифенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(З-метоксифенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(2-метоксифенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(4-нітрофенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(З-нітрофенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-(2-нітрофенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-б-пропоксигексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-б-ізопропокси-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-б-трет-бутокси-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-б6-флуорметокси-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6б-(2-флуоретокси)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-6-(3,3,3-трифлуорпропокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-б-феноксигексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(4-хлорфенокси)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(З-хлорфенокси)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(2-хлорфенокси)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(4-фрлуорфенокси)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(3-флуорфенокси)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(2-флуорфенокси)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(4-метоксифенокси)-5-метилгексанової кислоти,
(35, 55)-3-амінометил-6-(З-метоксифенокси)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(2-метоксифенокси)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-6-(4--трифлуорметилфенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-6-(З-трифлуорметилфенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-6-(2-трифлуорметилфенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-6-(4-нітрофенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-6-(З-нітрофенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-6-(2-нітрофенокси)-гексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-б-бензилокси-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-гідрокси-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-метокси-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-пропоксигептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-ізопропокси-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-трет-бутокси-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-флуорметокси-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-(2-флуоретокси)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(3,3,3-трифлуорпропокси)-гептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-бензилокси-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-феноксигептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-(4-хлорфенокси)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-(З-хлорфенокси)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-(2-хлорфенокси)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-(4-флуорфенокси)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-(3-флуорфенокси)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-(2-флуорфенокси)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-(4-метоксифенокси)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-(З-метоксифенокси)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-(2-метоксифенокси)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(4-трифлуорметилфенокси)-гептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(З-трифлуорметилфенокси)-гептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(2-трифлуорметилфенокси)-гептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(4-нітрофенокси)-гептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(З-нітрофенокси)-гептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-7-(2-нітрофенокси)-гептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-б-фенілгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(4-хлорфеніл)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(З-хлорфеніл)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6б-(2-хлорфеніл)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(4-метоксифеніл)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(З-метоксифеніл)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(2-метоксифеніл)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6-(3-флуорфеніл)-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-6б-(2-флуорфеніл)-5-метилгексанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-5-метил-7-фенілгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-(4-хлорфеніл)-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-(З-хлорфеніл)-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-(2-хлорфеніл)-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-(4-метоксифеніл)-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-(З-метоксифеніл)-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-(2-метоксифеніл)-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-(4-флуорфеніл)-5-метилгептанової кислоти,
(35,58)-3-амінометил-7-(3-флуорфеніл)-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-7-(2-флуорфеніл)-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метилгепт-б-енової кислоти, (35,58)-3-амінометил-5-метилокт-7-енової кислоти, (35,58)-3-амінометил-5-метилнон-8-енової кислоти, (Е)-(35,55)-3-амінометил-5-метилокт-6б-енової кислоти, (2)-(35,55)-3-амінометил-5-метилокт-6б-енової кислоти, (2)-(35,55)-3-амінометил-5-метилнон-6б-енової кислоти, (Е)-(35,55)-3-амінометил-5-метилнон-6б-енової кислоти, (Е)-(35,58)-3-амінометил-5-метилнон-7-енової кислоти, (2)-(35,58)-3-амінометил-5-метилнон-7-енової кислоти, (2)-(35,58)-3-амінометил-5-метилдец-7-енової кислоти, (Е)-(35,58)-3-амінометил-5-метилундец-7-енової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5,6,6-триметилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-циклопропілгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-циклобутилгексанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-5-метил-8-фенілоктанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5-метил-6-фенілгексанової кислоти та (35,58)-3-амінометил-5-метил-7-фенілгептанової кислоти.
7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій В? є заміщеним фенілом, або алкілфенілом, циклоалкілом або алкілциклоалкілом.
8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій КЕ? є алкілфеноксилом або алкілгідроксилом.
9. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є (35,58)-3-амінометил-5-метилгептановою кислотою.
10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є (35,58)-3-амінометил-5-метилоктановою кислотою.
11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, яка вибрана з: З-амінометил-5-метилгептанової кислоти, З-амінометил-5-метилоктанової кислоти, З-амінометил-4,5-диметилгексанової кислоти, (35,45)-3-амінометил-4,5-диметилгексанової кислоти, (З3А,48)-3-амінометил-4,5-диметилгексанової кислоти МР, З-амінометил-4-ізопропілгексанової кислоти, З-амінометил-4-ізопропілгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-б-флуор-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-флуор-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7,7,7-трифлуор-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-8,8,8-трифлуор-5-метилоктанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5,б6-диметилгептанової кислоти, (З3А,48,58)-3-амінометил-4,5-диметилгептанової кислоти та (ЗА,48,58)-3-амінометил-4,5-диметилоктанової кислоти.
12. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким із пп. 1, 9, 10 або 11 та фармацевтично прийнятний носій.
13. Спосіб лікування епілепсії, непритомності, гіпокінезії черепних розладів, нейродегенеративних розладів, депресії, тривожності, панічності, болю, нейропатологічних розладів, розладів сну, синдрому подразненого кишечнику (ІВ5) та/або шлункового ураження, який полягає в тому, що ссавцю, який потребує вказаного лікування, уводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1, 9, 10 або 11.
14. Спосіб лікування синдрому постійного дискомфорту в ногах, який полягає в тому, що ссавцю, який потребує вказаного лікування, уводять терапевтично ефективну кількість сполуки загальної формули (1): в сон МН, ще 1 В () або її фармацевтично прийнятної солі, де: В! - гідроген, лінійний чи розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів карбону, або феніл, В2 - лінійний чи розгалужений алкіл, що має 4-8 атомів карбону, лінійний чи розгалужений алкеніл, що має 2-8 атомів карбону, циклоалкіл, що має 3-7 атомів карбону, алкоксил, що має 1-6 атомів карбону, алкілциклоалкіл, алкілалкоксил, алкіл ОН, алкілфеніл, алкілфеноксил або заміщений феніл.
15. Спосіб за п.14, який відрізняється тим, що сполукою формули (І) є (35,5К)-3-амінометил-5- метилнонанова кислота.
16. Спосіб за п.14, який відрізняється тим, що сполукою формули (І) є (35,5К)-3-амінометил-5- метилдеканова кислота.
17. Спосіб за п.14, який відрізняється тим, що сполукою формули (І) є (35,5К)-3-амінометил-5- метилундеканова кислота.
18. Спосіб за п.14, який відрізняється тим, що сполукою формули (І) є (35,5К)-3-амінометил-5- метилдодеканова кислота.
19. Спосіб лікування синдрому постійного дискомфорту в ногах, який полягає в тому, що ссавцю, який потребує вказаного лікування, уводять терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, якою є (35,5Н8)-3-амінометил-5-метилгептанова кислота.
20. Спосіб лікування синдрому постійного дискомфорту в ногах, який полягає в тому, що ссавцю, який потребує вказаного лікування, уводять терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, якою є (35,58)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота.
21. Спосіб лікування синдрому постійного дискомфорту в ногах, який полягає в тому, що ссавцю, який потребує вказаного лікування, уводять терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, яка вибрана з: З-амінометил-5-метилгептанової кислоти, З-амінометил-5-метилоктанової кислоти, З-амінометил-4,5-диметилгексанової кислоти, (35,45)-3-амінометил-4,5-диметилгексанової кислоти, (З3А,48)-3-амінометил-4,5-диметилгексанової кислоти МР, З-амінометил-4-ізопропілгексанової кислоти, З-амінометил-4-ізопропілгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-б-флуор-5-метилгексанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7-флуор-5-метилгептанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-7,7,7-трифлуор-5-метилгептанової кислоти, (35,58)-3-амінометил-8,8,8-трифлуор-5-метилоктанової кислоти, (35,55)-3-амінометил-5,б6-диметилгептанової кислоти, (ЗА,48,58)-3-амінометил-4,5-диметилгептанової кислоти та (ЗА,48,58)-3-амінометил-4,5-диметилоктанової кислоти.
UA2001128283A 1999-06-10 2000-05-31 MONO- AND DISUBSTITUTED 3-PROPYL-g-AMINOBUTYRIC ACIDS UA72519C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10
PCT/US2000/015070 WO2000076958A2 (en) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72519C2 true UA72519C2 (en) 2005-03-15

Family

ID=22482232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001128283A UA72519C2 (en) 1999-06-10 2000-05-31 MONO- AND DISUBSTITUTED 3-PROPYL-g-AMINOBUTYRIC ACIDS

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (uk)
JP (1) JP3904452B2 (uk)
KR (1) KR100694735B1 (uk)
CN (2) CN1196671C (uk)
AP (1) AP1397A (uk)
AR (1) AR033335A1 (uk)
AT (1) ATE419231T1 (uk)
AU (1) AU776723C (uk)
BG (1) BG65561B1 (uk)
BR (1) BR0011727A (uk)
CA (2) CA2689997A1 (uk)
CO (1) CO5200791A1 (uk)
CR (1) CR6529A (uk)
CU (1) CU23101A3 (uk)
CY (1) CY1108827T1 (uk)
CZ (2) CZ300834B6 (uk)
DE (1) DE60041256D1 (uk)
DK (1) DK1192125T3 (uk)
DZ (1) DZ3253A1 (uk)
EA (1) EA004398B1 (uk)
EE (1) EE200100672A (uk)
ES (1) ES2317839T3 (uk)
GE (1) GEP20074142B (uk)
HK (2) HK1046401B (uk)
HR (1) HRP20020025A2 (uk)
HU (1) HUP0201601A3 (uk)
IL (2) IL146969A0 (uk)
IS (1) IS6181A (uk)
MA (1) MA26804A1 (uk)
ME (1) MEP44808A (uk)
MX (1) MXPA01012319A (uk)
NO (2) NO327746B1 (uk)
NZ (1) NZ515668A (uk)
OA (1) OA11962A (uk)
PE (1) PE20010285A1 (uk)
PT (1) PT1192125E (uk)
RS (2) RS50352B (uk)
SI (1) SI1192125T1 (uk)
SK (2) SK287247B6 (uk)
TR (1) TR200103587T2 (uk)
UA (1) UA72519C2 (uk)
WO (1) WO2000076958A2 (uk)
ZA (1) ZA200109711B (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2002345664C1 (en) * 2001-06-11 2008-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
IL162028A0 (en) 2002-01-31 2005-11-20 Warner Lambert Co Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
NZ540591A (en) 2002-12-13 2008-03-28 Warner Lambert Co Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1572187A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Pregabalin and derivatives thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
CA2540247C (en) 2003-09-25 2011-01-25 Warner-Lambert Company Llc Prodrugs of amino acids with affinity for the .alpha.2.delta.-protein
JP4001349B2 (ja) * 2003-09-25 2007-10-31 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
MY143249A (en) * 2005-09-15 2011-04-15 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
CA3234750A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
RU94046105A (ru) * 1992-05-20 1997-06-20 Нортвестерн Юниверсити (Us) АНАЛОГИ γ -АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
KR100491282B1 (ko) * 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
EP0937032B1 (en) * 1996-10-23 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
BR9813284B1 (pt) * 1997-10-27 2012-08-21 aminoácidos cìclicos e derivados dos mesmos úteis como agentes farmacêuticos e composição farmacêutica.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20091094L (no) 2001-12-05
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
NZ515668A (en) 2004-02-27
GEP20074142B (en) 2007-07-10
IL146969A (en) 2008-03-20
EE200100672A (et) 2003-02-17
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
YU87001A (sh) 2004-07-15
CN1310872C (zh) 2007-04-18
CN1196671C (zh) 2005-04-13
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
OA11962A (en) 2006-04-17
HK1046401B (zh) 2005-12-02
MEP44808A (en) 2011-02-10
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
RS50352B (sr) 2009-11-10
IS6181A (is) 2001-11-28
RS20090257A (en) 2010-03-02
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
NO20015949L (no) 2001-12-05
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
NO327746B1 (no) 2009-09-14
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
CA2374755C (en) 2010-03-30
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
BR0011727A (pt) 2002-03-05
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
AU776723B2 (en) 2004-09-16
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
BG106292A (en) 2002-05-31
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
AP1397A (en) 2005-04-19
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
AU5311900A (en) 2001-01-02
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
AR033335A1 (es) 2003-12-17
ZA200109711B (en) 2003-03-20
CR6529A (es) 2003-11-25
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
CN1660779A (zh) 2005-08-31
CU23101A3 (es) 2005-12-20
IL146969A0 (en) 2002-08-14
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
CO5200791A1 (es) 2002-09-27
AU776723C (en) 2005-06-02
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
CN1355784A (zh) 2002-06-26
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72519C2 (en) MONO- AND DISUBSTITUTED 3-PROPYL-g-AMINOBUTYRIC ACIDS
AU2003208538B2 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
KR101739677B1 (ko) 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 정신 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
CN109939092B (zh) 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物
WO2015101294A1 (zh) 镇痛活性化合物及其医药用途
CA2539976A1 (en) Therapeutic beta aminoacids
Shi et al. Design, Synthesis, and Preliminary Evaluation of Gabapentin‐Pregabalin Mutual Prodrugs in Relieving Neuropathic Pain
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
CN1673212A (zh) 加巴喷丁与普瑞巴林的互联体前药及其医药用途
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie