JP4001349B2 - α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸 - Google Patents

α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸 Download PDF

Info

Publication number
JP4001349B2
JP4001349B2 JP2006527500A JP2006527500A JP4001349B2 JP 4001349 B2 JP4001349 B2 JP 4001349B2 JP 2006527500 A JP2006527500 A JP 2006527500A JP 2006527500 A JP2006527500 A JP 2006527500A JP 4001349 B2 JP4001349 B2 JP 4001349B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
amino
phenyl
aminomethyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006527500A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007506727A (ja
Inventor
クリストファー・ジェイムズ・デューア
クリスティーン・ニュルンド・コルツ
オーガスティーン・トービ・オースーマ
マーク・スティーヴン・プラマー
ジェイコブ・ブラドリー・シュウォーツ
アンドルー・ジョン・ソープ
デイヴィッド・ジュアゲン・ウーストロウ
Original Assignee
ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34396281&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4001349(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー filed Critical ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー
Publication of JP2007506727A publication Critical patent/JP2007506727A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4001349B2 publication Critical patent/JP4001349B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

本発明は、カルシウムチャネルのアルファ-2-デルタ(α2δ)サブユニットに結合する特定のβ-アミノ酸に関する。これらの化合物及びその医薬として許容し得る塩は、種々の精神疾患、疼痛及びその他の障害の治療に有用である。
本発明は、式Ｉ：
Figure 0004001349
 の化合物、及びその医薬として許容し得る塩を提供し、式中、
R1は水素原子、又は場合により1〜5個のフッ素原子で置換される(C1-C6)アルキルであり；
R2は水素原子、又は場合により1〜5個のフッ素原子で置換される(C1-C6)アルキルであるか；又は、
R1とR2はそれらが結合している炭素と一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し；
R3は水素原子、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル-(C1-C3)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C3)アルキル、ピリジル又はピリジル-(C1-C3)アルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルの部分構造又は置換基は場合により1〜5個のフッ素原子、好ましくは0〜3個のフッ素原子で置換され、そしてフェニル置換基及びピリジル置換基、並びにフェニル-(C1-C3)アルキル置換基及びピリジル-(C1-C3)アルキル置換基のフェニル部分構造及びピリジル部分構造は、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルキルアミノ、場合により1〜3個のフッ素原子で置換される(C1-C3)アルキル、及び場合により1〜3個のフッ素原子で置換される(C1-C3)アルコキシから独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換され、好ましくは0〜2個の置換基で置換され；
R4は水素原子、又は場合により1〜5個のフッ素原子で置換される(C1-C6)アルキルであり；
R5は水素原子、又は場合により1〜5個のフッ素原子で置換される(C1-C6)アルキルであり；
R4とR5はそれらが結合している炭素と一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し；そして、
R6は水素原子又は(C1-C6)アルキルであるが；
ただし、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が同時に水素原子であることはない。
具体的な式Ｉの化合物としては、以下の化合物及びその医薬として許容し得る塩が挙げられる：
3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-デカン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,8-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-ノナン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,8-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-7-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-8-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5,6-トリメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5,7-トリメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5,8-トリメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-メチル-5-プロピル-オクタン酸；
3-アミノ-4-メチル-6-エチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-メチル-6-エチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,6-ジエチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジエチル-ノナン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,8-ジメチル-ノナン酸；
(3R,4R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-デカン酸；
3-アミノ-5-シクロプロピル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロブチル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロペンチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロヘキシル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロプロピル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロブチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロペンチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-デカン酸；
3-アミノ-4,6,7-トリメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6,8-トリメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,6,9-トリメチル-デカン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロプロピル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロブチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロヘキシル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-シクロプロピル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロブチル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロペンチル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-メチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-メチル-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3-クロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-(3-クロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-8-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-8-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-デカン酸；
3-アミノ-4-エチル-6,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6,8-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-6,9-ジメチル-デカン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロプロピル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロブチル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロヘキシル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-シクロプロピル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロブチル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-6-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-8-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-8-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸；
3-アミノ-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,8-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-5-シクロプロピル-4-メチル-ペンタン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロプロピル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-シクロブチル-4-メチル-ペンタン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロブチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-シクロペンチル-4-メチル-ペンタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-シクロヘキシル-4-メチル-ペンタン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロヘキシル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-シクロプロピル-4-エチル-ペンタン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロプロピル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-シクロブチル-4-エチル-ペンタン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロブチル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-シクロペンチル-4-エチル-ペンタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-シクロヘキシル-4-エチル-ペンタン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロヘキシル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,4,5-トリメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,4,5-トリメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,4,5-トリメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-4,5,5-トリメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5,5-トリメチル-オクタン酸；及び
3-アミノ-4,5,5-トリメチル-ヘキサン酸。
その他の式Ｉの化合物としては、以下の化合物及びその医薬として許容し得る塩が挙げられる：
3-アミノ-4-メチル-5-フェニル-ペンタン酸；
3-アミノ-4-メチル-6-フェニル-ヘキサン酸；
3-アミノ-4-メチル-7-フェニル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-(2-クロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
3-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
3-アミノ-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
3-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
3-アミノ-5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
3-アミノ-4-(2-クロロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
3-アミノ-4-(3-クロロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
3-アミノ-4-(4-クロロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
3-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
3-アミノ-4-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-(2-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-(2-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-(4-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-(2-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(2-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；及び
3-アミノ-7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸。
本発明はまた、式II
Figure 0004001349
 の化合物及びその医薬として許容し得る塩を提供し、式中、R1、R3及びR4は式Ｉにおいて上述したとおりであるが、ただしR1は水素原子ではない。
具体的な式IIの化合物としては、以下の化合物及びその医薬として許容し得る塩が挙げられる：
3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,8-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-ノナン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,8-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-7-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-8-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5,6-トリメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5,7-トリメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5,8-トリメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-メチル-5-プロピル-オクタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,8-ジメチル-ノナン酸；
(3R,4R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-デカン酸；
3-アミノ-5-シクロプロピル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロブチル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロペンチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロヘキシル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロプロピル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロブチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロペンチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-オクタン酸；及び
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-オクタン酸。
本発明はまた、式III
Figure 0004001349
 の化合物及びその医薬として許容し得る塩を提供し、式中、R1及びR3は式Ｉにおいて上述したとおりであるが、ただしR1及びR3は水素原子ではない。
具体的な式IIIの化合物としては、以下の化合物及びその医薬として許容し得る塩があげられる：
3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5,6-トリメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5,7-トリメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5,8-トリメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-メチル-5-プロピル-オクタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,8-ジメチル-ノナン酸；
(3R,4R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-デカン酸；
3-アミノ-5-シクロペンチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロプロピル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロブチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロペンチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-オクタン酸；及び
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-オクタン酸。
本発明はまた、式IV
Figure 0004001349
 の化合物及びその医薬として許容し得る塩を提供し、式中、R3は式Ｉにおいて上述したとおりであるが、ただしR3は水素原子ではない。
具体的な式IVの化合物としては、以下の化合物及びその医薬として許容し得る塩があげられる：
(3R,4R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸及び
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル- デカン酸。
本発明はまた、式Ｖ
Figure 0004001349
 の化合物及びその医薬として許容し得る塩を提供し、ここでR1、R2、R3、R4及びR5は式Ｉにおいて上述したとおりであるが、ただしR1、R2、R3、R4及びR5が同時に水素原子であることはない。
具体的な式Ｖの化合物としては、以下の化合物及びその医薬として許容し得る塩が挙げられる：
2-アミノメチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4,6-テトラフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-ペンタフルオロフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3-フルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-ペンタフルオロフェニル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4,6-テトラフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-ペンタフルオロフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-ペンタフルオロフェニル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,4,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-ペンタフルオロフェニル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-フルオロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-フルオロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,6-テトラフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-ペンタフルオロフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-6-(2-フルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-フルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-フルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-ペンタフルオロフェニル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-ペンタフルオロフェニル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-ペンタフルオロフェニル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-クロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3-クロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(4-クロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4,5-テトラクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4,6-テトラクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5,6-テトラクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-ペンタクロロフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-クロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3-クロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(4-クロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4,5-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-ペンタクロロフェニル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-クロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4,5-テトラクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4,6-テトラクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5,6-テトラクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-ペンタクロロフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4,5-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-ペンタクロロフェニル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4,5-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-ペンタクロロフェニル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-クロロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-クロロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,6-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,5-テトラクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,6-テトラクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5,6-テトラクロロ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-ペンタクロロフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-6-(2-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,5-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,6-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4,5-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,5,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-ペンタクロロフェニル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-7-(2-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4-トリクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,5-トリクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,6-トリクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4,5-テトラクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,5,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-ペンタクロロフェニル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4-トリクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5-トリクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,6-トリクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4,5-テトラクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5,6-テトラクロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-ペンタクロロフェニル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-メトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3-メトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-メトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3-メトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-メトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-メトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,6-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,6-テトラメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5,6-テトラメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-ペンタメトキシフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-6-(2-メトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-メトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-メトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸
；
2-アミノメチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,4-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,5-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,4,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸
；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸
；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸
；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,4,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸
；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,5-テトラ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタ
ン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,6-テトラ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタ
ン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5,6-テトラ-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタ
ン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-ペンタ-トリフルオロメチルフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,5-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,4,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸
；
2-アミノメチル-7-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,5-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸
；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,4,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸
；
2-アミノメチル-7-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジ-トリフルオロメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸
；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸
；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸
；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,4,6-トリ-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸
；
2-アミノメチル-4-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン
酸；
2-アミノメチル-5-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン
酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン
酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン
酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,4,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタン
酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,5-テトラ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペン
タン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,6-テトラ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペン
タン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5,6-テトラ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペン
タン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-ペンタ-トリフルオロメトキシフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-6-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,4-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,5-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,4,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-6-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,5-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,4,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘキサン
酸；
2-アミノメチル-7-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘプタン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,5-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘプタン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘプタン
酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,4,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘプタン
酸；
2-アミノメチル-7-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘプタン
酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘプタン
酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘプタン
酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,4,6-トリ-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ヘプタン
酸；
2-アミノメチル-4-(2-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-エトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3-エトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(4-エトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2-エトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-エトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-エトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,6-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,4,6-トリエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,5-テトラエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,6-テトラエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5,6-テトラエトキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-ペンタエトキシフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,4-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,5-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,4,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2-エトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-エトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-エトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,5-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,4,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-7-(2-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジエトキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4-トリエトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,5-トリエトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,4,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2-エトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-エトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-エトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジエトキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4-トリエトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5-トリエトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,4,6-トリエトキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-メチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3-メチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(4-メチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-メチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3-メチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(4-メチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-メチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-メチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-メチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2-メチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-メチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-メチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,6-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,5-テトラメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,6-テトラメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5,6-テトラメチル-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-ペンタメチルフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2-メチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-メチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-メチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2-メチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-メチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-メチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,5-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,6-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2-メチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-メチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-メチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,5-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,6-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-7-(2-メチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-メチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-メチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジメチル-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,5-トリメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,6-トリメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2-メチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-メチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-メチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジメチル-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5-トリメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,6-トリメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3-ジヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,4-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,5-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,3,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(2,4,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,4-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,5-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,3,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-5-(2,4,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,4-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,5-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,3,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-6-(2,4,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,3-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,4,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,5-テトラヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,4,6-テトラヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-(2,3,5,6-テトラヒドロキシ-フェニル)-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-5-ペンタヒドロキシフェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-ヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,3-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,4-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,5-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,3,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-6-(2,4,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-7-(2-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,4-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,5-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,3,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-メチル-7-(2,4,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2-ヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-ヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,3-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,4,6-トリヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4,5-テトラヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,4,6-テトラヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-(2,3,5,6-テトラヒドロキシ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-7-ペンタヒドロキシフェニル-ヘプタン酸；
(2R,4R)-2-アミノメチル-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
(2S,4R)-2-アミノメチル-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
(2R,4S)-2-アミノメチル-7-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-7-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
(2R,4S)-2-アミノメチル-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-4-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-4-(2-フルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
(2S)-2-アミノメチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-4-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-4-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-4-(3-フルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-4-ペンタフルオロフェニルメチル-ヘキサン酸；
(2S,4R)-2-アミノメチル-7-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
(2S,4S)-2-アミノメチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-(4-メトキシ-2-メチル-ベンジル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(4-メトキシ-3-メチル-ベンジル)-ヘキサン酸；及び
2-アミノメチル-5-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸。
他の式Ｖの化合物としては、以下の化合物及びその医薬として許容し得る塩が挙げられる：
2-アミノメチル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-3-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-3,4-ジメチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-3-エチル-4-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-4-エチル-3-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-3,4-ジメチル-オクタン酸；
2-アミノメチル-3-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-3-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-3-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-3,4-ジメチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-3,5-ジメチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-3,6-ジメチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-3,5,5-トリメチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-3-シクロプロピル-酪酸；
2-アミノメチル-3-シクロペンチル-酪酸；
2-アミノメチル-3-シクロヘキシル-酪酸；
2-アミノメチル-4-シクロヘキシル-3-メチル-酪酸；
2-アミノメチル-5-シクロヘキシル-3-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-3-メチル-4-(4-メチル-シクロヘキシル)-酪酸；
2-アミノメチル-3-エチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-3-エチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-3-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-3-エチル-4-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-3-シクロヘキシルメチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-メトキシ-シクロヘキシル)-3-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-4-(2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-酪酸；
2-アミノメチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-酪酸；
2-アミノメチル-3-フェニル-酪酸；
2-アミノメチル-3-メチル-4-フェニル-酪酸；
2-アミノメチル-3-メチル-5-フェニル-ペンタン酸；
2-アミノメチル-3-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酪酸；
2-アミノメチル-3-(4-エチル-フェニル)-酪酸；
2-アミノメチル-3-(2,5-ジメチル-フェニル)-酪酸；
2-アミノメチル-3-メチル-4-p-トリル-酪酸；
2-アミノメチル-3-m-トリル-酪酸；
2-アミノメチル-3-ベンジル-ペンタン酸；及び
2-アミノメチル-4-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-酪酸。
本発明はまた、式VI
Figure 0004001349
 の化合物及びその医薬として許容し得る塩を提供し、式中、R3、R4及びR5は式Ｉにおいて上述したとおりであるが、ただしR3、R4及びR5が同時に水素原子であることはない。
具体的な式VIの化合物としては、以下の化合物及びその医薬として許容し得る塩があげられる：
2-アミノメチル-5-シクロプロピル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-シクロブチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-シクロペンチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-シクロヘキシル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-フェニル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-クロロ-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-シクロプロピル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-シクロブチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-シクロペンチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-シクロヘキシル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-フェニル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-クロロ-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-メチル-6-フェニル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-6-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-メチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-メチル-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサン酸；
2-アミノメチル-5-シクロプロピルメチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-シクロブチルメチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-シクロペンチルメチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-シクロヘキシルメチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-ベンジル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-クロロ-ベンジル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-メチル-7-フェニル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-シクロプロピル-5-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-シクロブチル-5-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-シクロペンチル-5-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-シクロヘキシル-5-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-エチル-7-フェニル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-7-(3-クロロ-フェニル)-5-エチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-エチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5-エチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5,5-ジメチル-ヘプタン酸；
2-アミノメチル-5,5-ジメチル-オクタン酸；及び
2-アミノメチル-5,5-ジメチル-ノナン酸。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ若しくはVIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、癲癇、失神発作、線維筋肉痛、運動低下症、頭の障害、のぼせ、本態性振せん、薬物依存及び嗜癖（例えば、アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、ヘロイン、幻覚剤、タバコ、吸入剤及びエアロゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、催眠剤、ベンゾジアゼピン及び他の抗不安剤への依存又は嗜癖）、及び上記依存又は嗜癖に関連する禁断症状、賭博のような習慣性行動；偏頭痛、痙縮例えば筋痙縮及び麻痺に関係する低血圧症、関節炎、過敏性腸症候群（IBS）、慢性疼痛、急性疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、腰痛、外科手術上の疼痛、血管性頭痛、慢性頭痛、洞頭痛、炎症性障害（例えば、リウマチ様関節炎、変形性関節症、変形性関節症の変形障害、乾癬）、多尿、月経前症候群、月経前不快気分障害、耳鳴、及び胃の損傷から選択される、ヒトを含む哺乳動物における障害又は身体状態の治療方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ若しくはVIの化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む。
本発明はまた、急性脳損傷と呼ばれる神経変性障害の治療方法を提供する。該障害には、卒中、頭部外傷及び仮死が含まれるが、これらに限定されない。卒中とは脳血管疾患を指し、そしてまた脳血管発作（CVA）とも呼ばれ、そして急性血栓塞栓症卒中を含む。卒中は、病巣の虚血及び全身の虚血の両方を包含する。また、一過性脳虚血発作、及び脳虚血に関係するその他の脳血管問題、例えば頸動脈内膜切除術又は他の脳血管若しくは血管の外科的処置又は脳血管造影法等を含む血管の診断処置を受ける患者において起こる脳血管問題もまた包含される。
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ又はVIの化合物はまた、頭部外傷、脊髄外傷又は一般的な無酸素症、低酸素症、低血糖症、低血圧からの損傷、並びにエンボリ、ハイパーフュージョン(hyperfusion)及び低酸素症からの処置中に見られる同様の損傷の治療に有用である。これらはまた、心臓バイパス手術中に、頭蓋内出血事故において、周産期仮死において、心停止において、及び癲癇重積状態において起こる神経損傷の予防に有用である。
本発明はまた、譫妄、痴呆、並びに健忘症性及びその他の認識障害又は神経変性障害、例えばパーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、血管性痴呆及びその他の痴呆、例えばHIV疾患、頭部外傷
、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病に起因する痴呆、又は複数の原因による痴呆；運動障害、例えば無動症、ジスキネジー、例えば家族性発作性ジスキネジー、痙縮、ツレット症候群、スコット症候群、PALSYS及び無動硬直(akinetic-rigid)症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニー、神経弛緩薬誘発性急性静座不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発性姿勢振せん；ダウン症候群；脱髄疾患、例えば多発性硬化症(MS)及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)、末梢神経障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害、及びヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛又は肋間神経痛、及びその他の神経痛；及び急性又は慢性脳血管損傷に起因する脳血管障害、例えば脳梗塞、クモ膜下出血又は脳浮腫から成る群より選択される、ヒトを含む哺乳動物における障害又は身体状態の治療方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ若しくはVIの化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む。
本発明はまた、睡眠の量及び質を高めることによって、AD、PD及び線維筋肉痛を有するヒトを含む哺乳動物において認識力の改善を提供する。この方法は、認識力の改善を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ若しくはVIの化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む。
本発明はまたヒトを含む哺乳動物における疼痛の治療方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ若しくはVIの化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む。疼痛とは、急性疼痛及び慢性疼痛を指す。急性疼痛は普通、短期的であり、そして交感神経系の活動過剰を伴う。例としては、術後疼痛及びアロディニアが挙げられる。慢性疼痛は普通、3〜6ヶ月持続する疼痛と定義され、そして身体因性(somatogenic)疼痛及び心因性疼痛を含む。その他の疼痛は侵害受容性疼痛である。
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ又はVIの化合物及びその医薬として許容し得る塩により治療することができる疼痛のタイプの例としては、軟組織及び末梢の損傷に起因する疼痛、例えば急性外傷、変形性関節症及びリウマチ様関節炎に関係する疼痛、筋骨格疼痛、例えば外傷後に経験する疼痛；脊髄疼痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開による疼痛及び火傷による疼痛；深部疼痛及び内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科の疼痛、例えば月経困難症、陣痛及び子宮内膜症に関係する疼痛；神経及び根部損傷に関係する疼痛、例えば末梢神経障害に関係する疼痛、例えば神経絞扼及び腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、三叉神経痛、神経障害性腰痛、HIV関連神経障害性疼痛、癌関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛及びクモ膜炎；癌腫に関係する神経障害性及び非神経障害性疼痛、しばしば癌疼痛と呼ばれるもの；中枢神経系疼痛、例えば脊髄又は脳幹損傷による疼痛；腰痛；坐骨神経痛；幻肢痛、頭痛、例えば偏頭痛及びその他の血管性頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節疼痛及び上顎洞疼痛；強直性脊椎炎及び痛風による疼痛；膀胱収縮の高まりにより引き起こされる疼痛；術後疼痛；瘢痕疼痛；及び慢性非神経障害性疼痛、例えば線維筋肉痛、HIV、リウマチ様関節炎及び変形性関節症に関係する疼痛、関節痛及び筋肉痛、捻挫、筋挫傷及び外傷、例えば骨折；及び術後疼痛が挙げられる。
更に他の疼痛は、末梢感覚神経の傷害又は感染症により引き起こされる。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、線維筋肉痛、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢切断及び血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症又はビタミン欠乏に起因する神経損傷により引き起こされる。神経障害性疼痛としては神経傷害により引き起こされる疼痛、例えば糖尿病性の疼痛が挙げられるが、ただしこれに限定されない。
心因性疼痛は、器質性起源を有しない疼痛、例えば腰痛、非定型顔面痛及び慢性頭痛である。
その他の疼痛のタイプとしては、炎症性疼痛、変形性関節症性疼痛、三叉神経痛、癌疼痛、糖尿病性神経障害、下肢静止不能症候群、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、カウザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、痛風、幻肢、火傷及びその他の形態の神経痛、神経障害性及び特発性疼痛症候群が挙げられる。
本発明はまた、鬱病の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ若しくはVIの化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、鬱病の治療方法を提供する。鬱病は、個人の損失(personal loss)に関連するストレスに二次的な器質性疾患の結果であり得、又は特発性起源であり得る。幾つかの形態の鬱病は家族集積性の傾向が強く、これは少なくとも幾つかの形態の鬱病は機械的な原因を有することを示唆している。鬱病の診断は、主に患者の気分の変化の定量化によって成される。これらの気分の評価は一般的に、医師により行われるか、又は例えばHamilton Depression Rating Scale又はBrief Psychiatric Rating Scaleのようなバリデートされた評定尺度を用いて神経心理学者により定量化される。多くの他の尺度が、鬱病、例えば不眠症、集中困難、活力の欠如、無気力及び罪悪感を持つ患者の気分変化の程度を定量化し、そして測定するために開発されている。鬱病の診断及び全ての精神疾患の診断についての基準は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (第4版、1994)にまとめられており、これはDSMIVR Manualと呼ばれ、そしてAmerican Psychiatric Associationから出版されている。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、気分障害、例えば鬱病、又はより詳細には、鬱病性障害、例えば単一性エピソード大鬱病性障害又は反復性大鬱病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症及び神経症性鬱病、メランコリック鬱病、例えば拒食症、体重減少、例えば拒食症に関係する体重減少、癌、老年及び／又は虚弱(frailty)、不眠症、早朝覚醒及び精神運動遅滞、非定型鬱病 (又は反応性鬱病)、例えば食欲増加、睡眠過剰、精神運動興奮又は神経過敏、季節性情動障害及び小児鬱病；又は双極性障害又は躁鬱病、例えば双極性Ｉ型障害、双極性II型障害、及び気分循環性障害；行為障害及び破壊的行動障害；不安障害、例えば広所恐怖を有するか又は有しないパニック障害、パニック障害の履歴を有しない広所恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、飛行恐怖、強迫性障害、ストレス障害、例えば心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害及び全般性不安障害；境界性人格障害；統合失調症及びその他の精神障害、例えば統合失調症様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期の(brief)精神障害、共有精神障害(shared psychotic disorder)、妄想又は幻覚を伴う精神障害、不安症の精神病性エピソード、精神疾患に関係する不安症、精神病性気分障害、例えば重度の大鬱病性障害；精神障害に関係する気分障害、例えば双極性障害に関係する急性躁及び鬱病、統合失調症に関係する気分障害；精神遅滞に関係する行動障害、自閉症障害及び行為障害から成る群より選択される障害又は身体状態の治療方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ若しくはVIの化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む。
本発明の化合物はまた、睡眠障害の治療に有用である。睡眠障害とは、眠りに落ちる及び／又は眠りを継続する能力に影響を及ぼす障害、睡眠過剰を伴う障害、又は睡眠に関係する異常行動をもたらす障害である。該障害としては、例えば不眠症、薬物関連不眠、睡眠過剰、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、睡眠随伴症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、周期的肢運動障害、及び睡眠構造の変化(altered sleep architecture)が挙げられる。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、睡眠障害(例えば不眠症、薬物関連不眠
、REM睡眠障害、睡眠過剰、ナルコレプシー、睡眠覚醒サイクル障害、睡眠時無呼吸症候群、睡眠随伴症、並びに交代制の仕事及び不規則な労働時間に関係する睡眠障害)から成る群より選択される障害又は状態の治療方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ若しくはVIの化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む。
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ又はVI の化合物は少なくとも1つの立体(キラル)中心を含み、そして従って、種々の鏡像異性形態及びジアステレオ異性形態で存在してよい。本発明は、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ又はVIの化合物の全ての立体異性体、例えば光学異性体を包含する。化合物のサンプルは、ラセミ混合物として、個々の鏡像異性体及びジアステレオ異性体として、及びこれらの混合物として存在し得る。本発明はまた、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ又はVIの化合物の立体異性体を含むか又はこれらを用いる上述の全ての医薬組成物及び治療方法を包含する。
１つの立体中心を有する化合物は、ラセミ(等モル)混合物として、異性体の非等モル混合物として、及びS-又はR-立体配置を有する純粋な鏡像異性体として存在してよい。2つの立体中心を有する化合物は、ラセミ混合物として、異性体の非等モル混合物として、及びSS、RR、SR又はRS立体配置を有する純粋な鏡像異性体として存在してよい。3つの立体中心を有する化合物は、ラセミ混合物として、異性体の非等モル混合物として、及びRRR
、SSS、SRR、RSS、RSR、SRS、RRS又はSSR立体配置を有する純粋な鏡像異性体として存在してよい。個々の異性体は、既知の方法により、例えば最終生成物又はその中間体の製造における光学分割、光学選択反応又はクロマトグラフ分離により得ることができる。本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、種々の障害又は身体状態の治療において、該化合物のラセミ混合物と比較して利点を有し得る。
本発明はまた、式I、II、III、IV、Ｖ又はVIで挙げられる化合物と同一であるが、1又はそれ以上の原子が通常天然に見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子により置き換えられている点で異なる同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位元素、それぞれ例えば2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、18F及び36Clが挙げられる。上述の同位元素及び/又は他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ及び該化合物又は該プロドラッグの医薬として許容し得る塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3H及び14Cのような放射性同位元素が組み込まれたものは、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(即ち3H)及びカーボン-14(即ち14C)同位元素は、製造及び検出が容易であるために特に好ましい。更に、重水素(即ち2H)のようなより重い同位元素による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は必要な投薬量の減少に起因するある種の治療的利点を得ることができ、そして従って幾つかの状況において好ましい。本発明の式I、II、III、IV、Ｖ又はVIの同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、以下のスキーム及び／又は実施例及び製造例において開示される手順を、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置き換えて実施することによって製造することができる。
特に明記しない限り、本開示は、以下に提示される定義を使用する。これらの定義及び式の幾つかには、原子間結合、又は特定の若しくは不特定の原子若しくは原子群への結合点を示すために「―」(ダッシュ)が含まれ得る。他の定義及び式には、二重結合又は三重結合を示すためにそれぞれ「＝」(等号)又は「≡」(同一記号)が含まれ得る。ある種の式はまた、立体(キラル)中心を示すために「＊」(アスタリスク)を含み得る。このような式は、ラセミ化合物又は個々の鏡像異性体(これは実質的に純粋であっても、そうではなくてもよい)を意味する。
用語「置換」は、化合物、置換基又は部分構造に関して使用される場合、１又はそれ以上の水素原子が１又はそれ以上の非水素原子又は基で置き換えられていることを指すが、ただし原子価要件は満たされており、そして置換の結果として化学的に安定な化合物が生じる。
用語「アルキル」とは、通常特定の数の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基を指し；即ち(C1-C6)アルキルとは、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンタ-1-イル、ペンタ-2-イル、ペンタ-3-イル、3-メチルブタ-1-イル、3-メチルブタ-2-イル、2-メチルブタ-2-イル、2,2,2-トリメチルエタ-1-イル、n-ヘキシル、3-エチルブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」とは、通常、環を含む特定の数の炭素原子を有する飽和単環式及び二環式炭化水素環を指し；即ち(C3C6)シクロアルキルとは、3、4、5又は6個の炭素原子を環員として有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキルは、結合が原子価要件に反しない限り、いずれの環原子において親基に結合していても、又は基体(substrate)に結合していてもよい。同様に、シクロアルキル基は、置換が原子価要件に反しない限り、1又はそれ以上の非水素置換基を含んでよい。有用な置換基としては、上述のアルキル、及びヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン及びアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ[1.1.0]ブチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.1.1]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[4.2.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、ビシクロ[3.3.2]デシル、ビシクロ[4.2.2]デシル、ビシクロ[4.3.1]デシル、ビシクロ[4.4.0]デシル、ビシクロ[3.3.3]ウンデシル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシル、ビシクロ[4.3.3]ドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」とは、アルキル-O-を指し、ここでアルキルは上記で定義される。
アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、s-ペントキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「治療する」とは、この用語が適用される障害若しくは身体状態の進行を後進させるか、緩和するか、阻害するか、又は該障害若しくは身体状態を予防するか、又は該身体状態若しくは障害の１又はそれ以上の症候を予防することを指す。本明細書で使用される用語「治療」とは、「治療する」が上記で定義されたように、治療する行為を指す。
語句「脱離基」とは、置換反応、脱離反応及び付加-脱離反応を含む分解工程中に、分子から離れる任意の基を指す。脱離基は、脱離基と分子との間の結合として作用していた電子対を伴って離れる逃核性(nucleofugal)であってよく、又は電子対を伴わずに離れる逃電子性(electrofugal)であってもよい。逃核性脱離基の脱離能は、その塩基性強度に応じて決まり、塩基性が強い程、脱離能は低くなる。一般的な逃核性脱離基としては、窒素(例えばジアゾニウム塩の窒素)、スルホネート(例えばトシレート、ブロシレート、ノシレート及びメシレート)、トリフレート、ノナフレート、トレシレート、ハロゲン化イオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオン及びアルコキシドが挙げられる。幾つかの強塩基、例えばNH2-及びOH-は、酸で処理することにより良好な脱離基を形成することができる。一般的な逃電子性脱離基としては、プロトン、CO2及び金属が挙げられる
。
語句「鏡像体過剰率」又は「ee」は、所与のサンプルについて、キラル化合物のラセミサンプルにおける１つの鏡像異性体の過剰率の尺度であり、そして百分率で表される。鏡像異性過剰は、100×(er-1)／(er+1)として定義され、ここで「er」は、少ない方の鏡像異性体に対し、過剰に存在する鏡像異性体の比率である。
用語「鏡像選択性」とは、一方の鏡像異性体を他方より多く得る所与の反応(例えば水素化)を指す。
語句「高いレベルの鏡像選択性」とは、少なくとも約80％のeeで生成物を得る所与の反応を指す。
語句「鏡像異性的に濃縮された」とは、一方の鏡像異性体を他方より多く含むキラル化合物のサンプルを指す。濃縮度は、er又はeeで評価する。
語句「実質的に鏡像異性的に純粋」又は「実質的に鏡像異性的純粋(enantiopure)」とは、約90％又はそれ以上のeeを有する鏡像異性体サンプルを指す。
語句「鏡像異性的に純粋(enantiomerically pure)」又は「鏡像異性的純粋」とは、約99％又はそれ以上のeeを有する鏡像異性体サンプルを指す。
語句「オポジット鏡像異性体 (opposite enantiomer)」とは、重ね合わせることができない基準分子の鏡像である分子を指し、これは基準分子の立体中心の全てを反転させることによって得ることができる。例えば、基準分子がS絶対立体化学配置を有する場合、オポジット鏡像異性体はR絶対立体化学配置を有する。同様に、基準分子がS,S絶対立体化学配置を有する場合、オポジット鏡像異性体はR,R絶対立体化学配置を有する。その他の場合も同様である。
語句「医薬として許容し得る塩」とは、酸付加塩又は塩基付加塩、及び可能ならば両性イオン形態を指し、これらは、堅実的な医療見識(sound medical judgment)の範囲内であり、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比率に見合うものであり、そして意図する用途に有効である。
アミノ酸は両性であるため、薬理学的に適合性の塩は適当な無機酸又は有機酸の塩であってよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸及びアスコルビン酸の塩でありうる。対応する水酸化物又は炭酸塩から出発すると、アルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムとの塩が形成される。また、第4級アンモニウムイオンとの塩、例えばテトラメチル-アンモニウムイオンとの塩を製造することもできる。
経口投与用薬剤の効力は、薬剤が粘膜上皮を通過する効率性及び薬剤の腸肝循環における安定性に依存する。非経口投与では効果的であるが経口投与では効力が低下する薬剤、又は血中濃度半減期が短すぎると考えられる薬剤は、化学修飾してプロドラッグ形態にしてよい。
プロドラッグは化学修飾された薬剤であり、そしてその作用部位では生物学的に不活性であってよいが、１又はそれ以上の酵素的プロセス又はその他のインビボプロセスにより分解又は修飾されて元の生物学的活性形態になることができる。
この化学修飾薬剤又はプロドラッグは、元の薬剤とは異なる薬物動態プロフィールを有し、例えば粘膜上皮を越えてより容易に吸収可能になり、より良好に塩で調製することができ、溶解性を改良することができ、全身での安定性を高めることができる(例えば血中濃度半減期の増加)。これらの化学修飾としては、(1) 例えばエステラーゼ又はリパーゼにより分解され得るエステル又はアミド誘導体；(2) 特異的又は非特異的プロテイナーゼにより認識され得るペプチド；(3)プロドラッグ形態又は修飾型プロドラッグ形態の膜選択によって作用部位に集まる誘導体；及び(4) (1)〜(3)の任意の組み合わせ；が挙げられるが、これらに限定されない。エステル又はアミドプロドラッグは、既知の方法により、それぞれ、元の薬剤分子のカルボン酸部分構造から、又は元の薬剤分子のカルボン酸部分構造又はアミン部分構造から誘導することができる。更に、ペプチドプロドラッグは、既知の技術を用いて、元の薬剤分子のアミン又はカルボン酸部分構造とのアミド結合形成を介して、元の薬剤分子にカップリングさせることができる。
動物実験における最新の研究により、「ソフトな(soft)」第4級塩の製造によってある種の薬剤の経口吸収が高められ得ることが示されている。この第4級塩は、普通の第4級塩、例えばR-N+(CH3)3とは異なり、加水分解で活性薬剤を放出することができるため、「ソフトな」第4級塩と呼ばれる。
ソフトな第4級塩は、基準となる薬剤又はその塩と比較して、有用な物理的特性を有する。水溶性は他の塩、例えば塩酸塩と比較して増加し得るが、より重要な点は、腸からの薬剤の吸収量が増加し得ることである。吸収量の増加はおそらく、ソフトな第4級塩が表面活性特性を有し、そしてミセルを形成することができ、そして胆汁酸によりイオン対が脱イオン化されること等に起因し、これらはより効果的に腸上皮を透過することができる。プロドラッグは、吸収後に急速に加水分解され、活性な元の薬剤を放出する。
プロドラッグ及びソフトな第4級塩の議論については、E.Palomino, Drugs of the Future 15(4)：361-68 (1990)を参照されたい。また、T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series 14 (1975)；E.B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design (1987)；及びH. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)も参照されたい。
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態で、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして本発明の範囲に包含されることが意図される。
〔詳細な説明〕
本発明の化合物は、以下に記載されるように製造することができる。以下の反応スキーム及び議論において、特に明記しない限り、構造式Ｉ、II、III、IV、Ｖ又はVI及びラジ
カルR1、R2、R3、R4、R5及びR6は上記で定義されるとおりである。
幾つかの以下の反応スキーム及び実施例において、ある種の化合物は、保護しなければ反応してしまう部位における望ましくない化学反応を防ぐ保護基を用いて製造することができる。保護基はまた、化合物の溶解性を高めるために、又は物理的特性を改変するために使用することもできる。基の保護の戦略の議論、材料並びに保護基の導入及び除去方法の説明、並びに、一般的な官能基、例えばアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒド等に有用な保護基の編集物については、T. W. Greene and P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)及びP. Kocienski, Protective Groups (2000)を参照されたい。
更に、以下の幾つかのスキーム及び実施例は、有機化学の当業者に既知の一般的な反応、例えば酸化、還元等の詳細を省略していることがある。このような反応の詳細は、多くの論文、例えばRichard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999)及びMichael B. Smith等により編集されたmulti-volumeシリーズ、Compendium of Organic Synthetic Methods (1974-2003)において見ることができる。一般的に、出発物質及び試薬は商業的供給元から得ることができる。
ある種の反応は過剰量の１又はそれ以上の反応物質を用いることにより利益を得ることがあるが、一般的に、本明細書において記載される化学的変換は実質的に化学量論的な量の反応物質を用いて実施してよい。更に、本明細書において開示される多くの反応はほぼRTで実施してよいが、特定の反応は、反応速度論及び収率等に応じて、より高い温度又はより低い温度を用いることが必要となることがある。更に、多くの化学的変換は、反応物質の性質に応じて、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒又は数種の組み合わせのような、１又はそれ以上の混合可能な溶媒を用いてよい。溶媒又は複数の溶媒の選択は反応速度及び収率に影響を及ぼし得るが、このような溶媒は、一般に不活性である(非反応性)ものとされる。本開示における濃度範囲、温度範囲、pH範囲、触媒装荷量範囲等についての言及はいずれも、「範囲」なる用語を明確に使用しているかどうかにかかわらず、指示された端点を含む。
キラル及びラセミβ-アミノ酸の製造については、種々の方法が存在する。このような方法は、Eusebio Juaristi編, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids (1997)
においてみることができる。
以下に記載する方法は、このような化合物の製造に利用することができる方法の実例であるが、範囲を限定するものではない。
方法Ａ
Figure 0004001349
上記方法Ａで説明するように、β-アミノ酸を合成するための手法としてα,β-非飽和系へのキラルアミン付加を用いることは、既に記載されている。例えば、S. G. Daviesら, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153 (1993)；S. G. Davies, Synlett 117 (1994)；Ishikawaら, Synlett 1291 (1998)；及びHawkins, J. Org. Chem. 51：2820 (1985)を参照されたい。上記方法Ａを参照して、式Ｉの化合物は、対応する式4の化合物から当業者に周知の条件を用いて製造することができ、ここでPGは加水分解又は水素化分解により除去することができる適切なエステル保護基を表す。適切な保護基の形成及び除去についての詳細な説明は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis (1991)を参照されたい。例えば、この反応は、加水分解条件下で、およそ室温から反応混合物の還流温度までの温度で、好ましくは還流温度で、適切な酸、例えば塩酸若しくは硫酸で処理することにより、又はおよそ室温から還流温度までの温度で、好ましくはほぼ室温で、適切な無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム、好ましくは水酸化ナトリウムで処理することにより、実行することができる。この反応は好ましくは、還流温度で塩酸を用いて実施される。しかしながら、PGがt-ブチルである場合は、反応は好ましくは、トリフルオロ酢酸(TFA)中で実施される。PGが塩基性の基である場合、加水分解は塩基性条件下で、当業者に周知の方法を用いて、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて実施することができる。
式4の化合物は、当業者に周知の水素化分解条件を用いて、対応する式3の化合物から製造することができる。例えば、この反応を、例えばメタノール、エタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中、水素雰囲気下(圧力約1〜5気圧)で、例えば炭素上の水酸化パラジウム若しくは炭素上のパラジウムのようなパラジウム金属触媒又はラネー・ニッケルで式3の化合物を処理することにより実施して、所望の式4の化合物を得ることができる。好ましくは、この反応は、炭素上のパラジウムを用いて、エタノール中、約1気圧の水素下で実施される。
式3の化合物は、適切なアミン、例えば(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミンを約-80℃〜約25℃の温度で、エチルエーテルのような溶媒中、又は好ましくはテトラヒドロフラン(THF)中、適切な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、nブチルリチウム、又はリチウム若しくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドで処理し、次いで適切な式2の化合物を添加する、対応する式2の化合物との処理によって製造することができる。アミンの窒素についての立体化学は、最終生成物の窒素についての立体化学を決定する。好ましくは、この反応は、(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミンのいずれかを用いて、S.D.Bull ら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 22：2931-38(2001) により記載された方法に従って、約-78℃の温度でテトラヒドロフラン中のn-ブチル-リチウムを用いて脱プロトン化した後で実施される。
式2の化合物は、エーテル又はTHFのような溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド又はトリエチルアミンのような適切な塩基と塩化リチウム又は臭化リチウムのいずれかとの存在下で、適切なホスホネートエステルで対応する式1の化合物を処理することにより、対応する式1の化合物から製造することができる。好ましくは、式1の化合物は、およそ室温で、テトラヒドロフラン中、臭化リチウム及びトリエチルアミンの存在下でホスホン酸エステル(ALK = メチル、エチル、イソプロピル又はベンジル等)と反応させる。式1の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、商業的に入手可能な材料から製造することができる。当然ながら、式1の化合物は１又はそれ以上の立体中心を有していてよい。上述の方法を用いて、特定の立体化学配置を有する化合物を製造することができる。
この方法により製造することができる化合物としては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,8-ジメチル-ノナン酸；
(3R,4R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル- デカン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-デカン酸；
3-アミノ-4,6,7-トリメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6,8-トリメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,6,9-トリメチル-デカン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロプロピル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロブチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロヘキシル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-シクロプロピル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロブチル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロペンチル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-メチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-メチル-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3-クロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-(3-クロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-8-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-8-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-デカン酸；
3-アミノ-4-エチル-6,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6,8-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-6,9-ジメチル-デカン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロプロピル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロブチル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロヘキシル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-シクロプロピル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロブチル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-6-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-8-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸；及び
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-8-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸。
方法Ｂ
Figure 0004001349
式7の化合物のようなイミドのジアステレオ選択的アルキル化により、式8の化合物のようなキラルなスクシネート類似物質を得ることは、β-アミノ酸を製造するための手法と
して既に記載されている。例えば、Evansら, J. Org. Chem. 64：6411 (1999)；Sibi and
Deshpande, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1461 (2000)；及びArvanitisら, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 521 (1998)を参照されたい。
式8の化合物は、例えばテトラヒドロフラン、エーテル等のような溶媒中、例えばリチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス(トリメチルシリル)アミド又はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド等のような有機金属塩基を用いて、例えばt-ブチルブロモアセテート、ベンジルブロモアセテートのような適切に誘導したエステル(PGは上述のとおりであり、LG = Br又はＩ又はCl)の存在下で、式7の化合物から製造することができる。この反応は、-78℃でテトラヒドロフラン中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いて、及び-78℃〜-30℃で得られたアニオン中間体をt-ブチルブロモアセテートで処理することにより実施することができる。
式9の化合物は、約0℃〜およそ室温の温度で、水又はTHFのような溶媒中、水酸化リチウム及び過酸化水素の存在下で、対応する式8 の化合物を加水分解することにより製造することができる。好ましくは、この反応は、文献に記載された方法に従って、約0℃で水性テトラヒドロフラン中過酸化水素及び水酸化リチウムを用いて実施される。P.-W.Yuenら, Bioorganic and Medicinal Chem. Lett. 4(6)：82326 (1994)を参照されたい。
式9の化合物を、約50℃から反応混合物のおよその還流温度で、トルエン、ベンゼン、MTBE又はTHFのような適切な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)で処理し、次いでt-ブタノール、ベンジルアルコール又はp-メトキシベンジルアルコールのような適切なアルコールで処理することにより、対応する式10の化合物が得られ、ここでR7はメチル、エチル、t-ブチル、ベンジル又はp-メトキシベンジルである。R7は使用するアルコールの選択に応じて決まる。好ましくは、この反応は、還流条件下で、p-メトキシベンジルアルコールの存在下でトルエン溶媒を用いて実施される。
式10の化合物は、当業者に周知の条件を用いて、加水分解又は水素化分解により、所望の式Ｉの化合物に変換することができる。適切な保護基の形成及び除去の詳細な説明については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis (1991)を参照されたい。例えば、この反応は、加水分解条件下、およそ室温から反応混合物のおよその還流温度、好ましくは還流温度で、塩酸若しくは硫酸のような適切な酸で処理することにより、又はおよそ室温から還流温度までの温度、好ましくはおよそ室温で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウムのような適切な無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムで処理することにより、実施することができる。この反応は、好ましくは還流温度で塩酸を用いて実施される。しかしながら、PGがt-ブチルである場合は、この反応は好ましくはトリフルオロ酢酸(TFA)中で実施される。PGが塩基性の基である場合、加水分解は、当業者に周知の方法を用いて、例えばナトリウム又は水酸化カリウムを用いて、塩基性条件下で実施することができる。
式7の化合物は、対応する式5の化合物をTHFのようなエーテル溶媒中、トリメチルアセチルクロリドの存在下で、トリエチルアミンのようなアミン塩基で処理し、次いでこの反応により形成された中間体を(インシトゥーで)キラルな式6のオキサゾリジノンで処理することにより、製造することができる。この方法において用いることができるその他のオキサゾリジノンの例は：(4S)-(-)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン；(S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン；(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン；(R)-(+)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン、(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン；(R)-(-)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン；(R)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン；及び(4R,5S)-(+)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン)及び塩化リチウムである。好ましくは、この反応は、文献の手順に従って、式5の酸を、約-20℃でテトラヒドロフラン中トリメチルアセチルクロリド及びトリエチルアミンで処理し、次いで該反応において形成された中間体を、およそ室温で式6のオキサゾリジノン及び塩化リチウムで処理することにより実施される。G.-J.Ho and D.J.Mathre, J. Org. Chem. 60：227173 (1995)を参照されたい。
別法として、式7の化合物は、対応する式5の化合物をジクロロメタンのような溶媒中、ジメチルホルムアミド(DMF)の存在下で塩化オキサリルで処理して対応する式6の化合物を得、これを酸クロリドで処理することにより製造することができる。式5の酸は、当業者に周知の方法を用いて、商業的に入手可能な材料から製造することができる。これらの酸は、1又はそれ以上の立体中心を有していてよい。
別法として、以下の方法Ｃを参照すると、式8の化合物を適切な酸 (例えば、t-ブチルエステルを使用する場合はトリフルオロ酢酸(TFA))で処理して、対応する式12の化合物を得ることができ、これを次いでCurtius転移に付して(ここでR7は上述のとおりである)、
対応する式13の化合物を得ることができる。この手法の説明については、Arvanitisら, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 521 (1998)を参照されたい。イミド基を更に加水分解することによって、対応する式14の化合物が得られ；得られた式14のカルバメート基を加水分解することによって、所望の式Ｖのβ-アミノ酸が得られる。
式8の化合物を式9の化合物に変換するための方法(方法Ｂ)と同様にして、式13の化合物を式14の化合物に変換することができる。更に、式14の化合物は、塩酸等のような強酸又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのような強塩基で処理することによって、又はR7がベンジル又はp-メトキシベンジルである場合は、水素雰囲気下でエタノール又はTHF中炭素上のパラジウムを用いて水素化分解条件によって、式IIの化合物に変換することができる。式8及び式IIの化合物の立体中心についての立体化学を維持するこの手法は、以下の実施例4に使用される。
方法Ｃ
Figure 0004001349
α-置換β-アミノ酸を合成するためのその他の手段を、本発明の化合物を製造するために使用することができる。以下の方法Ｄに示すように、例えば、Juaristi ら, Tetrahedron Asymm. 7(8)：2233 (1996)；Seebach ら, Eur. J. Org. Chem. 335(1999)；Nagula ら, Org, Lett, 2：3527 (2000)；Arvanitis ら, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 521 (1998)；及びHintermann ら, Helv. Chim. Acta 81：2093 (1998)を参照されたい。
方法Ｄ
Figure 0004001349
以下の方法Ｅにおいて示されるように、キラルなスルフイミン(sulfimine)を用いてβ-アミノ酸を得ることは、既に記載されている。例えばT.P.Tang and J.A.Ellman, J. Org.
Chem. 64：12-13 (1999)；Davis and McCoull, J. Org. Chem. 64：3396-97 (1999)及びDavis ら, J. Org. Chem. 64：1403-06 (1999)を参照されたい。
方法Ｅ
Figure 0004001349
上記スキーム(R8=t-ブチル又はp-トリル、R9=適切に誘導したエステル、例えばメチル
、エチル又はt-ブチル)の最終工程は、式19の化合物のスルホンアミド及びエステル基の両方の加水分解であり、これにより式Ｉの化合物が得られる。この反応は通常、約20℃〜約100℃で、好ましくはおよそ室温で、水若しくはジオキサン又は水とジオキサンとの混合物のような溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような強酸を用いて実施される。この反応は、式19の化合物を、メタノールのような溶媒中TFAのような酸で処理し、次いで、生成物をジクロロメタンのような溶媒中TFAで処理することにより実施することができ、これにより式Ｉの化合物が得られる。
この方法により製造することができる化合物としては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル- デカン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-5,8-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-ノナン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,8-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-7-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5-ジエチル-8-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,5,6-トリメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,5,7-トリメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,5,8-トリメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-メチル-5-プロピル-オクタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-5-エチル-4,8-ジメチル-ノナン酸；
(3R,4R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル- デカン酸；
3-アミノ-5-シクロプロピル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロブチル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロペンチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロヘキシル-4-エチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-エチル-5-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロプロピル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロブチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロペンチル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-5-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-デカン酸；
3-アミノ-4,6,7-トリメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6,8-トリメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4,6,9-トリメチル-デカン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロプロピル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロブチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロヘキシル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-シクロプロピル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロブチル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロペンチル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-メチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-メチル-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3-クロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-(3-クロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-8-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸；
3-アミノ-4,6-ジメチル-8-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-デカン酸；
3-アミノ-4-エチル-6,7-ジメチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6,8-ジメチル-ノナン酸；
3-アミノ-4-エチル-6,9-ジメチル-デカン酸；
3-アミノ-6-シクロプロピル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロブチル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロペンチル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロプロピル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロブチル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-シクロヘキシル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-シクロプロピル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロブチル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-シクロヘキシル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-6-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-6-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘプタン酸；
3-アミノ-8-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-8-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-8-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸；及び
3-アミノ-4-エチル-6-メチル-8-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オクタン酸。
方法Ｆ
Figure 0004001349
上記方法Ｆにより示されるような、鏡像的に純粋な1-置換-2-tert-ブチル-3-メチルペルヒドロピリミジン-4-オン 21の鏡像選択的なアルキル化による式Ｖのβ-アミノ酸の合成は、既に記載されている。例えば、E. Juaristiら, Tetrahedron： Asymmetry 7：2233(1996)及びその中で引用された参考文献を参照されたい。上記方法Ｆを参照すると、式22の化合物は、対応する式20 (HAL= Br、Ｉ、Cl又は別の適切な脱離基) の化合物から製造することができ、ここでR10はフェニル又はメトキシ基、好ましくはメトキシ基を表す。
この加水分解は、封管中、酸性条件下で、還流温度で又はマイクロ波中で実施することができる。例えば、封管中90〜100℃で8時間加熱した6N HClを使用する方法は、E. Juaristi ら, Tetrahedron： Asymmetry 7：2233 (1996)において記載されている。他の好ましい方法としては、ジオキサン：6N HClの1：1混合物中の化合物22の溶液をマイクロ波中で1〜3時間又は還流温度で数日間加熱して、式Ｖの化合物を得るものが挙げられる。
式22の化合物は、適切な式21のペルヒドロピリミジン-4-オンを約-80℃〜約0℃で、エチルエーテルのような溶媒中、又は好ましくはテトラヒドロフラン (THF)中、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウム若しくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような適切な塩基を用いて脱プロトン化し、次いで適切な式20の化合物を添加して処理することにより、対応する式20の化合物から製造することができる。C5中心の立体化学は、エノレートについて、C2におけるtert-ブチル基の立体的に込み入ったアキシアル配置とは反対側からの求電子試薬の接近により生じる。好ましくは、該式22の化合物は、-78℃〜-10℃で、求電子試薬20を、THF中ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いて-78℃で脱プロトン化された式21の化合物と反応させることによって製造される。L-アスパラギンから鏡像的に純粋な化合物21 (R10= Ph)を合成することは、E. Juaristi ら, Tetrahedron： Asymmetry 7：2233 (1996)において記載される。
方法Ｇ
Figure 0004001349
同様に、方法Ｇは、鏡像的に純粋な3-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-N-メチル-プロピオンアミド (式24)の鏡像選択的アルキル化による、式Ｖのα-置換,β-アミノ酸の合成を示している。G. Nagula ら, Organic Letters 2：3527-29(2000)を参照されたい。この方法は、適切なアルキル化剤20を用いた化合物24のアルキル化を含み、ここで式20のHALはBr、Ｉ、Cl又は別の適切な脱離基である。エノレートのアルキル化は、極性非プロトン性溶媒(THF)中で、過剰のLiClを用いて、約-5℃〜約0℃で、式24のα-炭素を脱プロトン化するのに十分に強い塩基であるヒンダード塩基(例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等)を用いて実施される。得られたアルキル化アミド25の加水分解によって、所望の式Ｖのβ-アミノ酸が得られる。
式24の化合物は、混成酸無水物を用いる、キラル補助基である(+)-又は(-)-プソイドエフェドリンのN-アシル化を介して製造される。該混成酸無水物は、N-末保護された3-アミノ-プロピオン酸(例えば3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 23)を、塩化メチレン中のトリエチルアミンの存在下でトリメチルアセチルクロリドと反応させることによって得られる。カップリング反応後、保護基は既知の方法(例えば、得られるBoc-保護
されたアミドをHCl及びMeOHで処理する)により除去され、式24の化合物が得られる。A. Myers ら, J. Am. Chem. Soc. 119：656-73 (1997)を参照されたい。
方法Ｆ及び方法Ｇで示される式20の化合物は、当業者に周知の方法を用いて商業的に入手できる材料から製造することができる。当然ながら、式20の化合物は、１又はそれ以上の立体中心を有していてよい。上述の方法を用いて、特定の立体化学配置を有する化合物を製造することができる。
上記の実験の項で特定的には記載されていない本発明の化合物の製造は、当業者には明らかであろう上述の反応の組み合わせを用いて実施することができる。
上記で論じたか又は図示した各反応において、圧力は特に明記しない限り、限定的ではない。約0.5気圧〜約5気圧の圧力は通常許容可能であり、そして大気圧、即ち約1気圧は
便宜上好ましい。
上記反応スキームで示された式Ｉ、II、III、IV、Ｖ及びVIの化合物及び中間体は、再結晶化又はクロマトグラフ分離のような慣用の方法により単離及び精製することができる。
カルシウムチャネルのα2δ-サブユニットに結合する本発明の化合物の能力は、以下の結合アッセイを使用して測定することができる。
[3H]-ガバペンチン及びブタの脳組織由来のα2δ-サブユニットを使用する放射性リガンド結合アッセイを用いた。Nicolas S. Gee ら, 「The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the α2δ subunit of a calcium channel,」 J. Biol. Chem. 271(10)：5768-76 (1996)を参照されたい。本発明の化合物は、α2δタンパク質に対してナノモル〜マイクロモルのアフィニティーで結合する。例えば、2-アミノメチル-5-エチル-ノナン酸はα2δタンパク質に75nMのアフィニティーで結合し；(S)-3-アミノ-5-エチル-3-メチル-ヘプタン酸はα2δタンパク質に149nMのアフィニティーで結合し；そして、(3S,5R)-3-アミノ-3,5-ジメチル-ヘプタン酸はα2δタンパク質に236nMのアフィニティーで結合する。
本発明の化合物のインビボ活性は、動物モデルで決定することができる。痛覚過敏に関する動物モデルについては、例えばK. Sluka ら, 「Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia,」 Muscle Nerve 24：37-46 (2001)；W. Dixon, 「Efficient analysis of experimental observations,」 Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20：441-62 (1980)；L.O.Randall and J.J.Selitto, 「Amethod for measurement of analgesic activity on inflamed tissue,」 Arch. Int. Pharmacodyn 4：40919 (1957)；K.Hargreaves ら, 「A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia,」Pain 32：77-88 (1988)を参照されたい。不安症に関する動物モデルについては、J.R.Vogel ら, 「A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents,」 Psychopharmacologia 21：1-7 (1971)を参照されたい。
本発明の化合物及びその医薬として許容し得る塩は、経口、非経口(例えば皮下、静脈内、筋内、胸骨内及び注入技術)、直腸内、舌下又は鼻腔内経路のいずれかにより、哺乳動物に投与することができる。
本発明の新規化合物は、単独で又は医薬として許容し得る担体若しくは希釈剤と組み合わせて、上述のいずれかの経路により投与することができ、そしてこのような投与は単回投与又は複数回投与で行うことができる。より詳細には、本発明の新規治療剤は、多種多様な投薬形態で投与することができ；即ちこれらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、ハード・キャンディ、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤及びシロップ剤等の形態で、医薬として許容し得る種々の不活性担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適当に甘味及び／又は風味を付けることができる。一般に、医薬として許容し得る担体に対する本発明の新規化合物の重量比は、約1：6〜約2：1、そして好ましくは約1：4〜約1：1の範囲である。
経口投与のためには、種々の賦形剤、例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン(及び好ましくはトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン)、アルギン酸及びある種の複合シリケートと共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に用いることができる。更に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクはしばしば、錠剤化用途に非常に有用である。同様のタイプの固形組成物はまた、ゼラチンカプセル中に充填剤として使用することもでき；これに関して好ましい物質としては、ラクトース即ち乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールも挙げることができる。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が経口投与に好ましい場合、活性成分を、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々の組み合わせと一緒に、種々の甘味料又は矯味矯臭剤、着色剤又はダイ、そして所望ならば乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み合わせることができる。
非経口投与のためには、ゴマ油若しくはラッカセイ油中又は水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を使用することができる。水性液剤は、必要ならば適切に緩衝化し(好ましくはpH8以上)、そして液状希釈剤を最初に等張にする。これらの水性液剤は
、静脈内注射用途に適している。油性液剤は、関節内、筋内及び皮下注射用途に適している。滅菌条件下でのこれらの液剤の全ての製造は、当業者に周知の標準的製薬技術により容易に行うことができる。
鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、本発明の新規化合物は、患者が強く握るか若しくはポンプ押しするポンプ噴霧容器からの液剤若しくは懸濁剤の形態で、又は好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適切なガスを使用する加圧容器若しくはネブライザから供給されるエアロゾルスプレーとして、都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は計測された量を送達する弁を設けることにより決定することができる。加圧容器又はネブライザは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでよい。吸入器又は通気器において使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンから作られたもの）は、本発明の化合物とラクトース又はデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。平均的な成人において上述の状態を治療するための本発明の活性化合物の処方は、好ましくは、計測された用量又はエアロゾルの「パフ」のそれぞれが20μg〜1000μgの活性化合物を含有するように調節される。エアロゾルによる総日用量は100μg〜10mgの範囲内である。投与は1日に数回、例えば2、3、4又は8回であってよく、各回に例えば1、2又は3用量を投与してよい。
本発明の化合物は多種多様な経口及び非経口投薬形態で製造し、そして投与することができる。従って、本発明の化合物は注射により、即ち静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内に投与することができる。また、本発明の化合物は吸入により、例えば鼻腔内に投与することができる。更に、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。当業者には明らかであろうが、以下の投薬形態は式Ｉ〜VIの化合物又は医薬として許容し得る該化合物の対応する塩のいずれかを活性成分として含むことができる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、医薬として許容し得る担体は固体又は液体のいずれであってもよい。固形の製剤としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材としても作用し得る１又はそれ以上の物質であってよい。粉剤において、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化された固体である。錠剤において、活性成分は、好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。
粉剤及び錠剤は好ましくは、5又は10〜約70%の活性成分を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂等である。用語「製剤」とは、カプセルを与える担体としてのカプセル化材を伴う活性化合物の処方物を包含することが意図され、該カプセルにおいて、活性成分は他の担体と共に又は他の担体を含まずに、担体により取り囲まれ、これにより担体と共存することになる。同様に、カシェ剤及びロゼンジが包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジは、経口投与に好適な固体投薬形態として使用することができる。
坐剤を製造するためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物を最初に溶融し、そしてその中に活性成分を撹拌により均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ、冷まし、そしてこれによって固化させる。
液状の製剤としては、液剤、懸濁剤及びエマルジョン、例えば水又は水プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射のために、液体製剤を、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤に処方することができる。経口用途に好適な水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、そして所望により好適な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤及び増粘剤を添加することによって製造することができる。経口用途に好適な水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、粘性物質、例えば天然ガム又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤を含む水中に分散させることによって製造することができる。
また、使用直前に経口投与のために液状製剤に変換されることが意図される固形製剤も包含される。このような液体形態は、溶液、懸濁液及びエマルジョンを包含する。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤及び可溶化剤等を含有してよい。
医薬製剤は好ましくは単位投薬形態で存在する。該形態において、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投薬形態は、パッケージ製剤、個々の量の製剤を含むパッケージ、例えばパッケージ錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉剤であってよい。また、単位投薬形態はカプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジそれ自体であってよく、又は適当数のカプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジのいずれかがパッケージ形態で存在するものであってよい。
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の効力に従って0.01mg〜1ｇで変化させるか又は調節することができる。医療用途において、薬物は、例えば100又は300mgのカプセル剤として1日3回投与してよい。所望により、組成物は他の適合性の治療剤を含有してもよい。
治療用途において、本発明の医薬的方法に利用される化合物は、1日に約0.1mg〜約1ｇの初期用量で投与される。しかしながら、用量は患者の要件、治療される状態の重篤度、及び使用する化合物に応じて変化してよい。特定の状況に適切な用量は、当分野の技術の範囲内で決定することができる。一般的に、化合物の至適用量よりも少ない少用量で治療を開始する。その後、用量を、その状況下で最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加させる。便宜上、所望により総日用量を分割し、1日の間に数回に分けて投与することができる。
以下の実施例は本発明の化合物の製造を説明する。これらは範囲を限定するように意図されたものではない。融点は補正されていない。NMRデータは100万分の1で報告され、そしてサンプル溶媒からの重水素ロックシグナルを基準とするものである。
実施例１
(4S,5R)-4-メチル-3-ペンタノイル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
乾燥THF(175mL)中の吉草酸(3.83mL、35.2mmol)及びEt3N(14.7mL、106mmol)の0℃の撹拌溶液に、トリメチルアセチルクロリド(5.29mL、42.3mmol)を滴下して加えた。混合物を0
℃で1時間撹拌し、(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン(7.50ｇ、42.3mmol)を加え、次いでLiCl(1.79ｇ、42.3mmol)を加えた。反応混合物を十分に撹拌しながら一晩室温に温めた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。Et2O(75mL)を残留物に加え、これを飽和NaHCO3(3×40mL)、1N HCl(3×40mL)及びブライン(2×40mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して定量的収率で粗製生成物を得た。
(4S,5R)-3-((S)-2-エチル-ペンタノイル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
乾燥THF(150mL)中の(4S,5R)-4-メチル-3-ペンタノイル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(9.20ｇ、35.2mmol)の-78℃の撹拌溶液に、NaHMDS(42.2mL、THF中1.0M)を滴下して加えた。1時間後、エチル トリフルオロメタンスルホネート(5.93mL、45.7mmol) を滴下して加え、反応混合物を-78℃で更に2時間撹拌した。反応混合物を30分間、-30℃に温め、飽和NH4Clでクエンチした。層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で抽出した。有機抽出物を合一し、ブライン(2×40mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物8.05ｇを得た。
(S)-2-エチル-ペンタン-1-オール
THF(200mL)中の(4S,5R)-3-((S)-2-エチル-ペンタノイル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(8.05ｇ、27.8mmol)の溶液に室温で、H2O(90mL)中のNaBH4(4.21ｇ、111mmol)の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、2N HCl(75mL)でクエンチし、層を分離した。水層をEtOAc(4×40mL) で抽出し、有機抽出物を合一し、ブライン(2×30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をn-ヘキサン(2×20mL)で摩砕して、オキサゾリジノン副生成物を除去た。オキサゾリジノンを濾去後、濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物2.56ｇを得た。
メタンスルホン酸(S)-2-エチル-ペンチルエステル
乾燥CH2Cl2(35mL)中の(S)-2-エチル-ペンタン-1-オール(1.30ｇ、11.2mmol)の-10℃の撹拌溶液に、Et3N(2.33mL、16.8mmol) を加えた。反応混合物をこの温度で15分間撹拌し
、メタンスルホニルクロリド(0.952mL、12.3mmol)を加えた。反応混合物を一晩、十分に撹拌しながら室温に温めた。反応混合物を1N HCl(3×30mL)、飽和NaHCO3(3×30mL)及びブライン(2×30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して定量的収率で粗製生成物を得た。
(S)-3-ヨードメチル-ヘキサン
アセトン(35mL)中のメタンスルホン酸(S)-2-エチル-ペンチルエステル(2.18ｇ、11.2mmol)の撹拌溶液に、NaI(3.36ｇ、22.4mmol) を加え、反応混合物を一晩、十分に撹拌しながら加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、混合物を濾過した。塩をアセトン(3×15mL)で洗浄し、H2O(60mL)を濾液に加えた。水相をヘキサン(4×30mL) で抽出し、有機抽出物を合一し、ブライン(2×30mL) で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン(100％)を用いてクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物1.24ｇ(49％)を得た。
(2S,5R)-2-tert-ブチル-5-((S)-2-エチル-ペンチル)-3-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-カルボン酸メチルエステル
乾燥THF(15mL)中の(S)-2-tert-ブチル-3-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-カルボン酸メチルエステル(1.04ｇ、4.57mmol)の-78℃の撹拌溶液に、NaHMDS(5.03mL、THF中1.0M) を滴下して加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで乾燥THF(5mL)中の(S)-3-ヨードメチル-ヘキサン(1.24ｇ、5.48mmol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物をこの温度で2時間撹拌し、次いで-10℃の冷蔵庫中に一晩置いた。反応を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、室温に温まるのにまかせた。層を分離し、水層をEtOAc(3×15mL) で抽出した。有機抽出物を合一し、ブライン(2×15mL) で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン／EtOAc(10〜20％)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物0.185ｇ(12％)を得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.9(m, 6 H), 1.3(m, 5 H), 1.4(m, 3 H), 1.7(m, 1 H), 2.5(m, 1 H), 2.9(d, J=6.6 Hz, 2 H). MS： M+1(328).
(2R,4S)-2-アミノメチル-4-エチル-ヘプタン酸
6N HCl／ジオキサン(8mL)の1：1混合物中の(2S,5R)-2-tert-ブチル-5-((S)-2-エチル-ペンチル)-3-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-カルボン酸メチルエステル(0.185ｇ、0.567mmol)の撹拌溶液を105℃で6日間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。生成物を1：1 MeOH／H2O中に溶解し、イオン交換クロマトグラフィーカラム(Varian SCX-Prepacked 10ｇ、60mL) 上に装荷し、1：1 MeOH／H2O(95％) + NH4OHで溶離させた。生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮して生成物0.06ｇ(57％)を得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.9(m, 6 H), 1.3(m, 5 H), 1.4(m, 3 H) 1.7(m, 1 H), 2.5(m, 1 H), 2.9(d, J=6.6 Hz, 2 H). MS： M+1(188).
次の化合物もまた、上記方法論を使用して製造した：
Figure 0004001349
実施例２
(R)-3-((R)-3-メチル-ヘキサノイル)-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
乾燥THF(150ml)中の臭化銅(1)ジメチルスルフィド錯体(13.34ｇ、64.87mmol)に、-30℃で、窒素下でプロピルマグネシウムクロリドの2M エーテル溶液 (64.87ml、129.7mmol)を加え、20分間撹拌した。THF(60ml)中の(R)-3-ブタ-2-エノイル-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(15.0ｇ、64.87mmol)を15分間かけて-35℃で加え、4時間かけてゆっくりと室温に温めた。混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。懸濁液をエーテル中に抽出し、5％ 水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物を得た(13.34ｇ；100％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.8(m, 6 H) 1.2(m, 3 H) 1.6(s, 1 H) 2.0(m, 1 H) 2.7(dd, J=16.1, 8.5 Hz, 1 H) 3.0(dd, J=15.9, 5.4 Hz, 1 H) 4.3(dd, J=8.9, 3.8 Hz, 1 H) 4.7(t, J=8.9 Hz, 1 H) 5.4(dd, J=8.8, 3.9 Hz, 1 H) 5.4(dd, J=8.8, 3.9 Hz, 1 H) 7.3(m, 5 H). MS, m/z(相対強度)： 276 [M+1H, 100％].
(R)-3-((2R,3R)-2,3-ジメチル-ヘキサノイル)-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
ナトリウム ヘキサメチルジシラミドの1M THF溶液(16.2ｇ、88.3mmol)に、-78℃で70ml
乾燥THF中の(R)-3-((R)-3-メチル-ヘキサノイル)-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(18.7ｇ、67.9mmol)の0℃溶液をカニューレにより加えた。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(48.2ｇ、339.5mmol)を加え、-78℃で4時間撹拌を続けた。これを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、CH2Cl2中に抽出し、1M 亜硫酸水素ナトリウムで洗浄した。溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮し、ヘキサン中10％ 酢酸エチルにおいてクロマトグラフィーに付して、油状物として表題化合物を得た(11.1ｇ、56.5％)。MS, m/z(相対強度)： 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.8(t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.9(d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.0(d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.0(d, J=8.5 Hz, 1 H) 1.1(m, 1 H) 1.4(m, 1 H) 1.7(m, 1 H) 3.7(m, 1 H) 4.2(dd, J=8.8, 3.4 Hz, 1 H) 4.6(t, J=8.7 Hz, 1 H) 5.4(dd, J=8.7, 3.3 Hz, 1 H) 7.2(m, 2 H) 7.3(m, 3 H). MS, m/z(相対強度)：290 [M+1H, 100％].
(2R,3R)-2,3-ジメチル-ヘキサン-1-オール
LAHの1M THF溶液(95.9ml、95.9mmol)をTHF(300ml)中の(R)-3-((2R,3R)-2,3-ジメチル-ヘキサノイル)-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オンに、窒素下、-78℃で加え、そしてその温度で3時間撹拌した。水を滴下して加えて過剰のLAHをクエンチし、次いで氷とエーテルとの混合物中に注いだ。混合物をエーテル中に抽出し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶液を濃縮し、次いで過剰量のヘキサンを添加した。得られた白色沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、油状物として表題化合物を得た(5.05ｇ、100％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.9(m, 9 H) 1.0(d, J=6.8 Hz, 1 H) 1.1(m, 1 H) 1.2(m, 3 H) 1.6(m, 2 H) 3.4(m, 1 H) 3.6(m, 1 H).
(2R,3R)-2,3-ジメチル-ヘキサナール
乾燥ジクロロメタン(200ml)中のピリジニウムクロロクロメート(27.35ｇ、126.9mmol)
及び中性アルミナ(96ｇ、ピリジニウムクロロクロメート1ｇあたり3.5ｇ)を窒素下で0.25時間撹拌した。ジクロロメタン(60ml)中の(2R,3R)-2,3-ジメチル-ヘキサン-1-オール(5.0ｇ、38.46mmol)を加え、得られた暗色のスラリーを室温で3時間撹拌した。スラリーをシリカのショートパッドに通し、過剰量のジクロロメタンで溶離させて濾過した。溶媒を蒸発させて、油状物として表題化合物を得た(4.1、84％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm
0.8(m, 3 H) 0.9(d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.0(d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.2(m, 4 H) 1.8(m, 1 H)
2.2(m, 1 H) 9.6(s, 1H).
4-メチル-ベンゼンスルフィン酸((2R,3R)-2,3-ジメチル-ヘキシリデン)-アミド
チタン(IV)エトキシド(5.16ｇ、22.6mmol)及び(S)-(+)-p-トルエンスルフィンアミド(7.02ｇ、45.2mmol)を、乾燥THF(30ml)中の(2R,3R)-2,3-ジメチル-ヘキサナール(2.9ｇ、22.6mmol)に加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、ブライン溶液(40ml)中に注いだ。スラリーを10分間急速撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカプラグに通してヘキサン／酢酸エチルの50／50溶液で溶離させて濾過し、油状物として表題化合物を得た(3.1ｇ、51.6％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.8(m, 6H) 1.1(m, 4H) 1.3(m, 3H) 1.7(m, 1 H) 2.4(s, 3 H) 2.5(m, 1H) 7.3(d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.5(d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.1(d, J=5.4 Hz, 1 H). MS, m/z(相対強度)： 266 [M+1H, 100％].
(4R,5R)-4,5-ジメチル-(R)-3-(トルエン-4-スルフィニルアミノ)-オクタン酸tert-ブチルエステル
ブチル リチウム(26.3ml、42.04mmol)を、乾燥THF(40ml)中のジイソプロピルアミン(4.6ｇ、45.6mmol)の溶液に窒素下、0℃で加え、20分間撹拌した。溶液を-78℃に冷却し、次いでt-ブチルアセテート(4.1ｇ、35.0mmol)を添加し、その温度で45分間撹拌した。クロロチタントリイソプロポキシド(9.4ｇ、36.2mmol)を滴下して加え、-78℃で30分間撹拌を続けた。乾燥THF(10ml)中の4-メチル-ベンゼンスルフィン酸((2R,3R)-2,3-ジメチル-ヘキシリデン)-アミド(3.1ｇ、11.7mmol)の-50℃溶液を反応混合物に加え、得られた混合物-78℃で4時間を撹拌した。反応混合物をNaH2PO4の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中15％酢酸エチルで溶離し、白色固体として表題化合物を得た(2.4ｇ、53.9％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.9(m, 6 H) 1.0(d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.1(m, 1 H) 1.3(m, 2 H) 1.4(m, 9 H) 1.5(m, 2 H) 2.4(s, 3 H) 2.6(m, 2 H) 3.8(m, 1 H) 4.4(d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.3(d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.6(d, J=8.1 Hz, 2 H). MS, m/z(相対強度)： 382 [M+1H, 100％], 326 [M+1H-C(CH3)3, 50％].
(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸
乾燥メタノール(30ml)中の(4R,5R)-4,5-ジメチル-(R)-3-(トルエン-4-スルフィニルアミノ)-オクタン酸tert-ブチルエステル(1.8ｇ、4.71mmol)の溶液に、窒素下0℃で、過剰量のトリフルオロ酢酸(25ml)を加え、その温度で2時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、次いで乾燥ジクロロメタン(20ml)及びトリフルオロ酢酸(20ml)を添加した。得られた混合物を窒素下で2時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物をBondElute SCX イオン交換樹脂に付し
、溶離液が一定のpH 6.5になるまで水で溶離させた。次いで、樹脂をメタノール及び10％水酸化アンモニウム溶液の1：1溶液で溶離させた。水酸化アンモニウム溶液を蒸発させ、残留物をメタノール-アセトニトリル混合物で結晶化させて白色固体として表題化合物を得た(0.717ｇ、81.2％)。1H NMR(400 MHz, CD3OD-D) δ ppm 0.9(m, 11 H) 1.1(m, 2 H) 1.3(m, 1 H) 1.4(m, 1 H) 1.6(m, 1 H) 1.7(m, 2 H) 2.3(dd, J=16.6, 10.0 Hz, 1 H) 2.5(dd, J=16.7, 3.5 Hz, 1 H) 3.3(m, 1 H). MS, m/z(相対強度)： 188 [M+1H, 100％],
186 [M-1H, 100％].
実施例３
(S)-4-メチル-ヘキサン-2-オン(2)
(S)-1-ブロモ-2-メチル-ブタン(10ｇ、66.2mmol)及びEt2O(65 ml)中のMg(1.77ｇ、72.8mmol)から調製したGrignard試薬を、1時間かけて-78℃でEt2O(65 ml)中の無水酢酸(8.1ｇ、79.3mmol)の溶液に滴下して加えた。大量の白色固体が沈殿した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、温度をゆっくりとRTまで上がるにまかせた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(150 ml)でクエンチした。エーテル相を1N NaOH(150 ml)及びブライン(150 ml)で洗浄した。0℃でエーテルをストリップした。残留油をヘキサン(50 ml) 中に溶解した。溶液を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下0℃で蒸発させて淡橙色油状物として(S)-4-メチル-ヘキサン-2-オン (5.7ｇ、75％)を得た。 1H NMR(CDCl3) δ 2.26(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.86(m, 1H), 1.21(m, 2H), 0.83(m, 6H)；MS(APCI)(M+1)+ 115.0.
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((3S)-1,3-ジメチル-ペンチリデン)-アミド
THF(30 ml)中の(S)-4-メチル-ヘキサン-2-オン(1.6ｇ、14mmol)、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(1.7ｇ、14mmol)及びチタン(IV)エトキシド(6.4ｇ、28mmol)の混合物を10時間還流した。次いで、反応混合物をブライン(150 ml) 中に注いだ。混合物を濾過した。濾液をEtOAc(3×70ml) で抽出した。EtOAcをストリップした。残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン／EtOAc 3：1)により精製し、無色油状物として表題化合物を得た(1.93ｇ、63％)。1H NMR(CDCl3) δ 2.24(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.22(m, 2H), 1.20(s, 9H), 0.85(m, 6H)；MS(APCI)(M+1)+ 218.1.
(3S,5S)-3,5-ジメチル-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ヘプタン酸メチルエステル
-78℃のTHF(40 ml)中のジイソプロピルアミン(3.1 ml、22.2mmol)の溶液に、ブチルリチウム(14.4 ml、1.6 M、23mmol)をゆっくりと加えた。混合物を0℃で25分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。THF(7 ml)中の酢酸メチル(1.76 ml、22.2mmol)を加えた。20分間撹拌後、THF(10 ml)中のクロロチタントリイソプロポキシド(11 ml、46.2mmol)を加え、得られた混合物を-78℃で20分間撹拌した。THF(10 ml)中の(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((3S)-1,3-ジメチル-ペンチリデン)-アミド(1.9ｇ、8.9mmol)を加えた。混合物を-78℃で一晩撹拌した。反応をNH4Cl溶液(50 ml) でクエンチした。混合物を濾過した。濾液をEtOAc(3×70ml) で抽出した。EtOAcをストリップした。残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン／EtOAc 1：1) により精製し、無色油状物として表題化合物を得た(1.61ｇ、62％)。1H NMR(CDCl3) δ 3.64(s, 3H), 2.60(m, 2H), 1.47(m, 2H), 1.44(m, 1H), 1.36(s, 3H), 1.27(m, 2H), 1.19(s, 9H), 0.90(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.81(t, J=7.6 Hz, 3H)；MS(APCI)(M+1)+ 292.2.
(3S,5S)-3-アミノ-3,5-ジメチル-ヘプタン酸
アセトン(10 ml)中の(3S,5S)-3,5-ジメチル-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ヘプタン酸メチルエステル(0.4ｇ、1.37mmol)と濃塩酸(7.6ml)との混合物を3時間還流した。溶媒を減圧下でストリップした。残留物を水(10ml) に溶解し、EtOAc(2×15ml) で抽出した。水相を蒸発乾固させた。残留物を、水(10ml)とトリエチルアミン(0.5ml)との混合物中に溶解した。混合物を40℃で20分間撹拌し、次いでこれを蒸発乾固させた。残留物をアセトニトリルで十分に洗浄し、濾過し、真空下で乾燥して白色固体として最終生成物、(3S,5S)-3-アミノ-3,5-ジメチル-ヘプタン酸(0.182ｇ、77％)を得た。m.p. 215-217℃。1H NMR(CDCl3) δ 4.85(s, 3H), 2.38(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.39(m, 4H), 1.35(s, 3H), 0.98(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.90(t, J=7.5 Hz, 3H)；MS(APCI)(M+1)+ 174.1.
次の化合物もまた、上記方法論を使用して製造した。
Figure 0004001349
実施例４
(3R)-(3,7-ジメチル-オクタ-6-エニル)-シクロヘキサン
フラスコを乾燥THF 100mLで満たし、0℃に冷却した。このフラスコにジエチルエーテル中の2Mシクロヘキシルマグネシウム クロリド103mL(205mmol)を加えた。次いで、2.30ｇ(17mmol) 塩化銅(II)をTHF 60mL中に取り、スラリーとしてグリニャール試薬に加えた。この混合物に、塩化リチウム0.73ｇ(17.1mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、(S)-シトロネリルブロミド13.5mL(68.4mmol)を加え、混合物を2時間0℃で撹拌した。反応混合物を室温に温まるにまかせた、一晩撹拌した。バブリングが止むまで飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。THFを減圧下で除去した。残留物を水中に取り上げ、ジエチルエーテルで抽出した。合一したエーテル層をMgSO4上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去した。溶媒を減圧下で除去して澄んだ油状物11.48ｇ(76％)を得た。粗製長鎖アルキルはすぐに特性決定せずに、更に精製することなく用いた。
3-((R)-5-シクロヘキシル-3-メチル-ペンチル)-2,2-ジメチル-オキシラン
フラスコに粗製(3R)-(3,7-ジメチル-オクタ-6-エニル)-シクロヘキサン11.48ｇ(51.6mmol)、ジクロロメタン100mL及び重炭酸ナトリウム9.33ｇ(111mmol)を装入した。混合物を0℃浴中で冷却した。32％ 過酢酸11.6mL(55.2mmol)をゆっくりと加えた。混合物を0℃で4時間撹拌した。次いで、バブリングが止むまで10％亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。層を分離し、有機層を10％亜硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残った残留物は澄んだ油状物10.65ｇ(87％)であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 0.86(m, 5 H) 1.00(d, J=6.59 Hz, 2 H) 1.14(m, 7 H) 1.25(s, 3 H) 1.29(s, 3 H) 1.35(m, 2 H) 1.50(m, 3 H) 1.65(m, 5 H) 2.68(td, J=6.16, 1.83 Hz, 1 H). MS(APCI) m+1/z=239.
(R)-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサナール
フラスコに3-((R)-5-シクロヘキシル-3-メチル-ペンチル)-2,2-ジメチル-オキシラン10.65ｇ(44.7mmol)、アセトン70mL、過ヨウ素酸カリウム12.3ｇ(53.6mmol)、水70mL及びトシル酸一水和物0.765ｇ(4mmol)を装入した。混合物を46時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、混合物を水で希釈した。水層をヘキサンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下で除去して澄んだ油状物7.12ｇ(81％)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 0.87(m, 5 H) 1.13(m, 3 H) 1.25(m, 5 H) 1.66(m, 8 H) 2.40(m, 2 H) 9.75(s, 1 H). MS(APCI) m+1/zは不確定。
(R)-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサン酸
フラスコに(R)-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサナール7.12ｇ(36.3mmol)、水40mL、アセトン20mL、酢酸4mL及び過マンガン酸カリウム6.18ｇ(39.9mmol)を装入した。混合物を一晩激しく撹拌した。次いで、液体が透明になるまで、混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理した。液体をヘキサンで抽出した。合一したヘキサン層を、ヘキサン層が透明になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ヘキサン相を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、澄んだ油状物4.17ｇ(54％)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 0.89(m, 5H), 1.13(m, 3 H) 1.25(m, 5 H) 1.66(m, 8 H) 2.40(m, 2 H). MS(APCI) m+1/z=211.
(4R,5S)-3-((R)-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサノイル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
フラスコに(R)-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサン酸4.17ｇ(19.6mmol)、THF 40mL及びトリエチルアミン8.56mL(61.4mmol)を装入した。混合物を0℃浴中で冷却し、塩化ピバロイル2.41mL(19.6mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン2.79ｇ(16.4mmol)及び塩化リチウム0.823ｇ(19.6mmol)を固体で加えた。混合物を室温に温まるのにまかせ、一晩撹拌した。得られた固体を濾別した。溶媒をストリップし、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：4：1 ヘキサン／酢酸エチル)により精製して、澄んだ油状物6.09ｇ(定量的)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89(m, 8 H) 1.16(m, 6 H) 1.68(m, 9 H) 2.87(m, 1 H) 2.99(m, 1 H) 4.76(qd, J=6.83, 6.59 Hz, 1 H) 5.66(d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.30(m, 2 H) 7.40(m, 3 H). MS(APCI) m+1/z=372.
(5R,3S)-7-シクロヘキシル-5-メチル-3-((4R,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ヘプタン酸tert-ブチルエステル
乾燥したフラスコにTHF 60mL及びジイソプロピルアミン2.87mL(20.5mmol)を装入し、得られた溶液を-78℃浴中で冷却した。この溶液に1.48M n-ブチルリチウム溶液13.3mL(19.7mmol)を加えた。混合物を0℃に温まるのにまかせ、この温度で30分間撹拌した。LDA溶液を再度-78℃に冷却し、これにTHF 35mL中の溶液として(4R,5S)-3-((R)-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘキサノイル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン6.10ｇ(16.4mmol)を滴下して加えた。混合物を-78℃で45分間撹拌し、次いでゆっくりと2.5時間かけて-20℃に温まるにまかせた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応混合物をクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルと水との間に分離した。エーテル層を回収し、飽和塩化アンモニウム水溶液で、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤 10：1 ヘキサン： 酢酸エチル) により精製した。これにより白色固体4.13ｇ(52％)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88(m, 8 H) 1.14(m, 8 H) 1.39(m, 12 H) 1.67(m, 6 H) 2.41(dd, J=16.47, 5.00 Hz, 1 H) 2.70(dd, J=16.47, 9.64 Hz, 1 H) 4.31(m, J=9.58, 7.29, 7.29, 5.12 Hz, 1 H) 4.75(qd, J=6.75, 6.59 Hz, 1 H) 5.64(d, J=7.08 Hz, 1 H) 7.31(m, 2 H) 7.38(m, 3 H). MS(APCI) m+1/z=430(t-Bu基の消失).
(S)-2-((R)-4-シクロヘキシル-2-メチル-ブチル)-コハク酸 4-tert-ブチルエステル
フラスコに(5R,3S)-7-シクロヘキシル-5-メチル-3-((4R,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フ
ェニル-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ヘプタン酸tert-ブチルエステル4.13ｇ(8.50mmol)、THF 100mL及び水25mLを装入し、得られた混合物を0℃浴中で冷却した。この溶液に、水酸化リチウム一水和物0.57ｇ(13.6mmol)及び30％過酸化水素3.48mL(34mmol)を加えた。混合物を2.5時間撹拌した。水26mL中の亜硫酸ナトリウム4.29ｇ(34mmol)を添加して反応をクエンチした。混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。THFを減圧下で除去し、残った物質を更に水で希釈した。濃HCl 水溶液をゆっくりと添加して水層を酸性にし、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤 3：1 ヘキサン： 酢酸エチル) により精製した。これにより澄んだ油状物2.19ｇ(79％)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88(m, 5 H) 1.17(m, 10 H) 1.43(s, 10 H) 1.68(m, 7 H) 2.35(dd, J=16.35, 5.37 Hz, 1 H) 2.60(m, 1 H) 2.87(m, J=9.09, 9.09, 5.61, 5.49 Hz, 1 H). MS(APCI) m+1/zは不確定。
(3S,5R)-3-アミノ-7-シクロヘキシル-5-メチル-ヘプタン酸メチルエステル
フラスコに(S)-2-((R)-4-シクロヘキシル-2-メチル-ブチル)-コハク酸 4-tert-ブチルエステル2.19ｇ(6.71mmol)、トルエン40mL、トリエチルアミン0.935mL(6.71mmol)及びジフェニルホスホリルアジド1.45mL(6.71mmol)を装入した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで110℃に加熱し、6時間撹拌した。トルエンを減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル中に取り上げた。エーテル層を3M HCl水溶液、水及びブラインで洗浄した。エーテルを減圧下で除去し、粗イソシアネートを3 M HCl 水溶液中に取り上げ、8時間加熱還流した。水を減圧下で除去し、残留物をエーテルで摩砕した。これにより不純白色固体1.45ｇを得た。白色固体の一部をメタノール中に溶解し、HClガスを15分間バブリングした。
酸性溶液を2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、粗製エステルをカラムクロマトグラフィー(4：1 ジクロロメタン： メタノール) により精製した。これにより純粋なエステル0.356ｇを得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85(m, 2 H) 0.88(d, J= 8.00 Hz, 3 H) 1.15(m, 6 H) 1.26(m, 1 H) 1.36(ddd, J=13.73, 9.21, 4.64 Hz, 1 H) 1.51(m, 1 H) 1.65(m, 7 H) 2.28(dd, J=15.86, 8.78 Hz, 1 H) 2.43(dd, J= 16.0, 4.00 Hz, 1 H) 3.28(m, J=8.97, 8.97, 4.39, 4.27 Hz, 1 H) 3.69(s, 3 H). MS(APCI) m+1/z= 256.
(3S,5R)-3-アミノ-7-シクロヘキシル-5-メチル-ヘプタン酸
フラスコに(3S,5R)-3-アミノ-7-シクロヘキシル-5-メチル-ヘプタン酸メチルエステル0.356ｇ及び3M HCl 20mLを装入し、混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、
溶媒を減圧下で除去した。これにより白色固体のHCl塩0.340ｇ(88％)を得た。1H NMR(400
MHz, CD3OD) δ ppm 0.87(s, 2H) 0.95(d, J=6.34 Hz, 3H) 1.21(m, 6 H) 1.35(m, 1 H)
1.43(ddd, J=13.85, 8.24, 5.98 Hz, 1 H) 1.55(ddd, J=12.81, 6.34, 6.22 Hz, 1 H) 1.64(dd, J=8.30, 5.37 Hz, 2 H) 1.71(m, 5 H) 2.57(dd, J=17.45, 7.44 Hz, 1 H) 2.70(m, 1H) 3.59(m, J=7.72, 7.72, 5.73, 5.43 Hz, 1 H). MS(APCI) m+1/z= 242.
実施例５
(4R,5S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオニル]-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
フラスコに3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオン酸29.5ｇ(158mmol)、THF 700mL及びトリエチルアミン82.8mLを装入した。混合物を0℃に冷却し、トリメチルアセチルクロリド23.4mLをゆっくりと加えた。混合物を1時間撹拌し、冷却した。次いで、LiCl 8.06ｇ(190mmol)及び(4S,5R)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン28.1ｇを加えた。混合物を室温に温まるのにまかせ、一晩撹拌した。固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテル中に取り上げ、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤3：1 ジクロロメタン／ヘキサン)により精製して、表題化合物54ｇ(99％)を得た。
(4R,5S)-[(S)-2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブチリル]-4-メチル-5-フェニル-オキサゾ
リジン-2-オン
フラスコに(4R,5S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオニル]-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン54ｇ(156mmol)及び乾燥THF 300mLを装入し、溶液を-78℃に冷却した。この溶液にTHF中1M NaHMDS 172mL(172mmol)を加え、混合物を1時間撹拌し、冷却した。次いで、エノレート溶液にエチルトリフレート30.6ｇ(172mmol)を滴下して加え
、反応混合物を-40〜-30℃に温め、1.5時間撹拌した。水性ブラインを添加して反応混合物をクエンチした。THFを減圧下で除去し、残留物をEtOAcと水との間に分離した。有機層を回収し、EtOAcを減圧下で除去した。得られた粗製油状物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤3：1 ヘキサン／EtOAc)により精製して、不純油状物29.5ｇを得、これを更に精製することなく用いた。
(S)-2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブタン-1-オール
フラスコに(4R,5S)-[(S)-2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブチリル]-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン29.5ｇ(約78.6mmol)及び乾燥THF 200mLを装入し、溶液を0℃に冷却した。分離フラスコ中で、水素化ホウ素ナトリウム11.9ｇ(314mmol)を水70mL中に取り上げ、これをイミド溶液に15分かけて滴下して加えた。混合物を室温に温まるのにまかせ、一晩撹拌した。濃HClをpH= 3になるまで加えて(反応混合物の温度＜20℃を維持しながら)、反応混合物をクエンチした。THFを減圧下で除去し、残留物をヘキサン中に取り上げた。ヘキサン層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ヘキサン層を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー( 9：1 ヘキサン／EtOAc)により精製し、透明な油状物として(S)-2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブタン-1-オール7.2ｇ(46％)を得た。
(2S)-メタンスルホン酸2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブチルエステル
フラスコに(S)-2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブタン-1-オール7.2ｇ(36mmol)及びジクロロメタン30mLを装入し、溶液を0℃に冷却した。この溶液にトリエチルアミン7.53mL(54mmol) を加え、混合物を5分間撹拌し、冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド3.1mL(39.6mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残留物を1N HCl水溶液とジエチルエーテルとの間に分配した。エーテル層を回収し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、エーテルを減圧下で除去した。この手順により、橙色油状物として(2S)-メタンスルホン酸2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブチルエステル9.54ｇ(95％)を得た。この物質を更に精製することなく使用した。
(S)-2,4-ジフルオロ-1-(2-ヨードメチル-ブチル)-ベンゼン
フラスコに(2S)-メタンスルホン酸2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブチルエステル9.54ｇ(34.3mmol)、ヨウ化ナトリウム10.3ｇ(68.6mmol)及びアセトン60mLを装入した。溶液を30時間加熱還流した。アセトンを減圧下で除去した。残留物を水とヘキサンとの間に分配した。有機層を回収し、亜硫酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。ヘキサンを減圧下で除去し、粗製油状物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン)により精製した。この手順により澄んだ油状物として(S)-2,4-ジフルオロ-1-(2-ヨードメチル-ブチル)-ベンゼン9.7ｇ(91％)を得た。
2-tert-ブチル-5-[2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブチル]-3-メチル-4-オキソ-テトラヒ
ドロ-ピリミジン-1-カルボン酸メチルエステル
フラスコにジイソプロピルアミン1.35mL(9.64mmol)及び乾燥THF 15mLを装入した。溶液を-78℃に冷却し、ヘキサン中1.6M n-ブチルリチウム溶液6.0mL(9.64mmol)を加えた。混
合物を0℃に温め、30分間撹拌した。混合物を再度-78℃に冷却し、(2S)-2-tert-ブチル-3-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-カルボン酸メチルエステル2.0ｇ(8.76mmol)をTHF 10mL中の溶液として加えた。この混合物を0℃に温め、1時間撹拌した。アニオン溶液を再度-78℃に冷却し、(S)-2,4-ジフルオロ-1-(2-ヨードメチル-ブチル)-ベンゼン2.99ｇ(9.64mmol)をTHF中の溶液として加えた。混合物を-78℃で4時間撹拌した。反応混合物を-21℃に温め、その温度で5日間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。粗製反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテルを減圧下で除去し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤9：1 ヘキサン／EtOAc) により精製し、これにより白色固体として2-tert-ブチル-5-[2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブチル]-3-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-カルボン酸メチルエステル1.67ｇ(46％)を得た。
(2R,4R)-2-アミノメチル-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸
フラスコに2-tert-ブチル-5-[2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ブチル]-3-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-カルボン酸メチルエステル0.5ｇ(1.2mmol)、ジオキサン20mL及び濃HCl溶液20mLを装入した。混合物を撹拌し、110℃で4日間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水20mL及び4滴の濃HCl溶液に取り上げた。水層をジクロロメタンで洗浄した。水層を回収し、水を減圧下で除去した。残留物をトリエチルアミン2mLで処理し、過剰のトリエチルアミンを減圧下で除去した。残った固体をカラムクロマトグラフィー(溶離剤として1：8：27 NH4OH、MeOH、ジクロロメタン) により精製した。得られた白色固体をアセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥した。これにより白色固体として(2R,4R)-2-アミノメチル-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ヘキサン酸80 mg(24％)を得た。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される「a」、「an」及び「the」のような単数冠詞は、文脈が明らかにそうではないことを示している場合を除いて、単一の対象を言及していても又は複数の対象を言及していてもよいことは留意されたい。従って、例えば、「化合物(a compound)」を含む組成物についての言及は、単一の化合物又は2種若しくはそれ以上の化合物を含んでよい。
当然ながら、上記の記載は説明のためのものであり、制限することを意図するものではない。多くの実施態様は、上記の記載を読むことによってすぐに当業者に理解されるであろう。従って、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲に関して決定されるべきである。

Claims (8)

  1. 式III：
    Figure 0004001349
    で表される構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩。
    式中、
    R1は場合により1〜5個のフッ素原子で置換される(C1-C6)アルキルであり；
    R3は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル-(C1-C3)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C3)アルキル、ピリジル又はピリジル-(C1-C3)アルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルの部分構造又は置換基は場合により1〜5個のフッ素原子で置換され、そしてフェニル置換基及びピリジル置換基、並びにフェニル-(C1-C3)アルキル置換基及びピリジル-(C1-C3)アルキル置換基のフェニル部分構造及びピリジル部分構造は、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルキルアミノ、場合により1〜3個のフッ素原子で置換される(C1-C3)アルキル、及び場合により1〜3個のフッ素原子で置換される(C1-C3)アルコキシから独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換される。
  2. 式IV：
    Figure 0004001349
    [式中、R3は請求項１で定義されるとおりである]
    で表される構造を有する請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  3. 次の化合物、及びその医薬として許容し得る塩から選択される化合物：
    3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
    3-アミノ-4,5-ジメチル-デカン酸；
    3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-4-エチル-5-メチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4-エチル-5-メチル-ノナン酸；
    3-アミノ-4-エチル-5,6-ジメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-4-エチル-5,7-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4-エチル-5,8-ジメチル-ノナン酸；
    3-アミノ-5-エチル-4-メチル-オクタン酸；
    3-アミノ-5-エチル-4-メチル-ノナン酸；
    3-アミノ-4,5-ジエチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-4,5-ジエチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4,5-ジエチル-ノナン酸；
    3-アミノ-5-エチル-4,7-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-5-エチル-4,8-ジメチル-ノナン酸；
    3-アミノ-4,5-ジエチル-6-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-4,5-ジエチル-7-メチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4,5-ジエチル-8-メチル-ノナン酸；
    3-アミノ-4,5,6-トリメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-4,5,7-トリメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4,5,8-トリメチル-ノナン酸；
    3-アミノ-5-エチル-4-メチル-オクタン酸；
    3-アミノ-5-エチル-4-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-4-メチル-5-プロピル-オクタン酸；
    3-アミノ-4-メチル-6-エチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4-メチル-6-エチル-ノナン酸；
    3-アミノ-4,6-ジエチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4,6-ジエチル-ノナン酸；
    3-アミノ-7-シクロペンチル-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-5-エチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-5-エチル-4,7-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-5-エチル-4,8-ジメチル-ノナン酸；
    3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4,6-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4,6-ジメチル-ノナン酸；
    3-アミノ-4,6-ジメチル-デカン酸；
    3-アミノ-4,6,7-トリメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4,6,8-トリメチル-ノナン酸；
    3-アミノ-4,6,9-トリメチル-デカン酸；
    3-アミノ-6-シクロプロピル-4-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-6-シクロブチル-4-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-6-シクロペンチル-4-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-7-シクロプロピル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-7-シクロブチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-7-シクロペンチル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-7-シクロヘキシル-4,6-ジメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-8-シクロプロピル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-8-シクロブチル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-8-シクロペンチル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-8-シクロヘキシル-4,6-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4-エチル-6-メチル-ノナン酸；
    3-アミノ-4-エチル-6-メチル-デカン酸；
    3-アミノ-4-エチル-6,7-ジメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4-エチル-6,8-ジメチル-ノナン酸；
    3-アミノ-4-エチル-6,9-ジメチル-デカン酸；
    3-アミノ-6-シクロプロピル-4-エチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-6-シクロブチル-4-エチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-6-シクロペンチル-4-エチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-エチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-7-シクロプロピル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-7-シクロブチル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-7-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-7-シクロヘキシル-4-エチル-6-メチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-8-シクロプロピル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
    3-アミノ-8-シクロブチル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
    3-アミノ-8-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
    3-アミノ-8-シクロヘキシル-4-エチル-6-メチル-オクタン酸；
    3-アミノ-7-シクロプロピル-4-エチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-7-シクロブチル-4-エチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-6-シクロペンチル-4-エチル-ヘキサン酸；
    3-アミノ-7-シクロペンチル-4-エチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-7-シクロヘキシル-4-エチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-4,4,5-トリメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-4,4,5-トリメチル-オクタン酸；
    3-アミノ-4,5,5-トリメチル-ヘプタン酸；
    3-アミノ-4,5,5-トリメチル-オクタン酸；及び
    (3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
    (3S,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
    (3R,4S,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
    (3R,4R,5S)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸；
    (3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
    (3S,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
    (3R,4S,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
    (3R,4R,5S)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
    (3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
    (3S,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
    (3R,4S,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
    (3R,4R,5S)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ノナン酸；
    (3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-デカン酸；
    (3S,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-デカン酸；
    (3R,4S,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-デカン酸；
    (3R,4R,5S)-3-アミノ-4,5-ジメチル-デカン酸；
    及びそれらの反対の鏡像体。
  4. 治療有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩；及び
    医薬として許容し得る担体；を含有する医薬組成物。
  5. 癲癇、失神発作、線維筋肉痛、運動低下症、頭の障害、のぼせ及び本態性振せん；
    アルコール、アンフェタミン又はアンフェタミン様物質、カフェイン、大麻、コカイン、ヘロイン、幻覚剤、タバコ、吸入剤及びエアロゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、催眠剤、ベンゾジアゼピン及び他の抗不安剤への薬物依存及び嗜癖；
    薬物依存、嗜癖又は賭博を含む習慣性行動に関連する禁断症状；及び、
    偏頭痛、痙縮、筋痙縮、麻痺に関係する低血圧症、関節炎、過敏性腸症候群、慢性疼痛、急性疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、腰痛、外科手術上の疼痛、血管性頭痛、洞頭痛、慢性頭痛、炎症性障害、リウマチ様関節炎、変形性関節症、乾癬、変形性関節症の変形障害、利尿、月経前症候群、月経前不快気分障害、耳鳴、及び胃の損傷；
    から選択される、ヒトを含む哺乳動物における障害又は状態の治療用医薬品の製造のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
  6. パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、血管性痴呆、及びHIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病に起因する痴呆、又は複数の原因による痴呆を含むその他の痴呆を包含する譫妄、痴呆、及び健忘症性又はその他の認識障害又は神経変性障害；
    無動症、家族性発作性ジスキネジーを含むジスキネジー、痙縮、ツレット症候群、スコット症候群、PALSYS及び無動硬直症候群を包含する運動障害；
    神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニー、神経弛緩薬誘発性急性静座不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発性姿勢振せんを含む薬剤誘発性運動障害を包含する錐体外路運動障害；
    ダウン症候群；
    多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症を包含する脱髄疾患、糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害を包含する末梢神経障害、又はヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛又は肋間神経痛、及びその他の神経痛；及び
    脳梗塞、クモ膜下出血又は脳浮腫を包含する急性又は慢性脳血管損傷に起因する脳血管障害；
    から選択される、ヒトを含む哺乳動物における障害又は状態の治療用医薬品の製造のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
  7. 睡眠障害、不眠症、薬物関連不眠、REM睡眠障害、睡眠過剰、ナルコレプシー、睡眠覚醒サイクル障害、睡眠時無呼吸症候群、睡眠随伴症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、周期的肢運動障害、睡眠構造の変化、又は交代制の仕事及び不規則な労働時間に関係する睡眠障害から選択される、ヒトを含む哺乳動物における障害又は状態の治療用医薬品の製造のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
  8. 鬱病である気分障害、又は単一性エピソード大鬱病性障害若しくは反復性大鬱病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症及び神経症性鬱病から選択される鬱病性障害、又は拒食症、体重減少、不眠症、早朝覚醒及び精神運動遅滞から選択されるメランコリック鬱病、又は食欲増加、睡眠過剰、精神運動興奮若しくは神経過敏、季節性情動障害及び小児鬱病から選択される非定型鬱病又は反応性鬱病；
    双極性I型障害、双極性II型障害及び気分循環性障害から選択される双極性障害又は躁鬱病；
    行為障害及び破壊的行動障害；
    広所恐怖を有するか若しくは有しないパニック障害及びパニック障害の履歴を有しない広所恐怖症から選択される不安障害、又は特定の動物恐怖症、社会不安障害及び社会恐怖症から選択される特定の恐怖症、又は強迫性障害、心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害から選択されるストレス障害、又は全般性不安障害；
    境界性人格障害；
    統合失調症、又は統合失調症様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期の精神障害、共有精神障害および妄想若しくは幻覚を伴う精神障害から選択される精神障害、不安症の精神病性エピソード、精神疾患に関係する不安症、又は重度の大鬱病性障害である精神病性気分障害；
    双極性障害に関係する急性躁及び鬱病から選択される精神障害に関係する気分障害、又は統合失調症に関係する気分障害；及び
    精神遅滞に関係する行動障害、自閉症障害又は行為障害；
    から選択される、ヒトを含む哺乳動物における障害又は状態の治療用医薬品の製造のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
JP2006527500A 2003-09-25 2004-09-13 α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸 Expired - Fee Related JP4001349B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50595303P 2003-09-25 2003-09-25
US60/505,953 2003-09-25
US50744303P 2003-09-30 2003-09-30
US60/507,443 2003-09-30
PCT/IB2004/002985 WO2005030700A2 (en) 2003-09-25 2004-09-13 Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007160819A Division JP2007291124A (ja) 2003-09-25 2007-06-19 α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007506727A JP2007506727A (ja) 2007-03-22
JP4001349B2 true JP4001349B2 (ja) 2007-10-31

Family

ID=34396281

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006527500A Expired - Fee Related JP4001349B2 (ja) 2003-09-25 2004-09-13 α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸
JP2007160819A Withdrawn JP2007291124A (ja) 2003-09-25 2007-06-19 α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007160819A Withdrawn JP2007291124A (ja) 2003-09-25 2007-06-19 α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸

Country Status (27)

Country Link
US (3) US7179934B2 (ja)
EP (1) EP1667957A2 (ja)
JP (2) JP4001349B2 (ja)
KR (2) KR100768974B1 (ja)
AP (1) AP2006003544A0 (ja)
AR (1) AR046022A1 (ja)
AU (1) AU2004276072A1 (ja)
BR (1) BRPI0414781A (ja)
CA (1) CA2540208A1 (ja)
CO (1) CO5680413A2 (ja)
CR (1) CR8290A (ja)
EA (1) EA200600467A1 (ja)
EC (1) ECSP066450A (ja)
IL (1) IL173764A0 (ja)
IS (1) IS8308A (ja)
MA (1) MA28048A1 (ja)
MX (1) MXPA06003395A (ja)
NL (2) NL1027115C2 (ja)
NO (1) NO20061812L (ja)
OA (1) OA13258A (ja)
PA (1) PA8613101A1 (ja)
PE (1) PE20050434A1 (ja)
RS (1) RS20060210A (ja)
TN (1) TNSN06095A1 (ja)
TW (1) TW200528420A (ja)
UY (1) UY28533A1 (ja)
WO (1) WO2005030700A2 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006008612A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Warner-Lambert Company Llc Preparation of beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
EP1863780A1 (en) * 2005-03-24 2007-12-12 Pharmacia & Upjohn Company LLC Preparation of optically pure beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
US20090286875A1 (en) * 2005-11-17 2009-11-19 Pfizer, Inc. Isocystene derivatives for the treatment of pain
EP1993529A1 (en) * 2006-03-06 2008-11-26 Pfizer Products Inc. Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2014069626A1 (ja) * 2012-11-01 2014-05-08 協和発酵キリン株式会社 ピリミドジアゼピノン化合物の製造方法
US10610512B2 (en) 2014-06-26 2020-04-07 Island Breeze Systems Ca, Llc MDI related products and methods of use
CN116351339A (zh) * 2022-06-07 2023-06-30 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种液体组合物的生产设备及其制备方法和用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US195251A (en) * 1877-09-18 Improvement in coffee-roasters
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5578606A (en) * 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6153650A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
US6306909B1 (en) * 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
TR200103587T2 (tr) * 1999-06-10 2002-04-22 Warner Lambert Company Mono-ve çift ikame edilmiş 3-propil gama aminobutirik asitler.
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
GB0322140D0 (en) * 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations

Also Published As

Publication number Publication date
KR100768974B1 (ko) 2007-10-22
US20070129550A1 (en) 2007-06-07
WO2005030700A3 (en) 2005-08-04
BRPI0414781A (pt) 2006-11-21
EP1667957A2 (en) 2006-06-14
TW200528420A (en) 2005-09-01
IL173764A0 (en) 2006-07-05
UY28533A1 (es) 2005-04-29
JP2007291124A (ja) 2007-11-08
KR20070039986A (ko) 2007-04-13
NL1027115A1 (nl) 2005-03-29
MA28048A1 (fr) 2006-07-03
US7179934B2 (en) 2007-02-20
WO2005030700A2 (en) 2005-04-07
PE20050434A1 (es) 2005-06-14
JP2007506727A (ja) 2007-03-22
AR046022A1 (es) 2005-11-23
US20050124668A1 (en) 2005-06-09
MXPA06003395A (es) 2006-06-08
CA2540208A1 (en) 2005-04-07
US7388023B2 (en) 2008-06-17
RS20060210A (en) 2008-09-29
ECSP066450A (es) 2006-09-18
US20050101643A1 (en) 2005-05-12
KR20060058137A (ko) 2006-05-29
IS8308A (is) 2006-02-16
OA13258A (en) 2007-01-31
TNSN06095A1 (fr) 2007-10-03
AU2004276072A1 (en) 2005-04-07
AP2006003544A0 (en) 2006-04-30
CO5680413A2 (es) 2006-09-29
NL1029821C2 (nl) 2006-06-19
CR8290A (es) 2006-10-17
NL1029821A1 (nl) 2005-10-13
EA200600467A1 (ru) 2006-08-25
NO20061812L (no) 2006-06-26
PA8613101A1 (es) 2005-08-04
NL1027115C2 (nl) 2005-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007291124A (ja) α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸
US7517909B2 (en) Amino acids with affinity for the α2δ-protein
US20060247282A1 (en) Methods for using amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
ZA200601389B (en) Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
AU2005203759A1 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein

Legal Events

Date Code Title Description
A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20061213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20061219

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070319

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070406

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070619

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070717

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070810

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100824

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees