NL1029821C2 - Aminozuren met affiniteit voor het alfa-2-delta-proteïne. - Google Patents

Aminozuren met affiniteit voor het alfa-2-delta-proteïne. Download PDF

Info

Publication number
NL1029821C2
NL1029821C2 NL1029821A NL1029821A NL1029821C2 NL 1029821 C2 NL1029821 C2 NL 1029821C2 NL 1029821 A NL1029821 A NL 1029821A NL 1029821 A NL1029821 A NL 1029821A NL 1029821 C2 NL1029821 C2 NL 1029821C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
aminomethyl
acid
methyl
amino
disorders
Prior art date
Application number
NL1029821A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1029821A1 (nl
Inventor
David Juergen Wustrow
Andrew John Thorpe
Augustine Tobi Osuma
Jacob Bradley Schwarz
Christopher James Deur
Christine Nylund Kolz
Mark Stephen Plummer
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34396281&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1029821(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NL1029821A1 publication Critical patent/NL1029821A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1029821C2 publication Critical patent/NL1029821C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)

Description

Aminozuren met affiniteit voor het α2δ-proteïne
5 ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
Deze uitvinding betreft β-aminozuren die binden aan de alfa-2-delta (α2δ) subeenheid van een calciumkanaal. Deze verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten 10 ervan zijn nuttig bij de behandeling van een verscheidenheid aan psychiatrische, pijn- en andere aandoeningen.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
15 Deze uitvinding verschaft verbindingen met formule V
Ris./¾ —
20 T
h2nt
V
25 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarbij
Ri, R2, R4 en R5 elk onafhankelijk een waterstofatoom of (Ci-Ce)alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot vijf fluoratomen zijn, met dien verstande dat Ri, R2, R4 en R5 niet gelijktijdig waterstofatomen zijn; en 30 R3 een fenyl of benzyl is, waarbij het alkyldeel van benzyl eventueel is gesubstitueerd met één tot twee fluoratomen en waarbij elk fenyldeel eventueel is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten onafhankelijk gekozen uit chloor, fluor, amino, nitro, cyano, hydroxy, (Ci-35 C3)alkylamino, (Ci-C3)alkyl eventueel gesubstitueerd met 1029821 2 één tot drie fluoratomen, en (C1-C3) alkoxy eventueel gesubstitueerd met één tot drie fluoratomen.
De voorkeur hebben verbindingen met formule V waarin R4 en R5 beide een Waterstofatoom zijn.
5 Specifieke verbindingen met formule V omvatten de volgende verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan:2-aminomethyl-4-(4-methoxy-2-methylbenzyl)-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-(4-methoxy-2-methylfenyl)-4-methyl-10 pentaanzuur; 2-aminomethyl-4-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-(4-methoxy-3-methylfenyl)-4-methyl-pentaanzuur; 2-aminomethyl-5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-pentaanzuur; 15 2-aminomethyl-4-(2-methoxyfenyl)-3-methyl-boterzuur; 2-aminomethyl-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-boterzuur; 2-aminomethyl-3-methyl-4-fenyl-boterzuur; 2-aminomethyl-3-methyl-5-fenyl-pentaanzuur; 2-aminomethyl-3-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-20 boterzuur; 2-aminomethyl-3-methyl-4-p-tolyl-boterzuur; 2-aminomethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-methyl-boterzuur.
(2R, 4R)-2-aminomethyl-4-(2,4-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (2S, 4R)-2-aminomethyl-4-(2,4-difluorbenzyl)-hexaanzuur; 25 (2R,4S)-2-aminomethyl-4-(2,4-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (25.45) -2-aminomethyl-4-(2,4-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (25.45) -2-aminomethyl-4-(3,5-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (25.45) -2-aminomethyl-4-(2-fluorbenzyl)-hexaanzuur; (25.45) -2-aminomethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-4-methyl-30 pentaanzuur; (2S)-2-aminomethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-pentaanzuur; (25.45) -2-aminomethyl-4-(2,6-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (25.45) -2-aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)-hexaanzuur; (25.45) -2-aminomethyl-4-(2,5-difluorbenzyl)-hexaanzuur; 35 (2S,4S)-2-aminomethyl-4-(3-fluorbenzyl)-hexaanzuur; r 3 (25.45) -2-aminomethyl-4-pentafluorfenylmethyl-hexaanzuur; en (25.45) -2-aminomethyl-4-(4-trifluormethylbenzyl)-hexaan-zuur; 5
Deze uitvinding verschaft ook verbindingen met formule VI
H2N^ £ R4
VI
15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij R3 een fenyl of benzyl is, waarbij het alkyldeel van benzyl eventueel is gesubstitueerd met één tot twee flu-oratomen en waarbij elk fenyldeel eventueel is gesubsti-20 tueerd met één tot vijf substituenten onafhankelijk gekozen uit chloor, fluor, amino, nitro, cyano, hydroxy, (Ci— C3) alkylamino, (C1-C3) alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot drie fluoratomen, en (C1-C3) alkoxy eventueel gesubstitueerd met één tot drie fluoratomen; 25 R4 en R5 elk onafhankelijk een waterstofatoom of (Ci- Οβ) alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot vijf fluoratomen zijn, met dien verstande dat R4 en R5 niet gelijktijdig waterstofatomen zijn.
Specifieke verbindingen met formule VI omvatten de 30 volgende verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan: 2-aminomethyl-5-fenyl-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-(3-chloor-fenyl)-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-(3-trifluormethyl-fenyl)-hexaanzuur; 35 2-aminomethyl-5-(4-trifluormethyl-fenyl)-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-(3-chloor-fenyl)-heptaanzuur; 4 2-aminomethyl-5-(3-trifluormethyl-fenyl)-heptaanzuur; 2-aminomethyl-5-(4-trifluormethyl-fenyl)-heptaanzuur; 2-aminomethyl-5-ihethyl-6-fenyl-hexaanzuur; 2-aminomethyl-6-(3-chloorfenyl)-5-methyl-hexaanzuur; 5 2-aminomethyl-5-methyl-6-(3-trifluormethyl-fenyl)-hexaan-zuur; 2-aminomethyl-5-methyl-6-(4-trifluormethyl-fenyl)-hexaan-zuur; 2-aminomethyl-5-benzyl-heptaanzuur; 10 2-aminomethyl-5-(3-chloor-benzyl)-heptaanzuur; 2-aminomethyl-5-(3-trifluormethyl-benzyl)-heptaanzuur; en 2-aminomethyl-5-(4-trifluormethyl-benzyl)-heptaanzuur.
De uitvinding verschaft ook een farmaceutisch preparaat, omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid 15 van een verbinding met formule V of VI of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De uitvinding verschaft ook het gebruik van een verbinding" met formule V of VI of een farmaceutisch aan-20 vaardbaar zout daarvan voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen uit epilepsie, flauwteaanvallen, fibromyalgiè, hypokinesie, craniale aandoeningen, opvliegers en essentieel trillen; chemische afhankelijkheden en verslavingen 25 aan alcohol, amfetamineachtige substanties, caffeïne, cannabis, cocaïne, heroïne, hallucinogenen, tabak, geïnhaleerde stoffen en aërosoldrijfmiddelen, nicotine, opio-iden, fenylglycidinederivaten, sedatieven, hypnotica, benzodiazepinen en andere anxiolytica; ontwenningssympto-30 men verbonden met de afhankelijkheden, verslavingen of verslavende gedragingen, waaronder gokken; en migraine; spasticiteit, spierspasticiteit, hypotonie met verlamming, artritis, irriterend darmsyndroom, chronische pijn, acute pijn, neuropatische pijn, post-herpetische neural-35 gie, lage rugpijn, chirurgische pijn, vasculaire hoofdpijn, sinushoofdpijn,chronische hoofdpijn, ontstekings- 5 aandoeningen, reumatoïde artritis, osteoartritis, psoriasis, ziekte modificatie van osteoartritisziekte, diurese, premenstruaal syndroom, premenstruale disforische aandoening, tinnitus en maag- en darmschade.
5 De uitvinding verschaft ook het gebruik van een ver binding met formule V of VI of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen uit delirium, dementie en amnestische en andere 10 cognitieve of neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, de ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzhei-mer type, geheugenaandoening, vasculaire dementie en andere dementieën, waaronder dementie ten gevolge van HIV-15 ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, Creutzfeldt-Jakob ziekte of ten gevolge van meervoudige etiologieën; bewegingsaandoe-ningen waaronder akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiaire paroxysmale dyskinesieën, spasticiteiten, syn-20 droom van Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akine-tisch-stijf syndroom; extra-pyramidale bewegingsaandoe-ningen zoals geneesmiddel-geïnduceerde bewegingsaandoe-ningen, waaronder neuroleptisch-geïnduceerd Parkinsonis-me, neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neuroleptisch-25 geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch-geïnduceerde acute akathisie, neuroleptisch-geïnduceerde vertragende dyskinesie en geneesmiddel-geïnduceerd houdingstrillen; syndroom van Down; demyelinerende ziekten waaronder multiple sclerose en amylolaterale sclerose, perifere neuro-30 pathie, waaronder diabetische en chemotherapie-geïndu-ceerde neuropathie, of post-herpetische neuralgie, trige-minale neuralgie, segmentale of intercostale neuralgie en andere neuralgieën; en cerebrale vasculaire aandoeningen ten gevolge van acute of chronische cerebrovasculaire 35 schade waaronder cerebraal infarct, subarachnoïde bloeding of cerebraal oedeem.
i 6
De uitvinding verschaft ook het gebruik van een verbinding met formule V of VI of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening of kwaal 5 gekozen uit slaapaandoeningen, slapeloosheid, geneesmid-del-geassocieerde slapeloosheid, REM-slaapaandoeningen, hypersomnie, narcolepsie, slaap-waakcyclusaandoeningen, slaapapneusyndromen, parasomnieën, rusteloos beensyn-droom, jetlag, periodieke ledemaatbewegingsaandoening, 10 veranderde slaaparchitectuur, of slaapaandoeningen verbonden met ploegenwerk en onregelmatige werkuren.
De uitvinding verschaft ook het gebruik van een verbinding met formule V of VI of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor het bereiden van een genees-15 middel voor het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen uit stemmingsaandoeningen, waaronder depressie of depressieve aandoeningen, waaronder enkelvoudig episodische of herhalende majeure depressieve aandoeningen, dysthymische aandoeningen, depressieve neurose en neuro-20 tische depressie, melancholieke depressie, waaronder anorexie, gewichtsverlies, slapeloosheid, vroeg in de ochtend wakker worden en psycho-motorvertraging, atypische depressie of reactieve depressie, waaronder verhoogde eetlust, hypersomnie, psycho-motoragitatie of irri-25 teerbaarheid, seizoensaffectieve aandoening en pediatri-sche depressie; bipolaire aandoeningen of manische depressie, waaronder bipolaire I aandoening, bipolaire II aandoening en cyclothymische aandoening; gedragsaandoe-ning en verstorend gedragsaandoening; angstaandoeningen, 30 waaronder panische aandoening met of zonder agorafobie, agorafobie zonder geschiedenis van panische aandoening, specifieke fobieën, waaronder specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie, obsessief-compulsieve aandoening, stressaandoeningen, waaronder posttraumatische 35 stressaandoening en acute stressaandoening en gegeneraliseerde angstaandoeningen; borderline personaliteitsaan- 7 doening; schizofrenie en andere psychotische aandoeningen, waaronder schizofreniforme aandoeningen, schizo-affectieve aandoeningen, waanvoorstellingsaandoeningen, korte psychotische aandoeningen, gedeelde psychotische 5 aandoeningen, psychotische aandoeningen met waanvoorstellingen of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst verbonden met psychose, psychotische stemmingsaan-doeningen, waaronder ernstige majeure depressieve aandoening; stemmingsaandoeningen verbonden met psychotische 10 aandoeningen waaronder acute manie en depressie verbonden met bipolaire aandoening, stemmingsaandoeningen verbonden met schizofrenie; en gedragsverstoringen verbonden met mentale achterlijkheid, autistische aandoening, en ge-dragsaandoening.
15
Verbindingen mét formules V of VI bevatten ten minste één stereogeen (chiraal) centrum en kunnen derhalve voorkomen in verschillende enantiomere en diastereomere vormen. Deze uitvinding omvat alle stereoisomeren, inclu-20 sief optische isomeren, van de verbindingen met de formule of VI. Monsters van de verbindingen kunnen voorkomen als racemische mengsels, als afzonderlijke enantiomeren en diastereoisomeren, en als mengsels daarvan. De uitvinding omvat ook alle hierboven gedefinieerde farmaceuti-25 sche preparaten en behandelingswerkwijzen die stereoisomeren van de verbindingen met formule V of VI bevatten of toepassen.
Verbindingen met één stereogeen centrum kunnen voorkomen als een racemisch (equimolair) mengsel, als een 30 niet-equimolair mengsel van isomeren, en als zuivere enantiomeren met S- of R-stereoconfiguratie. Verbindingen met twee stereogene centra kunnen voorkomen als een racemisch mengsel, als een niet-equimolair mengsel van isomeren, en als zuivere enantiomeren met SS, RR, SR of RS 35 stereoconfiguratie. Verbindingen met drie stereogene centra kunnen voorkomen als een racemisch mengsel, als een 8 niet-equimolair mengsel van isomeren, en als zuivere enantiomeren met RRR, SSS, SRR, RSS, RSR, SRS, RRS of SSR stereo configuratie. Afzonderlijke isomeren kunnen worden verkregen met behulp van bekende werkwijzen, zoals opti-5 sche resolutie, optisch selectieve reactie, of chromato-grafische scheiding bij de bereiding van het eindproduct of het tussenproduct ervan. Afzonderlijke enantiomeren van de verbindingen volgens deze uitvinding kunnen voordelen hebben, vergeleken met racemische mengsels van de 10 verbindingen, bij de behandeling van diverse aandoeningen of kwalen.
De onderhavige uitvinding omvat ook isotoop-gelabel-de verbindingen, welke identiek zijn aan die aangehaald in formule V of VI behalve voor het feit dat één of meer 15 atomen zijn vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of het mas-sagetal gewoonlijk gevonden in de natuur. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van wa-20 terstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, nC, 14C, 15N, 1B0, 31P, 32P, 35S, 18F en 36C1. Verbindingen vol gens de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van genoemde verbindingen 25 of van genoemde prodrugs welke de hiervoor genoemde isotopen bevatten en/of andere isotopen van andere atomen zijn binnen de omvang van deze uitvinding. Bepaalde iso-toop-gelabelde verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarbij radioactieve isotopen 30 zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nuttig in geneesmiddel en/of substraatweefselverdelingsassays. Getritieerde, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, isotopen hebben bijzondere voorkeur voor hun gemak van bereiding en de-tecteerbaarheid. Verder kan substitutie met zwaardere 35 isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere metabole 9 stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo halfwaarde-tijd of verminderde doseringsvereisten en kunnen derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden. Isotoop-gelabelde verbindingen met formules V of VI volgens deze 5 uitvinding en prodrugs ervan kunnen in het algemeen worden bereid door de procedures beschreven in de Schema's en/of Voorbeelden en Bereidingen hieronder uit te voeren, door een gemakkelijk verkrijgbaar isotoop-gelabeld reagens te substitueren voor een niet-isotoop-gelabeld realo gens.
Tenzij anderszins aangegeven, gebruikt deze beschrijving de hieronder verschafte definities. Sommige van de definities en formules kunnen (streepje) om vatten om een binding aan te geven tussen atomen of punt 15 van bevestiging aan een genoemd of ongenoemd atoom of groep van atomen. Andere definities en formules kunnen een (is gelijkteken) of "=” (identiteitsteken) omvat ten om een dubbele binding of een drievoudige binding respectievelijk aan te geven. Bepaalde formules kunnen 20 ook een (sterretje) omvatten om een stereogeen (chi- raal) centrum aan te geven. Dergelijke formules kunnen betrekking hebben op het racemaat of op afzonderlijke enantiomeren, welke al of niet in hoofdzaak zuiver kunnen zijn.
25 De term "gesubstitueerd" indien gebruikt in verband i met een verbinding, substituent of deel, geeft aan dat één of meer waterstofatomen zijn vervangen door één of meer niet-waterstofatomen of groepen, met dien verstande dat wordt voldaan aan valentievereisten en dat een che-30 misch stabiele verbinding resulteert uit de substitutie.
De term "alkyl" betreft rechtketenige en vertakte verzadigde koolwaterstofgroepen, met in het algemeen een gespecificeerd aantal koolstofatomen; d.w.z. (Ci~Ce)alkyl betreft een alkylgroep met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 koolstof-35 atomen. Voorbeelden van alkylgroepen omvatten, zonder beperking, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s- 10 butyl, i-butyl, t-butyl, pent-l-yl, pent-2-yl, pent-3-yl, 3-methylbut-l-yl, 3-methylbut-2-yl, 2-methylbut-2-yl, 2,2,2-trimethyleth-l-yl, n-hexyl, 3-ethylbutyl, en dergelijke.
5 De term "cycloalkyl" betreft verzadigde monocycli- sche en bicyclische koolwaterstofringen, in het algemeen met een gespecificeerd aantal koolstofatomen die de ring omvatten; d.w.z. (C3-C6) cycloalkyl betreft een cycloalkyl-groep met 3, 4, 5 of 6 koolstofatomen als ringleden. De 10 cycloalkyl kan zijn bevestigd aan een oorspronkelijke groep of aan een substraat op elk ringatoom, tenzij een dergelijke bevestiging valentievereisten zou overtreden. Nuttige substituenten omvatten, zonder beperking, alkyl, zoals hierboven gedefinieerd, en hydroxy, mercapto, ni-15 tro, halogeen en amino.
Voorbeelden van monocyclische cycloalkylgroepen omvatten, zonder beperking, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo-pentyl, cyclohexyl en dergelijke. Voorbeelden van bicyclische cycloalkylgroepen omvatten, zonder beperking, bi-20 cyclo[1.1.Ojbutyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.1.0]-pentyl, bicyclo[2.1.1]hexyl, bicyclo[3.1.0]hexyl, bicyclo [2 . 2 . 1] heptyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, bicyclo[3.1.1]-heptyl, bicyclo[4.1.0]heptyl, bicyclo[2.2.2]octyl, bicyclo [3 . 2 . 1] octyl, bicyclo[4.1.1]octyl, bicyclo[3.3.0]-25 octyl, bicyclo[4.2.0]octyl, bicyclo[3.3.1]nonyl, bicyclo [4.2.1]nonyl, bicyclo[4.3.0]nonyl, bicyclo[4.2.2]- decyl, bicyclo[4.3.1]decyl, bicyclo[4.4.0]decyl, bicyclo- [3.3.3]undecyl, bicyclo[4.3.2]undecyl, bicyclo[4.3.3]- dodecyl en dergelijke.
30 De term "alkoxy" betreft alkyl-O-, waarbij alkyl hierboven is gedefinieerd. Voorbeelden van alkoxygroepen omvatten, zonder beperking, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, s-pentoxy en dergelijke.
35 De term "behandelen" betreft het omkeren, verlich ten, remmen van de voortgang van of voorkomen van de aan- 11 doening of kwaal waarop een dergelijke term van toepassing is, of het voorkomen van één of meer symptomen van een dergelijke aandoening of kwaal. De term "behandeling", zoals hierin gebruikt, betreft de handeling van 5 het behandelen, zoals "behandelen" onmiddellijk hierboven is gedefinieerd.
De zin "vertrekkende groep" betreft elke groep die een molecuul verlaat tijdens een fragmentatieproces, waaronder substitutiereacties, eliminatiereacties en ad-10 ditie-eliminatiereacties. Vertrekkende groepen kunnen nu-cleofugaal zijn, waarbij de groep vertrekt met een paar elektronen die eerder dienden als de binding tussen de vertrekkende groep en het molecuul, of kan elektrofugaal zijn, waarbij de groep vertrekt zonder het paar elektro-15 nen. Het vermogen van een nucleofugale vertrekkende groep om te vertrekken hangt af van de basissterkte ervan, waarbij de sterkste basen de slechtste vertrekkende groepen zijn. Gebruikelijke nucleofugale vertrekkende groepen omvatten stikstof (b.v. van diazoniumzouten), sulfonaten 20 (waaronder tosylaten, brosylaten, nosylaten en mesyla-ten) , triflaten, nonaflaten, tresylaten, halogenide-ionen, carboxylaatanionen, fenolaationen en alkoxiden. Sommige sterkere basen zoals NH2- en OH- kunnen betere vertrekkende groepen worden gemaakt door behandeling met 25 een zuur. Gebruikelijke elektrofugale vertrekkende groepen omvatten het proton, CO2, en metalen.
De zin "enantiomere overmaat" of "ee" is een maat, voor een gegeven monster, van de overmaat van één enanti-omeer ten opzichte van een racemisch monster van een chi-30 rale verbinding en wordt uitgedrukt als een percentage. Enantiomeren overmaat wordt gedefinieerd als 100 χ (er -l)/(er + 1), waarbij "er" de verhouding van het meer overvloedige enantiomeer tot het minder overvloedige enantiomeer is.
12
De term "enantioselectiviteit" betreft een gegeven reactie (b.v. hydrogenering) die meer van één enantiomeer dan een ander geeft.
De zin "hoog niveau van enantioselectiviteit" be-5 treft een gegeven reactie die product geeft met een ee van ten minste ongeveer 80%.
De zin "enantiomeer verrijkt" betreft een monster van een chirale verbinding, welke meer van één enantiomeer dan een ander heeft. De mate van verrijking wordt 10 gemeten door er of ee.
De zin "in hoofdzaak zuiver enantiomeer" of "in hoofdzaak enantiozuiver" betreft een monster van een enantiomeer met een ee van ongeveer 90% of hoger.
De zin "enantiomeer zuiver" of "enantiozuiver" be-15 treft een monster van een enantiomeer met een ee van ongeveer 99% of hoger.
De zin "tegengesteld enantiomeer" betreft een molecuul dat een niet-overlegbaar spiegelbeeld van een referent iemolecuul is, dat kan worden verkregen door het om-20 keren van alle stereogene centra van het referentiemole-cuul. Als bijvoorbeeld het referentiemolecuul S absolute stereochemische configuratie heeft, dan heeft het tegengestelde enantiomeer R absolute stereochemische configuratie. Evenzo heeft, als het referentiemolecuul S,S abso-25 lute stereochemische configuratie heeft, dan het tegengestelde enantiomeer R,R stereochemische configuratie, enzovoorts .
De zin "farmaceutisch aanvaardbare zouten, esters, amiden en prodrugs" betreft zuur- of base-additiezouten, 30 esters, amiden, zwitterionische vormen, waar mogelijk, en prodrugs van geclaimde en beschreven verbindingen, welke binnen de omvang van gedegen medisch oordeel geschikt zijn voor toepassing in contact met de weefsels van patiënten zonder onnodige toxiciteit, irritatie, allergische 35 reactie, en dergelijke, in overeenstemming met een rede- 13 lijk voordeel/risicoverhouding, en effectief voor hun bedoelde toepassing.
Omdat aminozuren amfoteer zijn, kunnen farmacologisch verenigbare zouten zouten zijn van geschikte anor-5 ganische of organische zuren, bijvoorbeeld chloorwater-stof, zwavel, fosfor, azijn, oxaal, melk, citroen, appel, salicyl, malon, maleïne, barnsteen en ascorbine. Uitgaande van overeenkomstige hydroxiden of carbonaten, worden zouten met alkalimetalen of aardalkalimetalen, bijvoor-10 beeld natrium, kalium, magnesium of calcium gevormd. Zouten met quaternaire ammoniumionen kunnen ook worden bereid met, bijvoorbeeld, het tetramethyl-ammoniumion.
De effectiviteit van een oraal toegediend geneesmiddel is afhankelijk van het efficiënte transport van het 15 geneesmiddel over het slijmvliesepitheel en de stabiliteit ervan in entero-hepatische circulatie. Geneesmiddelen die effectief zijn na parenterale toediening, maar minder effectief oraal, of waarvan de plasma halfwaarde-tijd tekort wordt geacht, kunnèn chemisch worden gemodi-20 ficeerd in een prodrugvorm.
Een prodrug is een geneesmiddel dat chemisch is gemodificeerd en biologisch inactief kan zijn op de plaats van werking ervan, maar dat kan worden afgebroken of gemodificeerd door één of meer enzymatische of andere in 25 vivo processen tot de oorspronkelijke bioactieve vorm.
Dit chemisch gemodificeerde geneesmiddel of prodrug, dient een verschillend farmacokinetish profiel te hebben dan het oorspronkelijke geneesmiddel, hetgeen gemakkelij-ke absorptie ver het slijmvliesepitheel, betere zoutfor-30 mulering, verbeterde oplosbaarheid, verhoogde systemische stabiliteit (voor een toename in plasma halfwaardetijd, bijvoorbeeld), en dergelijke mogelijk maakt. Deze chemische modificaties omvatten, maar zijn niet beperkt tot (1) ester- of amidederivaten welke kunnen worden ge-35 splitst door, bijvoorbeeld, esterases of lipases; (2) peptiden, welke kunnen worden herkend door specifieke of I 11^ 14 niet-specifieke proteïnases; (3) derivaten die ophopen op een plaats van werking door membraanselectie van een pro-drugvorm of gemodificeerde prodrugvorm; en (4) elke combinatie van (1) tot en met (3) . De ester- of amiden pro-5 drugs kunnen worden afgeleid van het carbonzuurdeel van het oorspronkelijke geneesmiddelmolecuul of van het carbonzuurdeel of het aminedeel van het oorspronkelij ke geneesmiddelmolecuul, respectievelijk, met behulp van bekende middelen. Bovendien kan het peptide prodrug worden 10 gekoppeld aan het oorspronkelijke geneesmiddelmolecuul via amide bindingsvorming met het amine- of carbonzuurdeel van het oorspronkelijke geneesmiddelmolecuul met behulp van bekende technieken.
Huidig onderzoek in dierexperimenten heeft getoond 15 dat de orale absorptie van bepaalde geneesmiddelen kan worden verhoogd door de bereiding van "zachte" quaternai-re zouten. Het quaternaire zout wordt een "zacht" quater-nair zout genoemd omdat, anders dan normale quaternaire zouten, b.v., R-N+(CH3)3, het actieve geneesmiddel na hy-20 drolyse kan afgeven.
Zachte quaternaire zouten hebben nuttige fysische eigenschappen vergeleken met het basische geneesmiddel of de zouten ervan. Wateroplosbaarheid kan worden verhoogd vergeleken met andere zouten, zoals het hydrochloride, 25 maar belangrijker kan er een verhoogde absorptie van het geneesmiddel uit de darm zijn. Verhoogde absorptie is mogelijk het gevolg van het feit dat het zachte quaternaire zout oppervlakteactieve eigenschappen heeft en in staat is tot het vormen van micellen en niet geïoniseerde io-30 nenparen met galzuren, enz., welke in staat zijn het dar-mepitheel meer effectief te penetreren. De prodrug wordt, na absorptie, snel gehydrolyseerd met afgifte van het actieve oorspronkelijke geneesmiddel.
Prodrugs van verbindingen met formules V of VI wor-35 den opgenomen binnen de omvang van deze uitvinding. Voor een bespreking van prodrugs en zachte geneesmiddelen zie 15 E. Palomino, Drugs of the Future 15 (4): 361-68 (1990).
Zie ook T. Higuchi en V. Stella, "Pro-drugs as Novel De-livery Systems", ACS Symposium Series 14 (1975); E.B. Ro-che (red.), Bioreversible Carriers in Drug Design (1987); 5 en H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985).
Bepaalde van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen voorkomen in ongesolvateerde vormen alsmede gesolvateerde vormen, waaronder gehydrateerde vormen. In het algemeen zijn de gesolvateerde vormen, 10 waaronder gehydrateerde vormen, equivalent aan ongesolvateerde vormen en zijn bedoeld te worden omvat binnen de omvang van de onderhavige uitvinding.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING 15
De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen worden bereid zoals hieronder beschreven. In de reactie-schema's en bespreking die volgen, zijn structuurformules I, II, III, IV, V of VI, en de resten Ri, R2, R3, R4, Rs en 20 R6, tenzij anderszins aangegeven, als hierboven gedefinieerd.
In sommige van de onderstaande reactieschema's en voorbeelden kunnen bepaalde verbindingen worden bereid met behulp van beschermende groepen, welke ongewenste 25 chemische reactie op anderszins reactieve plaatsen voorkomen. Beschermende groepen kunnen ook worden toegepast om oplosbaarheid te verhogen of anderszins fysische eigenschappen van een verbinding te modificeren. Voor een bespreking van beschermende groepstrategieën, een be-30 schrijving van materialen en werkwijzen voor het installeren en verwijderen van beschermende groepen, en een verzameling van nuttige beschermende groepen voor gebruikelijke functionele groepen, waaronder aminen, carbonzu-ren, alcoholen, ketonen, aldehyden en dergelijke, zie T. 35 Green en P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemis-try (1999) en P. Kocienski, Protective Groups (2000) .
16
Bovendien kunnen sommige van de onderstaande schema's en voorbeelden details van gebruikelijke reacties weglaten, waaronder oxidaties, reducties, enzovoorts, welke de vakman op het gebied van de organische 5 chemie bekend zijn. De details van dergelijke reacties kunnen worden gevonden in een aantal verhandelingen, waaronder Richard Larock, Comprehensive Organic Transfor-mations (1999), en de serie met meerdere banden geredigeerd door Michael B. Smith en anderen, Compendium of Or-10 ganic Synthetic Methods (1974-2003). In het algemeen kunnen uitgangsmaterialen en reagentia worden verkregen uit commerciële bronnen.
In het algemeen kunnen de chemische transformaties beschreven door de gehele specificatie worden uitgevoerd 15 met behulp van in hoofdzaak stoïchiometrische hoeveelheden reagentia, alhoewel bepaalde reacties voordeel kunnen nemen uit het toepassen van een overmaat van één of meer van de reagentia. Bovendien kunnen vele van de reacties beschreven door de gehele specificaties worden uitgevoerd 20 bij ongeveer kamertemperatuur, maar bepaalde reacties kunnen de toepassing van hogere of lagere temperaturen vereisen, afhankelijk van reactiekinetiek, opbrengsten en dergelijke. Verder kunnen vele van de chemische transformaties één of meer verenigbare oplosmiddelen toepassen, 25 welke afhankelijk van de aard van de reagentia, polaire protische oplosmiddelen, polaire aprotische oplosmiddelen, niet-polaire oplosmiddelen, of enige combinatie zijn. Alhoewel de keuze van oplosmiddel of oplosmiddelen de reactiesnelheid en opbrengst kan beïnvloeden, zijn 30 dergelijke oplosmiddelen in het algemeen geacht inert (niet reactief) te zijn. Alle verwijzingen in de beschrijving waar een concentratietraject, een temperatuur-traject, een pH-traject, een katalysator beladingstra-ject, enzovoorts, of uitdrukkelijk het woord "traject" 35 wordt gebruikt of niet, omvat de aangegeven eindpunten.
17
Diverse werkwijzen bestaan voor de bereiding van chirale en racemische β-aminozuren. Dergelijke werkwijzen kunnen worden gevonden in Eusebio Juaristi (redacteur), Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids (1997).
5 De hieronder beschreven werkwijzen zijn illustratief voor werkwijzen die kunnen worden benut voor de bereiding van dergelijke verbindingen maar beperken de omvang niet.
18
Werkwijze A
O
5 (ALK0)2-'P'^'C°2PG R, R2?e R2-^R1 r ---► R4 R5 1 2 10 1
PfV^N^Ph
H
5 Γ
Hydrogenolyse f 15 " 1 f * So2PG ^Λ^ΟΟ,Ρβ 4 %ν° 20 Ri 3 " Hydrolyse 25 βΛΑνπ.
«\C* qo2H * ** chiraal centrum 30 ,
De toepassing van chirale amine-addities aan a,β-onverzadigde systemen als een synthetische benadering 35 naar β-aminozuren, zoals geïllustreerd in Werkwijze A hierboven, is eerder beschreven. Zie b.v. S.G. Davies 19 c.s., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153 (1993); S.G. Da- vies, Synlett 117 (1994); Ishikawa c.s. Synlett 1291 (1988); en Hawkins, J. Org. Chem. 51: 2820 (1985). Verwijzend naar Werkwijze A hierboven, kunnen verbindingen 5 met formule I worden bereid uit de overeenkomstige verbinding met formule 4, waarbij PG een geschikte esterbe-schermende groep voorstelt die kan worden, verwijderd door hydrolyse of hydrogenolyse, met behulp van de vakman algemeen bekende omstandigheden. Zie T.W. Greene en P.G.M. 10 Wuts, Protective groups in organic synthesis (1991) voor een gedetailleerde beschrijving voor de vorming en verwijdering van geschikte beschermende groepen). Bijvoorbeeld kan deze reactie worden uitgevoerd onder hydrolyti-sche omstandigheden door behandeling met een geschikt 15 zuur, zoals chloorwaterstofzuur of zwavelzuur, bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van het reactiemengsel, bij voorkeur bij de terugvloeikooktemperatuur, of door behandeling meet een geschikte anorganische base, zoals natri-20 umhydroxide, kaliumhydroxide of lithiumhydroxide, bij voorkeur natriumhydroxide, bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur, bij voorkeur bij ongeveer kamertemperatuur. Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd met behulp van 25 chloorwaterstofzuur bij de terugvloeikooktemperatuur. Als PG t-butyl is, wordt de reactie echter bij voorkeur uitgevoerd in trifluorazijnzuur (TFA). Als PG een basische groep is, kan de hydrolyse worden uitgevoerd onder basische omstandigheden, met behulp van de vakman algemeen 30 bekende werkwijzen, bijvoorbeeld, met behulp van natrium-of kaliumhydroxide.
Verbindingen met formule 4 kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbindingen met formule 3 met behulp van hydrogenolyse omstandigheden die de vakman algemeen 35 bekend zijn. Bijvoorbeeld kan deze reactie worden uitgevoerd door de verbindingen met formule 3 te behandelen 20 met een palladium metaalkatalysator, zoals, bijvoorbeeld, palladiumhydroxide op kool, of palladium op kool, of met Raney Nikkel, in ëen oplosmiddel zoals, bijvoorbeeld, methanol, ethanol of tetrahydrofuran, onder een atmosfeer 5 van waterstof (tussen ongeveer 1 en 5 atmosfeer druk) om de gewenste verbinding met formule 4 te geven. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd met behulp van palladium op kool in ethanol onder ongeveer 1 atmosfeer waterstof.
Verbindingen met formule 3 kunnen worden bereid door 10 de overeenkomstige verbindingen met formule 2 te behandelen met een geschikt amine zoals (R) - ( + ) -N-benzyl-a-methylbenzylamine, (S) - (-) -N-benzyl-a-methylbenzylamine na behandeling met een geschikte base zoals lithiumdiiso-propylamide, n-butyllithium of lithium- of kaliumbis(tri-15 methylsilyl)amide, in een oplosmiddel zoals ethylether, of, bij voorkeur, tetrahydrofuran (THF), bij een temperatuur van ongeveer -80°C tot ongeveer 25°C, en vervolgens toevoegen van de geschikte verbinding met formule 2. De stereochemie rond het stikstof van het amine zal de ste-20 reochemie rond het stikstof van het eindproduct bepalen. Bij voorkeur wordt deze reactie uitgevoerd met behulp van hetzij (R)-( + )-N-benzyl-a-methylbenzylamine, (S) — (—)—N- benzyl-a-methylbenzylamine, na deprotonering met n-butyllithium in tetrahydrofuran, bij een temperatuur van onge-25 veer -78°C, volgens de werkwijzé beschreven door S.D. Buil c.s., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 22: 2931-38 (2001). Bij voorkeur wordt deze reactie uitgevoerd met behulp van hetzij (R)-(+)-N-benzyl-a-methylbenzylamine, hetzij (S)-(-)-N-benzyl-a-methylbenzylamine, na deproto-30 nering met n-butyl-lithium in tetrahydrofuran, bij een temperatuur van ongeveer -78°C, volgens de werkwijze beschreven door S.D. Buil c.s., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 22: 2931-38 (2001). Bij voorkeur wordt deze reactie uitgevoerd met behulp van hetzij (R)-( + )-N-benzyl-a- 35 methylbenzylamine, hetzij (S) -(-)-N-benzyl-a-methyl-benzylamine, na deprotonering met n-butyl-lithium in te- 21 trahydrofuran, bij een temperatuur van ongeveer -78°C, volgens de werkwijze beschreven door S.D. Buil c.s., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 22: 2931-38 (2001).
Verbindingen met formule 2 kunnen worden bereid uit 5 de overeenkomstige verbindingen met formule I door deze te behandelen met een geschikte fosfonaatester in aanwezigheid van een geschikte base zoals natriumhydride, li-thiumdiisopropylamide, triethylamine en hetzij lithium-chloride hetzij lithiumbromide, in een oplosmiddel zoals 10 ether of THF. Bij voorkeur wordt de verbinding met formule 1 in reactie gebracht met een fosfonaatester (ALK = methyl, ethyl, isopropyl, benzyl of dergelijke) in aanwezigheid van lithiumbromide en triethylamine in tetrahy-drofuran bij ongeveer kamertemperatuur. Verbindingen met 15 formule 1 kunnen worden bereid uit commercieel verkrijgbare materialen met behulp van de vakman algemeen bekende werkwijzen. Er zal worden ingezien dat verbindingen met formule I één of meer stereogene centra kunnen bezitten. Met behulp van de hierboven beschreven werkwijze kunnen 20 verbindingen met specifieke stereochemische configuraties worden bereid.
Verbindingen die met behulp van deze werkwijze kunnen worden bereid omvatten, maar zijn niet beperkt tot de volgende: 25 3-amino-4,5-dimethyl-hexaanzuur; 3-amino-4,5-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-4,5-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-4,5-dimethyl-nonaanzuur; 3-amino-4-ethyl-5-methyl-heptaanzuur; 30 3-amino-4-ethyl-5-methyl-octaanzuur; 3-amino-4-ethyl-5-methyl-nonaanzuur; 3-amino-4-ethyl-5,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-4-ethyl-5,7-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-4-ethyl-5,8-dimethyl-nonaanzuur ; 35 (3R,4R)-3-amino-4,5-dimethyl-hexaanzuur; (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimethyl-heptaanzuur; t 22 (3R,4R,5R) -3-amino-4,5-dimethyl-octaanzuur; (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimethyl-nonaanzuur; (3R,4R,5R) -3-amino-4,5-dimethyl-decaanzuur; 3-amino-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 5 3-amino-4,6-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-4,6-dimethyl-nonaanzuur; 3-amino-4, 6-dimethyl-decaanzuur; 3-amino-4,6,7-trimethyl-octaanzuur; 3-amino-4,6,8-trimethyl-nonaanzuur; 10 3-amino-4, 6,9-trimethyl-decaanzuur; 3-amino-6-cyclopropyl-4-methyl-heptaanzuur; 3-amino-6-cyclobutyl-4-methyl-heptaanzuur; 3-amino-6-cyclopentyl-4-methyl-heptaanzuur; 3-amino-6-cyclohexyl-4-methyl-heptaanzuur; 15 3-amino-7-cyclopropyl-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclobutyl-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclopentyl-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclohexyl-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-8-cyclopropyl-4,6-dimethyl-octaanzuur; 20 3-amino-8-cyclobutyl-4,6-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-8-cyclopentyl-4,6-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-8-cyclohexyl-4,6-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-6-(3-chloorfenyl)-4-methyl-heptaanzuur; 3-amino-6-(3,4-dichloorfenyl)-4-methyl-heptaanzuur; 25 3-amino-4-methyl-6- (3-trifluormethylfenyl) -heptaanzuur; 3-amino-4-methyl-6-(4-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur; 3-amino-7-(3-chloorfenyl)-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-7- (3, 4-chloorfenyl) -4,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-4,6-dimethyl-7-(3-trifluormethylfenyl)-heptaan-30 zuur; 3-amino-4,6-dimethyl-7-(4-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur ; 3-amino-8-(3-chloorfenyl)-4,6-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-8-(3,4-chloorfenyl)-4,6-dimethyl-octaanzuur; 35 3-amino-4,6-dimethyl-8-(3-trifluormethylfenyl)-octaan-zuur; 23 3-amino-4,6-dimethyl-8-(4-trifluormethylfenyl)-octaan-zuur ; 3-amino-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6-methyl-nonaanzuur; 5 3-amino-4-ethyl-6-methyl-decaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6,7-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6,8-dimethyl-nonaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6, 9-dimethyl-decaanzuur; 3-amino-6-cyclopropyl-4-ethyl-heptaanzuur; 10 3-amino-6-cyclobutyl-4-ethyl-heptaanzuur; 3-amino-6-cyclopentyl-4-ethyl-heptaanzuur; 3-amino-6-cyclohexyl-4-ethyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclopropyl-4-ethyl-6-methyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclobut yl-4-ethyl-6-xnethyl-heptaanzuur; 15 3-amino-7-cyclopentyl-4-ethyl-6-methyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclohexyl-4-ethyl-6-methyl-heptaanzuur; 3-amino-8-cyclopropyl-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 3-amino-8-cyclobutyl-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 3-amino-8-cyclopentyl-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 20 3-amino-8-cyclohexyl-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 3-amino-6-(3-chloorfenyl)-4-ethyl-heptaanzuur; 3-amino-6-(3,4-dichloorfenyl)-4-ethyl-heptaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6-(4-trifluormethylfènyl)-heptaanzuur; 25 3-amino-7-(3-chloorfenyl)-4-ethyl-6-methyl-heptaanzuur; 3-amino-7-(3, 4-dichloorfenyl)-4-ethyl-6-methyl-heptaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6-methyl-7- (3-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur; 30 3-amino-4-ethyl-6-methyl-7- (4-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur; 3-amino-8-(3-chloorfenyl)-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 3-amino-8-(3,4-dichloorfenyl)-4-ethyl-6-methyl-octaan-zuur; 35 3-amino-4-ethyl-6-methyl-8- (3-trifluormethylfenyl)-octaanzuur; en 24 3-amino-4-ethyl-6-methyl-8-(4-trifluormethylfenyl)-octaanzuur.
Werkwijze B
25
R3-^X^C°2H
5 5
O
X
, HN O
u 6Ph R vRsl 1 ^ 0
Base, PG02CCH2LG rz Ri Re ja r VU A PGOzC 'Ph 15 Rs><T^N O 8 R* RX *H* / Ph 7
Hydrolyse ^ t 20
R3-C><5-C02H
Rp R,n%
R3^XÏNHC°2R7 DPPA, alcohol - C°2PG
R^STr* -- 9
25 X02PG
10
Hydrolyse 30 V
R4 R5 R3 V NH2 /Re * = c^^raa^ centrum 35 R1 \
C02H
i ' ~ 26
De diastereoselectieve alkylering van imiden zoals die met formule 7 om chirale succinaatanalogen te leveren zoals die met formule 8 zijn eerder beschreven als een benadering om (5-aminozuren te bereiden. Zie, b.v., Evans 5 c.s., J. Org. Chem. 64: 6411 (1999); Sibi en Deshpande, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1461 (2000); en Arvanitis c.s., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 521 (1998).
Verbindingen met formule 8 kunnen worden bereid uit verbindingen met formule 7 in aanwezigheid van een ge-10 schikt afgeleide ester (PG zoals hierboven gedefinieerd, LG = Br of I of Cl) zoals, bijvoorbeeld, t-butylbroom-acetaat, benzylbroomacetaat met een organometallische base zoals, bijvoorbeeld, lithium diisopropylamide of lithium bis (trimethylsilyl) amide of natriumbis (trimethyl-15 silyl) amide en dergelijk in een oplosmiddel zoals, bijvoorbeeld, tetrahydrofuran, ether, en dergelijke. De reactie kan worden uitgevoerd met behulp van natrium bis(trimethylsilyl)amide in tetrahydrofuran bij -78°C en behandelen van het resulterende anion tussenproduct met 20 t-butylbroomacetaat bij -78°C tot -30°C.
Verbindingen met formule 9 kunnen worden bereid door hydrolyseren van de overeenkomstige verbindingen met formule 8 in aanwezigheid van lithiumhydroxide en waterstofperoxide in een oplosmiddel zoals water of THF bij een 25 temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer kamertemperatuur. Bij voorkeur wordt deze reactie uitgevoerd met behulp van waterstofperoxide en lithiumhydroxide in waterige tetrahydrofuran bij ongeveer 0°C volgens de werkwijze beschreven in de literatuur. Zie P.-W. Yuen c.s., Bioor-30 ganic and Medicinal Chem. Lett. 4 (6): 823-26 (1994).
Behandeling van de verbinding met formule 9 met di-fenylfosforylazide (DPPA) gevolgd door behandeling met een geschikte alcohol zoals t-butanol, benzylalcohol of p-methoxybenzylalcohol, in een geschikt oplosmiddel zoals 35 tolueen, benzeen, MTBE of THF, bij een temperatuur van ongeveer 50°C tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur 27 van het reactiemengsel geeft de overeenkomstige verbinding met formule 10, waarbij R7 methyl, ethyl, t-butyl, benzyl of p-methoxybenzyl is. R7 is afhankelijk van de keuze van de toegepaste alcohol. Bij voorkeur wordt deze 5 reactie uitgevoerd met behulp van een tolueen oplosmiddel in aanwezigheid van p-methoxybenzylalcohol onder terug-vloeikookomstandigheden.
Verbindingen met formule 10 kunnen worden omgezet in de gewenste verbindingen met formule I door hydrolyse of 10 hydrogenolyse met behulp van de vakman algemeen bekende omstandigheden. Zie T.W. Greene en P.G.M. Wuts, Protecti-ve groups in organic synthesis (1991) voor een gedetailleerde beschrijving voor de vorming en verwijdering van geschikte beschermende groepen. Bijvoorbeeld kan deze re-15 actie worden uitgevoerd onder hydrolytische omstandigheden door behandeling met een geschikt zuur, zoals chloor-waterstofzuur of zwavelzuur, bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeikook-temperatuur van het reactiemengsel, bij voorkeur bij de 20 terugvloeikooktemperatuur, of door behandeling met een geschikte anorganische base, zoals natriumhydroxide, ka-liumhydroxide, of lithiumhydroxide, bij voorkeur natriumhydroxide, bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur, bij voor-25 keur bij ongeveer kamertemperatuur. Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd met behulp van chloorwaterstof-zuur bij de terugvloeikooktemperatuur. Als PG t-butyl is, wordt de reactie echter bij voorkeur uitgevoerd in trif-luorazijnzuur (TFA). Als PG een basische groep is, kan de 30 hydrolyse worden uitgevoerd onder basische omstandigheden, met behulp van de vakman algemeen bekende werkwijzen, bijvoorbeeld met behulp van natrium- of kaliumhy-droxide.
Verbindingen met formule 7 kunnen worden bereid door 35 de overeenkomstige verbindingen met formule 5 te behandelen met een aminebase zoals triethylamine, in aanwezig- ; ί 28 heid van trimethylacetylchloride, in een etherisch oplosmiddel zoals THF, en vervolgens behandelen van de tussen-producten gevormd door deze reactie (in situ) met een chiraal oxazolidinon met formule 6. Voorbeelden van ande-5 re oxazolidinonen die kunnen worden toegepast bij deze werkwijze zijn: (4S)- (-)-4-isopropyl-2-oxazolidinon; (S)- (-)-4-benzyl-2-oxazolidinon; (4S,5R)-(-)-4-methyl-5- fenyl-2-oxazolidinon; (R) - ( + )-4-benzyl-2-oxazolidinon, (S) - ( + )-4-fenyl-2-oxazolidinon; (R)-(-)-4-fenyl-2-oxazo-10 lidinon; (R)-4-isopropyl-2-oxazolidinon; en (4R,5S)-(+)- 4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon) ) en lithiumchloride. Bij voorkeur wordt deze reactie uitgevoerd door een zuur met formule 5 te behandelen met trimethylacetylchloride en triethylamine in tetrahydrofuran bij ongeveer -20°C, ge-15 volgd door behandeling van het tussenproduct gevormd in een dergelijke reactie met een oxazolidinon met formule 6 en lithiumchloride bij ongeveer kamertemperatuur volgens literatuurprocedures. Zie G.-J. Ho en DJ. Mathre, J. Org. Chem. 60: 2271-73 (1995).
20 Alternatief kunnen verbindingen met formule 7 worden bereid door de overeenkomstige verbindingen met formule 6 te behandelen met een zuurchloride afgeleid van behandeling van de overeenkomstige verbinding met formule 5 met oxalylchloride, in een oplosmiddel zoals dichloormethaan, 25 in aanwezigheid van dimethylformamide (DMF) . Zuren met formule 5 kunnen worden bereid uit commercieel verkrijgbare materialen met behulp van de vakman algemeen bekende werkwijzen. Deze zuren kunnen één of meer stereogene centra bezitten.
30 Alternatief kunnen, verwijzend naar Werkwijze C
hieronder, verbindingen met formule 8 worden behandeld met een geschikt zuur (bijvoorbeeld trifluorazijnzuur (TFA) als de t-butylester wordt toegepast) om de overeenkomstige verbindingen met formule 12 te geven, welke ver-35 volgens kunnen worden onderworpen aan een Curtius omlegging (waarbij R7 is gedefinieerd zoals hierboven) om de 29 overeenkomstige verbindingen met foraiule 13 te geven. Zie Arvanitis c.s., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 521 (1998) voor een beschrijving van deze benadering. Verdere hydro-lyse van de imidegroep geeft de overeenkomstige verbin-5 ding met formule 14; hydrolyse van de resulterende carba-maatgroep in formule 14 geeft de gewenste β-aminozuren met formule V.
Verbindingen met formule 13 kunnen worden omgezet in verbindingen met formule 14 op een wijze vergelijkbaar 10 met werkwijzen voor het omzetten van verbindingen met formule 8 in verbindingen met formule 9 (Werkwijze B) . Verder kunnen verbindingen met formule 14 worden omgezet in verbindingen met formule II door behandeling met een sterk zuur, zoals chloorwaterstofzuur of dergelijke, of 15 een sterke base, zoals natrium- of kaliumhydroxide of, als R7 benzyl of p-methoxybenzyl is, door hydrogenolyti-sche omstandigheden, met behulp van palladium of kool in ethanol of THF onder een waterstofatmosfeer. Deze benadering, welke de stereochemie rond het stereogene centrum 20 behoudt in de verbindingen met formule 8 en formule II, wordt toegepast in Voorbeeld 4 hieronder.
|
Werkwijze C
30 n c O O n R Q ζ? 5 yWo ' Hydr°lY-ev ·ν>^Λ r* rT !Lz η* »'] .h* pgo2ct / \h ho2c / >ph 8 12
10 DPPA, R70H
^ ' „ R V^Mt, 15 RjvV00^ llydrolyse R^R,J .)_/.
R2 R11 "* Rfifim / Vh ^NHC02R7 13 14 20
Hydrolyse 1 ' 25 Rs^><C*Ï-C02H * o Chiraal centrum
FY RiT
NH2
V
30
Andere alternatieve benaderingen voor het synthetiseren van a-gesubstitueerde β-aminozuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de verbindingen volgens deze uitvinding. Zie b.v. Juaristi c.s., Tetrahedron 35 Asymm. 7 (8): 2233 (1996); Seebach c.s., Eur. J. Org.
Chem. 335 (1999); Nagula c.s., Org. Lett. 2: 3527 (2000); 31
Arvanitis c.s., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 521 (1998); en Hintermann c.s., Helv. Chim. Acta 81: 2093 (1998), zoals getoond in Werkwijze D hieronder.
Werkwijze D
. _ .... j 11 I____ 32
<x5ï, i ww> «$><&A
5 ^2 1 *\-/* H R2 Rl I *\_/* /?h ac0s^Nvcp2pg PGP2CHIS1 nPh 7 13
10 1.UOOH
2. H2, Pd/C
V
15 ρΛ<5οΡ2Η R2 Rl l NH? V 1 2 3 4 5 6
De toepassing van chirale sulfiminen om β-aminozuren 2 te leveren, zoals geïllustreerd in Werkwijze E hieronder, 3 is eerder beschreven. Zie b.v. T.P. Tang en J;A. Ellman, 4 J. Org. Chem. 64: 12-13 (1999); Davis and McCoull, J.
5
Org. Chem. 64: 3396-97 (1999) en Davis c.s. J. Org. Chem.
6 64: 1403-06 (1999).
Werkwijze E
33
O O
tVrS, R5 Αο'1’· r^tC5 / C02Me 5 RS>X^0 —V r’^VnTr‘ -r*· r^™*” R2R1 Re Rs R3Re O base R3 s-Re
O
15 17 19 10 zure hydrolyse ^ R4R5 R3^X^Nh2 R^ C*6 co2h
15 I
De laatste stap in het bovenstaande schema (Re = t-butyl of p-tolyl, R9 = een geschikt afgeleide ester zoals 20 methyl, ethyl of t-butyl) is een hydrolyse van zowel het sulfonamide als estergroepen van een verbinding met formule 19 om een verbinding met formule I te geven. Deze reactie wordt in het algemeen uitgevoerd met behulp van een sterk zuur zoals trifluorazijnzuur, chloorwaterstof-25 zuur, broomwaterstofzuur of zwavelzuur, in een oplosmiddel zoals water of dioxaan of een mengsel van water en dioxaan, bij een temperatuur van ongeveer 20°C tot ongeveer 100°C, bij voorkeur bij ongeveer kamertemperatuur. De reactie kan worden uitgevoerd door verbindingen met 30 formule 19 te behandelen met een zuur zoals TFA in een oplosmiddel zoals methanol en vervolgens het product te behandelen met TFA in een oplosmiddel zoals dichloorme-thaan om een verbinding met formule I te geven.
Verbindingen die met behulp van deze werkwijze kun-35 nen worden gemaakt omvatten maar zijn niet beperkt tot de volgende: 34 3-amino-4,5-dimethyl-hexaanzuur; 3-amino-4,5-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-4, 5-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-4,5-dimethyl-nonaanzuur; 5 3-amino-4-ethyl-5-methyl-heptaanzuur; 3-amino-4-ethyl-5-methyl-octaanzuur; 3-amino-4-ethyl-5-methyl-nonaanzuur; 3-amino-4-ethyl-5-methyl-decaanzuur; 3-amino-4-ethyl-5, 6-dimethyl-heptaanzuur; 10 3-amino-4-ethyl-5,7-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-4-ethyl-5f 8-dimethyl-nonaanzuur; 3-araino-5-ethyl-4-methyl-octaanzuur; 3-amino-5-ethyl-4-methyl-nonaanzuur; 3-amino-4,5-diethyl-heptaanzuur; 15 3-araino-4,5-diethyl-octaanzuur; 3-amino-4,5-diethyl-nonaanzuur; 3-amino-5-ethyl-4,7-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-5-ethyl-4, 8-dimethyl-nonaanzuur; 3-amino-4,5-diethyl-6-methyl-heptaanzuur; 20 3-amino-4,5-diethyl-7-methyl-octaanzuur; 3-amino-4,5-diethyl-8-methyl-nonaanzuur; 3-amino-4,5,6-trimethyl-heptaanzuur; 3-amino-4,5,7-trimethyl-octaanzuur; 3-amino-4,5,8-trimethyl-nonaanzuur; 25 3-amino-4-ethyl-5-methyl-hexaanzuur; 3-amino-5-ethyl-4-methyl-octaanzuur; 3-amino-5-ethy1-4-methyl-heptaanzuur; 3-amino-4-methyl-5-propyl-octaanzuur; 3-amino-6-cyclopentyl-4,5-dimethyl-hexaanzuur; 30 3-amino-7-cyclopentyl-4,5-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-5-ethyl-4, 6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-5-ethyl-4, 7-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-5-ethyl-4, 8-dimethyl-nonaanzuur; (3R,4R)-3-amino-4, 5-dimethyl-hexaanzuur; 35 (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimethyl-heptaanzuur; (3R, 4R,5R)-3-amino-4,5-dimethyl-octaanzuur; 35 (3R, 4R, 5R) -3-amino-4,5-dimethyl-nonaanzuur; (3R, 4R, 5R) -3-amino-4,5-dimethyl-decaanzuur; 3-amino-5-cyclopropyl-4-ethyl-hexaanzuur; 3-amino-6-cyclobutyl-4-ethyl-5-methyl-hexaanzuur; 5 3-amino-5-cyclobutyl-4-ethyl-hexaanzuur; 3-amino-6-cyclobutyl-4-ethyl-5-methyl-hexaanzuur; 3-amino-5-cyclopentyl-4-methyl-hexaanzuur; 3-amino-6-cyclopentyl-4-ethyl-5-methyl-hexaanzuur; 3-amino-5-cyclohexyl-4-ethyl-hexaanzuur; 10 3-amino-6-cyclohexyl-4-ethyl-5-methyl-hexaanzuur; 3-amino-5-cyclopropyl-4-methyl-hexaanzuur; 3-amino-6-cyclopropyl-4,5-dimethyl-hexaanzuur; 3- amino-5-cyclobut yl-4 -methyl-hexaanzuur; 3-amino-6-cyclobutyl-4, 5-dimethyl-hexaanzuur; 15 3-amino-5-cyclopentyl-4-methyl-hexaanzuur; 3-amino-6-cyclopentyl-4,5-dimethyl-hexaanzuur; 3-amino-5-cyclohexyl-4-methyl-hexaanzuur; 3-amino-6-cyclohexyl-4,5-dimethyl-hexaanzuur; 3-amino-6-cyclohexyl-4,5-dimethyl-octaanzuur; 20 3-amino-6-cyclohexyl-4,5-dimethyl-octaanzuür; 3-amino-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-4,6-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-4, 6-dimethyl-nonaanzuur; 3-amino-4,6-dimethyl-decaanzuur; 25 3-amino-4,6,7-trimethyl-octaanzuur; 3-amino-4,6, 8-trimethyl-nonaanzuur; 3-amino-4,6, 9-trimethyl-decaanzuur; 3-amino-6-cyclopropy1-4-methyl-heptaanzuur; 3-amino-6-cyclobutyl-4-methyl-heptaanzuur; 30 3-amino-6-cyclopentyl-4-methyl-heptaanzuur; 3-amino-6-cyclohexyl-4-methyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclopropyl-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclobutyl-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclopentyl-4, 6-dimethyl-heptaanzuur; 35 3-amino-7-cyclohexyl-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-8-cyclopropyl-4,6-dimethyl-octaanzuur; : > 36 3-amino-8-cyclobutyl-4,6-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-8-cyclopentyl-4,6-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-8-cyclohexyl-4,6-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-6-(3-chloorfenyl)-4-methyl-heptaanzuur; 5 3-amino-6-(3,4-dichloorfenyl)-4-methyl-heptaanzuur; 3-amino-4-methyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur; 3-amino-4-methyl-6-(4-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur; 3-amino-7-(3-chloorfenyl)-4, 6-dimethyl-heptaanzuur; 3-amino-7-(3,4-chloorfenyl)-4,6-dimethyl-heptaanzuur; 10 3-amino-4,6-dimethyl-7-(3-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur ; 3-amino-4,6-dimethyl-7-(4-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur ; 3-amino-8-(3-chloorfenyl)-4,6-dimethyl-octaanzuur; 15 3-amino-8-(3,4-chloorfenyl)-4, 6-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-4,6-dimethyl-8-(3-trifluormethylfenyl)-octaan-zuur; 3-amino-4,6-dimethyl-8-(4-trifluormethylfenyl)-octaan-zuur; 20 3-amino-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6-methyl-nonaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6-methyl-decaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6,7-dimethyl-octaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6, 8-dimethyl-nonaanzuur; 25 3-amino-4-ethyl-6,9-dimethyl-decaanzuur; 3-amino-6-cyclopropyl-4-ethyl-heptaanzuur; 3-amino-6-cyclobutyl-4-ethyl-heptaanzuur; 3-amino-6-cyclopentyl-4-ethyl-heptaanzuur; 3-amino-6-cyclohexyl-4-ethyl-heptaanzuur; 30 3-amino-7-cyclopropyl-4-ethyl-6-methyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclobuty1-4-ethyl-6-methyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclopentyl-4-ethyl-6-methyl-heptaanzuur; 3-amino-7-cyclohexyl-4-ethyl-6-methyl-heptaanzuur; 3-amino-8-cyclopropyl-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 35 3-amino-8-cyclobutyl-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 3-amino-8-cyclopentyl-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 37 3-amino-8-cyclohexyl-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 3-amino-6-(3-chloorfenyl)-4-ethyl-heptaanzuur; 3-amino-6-(3,4-dichloorfenyl)-4-ethyl-heptaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur; 5 3-amino-4-ethyl-6-(4-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur; 3-amino-7-(3-chloorfenyl)-4-ethyl-6-methyl-heptaanzuur; 3-amino-7-(3,4-dichloorfenyl)-4-ethyl-6-methyl-heptaan-zuur; 3-amino-4-ethyl-6-methyl-7-(3-trifluormethylfenyl)-10 heptaanzuur; 3-amino-4-ethyl-6-methyl-7-(4-trifluormethylfenyl)-heptaanzuur; 3-amino-8-(3-chloorfenyl)-4-ethyl-6-methyl-octaanzuur; 3-amino-8-(3,4-dichloorfenyl)-4-ethyl-6-methyl-octaan-15 zuur; 3-amino-4-ethyl-6-methyl-8-(3-trifluormethylfenyl)-octaanzuur; en 3-amino-4-ethyl-6-methyl-8-(4-trifluormethylfenyl)-octaanzuur.
20
Werkwijze F
i? R* R
HAL fcfl, base yVV1 _ R
25 WLy<^. —VV 3hyitolyse R3^X*C02H
ΛΪ 22
3 0 Cr^R
“lO * chiraal centrum 30 21 35 De synthese van β-aminozuren met formule V via de enantioselectieve alkylering van enantiozuiver 1-gesub- 38 stitueerd-2-tert-butyl-3-methylperhydropyrimidin-4-on 21, zoals geïllustreerd door Werkwijze F hierboven, is eerder beschreven. Zie, b.v., E. Juaristi c.s., Tetrahedron: Asymmetry 7: 2233 (1996) en daarin aangehaalde referen- 5 ties. Verwijzend naar Werkwijze F hierboven, kunnen verbindingen met formule 22 worden bereid uit overeenkomstige verbindingen met formule 20 (HAL = Br, I, Cl of een andere geschikte vertrekkende groep), waarbij Rio een fe-nyl- of methoxygroep voorstelt, bij voorkeur een methoxy-10 groep. De hydrolyse kan worden uitgevoerd onder zure omstandigheden in een afgesloten buis, bij koken onder te-rugvloeikoeling of in een microgolf. Bijvoorbeeld wordt de werkwijze die 6 N HC1 in een afgesloten buis verwarmt tot 90-100°C gedurende 8 uur toepast, beschreven door E. 15 Juaristi c.s., Tetrahedron: Asymmetry 7: 2233 (1996). Andere voorkeurswerkwijzen omvatten verwarmen van een oplossing van verbinding 22 in een 1:1 mengsel van dioxaan: 6 N HC1 in een microgolf gedurende 1-3 uur of bij koken onder terugvloeikoeling gedurende verscheidene dagen om 20 een verbinding met formule V te geven.
Verbindingen met formule 22 kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbindingen met formule 20 door deze te behandelen met een geschikt perhydropyrimidin-4-on met formule 21 na deprotoneren met een geschikte base zoals 25 lithiumdiisopropylamide of lithium- of natriumbis(tri-methylsilyl)amide, in een oplosmiddel zoals ethylether, of, bij voorkeur, tetrahydrofuran (THF), bij een temperatuur van ongeveer -80°C tot ongeveer 0°C, en vervolgens toevoegen van de geschikte verbinding met formule 20. De 30 stereochemie van het C5-centrum komt voort uit benadering van de elektrofiel vanuit het tegenoverliggende vlak van het enolaat uit de sterisch verstopte axiale plaatsing van de tert-butylgroep op C2. Bij voorkeur wordt de verbinding 22 bereid door de reactie van elektrofielen 20 35 met verbindingen met formule 21, welke zijn gedeproto-neerd bij -78°C met natriumbis (trimethylsilyl) amide in 39 THF, bij -78°C tot -10°C. De synthese van enantiozuivere verbinding 21 (R10 = ph) uit L-asparagine wordt beschreven door E. Juaristi c.s., Tetrahedron: Asymmetry 7: 2233 (1996) .
5
Werkwijze G
1. (+)- of (-)-pseudo-efedrine, _ .... _ . trimethylacetylchloride;
10 BocHNs^v^OH EtjN, ch2ci2 \ OH
u 2. HCl, MeOH, H20 2 ^ Ύ Ύ ™ O 1 23 24 15 Bi HALv^rR2 r?^Rs 20
LiHMDS, LiCl; i -
20 THF o R
ho2c_><^R3 h^°>. reflux R4--Rs/ oh 25 j Ri r2 Η2Ν>χ^γΝΝ^ρ|ι H2lsT O 1 v 25 | * b chiraal centrum 30
Op een zelfde wijze toont Werkwijze G de synthese van a-gesubstitueerde β-aminozuren met formule V via de enantioselectieve alkylering van enantiozuiver 3-amino-N-35 (2-hydroxy-l-methyl-2-fenyl-ethyl)-N-methyl-propionamide (formule 24). Zie G. Nagula c.s., Organic Letters 2: 3527-29 (2000). De werkwijze omvat alkylering van verbinding 24 met behulp van een geschikt alkyleringsmiddel 20, 40 waarbij HAL in formule 20 Br, I, Cl of een andere geschikte vertrekkende groep is. De enolaat alkylering wordt uitgevoerd in een polair aprotisch oplosmiddel (THF) met overmaat LiCl bij een temperatuur van ongeveer 5 -5°C tot ongeveer 0°C met behulp van een gehinderde base (b.v., lithiumhexamethyldisilazide, lithiumdiisopropyla-mide, enz.) die voldoende sterk is om het a-koolstofatoom van formule 24 te deprotoneren. Hydrolyse van het resulterende gealkyleerde amide 25 geeft het gewenste β-amino-10 zuur met formule V.
De verbinding met formule 24 wordt bereid door N-acylering van een chiraal hulpmiddel (+)- of (-)-pseudo-efedrine, met behulp van een gemengd anhydride. Het gemengde anhydride wordt verkregen door het laten reageren 15 van een N-terminaal beschermd, 3-amino-propionzuur (b.v. 3-tert-butoxycarbonylamino-priopionzuur 23) met trime-thylacetylchloride in aanwezigheid van triethylamine in methyleenchloride. Volgend op de koppelingsreactie wordt de beschermende groep verwijderd via bekende werkwijzen 20 (b.v. behandeling van het resulterende BOC-beschermde amide met HC1 en MeOH) om de verbinding met formule 24 te geven. Zie A. Myers c.s., J. Am. Chem. Soc. 119: 656-73 (1997).
Verbindingen met formule 20 getoond in Werkwijze F 25 en Werkwijze G kunnen worden bereid uit commercieel verkrijgbare materialen met behulp van de vakman algemeen bekende werkwijzen. Er zal worden ingezien dat verbindingen met formule 20 één of meer stereogene centra kunnen bezitten. Met behulp van de hierboven beschreven werkwij-30 ze kunnen verbindingen met specifieke stereochemische j configuraties worden bereid.
De bereiding van verbindingen volgens deze uitvinding die niet specifiek zijn beschreven in de voorgaande experimentele sectie kan worden bewerkstelligd met behulp 1 35 van combinaties van de hierboven beschreven reacties die de vakman duidelijk zullen zijn.
41
In elk van de hierboven besproken of geïllustreerde reacties is druk niet kritisch tenzij anderszins aangegeven. Drukken van ongeveer 0,5 atmosfeer tot ongeveer 5 atmosfeer zijn in het algemeen aanvaardbaar, en omge-5 vingsdruk, d.w.z. ongeveer 1 atmosfeer, heeft de voorkeur als een kwestie van gemak.
De verbindingen met formule I, II, III, IV, V of VI en de tussenproducten getoond in de bovenstaande reactie-schema's kunnen worden geïsoleerd en gezuiverd met behulp 10 van conventionele procedures, zoals omkristallisatie of chromatografische scheiding.
Het vermogen van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding om de a25-subeenheid van een calciumkanaal te binden, kan worden bepaald met behulp van de volgende 15 bindingsassay.
De radioligandbindingsassay met behulp van [3H] -gabapentine en de a25-subeenheid afgeleid van varkensher-senweefsel werd toegepast. Zie Nicolas S. Gee c.s., "The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds 20 to the α2δ subunit of a calcium channel", J. Biol. Chem. 271 (10): 5768-76 (1996). Verbindingen volgens de uitvinding binden met nanomolaire tot micromolaire affiniteit aan het a25-proteïne. Bijvoorbeeld bindt 2-aminomethyl-5-ethyl-nonaanzuur met 75 nM affiniteit aan het α2δ-25 proteïne; bindt (S)-3-amino-5-ethyl-3-methyl-heptaanzuur met 14 9 nM affiniteit aan het a25-proteïne; en bindt (3S,5R)-3-amino-3, 5-dimethyl-heptaanzuur met'236 nM affiniteit aan het a25-proteïne.
De in vivo activiteit van verbindingen volgens deze 30 uitvinding kan worden bepaald in diermodellen. Voor dier-modellen gerelateerd aan hyperalgesie, zie b.v., K. Sluka c.s., "Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia", Muscle Nerve 24: 37-46 (2001); W. Dixon, "Efficiënt ana-35 lysis of experimental observations", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20: 441-62 (1980); L.0. Randall en J.J. Selitto, : 42 "Α method for measurement of analgesic activity on infla-med tissue", Arch. Int. Pharmacodyn 4: 409-19 (1957); K. Hargreaves c.s., "A new and sensitive method for measu-ring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia", Pain 5 32: 77-88 (1988). Voor diermodellen gerelateerd aan angst zie J.R. Vogel c.s., "A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents", Psychopharmaco-logia 21: 1-7 (1971).
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, 10 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, kunnen worden toegediend aan zoogdieren via hetzij de orale, parentera-le (zoals subcutane, intraveneuze, intramusculaire, in-trasternale en infusietechnieken), rectale, buccale of intranasale routes.
15 De nieuwe verbindingen volgens de onderhavige uit vinding kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmid-delen met behulp van elk van de eerder aangegeven routes, een dergelijke toediening kan worden uitgevoerd in enkel-20 voudige of meervoudige doses. Meer in het bijzonder kunnen de nieuwe therapeutische middelen volgens deze uitvinding worden toegediend in een ruime verscheidenheid aan verschillende doseringsvormen; d.w.z. deze kunnen worden gecombineerd met diverse farmaceutische aanvaard-25 bare inerte dragers in de vorm van tabletten, capsules, zuigtabletten, pilletjes, harde snoepjes, zetpillen, geleien, gels, pasta's, zalven, waterige suspensies, injec-teerbare oplossingen, elixers, stropen en dergelijke. Dergelijke dragers omvatten vaste verdunningsmiddelen of 30 vulmiddelen, steriele waterige media en diverse niet-toxische organische oplosmiddelen, enz. Bovendien kunnen orale farmaceutische preparaten geschikt worden gezoet en/of van smaak voorzien. In het algemeen zal de gewichtsverhouding van de nieuwe verbindingen volgens deze 35 uitvinding tot de farmaceutisch aanvaardbare drager in 43 het traject zijn van ongeveer 1:6 tot ongeveer 2:1, en bij voorkeur van ongeveer 1:4 tot ongeveer 1:1.
Voor orale toediening kunnen tabletten die diverse excipiënten bevatten zoals microkristallijne cellulose, 5 natriumcitraat, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat en glycine worden toegepast samen met diverse desintegratie-middelen zoals zetmeel (en bij voorkeur mals-, aardappel-of tapiocazetmeel) , alginezuur en bepaalde complexen silicaten, samen met granulatie bindmiddelen zoals polyvi-10 nylpyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlau-rylsulfaat en talk dikwijls zeer nuttig voor tabletteer-doeleinden. Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook worden toegepast als vulmiddelen in gelatine 15 capsules; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of melksuiker, alsmede hoogmoleculaire polyethy-leenglycolen. Als waterige suspensies en/of elixers gewenst zijn voor orale toediening, kan het actieve ingrediënt worden gecombineerd met diverse zoet- of smaakmid-20 delen, kleurende stoffen of kleurstoffen, en, indien aldus gewenst, emulgeer- en/of suspendeermiddelen ook, samen met zulke verdunningsmiddelen als water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en diverse dergelijke combinaties daarvan.
25 Voor parenterale toediening kunnen oplossingen van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in hetzij sesam- hetzij pindaolie of in waterige propyleenglycol worde toegepast. De waterige oplossingen dienen geschikt te zijn gebufferd (bij voorkeur pH groter dan 8) 30 indien noodzakelijk en dient het vloeibare verdunnings-middel eerst isotoon gemaakt te worden. Deze waterige oplossingen zijn geschikt voor intraveneuze injectiedoel-einden. De olieachtige oplossingen zijn geschikt voor in-tra-articulaire, intramusculaire en subcutane injectie-35 doeleinden. De bereiding van al deze oplossingen onder steriele omstandigheden wordt gemakkelijk bewerkstelligd 44 met behulp van standaard farmaceutische technieken, de vakman algemeen bekend.
Voor intranasale toediening of toediening door inhalatie worden de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding 5 geschikt afgeleverd in de vorm van een oplossing of suspensie uit een pomp-sprayhouder die wordt geknepen of gepompt door de patiënt of als een aërosolspraypresentatie uit een op druk gebrachte houder of een vernevelaar, onder toepassen van een geschikt drijfmiddel, b.v. 10 dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloor-tetrafluorethaan, kooldioxide of ander geschikt gas. In het geval van een op druk gebracht aërosol, kan de dose-ringseenheid worden bepaald door het verschaffen van een afsluiter om een afgemeten hoeveelheid af te leveren. De 15 op druk gebrachte houder of vernevelaar kan een oplossing of suspènsie van de actieve verbinding bevatten. Capsules en patronen (bijvoorbeeld gemaakt van gelatine) voor toepassing in een inhaler of een insufflator kunnen worden geformuleerd om een poedermengsel te bevatten van een 20 verbinding volgens de uitvinding en een geschikte poeder-basis zoals lactose of zetmeel. Formuleringen van de actieve verbindingen volgens deze uitvinding voor behandeling van dé hierboven aangehaalde aandoeningen bij de gemiddelde volwassen mens worden bij voorkeur zodanig ge-25 rangschikt dat elke afgemeten dosis of "puf" aërosol 20 pg tot 1000 pg actieve verbinding bevat. De totale dagelijkse dosis met een aërosol zal in het traject van 100 pg tot 10 mg zijn. Toediening kan diverse malen per dag zijn, bijvoorbeeld 2, 3, 4 of 8 maal, en bijvoorbeeld 1, 30 2 of 3 doses elk maal geven.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid en toegediend in een ruime verscheidenheid aan orale en parenterale doseringsvormen. Derhalve kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvin-35 ding worden toegediend door injectie, d.w.z. intraveneus, intramusculair, intracutaan, subcutaan, intraduodenaal of 45 intraperitoneaal. Ook kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden toegediend door inhalatie, bijvoorbeeld intranasaal. Bovendien kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding transdermaal worden 5 toegediend. Het zal de vakman duidelijk zijn dat de volgende doseringsvormen als het actieve bestanddeel hetzij een verbinding met formule I, II, III, IV, V of VI hetzij een overeenkomstig farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbinding kunnen omvatten.
10 Voor het bereiden van farmaceutische preparaten uit de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen farmaceutisch aanvaardbare dragers hetzij vast hetzij vloeibaar zijn. Vaste vorm preparaten omvatten poeders, tabletten, pillen, capsules, cachets, zetpillen en dis-15 pergeerbare granules. Een vaste drager kan één of meer substanties zijn die ook kunnen fungeren als verdunnings-middelen, smaakmiddelen, bindmiddelen, conserveermiddelen, tablet desintegratiemiddelen of als een inkapse-lingsmateriaal. In poeders is de drager een fijn verdeel-20 de vaste stof, welke in een mengsel is met het fijn verdeelde actieve bestanddeel. In tabletten wordt het actieve bestanddeel gemengd met de drager met de noodzakelijke bindingseigenschappen in geschikte verhoudingen en gecom-pacteerd in de gewenste vorm en grootte.
25 De poeders en tabletten bevatten bij voorkeur 5 of 10 tot ongeveer 70% van de actieve verbinding. Geschikte dragers zijn magnesiumcarbonaat, magnesiumstearaat, talk, suiker, lactose, pectine, dextrine, zetmeel, gelatine, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulo-30 se, een laag smeltende was, cacaoboter en dergelijke. De term "preparaat" is bedoeld om de formulering van de actieve verbinding met inkapselingsmateriaal te omvatten als een drager die een capsule verschaft waarin het actieve bestanddeel met of zonder andere dragers is omgeven 35 door een drager, welke aldus daarmee in verbinding is. Vergelijkbaar worden cachets en zuigtabletten opgenomen.
46
Tabletten, poeders, capsules, pillen, cachets en zuigta-bletten kunnen worden toegepast als vaste doseringsvormen geschikt voor orale toediening.
Voor het bereiden van zetpillen wordt een laag smel-5 tende was, zoals een mengsel van vetzuurglyceriden of cacaoboter eerst gesmolten en wordt het actieve bestanddeel homogeen daarin gedispergeerd, zoals met behulp van roeren. Het gesmolten homogene mengsel wordt vervolgens gegoten in mallen met geschikte afmetingen, men laat deze 10 afkoelen en daardoor stollen.
Vloeibare vorm preparaten omvatten oplossingen, suspensies en emulsies, bijvoorbeeld water of water-propy-leenglycoloplossingen. Voor parenterale injecties kunnen vloeibare preparaten worden geformuleerd in oplossing in 15 waterige polyethyleenglycol oplossing. Waterige oplossingen geschikt voor oraal gebruik kunnen worden bereid door het actieve bestanddeel op te lossen in water en geschikte kleurmiddelen, smaakmiddelen, stabiliseer- en verdikkingsmiddelen toe te voegen zoals gewenst. Waterige sus-20 pensies geschikt voor oraal gebruik kunnen worden gemaakt door het fijn verdeelde actieve bestanddeel te disperge-ren in water met viskeus materiaal, zoals natuurlijke of synthetische gommen, harsen, methylcellulose, natriumcar-boxymethylcellulose, en andere algemeen bekende suspen-25 deermiddelen.
Ook omvat zijn vaste vorm preparaten die zijn bedoeld kort voor gebruik te worden omgezet in vloeibare vorm preparaten voor orale toediening. Dergelijke vloeibare vormen omvatten oplossingen, suspensies en emulsies. 30 Deze preparaten kunnen, behalve het actieve bestanddeel, kleurmiddelen, smaakmiddelen, stabilisatoren, buffers, kunstmatige en natuurlijke zoetstoffen, dispergeermidde-len, verdikkingsmiddelen, oplosbaar makende middelen en dergelijke bevatten.
35 Het farmaceutische preparaat is bij voorkeur in een- heidsdoseringsvorm. In een dergelijke vorm is het prepa- 47 raat onderverdeeld in eenheidsdoses die geschikte hoeveelheden van het actieve bestanddeel bevatten. De een-heidsdoseringsvorm kan een verpakt preparaat zijn, waarbij het pakket afzonderlijke hoeveelheden preparaat be-5 vat, zoals verpakte tabletten, capsules en poeders in flesjes of ampullen. Ook kan de eenheidsdoseringsvorm een capsule, tablet, cachet of zuigtablet zelf zijn, of kan deze het geschikte aantal van elk van deze in verpakte vorm zijn.
10 De hoeveelheid actief bestanddeel in een eenheidsdo- seringspreparaat kan worden gevarieerd of bijgesteld van 0,01 mg tot 1 g volgens de bepaalde toepassing en de kracht van het actieve bestanddeel. Bij geneeskundig gebruik kan het geneesmiddel driemaal per dag worden toege-15 diend als, bijvoorbeeld, capsules van 100 of 300 mg. Het preparaat kan, indien gewenst, ook andere verenigbare therapeutische middelen bevatten.
Bij therapeutisch gebruik worden de verbindingen toegepast bij de farmaceutische werkwijze volgens deze 20 uitvinding toegediend in de aanvankelijke dosering van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 1 g per dag. De doseringen kunnen echter worden gevarieerd afhankelijk van de vereisten van de patiënt, de ernst van de aandoening die wordt behandeld en de verbinding die wordt toegepast. Be-25 paling van de juiste dosering voor een bepaalde situatie is binnen de vakbekwaamheid van de techniek. In het algemeen wordt behandeling geïnitieerd met kleinere doseringen die minder dan de optimale dosering van de verbinding zijn. Daarna wordt de dosering met kleine stappen ver-30 hoogd totdat het optimale effect onder de omstandigheden is bereikt. Voor het gemak kan de totale dagelijkse dosering worden verdeeld en toegediend in porties gedurende de dag, indien gewenst.
De volgende Voorbeelden illustreren de bereiding van 35 de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Deze zijn niet bedoeld beperkend in omvang te zijn. Smeltpun- 48 ten zijn ongecorrigeerd. NMR-gegevens worden gerapporteerd in delen per miljoen en zijn gerefereerd aan het deuterium vastzetsignaal uit het monster oplosmiddel.
5 Voorbeeld 1 (4S,5R)-4-Methyl-3-pentanoyl-5-fenyl-oxazolidin-2-on
Aan een geroerde oplossing bij 0°C van valeriaanzuur (3,83 ml, 35,2 mmol) en Et3N (14,7 ml, 106 mmol) in droge 10 THF (175 ml) werd trimethylacetylchloride (5,29 ml, 42,3 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij 0°C geroerd en (4S,5R)-(-)-4-methyl-fenyl-2-oxazoli-dinon (7,50 g, 42,3 mmol) werd toegevoegd gevolgd door LiCl (1,79 g, 42,3 mmol). De reactie werd opgewarmd tot 15 kamertemperatuur gedurende de nacht onder goed roeren.
Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. Et2Ü (75 ml) werd aan de rest toegevoegd, welke wérd gewassen met verzadigde NaH-C03 (3 x 40 ml), IN HC1 (3 χ 40 ml) en pekel (2 χ 40 20 ml) . De organische fase werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd en gaf een kwantitatieve opbrengst aan ruw product.
(4S,5R)-3-((S)-2-Ethyl-pentanoyl)-4-methyl-5-fenyl-25 oxazolidin-2-on
Aan een geroerde oplossing bij -78°C van het(4S,5R)- 4-methyl-3-pentanoyl-5-fenyl-oxazolidin-2-on (9,20 g, 35,2 mmol) in droge THF (150 ml) werd NaHMDS (42,2 ml, 30 1,0 M in THF) druppelsgewijs toegevoegd. Na 1 uur werd ethyltrifluormethaansulfonaat (5,93 ml, 45,7 mmol) druppelsgewijs toegevoegd en werd de reactie een additionele 2 uur bij -78°C geroerd. De reactie werd opgewarmd tot -30°C gedurende 30 minuten en geblust met verzadigde 35 NH4C1. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc (3 χ 40 ml) . De organische ----------------i t 49 extracten werd gecombineerd en gewassen met pekel (2 * 40 ml). De organische fase werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd en leverde 8,05 g aan ruw product.
5 (S)-2-Ethyl-pentan-l-ol
Aan een oplossing bij kamertemperatuur van het (4S, 5R)-3-((S)-2-ethyl-pentanoyl)-4-methyl-5-fenyl-oxazo-10 lidin-2-on (8,05 g, 27,8 mmol) in THF (200 ml) werd een oplossing van NaBH4 (4,21 g, 111 mmol) in H2O (90 1) toegevoegd. De reactie liet men gedurende de nacht roeren bij kamertemperatuur, werd geblust met 2 N HC1 (75 ml) en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëx-15 traheerd met EtOAc (4 * 40 ml), en de organische extracten werden gecombineerd en gewassen met pekel (2 * 30 ml). De organische fase werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd gewreven met n-hexanen (2 * 20 ml) om het oxazoli-20 dinon nevenproduct te verwijderen. Na affiltreren van het oxazolidinon werd het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd en leverde 2,56 g ruw product.
Methaansulfonzuur-(S)-2-ethyl-pentylester 25
Aan een geroerde oplossing bij -10°C van (S)—2 — ethyl-pentan-l-ol (1,30 g, 11,2 mmol) in droge CH2CI2 (35 ml) werd Et3N (2,33 ml, 16,8 mmol) toegevoegd. De reactie werd 15 minuten bij deze temperatuur geroerd en methaan-30 sulfonylchloride (0,952 ml, 12,3 mmol) werd toegevoegd. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur gedurende de nacht onder goed roeren. De reactie werd gewassen met 1 N HC1 (3 x 30 ml), verzadigde NaHC03 (3 χ 30 ml) en pekel (2 χ 30 ml) . De organische fase werd ge-35 droogd boven MgS04, gefiltreerd en onder verminderde druk 50 geconcentreerd en gaf een kwantitatieve opbrengst aan ruw product.
(S)-3-Joodmethylhexaan 5
Aan een geroerde oplossing van methaansulfonzuur-(S)-2-ethyl-pentylester (2,18 g, 11,2 mmol) in aceton (35 ml) werd Nal (3,36 g, 22,4 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende de nacht verwarmd tot koken onder terug-10 vloeikoeling onder goed roeren. Men liet de reactie af-koelen tot kamertemperatuur en het mengsel werd gefiltreerd. De zouten werden gewassen met aceton (3 * 15 ml) en H2O (60 ml) werd aan het filtraat toegevoegd. De waterige fase werd geëxtraheerd met hexanen (4 * 30 ml) en de 15 organische extracten werden gecombineerd en gewassen met pekel (2 χ 30 ml). De organische fase werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromato-grafie met behulp van hexanen (100%) en gaf 1,24 g (49%) 20 zuiver product.
(2S,5R) -2-tert-Butyl-5-((S)-2-ethyl-pentyl)-3-methyl-4-oxo-tetrahydro-pyrimidine-l-carbonzuurmethylester 25 Aan een geroerde oplossing bij -78°C van (S)-2-tert- buty1-3-methyl-4-oxo-tetrahydro-pyrimidine-1-carbonzuur-methylester (1,04 g, 4,57 mmol) in droge THF (15 ml) werd NaHMDS (5,03 ml, 1,0 M in THF) druppelsgewijs toegevoegd. De reactie werd 1 uur bij -7 8 °C geroerd en vervolgens 30 werd een oplossing van (S)-3-joodmethylhexaan (1,24 g, 5,48 mmol) in droge THF (5 ml) druppelsgewijs toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij deze temperatuur geroerd en werd vervolgens gedurende de nacht in een vriezer bij -10 °C geplaatst. De reactie werd geblust met verzadigde 35 NH4CI (20 ml) en men liet deze opwarmen tot kamertemperatuur. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd 51 geëxtraheerd met EtOAc (3 * 15 ml). De organische extracten werd gecombineerd en gewassen met pekel (2 * 15 ml) . De organische fase werd gedroogd boven MgSOi, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het product 5 werd gezuiverd met behulp van chromatografie met behulp van hexanen/EtOAc (10 -► 20%) en gaf 0,185 g (12%) zuiver product.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,9 (m, 6H) , 1,3 (m, 5H), 1.4 (m, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (Μ, 1H), 2,9 (d, J=6,6 Hz, 10 2H). MS: Μ + 1 (328).
(2R,4S)-2-Aminomethyl-4-ethyl-heptaanzuur
Aan een geroerde oplossing van(2S, 5R)-2-tert-butyl-15 5-((S)-2-ethyl-pentyl)-3-methyl-4-oxo-tetrahydro-pyrimi-dine-l-carbonzuurmethylester (0,185 g, 0,567 inmol) in een 1:1 mengsel van Η N HCl/dioxaan (8 ml) werd 6 dagen verwarmd tot 105°C. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en onder verminderde druk geconcentreerd. Het 20 product werd opgelost in 1:1 Me0H/H20 en geladen op een ionenwisselingschromatografiekolom (Varian SCX-Prepacked 10 g, 60 ml) en geëlueerd met 1:1 Me0H/H20 (95%) + NH40H. De fracties die product bevatten, werden opgevangen en onder verminderde druk geconcentreerd en leverde 0,06 g 25 (57%) product.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,9 (m, 6H) , 1,3 (m, 5H) , 1.4 (m, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (Μ, 1H), 2,9 (d, J=6,6 Hz, 2H). MS: Μ + 1 (188).
30 Met behulp van de bovenstaande methodologie werden die volgende verbindingen ook gemaakt:
Verbindingsnaam MS,APCI+ *H NMR 400 MHz, δ, dpm, CD30D
(4R)-2-aminomethyl-4- 188 (M +1) 0,9 (s, 6H) , 1,3 (m, 5H) , 1,4 ethyl-heptaanzuur (m, 3H), 1,7 (s, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,9 (d, J=6,1 Hz, 2H) 52
Verbindingsnaam MS,APCI+ 1H NMR 400 MHz, δ, dpm, CD3OD
(2R, 4S) -2-aminomethyl- 202 (M +1) 0,9 (d, J=6, 6 Hz, 6H) , 0,9 4,7-dimethyl-octaanzuur (d, J=6,6 Hz, 3H) , 1,2 (m, 4H), 1,2 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,5 (m, 2H) , 1,7 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H), 2,9 (d, 2H) (2S, 4S)-2-aminomethyl- 230 (M +1) 2,93 (d, 2H), 2,47 (5-lijn m, 4-ethyl-8-methylnonaan- 1H), 1,72 (m, 1H) , 1,54 (7- zuur lijn m, 1H), 1,42-1,11 (m, 10H), 0,85 (d, 3H) (2R/S, 4S) -2-amino- 257 (M +1) 2,93 (d, 2H) , 2,44 (5-lijn m, methyl-8-methyl-4- 1H), 1,72 (m, 1H), 1,55 (7- propyl-nonaanzuur lijn m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,40-1,10 (m, 11H), 0,89 (d, 3H) (2S, 4S)-2-aminomethyl- 202 (M +1) 2,93 (d, 2H), 2,43 (m, 1H), 4-ethyl-6-methyl- 1,71 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H), heptaanzuur 1,42 (m, 1H) , 1,36 (m, 2H), 1,22 (m, 1H), 1,06 (m, 2H), 0,85 (m, 9H) (2R, 4S)-2-aminomethyl- 202 (M +1) 2,89 (d, 2H) , 2,43 (m, 1H), 4-ethyl-6-methyl- 1,62 (m, 2H) , 1,44 (m, 1H), heptaanzuur 1,34 (m, 1H) , 1,22 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,80 (m, 9H) (2R, 4R)-2-aminomethyl- 202,1 (M +1) 2,90 (d, 2H) , 2,43 (m, 1H), 4-ethyl-6-methyl- 1, 68 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H), heptaanzuur 1,42 (m, 1H) , 1,32 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 0,80 (m, 9H) (2S, 4R)-2-aminomethyl- 202 (M +1) 2,94 (d, 2H) , 2,23 (m, 1H), 4-ethyl-6-methyl- 1,62 (m, 2H) , 1,44 (m, 1H), heptaanzuur 1,42 (m, 1H) , 1,22 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,85 (m, 9H) 53
Voorbeeld 2 (R)-3-((R)-3-Methyl-hexanoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on 5 Aan het koper(1)bromide-dimethylsulfidecomplex (13,34 g, 64,87 mmol) in droge THF (150 ml) werd bij -30°C onder stikstof een 2 M etheroplossing van propylmag-nesiumchloride (64,87 ml, 129,7 mmol) toegevoegd en 20 min. geroerd. (R)-3-but-2-enoyl-4-fenyl-oxazolidin-2-on 10 (15,0 g, 64,87 mmol) in THF (60 ml) werd gedurende een periode van 15 min. bij -35°C toegevoegd en men liet dit langzaam opwarmen tot kamertemperatuur gedurende 4 uur. Het mengsel werd af gekoeld tot 0°C en geblust met verzadigde ammoniumchloride oplossing. De suspensie werd geëx-15 traheerd in ether, gewassen met 5% ammoniumhydroxide oplossing en vervolgens met pekel en gedroogd boven MgSOi. De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en leverde de titelverbinding (13,34 g; 100%) als een witte vaste stof.
20 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,8 (m, 6H), 1,2 (m, 3H) , 1,6 (s, 1H), 2,0 (m, 1H) , 2,7 (dd, J-16,1, 8,5 Hz, 1H), 3,0 (dd, J-15,9, 5,4 Hz, 1H) , 4,3 (dd, J=8,9, 3,8 Hz, 1H), 4,7 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,4 (dd, J-8,8, 3,9 Hz, 1H) , 5,4 (dd, J-8,8, 3,9 Hz, 1H), 7,3 (m, 5H). MS: m/z (rela-25 tieve intensiteit): 276 [M+1H, 100%].
(R)-3-((2R,3R)-2,3-Dimethyl-hexanoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on 30 Aan een I M THF oplossing van natriumhexamethyldi- sylamide (16,2 g, 88,3 mmol) werd bij -78°C via een canule een oplossing van 0°C van (R)-3-((R)-3-methyl-hexanoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on (18,7 g, 67,9 mmol) in 70 ml droge THF toegevoegd. De resulterende oplossing 35 werd 30 min. bij -78°C geroerd. Methyljodide (4 8,2 g, 339,5 mmol) werd toegevoegd en roeren bij -78°C werd 4 ί ι 54 uur voortgezet. Dit werd geblust met verzadigde ammonium-chloride oplossing, geëxtraheerd in CH2CI2 en gewassen met 1 M natriumbisulfiet. De oplossing werd gedroogd boven MgSC>4, geconcentreerd en gechromatografeerd in 10% 5 ethylacetaat in hexaan en gaf de titelverbinding (11,1 g, 56,5%) als een olie. MS, m/z (relatieve intensiteit): XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,8 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 0,9 (d, J=6,6, 3H) , 1,0 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,0 (d, J=8,5 Hz, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,2 (dd, 10 J=8,8, 3,4 Hz, 1H), 4,6 (t, J=8,7, 3,9 Hz, 1H) , 5,4 (dd, J=8,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H) . MS: m/z (relatieve intensiteit): 290 [M+1H, 100%].
(2R,3R)-2,3-Dimethyl-hexan-l-ol 15
Een 1 M THF oplossing van LAH (95,9 ml, 95,9 mmol) werd toegevoegd aan (R)-3-((2R,3R)-2,3-dimethyl-hexano-yl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on in THF (300 ml) onder stikstof bij -78 °C en 3 uur bij die temperatuur geroerd. Wa-20 ter werd druppelsgewijs toegevoegd om de overmaat LAH te blussen en vervolgens in een mengsel van ijs en ether gegoten. Het mengsel werd in ether geëxtraheerd, gewassen met water en gedroogd boven MgSC>4. De oplossing werd geconcentreerd gevolgd door de toevoeging van overmaat hex-25 aan. Het resulterende witte precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met hexaan. Het filtraat werd geconcentreerd en leverde de titelverbinding (5,05 g, 100%) als een olie.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,9 (m, 9H) , 1,0 (d, J=6,8 30 Hz, 1H) , 1,1 (m, 1H) , 1,2 (m, 3H) , 1,6 (m, 2H) , 3,4 (m, 1H), 3,6 (m, 1H).
(2R,3R)-2,3-Dimethyl-hexanal 35 Pyridiniumchloorchromaat (27,35 g, 126,9 mmol) en neutrale alumina (96 g, 3,5 g per gram pyridiniumchloor- 55 chromaat) in droge dichloormethaan (200 ml) werd 0,25 uur onder stikstof geroerd. (2R,3R)-2,3-dimethyl-hexan-l-ol (5,0 g, 38,46 mmol) in dichloormethaan (60 ml) wed toegevoegd en de resulterende donkere suspensie werd 3 uur bij 5 kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd gefiltreerd door een korte laag silica eluerend met overmaat dichloormethaan. Verdamping van het oplosmiddel leverde de titelverbinding (4,1, 84%) als een olie.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,8 (m, 3H) , 0,9 (d, J=6,6 10 Hz, 3H), 1,0 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,8 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 9,6 (s, 1H).
4-Methyl-benzeensulfinezuur-((2R, 3R)-2,3-dimethyl-hexyli-deen)amide 15
Titanium(IV)ethoxide (5,16 g, 22,6 mmol) en (S)-(+)-p-tolueensulfinamide (7,02 g, 45,2 mmol) werden toegevoegd aan (2R,3R)-2,3-dimethyl-hexanal (2,9, 22,6 mmol) in droge THF (30 ml) . Het resulterende mengsel werd 18 20 uur bij kamertemperatuur geroerd en in een pekeloplossing (40 ml) gegoten. De suspensie werd snel geroerd gedurende 10 minuten en gefiltreerd. Het filtraat werd geëxtraheerd in ethylacetaat, gewassen met pekel en gedroogd boven Mg-SO4. Het oplosmiddel werd verdampt en de rest werd gefil-25 treerd door een laag silica, eluerend met 50/50 oplossing van hexaan/ethylacetaat om de titelverbinding (3,1 g, 51,6%) te leveren als een olie.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,8 (m, 6H), 1,1 (m, 4H) , 1.3 (m, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,4 (s, 3H) , 2,5 (m, 1H) , 7,3 30 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,5 (d, J=8,l Hz, 2H) , 8,1 (d, J=5,4
Hz, 1H) . MS, m/z (relatieve intensiteit) : 266 [M+1H, 100%].
56 (4R,5R)-4,5-Dimethyl- (R)-3-(tolueen-4-sulfinylamino)-octaanzuur-tert-butylester
Butyllithium (26,3 ml, 42,04 mmol) werd toegevoegd 5 aan een oplossing van diisopropylamine (4,6 g, 45,6 mmol) in droge THF (40 ml) onder stikstof bij 0°C en 20 minuten geroerd. De oplossing werd afgekoeld tot -78°C gevolgd door de toevoeging van t-butylacetaat (4,1 g, 35,0 mmol) en 45 minuten bij die temperatuur geroerd. Chloortitani-10 umtriisopropoxide (9,4 g, 36,2 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en roeren werd 30 minuten bij -78°C voortgezet. Een oplossing bij -50°C van 4-methylbenzeensulfine-zuur-((2R, 3R)-2,3-dimethyl-hexylideen)amide (3,1 g, 11,7 mmol) in droge THF (10 ml) werd aan de reactie toegevoegd 15 en het resulterende mengsel werd 4 uur bij -78°C geroerd. De reactie werd geblust met een verzadigde oplossing van NaH2P04 en geëxtraheerd in ethylacetaat. De oplossing werd gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd. De resulterende rest werd gechromatografeerd over silica, eluerend met 20 15% ethylacetaat in hexaan en gaf de titelverbinding (2,4 g, 53,9%) als witte vaste stof.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,9 (m, 6H) , 1,0 (d, J=6,6
Hz, 3H), 1,1 (m, 1H) , 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 9H), 1,5 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,4 (d, 25 J=10,0 Hz, 1H) , 7,3 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,6 (d, J=8,1 Hz, 2H) . MS, m/z (relatieve intensiteit): 382 [M+1H, 100%], 326 IM+1H-C (CH3) 3, 50%] .
(3R,4R,5R)-3-Amino-4,5-dimethyl-octaanzuur 30
Aan de oplossing van (4R,5R)-4,5-dimethyl-(R)-3-(tolueen-4-sulfinylamino)-octaanzuur-tert-butylester (1, 8 g, 4,71 mmol) in droge methanol (30 ml) werd bij 0°C onder stikstof overmaat trifluorazijnzuur (25 ml) toege-35 voegd en 2 uur bij die temperatuur geroerd. De oplossing werd droog gedampt gevolgd door de toevoeging van droge ! 57 dichloormethaan (20 ml) en trifluorazijnzuur (20 ml). Het resulterende mengsel werd 2 uur onder stikstof geroerd en droog gedampt. De rest werd aangebracht op BondElute SCX ionenwisselaarhars en geëlueerd met water tot het eluent 5 op constante pH van 6,5 was. De hars werd vervolgens geëlueerd met een 1:1 oplossing van methanol en met 10% am-moniumhydroxide oplossing. De ammoniumhydroxide oplossing werd droog gedampt en de rest werd omgekristalliseerd met methanol-acetonitrilmengsel en leverde de titelverbinding 10 (0,717 g, 81,2%) als een witte vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD3OD-D) δ ppm 0,9 (m, 11H) , 1,1 (m, 2H) , 1.3 (m, 1H), 1,4 (m, 1H) , 1,6 (m, 1H) , 1,7 (m, 2H) , 2,3 (dd, J=16,6, 10,0 Hz, 1H), 2,5 (dd, J=16,7, 3,5 Hz, 1H) , 3.3 (m, 1H). MS, m/z (relatieve intensiteit): 188 [M+1H, 15 100%], 186 [M-1H, 100%].
Voorbeeld 3 (S)-4-Methyl-hexan-2-on (2) 20
Het Grignard reagens gemaakt uit (S)-l-broom-2-methylbutaan (10 g, 66,2 mmol) en Mg (1,77 g, 72,8 mmol) in Et20 (65 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van azijnzuuranhydride (8,1 g, 79,3 mmol) in 25 Et20 (65 ml) bij -78°C in 1 uur. Veel witte vaste stof precipiteerde. Het reactiemengsel werd bij -78°C 1 uur geroerd. Vervolgens liet men de temperatuur langzaam stijgen tot kamertemperatuur. De reactie werd geblust met verzadigde NH4C1 waterige oplossing (150 ml) . De etherfa-30 se werd gewassen door 1 N NaOH (150 ml) en pekel (150 ml) . Ether gestript bij 0°C. De overblijvende olie werd opgelost in hexaan (50 ml) . De oplossing werd gedroogd door watervrije Na2S04 en bij 0°C onder verminderde druk droog gedampt en gaf (S)-4-methylhexan-2-on (5,7 g, 75%) 35 als een licht oranje olie.
58 lH NMR (CDC13) δ 2,26 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0,83 (m, 6H); MS, (APCI) [M+l]+, 115,0.
(S)-2-Methyl-propaan-2-sulfinylzuur-((3S)-1,3-dimethyl-5 pentylideen)-amide
Een mengsel van (S) -4-methyl-hexan-2-one (1,6 g, 14 mmol), (S)-2-methyl-propaan-2-sulfinylzuuramide (1,7 g, 14 mmol) en titanium(IV)ethoxide (6,4 g, 28 mmol) in THF 10 (30 ml) werd 10 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd het reactiemengsel in pekel (150 ml) gegoten. Het mengsel werd gefiltreerd. Het filtraat werd geëxtraheerd door EtOAc ( 3 χ 70 ml) . EtOAc gestript. De rest werd gezuiverd met behulp van een silicagelkolom 15 (hexaan/EtOAc 3:1) en gaf de titelverbinding (1,93 g, 63%) als een kleurloze olie.
XH NMR (CDCI3) δ 2,24 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1.22 (m, 2H) , 1,20 (s, 9H), 0,85 (m, 6H); MS, (APCI) [M+l]+, 218,1.
20 (3S,5S)-3,5-Dimethyl-3-((S)-2-methyl-propaan-2-sulfinyl-amino)-heptaanzuurmethylester
Aan een oplossing van diisopropylamine (3,1 ml, 22,2 25 mmol) in THF (40 ml) werd bij -78°C butyllithium (14,4 ml, 1,6 M, 23 mmol) langzaam toegevoegd. Het mengsel werd 25 min. bij 0°C geroerd en vervolgens afgekoeld tot -78°C. Methylacetaat (1,76 ml, 22,2 mmol) in THF (7 ml) werd toegevoegd. Na 20 min. roeren werd chloortitanium-30 triisopropoxide (11 ml, 46,2 mmol) in THF (10 ml) toegevoegd en werd het resulterende mengsel 20 min. bij -78°C geroerd. (S)-2-methyl-propaan-2-sulfinylzuur ((3S)—1,3— dimethyl-pentylideen)-amide (1,9 g, 8,9 mmol) in THF (10 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht 35 bij -78°C geroerd. De reactie werd geblust met NH4CI oplossing (50 ml) . Het mengsel werd gefiltreerd. Het fil- 59 traat werd geëxtraheerd met behulp van EtOAc (3 * 70 ml).
EtOAc gestript. De rest werd gezuiverd met behulp van een silicagelkolom (hexaan/EtOAc 1:1) en gaf de titelverbin-ding (1,61 g, 62%) als een kleurloze olie.
5 JH NMR (CDC13) δ 3,64 (s, 3H), 2,60 (m, 2H) , 1,47 (m, 2H) , 1,44 (m, 1H) , 1,36 (s, 3H), 1,27 (m, 2H) , 1,19 (s, 9H) , 0,90 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,81 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (APCI) [M+l]+, 292,2.
10 (3S,5S)-3-Amino-3,5-dimethyl-heptaanzuur
Een mengsel van (3S,5S)-3,5-dimethyl-3-((S)-2-methyl-propaan-2-sulfinylamino)-heptaanzuur methylester (0,4 g, 1,37 mmol) en geconcentreerd chloorwaterstofzuur (7,6 ml) 15 in aceton (10 ml) werd 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk gestript. De rest werd opgelost in water (10 ml) en geëxtraheerd met behulp van EtOAc (2 χ 15 ml) . De waterige fase werd droog gedampt. De rest werd opgelost in een 20 mengsel van water (10 ml) en triethylamine (0,5 ml). Het mengsel werd 20 min. bij 40°C geroerd en werd vervolgens droog gedampt. De rest werd grondig gewassen met acetoni-tril, gefiltreerd, en onder vacuüm gedroogd en gaf het eindproduct, (3S,5S)-3-amino-3, 5-dimethyl-heptaanzuur 25 (0, 182 g, 77%) als een witte vaste stof. Smeltpunt 215-217°C.
*H NMR (CDCI3) δ 4,85 (s, 3H) , 2,38 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) , 1,39 (m, 4H) , 1,35 (s, 3H) , 0,98 (d, J=6, 6 Hz, 3H) , 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H); MS (APCI) [M+l]+, 174,1.
30
Met behulp van de bovenstaande methodologie werden de volgende verbindingen ook gemaakt.
60
Verbinding naam MS,APCI+ *H NMR 400 MHz, δ, DPM, CD3OD
(3R,5S)-3-amino-3,5- 174 (M +1) 4,84 (s, 3H), 2,38 (m, 2H) , dimethyl-heptaanzuur 1,58 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 0,98 (d, J=6,3
Hz, 3H), 0,91 (t, J=7,4 Hz, 3H) (3S,5R) -3-amino-3,5- 174 (M +1) 4,84 (s, 3H>, 2,38 (m, 2H), dimethyl-heptaanzuur 1,58 (m, 1H) , 1,37 (m, 4H), 1.34 (s, 3H) , 0,98 (d, J=6,3
Hz, 3H), 0,91 (t, J=7,4 Hz, 3H) (3R) -3-amino-3,5- 188 (M +1) 4,84 <s, 3H), 2,39 (m, 2H), dimethyl-octaanzuur 1,72 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,38 (m, 6H), 0,98 (d, J=6,1
Hz, 3H), 0,91 (m, 3H) (2R, 4R/S) -3-amino-4- 160 (M +1) 0,98 (m, 6H), 1,20 (m, 1H), methyl-heptaanzuur 1,32 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,30 (m, 1H) (3S, 6R)-3-amino-8- 256 (M +1) 0,87 (m, 2H) , 0,88 .(dd, cyclohexyl-6-methyl- J=15,86, 6,10 Hz, 3H), 1,20 octaanzuur (m, 11H) , 1,39 (m, 4H), 1,69 (m, 6H), 2,53 (dd, J=17,32, 8,05 Hz, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,44 (ddd, J=14,70, 6,89, 4,76 Hz, 1H)
Voorbeeld 4 5 (3R)-(3,7-Dimethyl-oct-6-enyl)-cyclohexaan
Een kolf werd geladen met 100 ml droge THF en afgekoeld tot 0°C. Aan deze kolf werd 103 ml (205 mmol) 2 M cyclohexylmagnesiumchloride in diethylether toegevoegd. 10 Vervolgens werd 2,30 g (17 mmol) koper(II)chloride opge- Ρ 61 nomen in 60 ml THF en als een suspensie toegevoegd aan het Grignard reagens. Aan dit mengsel werd 0,73 g (17,1 mmol) lithiumchloride toegevoegd, en het mengsel werd 30 min. bij 0°C geroerd. Vervolgens werd 113,5 ml (68,4 5 mmol) (S)-citronellylbromide toegevoegd en het mengsel werd 2 uur bij 0°C geroerd. Het reactiemengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur en werd gedurende de nacht geroerd. De reactie werd geblust door de toevoeging van verzadigde waterige NH4C1 tot borrelen ophield. De THF 10 werd onder verminderde druk verwijderd. De rest werd opgenomen in water en geëxtraheerd met diethylether. De gecombineerde etherlagen werden gedroogd boven MgS04. Hét droogmiddel werd verwijderd door filtratie. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en gaf 11,48 g 15 (76%) van een heldere olie. De ruwe langketenige alkyl werd niet gemakkelijk gekarakteriseerd en werd voort gevoerd zonder verdere zuivering.
3-((R)-5-Cyclohexyl-3-methyl-pentyl)-2,2-dimethyl-oxiraan 20
Een kolf werd geladen met 11,48 g (51,6 mmol) ruw (3R)-(3,7-dimethyl-oct-6-enyl)-cyclohexaan, 100 ml di-chloormethaan en 9,33 g (111 mmol) natriumbicarbonaat. Het mengsel werd af gekoeld in een bad bij 0°C. Langzaam -25 werd 11,6 ml (55,2 mmol) 32% perazijnzuur toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur bij 0°C geroerd. Vervolgens werd langzaam 10% waterig natriumsulfiet toegevoegd tot borrelen ophield. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd tweemaal gewassen met 10% waterige natriumsulfiet en 30 gedroogd boven magnesiumsulfaat. Het droogmiddel werd verwijderd door filtratie en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. De overblijvende rest was 10,65 g (87%) van een heldere olie.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm 0,86 (m, 5H) , 1,00 (d, J=6,59 ! 35 Hz, 2H) , 1,14 (m, 7H) , 1,25 (s, 3H), 1,29 (s, 3H) , 1,35 i i i____ _ 62 (m, 2Η), 1,50 (m, 3Η) , 1,65 (m, 5Η), 2,68 (td, J=6,16, 1,83 Hz, 1H). MS (APCI) M+l/z = 239.
(R)-6-eyclohexyl-4-methyl-hexanal 5
Een kolf werd geladen met 10,65 g (44,7 mmol) 3-((R)-5-cyclohexyl-3-methyl-pentyl)-2,2-dimethyl-oxiraan, 70 ml aceton, 12,3 g (53,6 mmol) kaliumperjodaat, 70 ml water en 0,765 g (4 mmol) tosylzuurmonohydraat. Het meng-10 sel werd 46 uur geroerd. De aceton werd onder verminderde druk verwijderd en het mengsel werd verdund met water. De waterige laag werd geëxtraheerd met hexanen en gedroogd met natriumsulfaat. Het droogmiddel werd afgefiltreerd en oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd om 15 7,12 g (81%) van een heldere olie te verkrijgen.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm 0,87 (m, 5H), 1,13 (m, 3H), 1,25 (m, 5H),1,66 (m, 8H), 2,40 (m, 2H), 9,75 (s, 1H). MS (APCI) M+l/z is twijfelachtig.
20 (R)-6-Cyclohexyl-4-methyl-hexaanzuur
Een kolf werd geladen met 7,12 g (36,3 mmol) (R)—6— cyclohexyl-4-methyl-hexanal, 40 ml water, 20 ml aceton, 4 ml azijnzuur en 6,18 g (39,9 mmol) kaliumpermanganaat.
25 Het mengsel werd gedurende de nacht heftig geroerd. Het mengsel werd vervolgens behandeld met verzadigde waterige natriumbisulfiet totdat de vloeistof helder werd. De vloeistof werd geëxtraheerd met hexanen. De gecombineerde hexaanlagen werden gewassen met verzadigde waterige na-30 triumbisulfiet tot de hexaanlaag helder was. De hexaanfa-sen werden gedroogd met magnesiumsulfaat. Het droogmiddel werd afgefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, hetgeen 4,17 g (54%) van een heldere olie gaf.
63 ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) ppm 0,89 (m, 5H) , 1,13 (m, 3H) , 1,25 (m, 5H),1,66 (m, 8H), 2,40 (m, 2H). MS (APCI) M+l/z = 211.
5 (4R,5S)-3-((R)-6-Cyclohexyl-4-methyl-hexanoyl)-4-methyl- 5-fenyl-oxazolidin-2-on
Een kolf werd geladen met 4,17 g (19,6 mmol) (R)-6-cyclohexyl-4-methyl-hexaanzuur, 40 ml THF en 8,56 ml 10 (61,4 mmol) triethylamine. Het mengsel werd afgekoeld in een bad bij 0°C, en 2,41 ml (19,6 mmol) pivaloylchloride werd toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij 0°C geroerd. Vervolgens werd 2,79 g (16,4 mmol) (4R, 5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon en 0,823 g (19,6 mmol) lithiumchlo-15 ride toegevoegd als vaste stoffen. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en dit werd gedurende de nacht geroerd. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd. Het oplosmiddel werd gestript en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (eluent: 4:1 20 hexanen/ethylacetaat) hetgeen 6,09 g (kwant) van een heldere olie gaf.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,89 (m, 8H) , 1,16 (m, 6H), 1,68 (m, 9H), 2,87 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 4,76 (qd, J=6, 83, 6, 59 Hz, 1H) , 5,66 (d, J=7,32 Hz, 1H) , 7,30 (m, 25 2H), 7,40 (m, 3H). MS (APCI) M+l/z = 372.
(5R,3S)-7-Cyclohexyl-5-3-((4R, 5R)-4-methyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-heptaanzuur-tert-butylester 30 Een droge kolf werd geladen met 60 ml THF, 2,87 ml (20,5 mmol) diisopropylamine en de resulterende oplossing werd afgekoeld in een bad bij -78°C. Aan deze oplossing werd 13,3 ml (19,7 mmol) 1,48 M n-butyllithium oplossing toegevoegd. Men liet het mengsel opwarmen tot 0°C en dit 35 werd 30 min. geroerd bij deze temperatuur. De LDA-oplos-sing werd wederom afgekoeld tot -78°C en 6,10 g (16,4 f 64 inmol) (4R, 5S)-3- ( (R)-6-cyclohexyl-4-methyl-hexanoyl)-4-methyl-5-fenyl-oxazolidin-2-on werd druppelsgewijs als een oplossing in 35 ml THF toegevoegd. Het mengsel werd 45 min. bij -78°C geroerd en men liet dit vervolgens ge-5 durende 2,5 uur langzaam opwarmen tot -20°C. Het reactie-mengsel werd geblust door de toevoeging van verzadigde waterige ammoniumchloride. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd verdeeld tussen diethylether en water. De etherlaag werd opgevangen 10 en achtereenvolgens gewassen met verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing en verzadigde waterige natriumbicarbonaat oplossing. De etherlaag werd gedroogd met magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd gezuiverd met behulp van 15 kolomchromatografie (eluent 10:1 hexanen:ethylacetaat). Dit gaf 4,13 g (52%) van een witte vaste stof.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,88 (m, 8H) , 1,14 (m, 8H) , 1,39 (m, 12H), 1,67 (m, 6H), 2,41 (dd, J=16,47, 5, 00 Hz, 1H), 2,70 (dd, J=16,47, 9, 64 Hz, 1H) , 4,31 (m, J=9,58, 20 7,29, 7,29, 5, 12 Hz, 1H) , 4,75 (qd, J=6,75, 6,59 Hz, 1H),
5,64 (d, J=7,08 Hz, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7,38 (m, 3H) . MS
(APCI) M+l/z = 430 (verlies van t-Bu-groep).
(S)-2-((R)-4-Cyclohexyl-2-methyl-butyl)-barnsteenzuur-4-25 tert-butylester
Een kolf werd geladen met 4,13 g (8,50 mmol) (5R,3S)-7-cyclohexyl-5-methyl-3-((4R, 5R)-4-methyl-2-oxo- 5-fenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-heptaanzuur-tert-butyl-30 ester, 100 ml THF, 25 ml water en het resulterende mengsel werd afgekoeld in een bad bij 0°C. Aan deze oplossing werd 0,57 g (13,6 mmol) lithiumhydroxidemonohydraat en 3,48 ml (34 mmol) 30% waterstofperoxide toegevoegd. Het mengsel werd 2,5 uur geroerd. De reactie werd geblust 35 door de toevoeging van 4,29 g (34 mmol) natriumsulfiet in 26 ml water. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertem- 65 peratuur en dit werd gedurende de nacht geroerd. De THF werd onder verminderde druk verwijderd en het overblijvende materiaal werd verder verdund met water. De water-laag werd zuur gemaakt door de langzame toevoeging van 5 geconcentreerde waterige HC1. De waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische lagen werden gedroogd met magnesiumsulfaat. De resulterende olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (eluent: 3:1 hexanen/ethylacetaat) . Dit gaf 2,19 g (79%) van een hel-10 dere olie.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,88 (m, 5H), 1,17 (m, 10H), 1,43 (s, 10H), 1,68 (m, 7H) , 2,35 (dd, J-16, 35, 5, 37 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,87 (m, J=9, 09, 9, 09, 5, 49 Hz, 1H) . MS (APCI) M+l/z is twijfelachtig.
15 (3S,5R)-3-Amino-7-cyclohexyl-5-methyl-heptaanzuurmethyl-ester
Een kolf werd geladen met 2,19 g (6,71 mmol) (S)-2-20 ((R)-4-cyclohexyl-2-methyl-butyl)-barnsteenzuur-4-tert-butylester, 40 ml tolueen, 0,935 ml (6,71 mmol) triethyl-amine en 1,45 ml (6,71 mmol) difenylfosforylazide. Het mengsel werd 15 min. bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens verwarmd tot 110°C en 6 uur geroerd. De tolueen 25 werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd opgenomen in diethylether. De etherlaag werd gewassen met 3 M waterige HC1, water en pekel. De ether werd onder verminderde druk verwijderd en het ruwe isocyanaat werd opgenomen 3 M waterige HC1 en 8 uur verwarmd tot koken 30 onder terugvloeikoeling. Het water werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd gewreven met ether. Dit verschafte 1,45 g van een onzuivere witte vaste stof. Een gedeelte van de witte vaste stof werd opgelost in methanol en HCl-gas werd 15 min. doorgeborreld. De zure oplos-35 sing werd 2 uur geroerd. De methanol werd onder verminderde druk verwijderd en de ruwe ester werd gezuiverd met 66 behulp van kolomchromatografie (4:1 dichloormethaan:methanol).Dit gaf 0,356 g van de zuivere ester.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,85 (m, 2H) , 0,88 (d, J=8,00 Hz, 3H) , 1,15 (m, 6H) , 1,26 (m, 1H) , 1,36 (ddd, 5 J=13,73, 9, 21, 4,64 Hz, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,65 (m, 7H) , 2,28 (dd, J=15, 86, 8,78 Hz, 1H) , 2,43 (dd, J=16,0, 4,00 Hz, 1H) , 3,28 (m, J=8,97, 8,97, 4,39, 4,27 Hz, 1H) , 3,69 (s, 3H). MS (APCI) M+l/z = 256.
10 (3S, 5R)-3-Amino-7-cyclohexyl-5-methyl-heptaanzuur
Een kolf werd geladen met 0,356 g (3S,5R)-3-amino-7-cyclohexyl-5-methyl-heptaanzuurmethylester en 20 ml 3 M HC1 en het mengsel werd gedurende de nacht verwarmd tot 15 koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Dit verschafte 0,340 g (88%) van een wit vast HCl-zout.
XH NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 0,87 (s, 2H) , 0,95 (d, 20 J=6,34 Hz, 3H), 1,21 (m, 6H), 1,35 (m, 1H), 1,43 (ddd, J=13,85, 8,24, 5, 98 Hz, 1H) , 1,55 (ddd, J=12,81, 6,34, 6,22 Hz, 1H), 1,64 (dd, J=8,30, 5,37 Hz, 2H), 1,71 (m, 5H), 2,57 (dd, J=17,45, 7,44 Hz, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 3,59 (m, J=7,72, 7,72, 5,73, 5, 43 Hz, 1H) . MS (APCI) M+l/z = 25 242.
Voorbeeld 5 (4R, 5S)-3-[3-(2,4-Difluor-fenyl)-propionyl]-4-methyl-5-30 fenyl-oxazolidin-2-on
Een kolf werd geladen met 29,5 g (158 mmol) 3-(2,4-difluor-fenyl)-propionzuur, 700 ml THF en 82,8 ml tri- ethylamine. Het mengsel werd afgekoeld tot 0°C en 23,4 ml 35 trimethylacetylchloride werd langzaam toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur koud geroerd. Vervolgens werd 8,06 g 67 (190 mmol) LiCl en 28,1 g (4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-oxazo-lidin-2-on toegevoegd. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en dit werd gedurende de nacht geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en het oplosmiddel werd 5 onder verminderde druk verwijderd. De rest werd opgenomen in diethylether en gewassen met verzadigde waterige ammo-niumchloride, verzadigde waterige natriumbicarbonaat en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. De ruwe rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromato-10 grafie (3:1 dichloormethaan/hexanen eluent) en gaf 54 g (99%) van de titelverbinding.
(4R,5S)-[(S)-2-(2,4-Difluor-benzyl)-butyryl]-4-methyl-5-fenyl-oxazolidin-2-on 15
Een kolf werd geladen met 54 g (156 ramol) (4R,5S)-3-[3-(2,4-difluor-fenyl)-propionyl)-4-methyl-5-fenyl-oxazo-lidin-2-on en 300 ml droge THF en de oplossing werd afgekoeld tot -78°C. Aan deze oplossing werd 172 ml (172 20 mmol) 1 M NaHMDS in THF toegevoegd en het mengsel werd 1 uur koud geroerd. Vervolgens werd 30,6 g (172 mmol) ethyltriflaat druppelsgewijs aan de enolaatoplossing toegevoegd en werd het reactiemengsel opgewarmd tot -4 0 tot -30°C en 1,5 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geblust 25 door de toevoeging van waterige pekel. De THF werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd verdeeld tussen EtOAc en water. De organische lagen werden verzameld en EtOAc werd onder verminderde druk verwijderd. De resulterende ruwe olie werd gezuiverd met behulp van kolom-30 chromatografie (3:1 hexaan/EtOAc eluent) om 29,5 g van een onzuivere olie te verkrijgen die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
t 68 (S)-2-(2,4-Difluor-benzyl)-butan-l-ol
Een kolf werd geladen met 29,5 g (~78,6 mmol) (4R,5S)-[(S)-2-(2,4-difluor-benzyl)-butyryl]-4-methyl-5-5 fenyl-oxazolidin-2-on en 200 ml droge THF en de oplossing werd afgekoeld tot 0°C. In een afzonderlijke kolf werd 11,9 g (314 mmol) natriumboorhydride opgenomen in 70 ml water en druppelsgewijs gedurende 14 minuten toegevoegd aan de imide oplossing. Het mengsel liet men opwarmen tot 10 kamertemperatuur en werd gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd geblust met geconcentreerde HC1 tot pH = 3 (waarbij de temperatuur van het reactiemengsel < 20°C) werd gehouden. THF werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd opgenomen in hexanen. De hexaan-15 laag werd gewassen met waterige verzadigde natriumbicarbonaat. De hexaanlaag werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchro-matografie (9:1 hexaan/EtOAc) hetgeen 7,2 g (46%) (S)—2— (2,4-difluor-benzyl)-butan-l-ol gaf als een heldere olie.
20 (2S)-Methaansulfonzuur-2-(2,4-difluor-benzyl)-butylester
Een kolf werd geladen met 7,2 g (36 mmol) (S)-2-(2,4-difluor-benzyl)-butan-l-ol en 30 ml dichloormethaan 25 en de oplossing werd afgekoeld tot 0°C. Aan deze oplossing werd 7,53 ml (54 mmol) triethylamine toegevoegd en het mengsel werd koud gedurende 5 min. geroerd. Vervolgens werd 3,1 ml (39,6 mmol) methaansulfonylchloride druppelsgewijs toegevoegd Het reactiemengsel werd 16 uur 30 bij kamertemperatuur geroerd. De dichloormethaan werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd verdeeld onder 1 N waterige HC1 en diethylether. De etherlaag werd verzameld en gewassen met verzadigde waterige natriumbicarbonaat, water en pekel. De etherlaag werd gedroogd bo-35 ven natriumsulfaat, gefiltreerd en de ether werd onder verminderde druk verwijderd. Deze procedure gaf 9,54 g 69 (95%) (S)-methaansulfonzuur-2-(2, 4-difluor-benzyl)-butyl- ester als een oranje olie. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering gebruikt.
5 (S)-2,4-Difluor-l-(2-joodmethyl-butyl)-benzeen
Een kolf werd geladen met 9,54 g (34,3 mmol) (2S) -methaansulfonzuur 2-(2,4-difluor-benzyl)-butylester, 10,3 g (68,6 mmol) natriumjodide en 60 ml aceton. De oplossing 10 werd 30 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De aceton werd onder verminderde druk verwijderd. De rest werd verdeeld tussen water en hexanen. De organische laag werd opgevangen en gewassen met natriumbisulfietoplossing en pekel. Hexaan werd onder verminderde druk verwijderd 15 en de ruwe olie werd gezuiverd met behulp van kolom chro-matografie (hexanen eluent). Deze procedure gaf 9,7 g (91%) heldere olie.
2-tert-Butyl-5-(2-(2,4-difluor-benzyl)-butyl]-3-methyl-4-20 oxo-tetrahydropyrimidine-l-carbonzuurmethylester
Een kolf werd geladen met 1,35 ml (9,64 mmol) diis-opropylamine en 15 ml droge THF. De oplossing werd afgekoeld tot -78°C en 6,0 ml (9,64 mmol) 1,6 M n-25 butyllithium oplossing in hexanen werd toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 0°C en 30 minuten geroerd. Het mengsel werd wederom afgekoeld tot -78°C en 2,0 g (8,76 mmol) (2S)-2-tert-butyl-5-3-methyl-4-oxo-tetrahydropyri-midine-l-carbonzuur methylester werd toegevoegd als een 30 oplossing in 10 ml THF. Dit mengsel werd verwarmd tot 0°C en 1 uur geroerd. De anion oplossing werd wederom af gekoeld tot -78°C en 2,99 g (9,64 mmol) (S)-2,4-difluor-l-(2-joodmethyl-butyl)-benzeen werd toegevoegd als een oplossing in THF. Het mengsel werd 4 uur bij -78°C geroerd. 35 Het reactiemengsel werd opgewarmd tot -21°C en bij die temperatuur 5 dagen geroerd. Het reactiemengsel werd ge- 70 blust met verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing. Het ruwe reactiemengsel werd geëxtraheerd met diethy-lether. De ether werd onder verminderde druk verwijderd en de ruwe rest werd gezuiverd met behulp van kolomchro-5 matografie (9:1 hexanen/EtOAc eluent) hetgeen 1,67 g (46%) 2-tert-butyl-5-[2-(2,4-difluor-benzyl)-butyl]-3-methyl-4-oxo-tetrahydropyrimidine-l-carbonzuurmethylester gaf als een witte vaste stof.
10 (2R, 4R) -2-Aminomethyl-4-(2,4-difluor-benzyl)-hexaanzuur
Een kolf werd geladen met 0,5 g (1,2 mmol) 2-tert-butyl-5-[2-(2,4-difluor-benzyl)-butyl]-3-methyl-4-oxo-tetrahydropyrimidine-l-carbonzuurmethylester, 20.ml diox-15 aan en 20 ml geconcentreerde HCl-oplossing. Het mengsel werd geroerd en 4 dagen tot 110°C verwarmd. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk verwijderd. De rest werd opgenomen in 20 ml water en 4 druppels geconcentreerde HCl-oplossing. De waterige laag werd gewassen met 20 dichloormethaan. De waterige laag werd opgevangen en het water werd onder verminderde druk verwijderd. De rest werd behandeld met 2 ml triethylamine en de overmaat triethylamine werd onder verminderde druk verwijderd. De overblijvende vaste stof werd gezuiverd met behulp van 25 kolomchromatografie (1:8:27 ΝΗ*ΟΗ, MeOH, dichloormethaan eluent). De resulterende witte vaste stof werd gewassen met acetonitril en onder vacuüm gedroogd. Dit gaf 80 mg (24%) (2R,4R)-2-aminomethyl-4-(2,4-difluor-benzyl)- hexaanzuur als een witte vaste stof.
30
Er dient te worden opgemerkt, dat, zoals in deze specificatie en de bij gevoegde conclusies gebruikt, enkelvoudige lidwoorden zoals "een", "een" en "de" kunnen verwijzen naar een enkelvoudige voorwerp of een aantal 35 voorwerpen tenzij de context duidelijk anderszins aangeeft. Derhalve kan bijvoorbeeld verwijzing naar een pre- 71 paraat dat een "verbinding" bevat een enkelvoudige verbinding of twee of meer verbindingen omvatten.
Er dient te worden begrepen dat de bovenstaande beschrijving is bedoeld illustratief te zijn en niet re-5 strictief. Vele uitvoeringsvormen zullen de vakman duidelijk zijn na lezing van de bovenstaande beschrijving. De omvang van de uitvinding dient derhalve niet te worden bepaald aan de hand van de bovenstaande beschrijving, maar dient in plaats daarvan te worden bepaald aan de 10 hand van de bij gevoegde conclusies, samen met de volledige omvang van equivalenten waarop dergelijke conclusie aanspraak maken.
1029821

Claims (10)

1. Verbinding met een structuur vöorgesteld door formule V 5 ΗθΛ<>3 JlRf'Kz h2nt
10 V of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, waar-15 bij Rif R2, R« en R5 elk onafhankelijk een waterstofatoom of (C1-C6) alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot vijf fluoratomen zijn, met dien verstande dat Ri, R2, R« en R5 niet gelijktijdig waterstofato-20 men zijn; en R3 een fenyl of benzyl is, waarbij het alkyldeel van benzyl eventueel is gesubstitueerd met één tot twee fluoratomen en waarbij elk fenyldeel eventueel is gesubstitueerd met één tot vijf substi-25 tuenten onafhankelijk gekozen uit chloor, fluor, amino, nitro, cyano, hydroxy, (C1-C3) alkylamino, (Ci-C3)alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot drie fluoratomen, en (C1-C3)alkoxy eventueel gesubstitueerd met één tot drie fluoratomen. 30
2. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R4 en R5 beide een waterstofatoom zijn. 1029821 35 • 11.
3. Verbinding volgens conclusie 1 gekozen uit de volgende verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan: 2-aminomethyl-4-(4-methoxy-2-methylbenzyl)-hexaanzuur; 5 2-aminomethyl-5- (4-methoxy-2-methylfenyl)-4-methyl-pentaanzuur;. 2-aminomethyl-4- (4-methoxy-3-methylbenzyl)-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-(4-methoxy-3-methylfenyl)-4-methyl-pentaanzuur; 10 2-aminomethyl-5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-pentaanzuur; 2-aminomethyl-4-(2-methoxyfenyl)-3-methyl-boterzuur; 2-aminomethyl-4- (4-methoxyfenyl)-3-methyl-boterzuur; 2-aminomethyl-3-methyl-4-fenyl-boterzuur; 2-aminomethyl-3-methyl-5-fenyl-pentaanzuur; 15 2-aminomethyl-3-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-boterzuur; 2-aminomethyl-3-methyl-4-p-tolyl-boterzuur; 2-aminomethyl-4- (4-fluorfenyl)-3-methyl-boterzuur. (2R, 4R)-2-aminomethyl-4-(2, 4-difluorbenzyl)-hexaanzuur; 20 (2S, 4R)-2-aminomethyl-4-(2,4-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (2R, 4S) -2-aminomethyl-4-(2,4-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (25.45) -2-aminomethyl-4-(2,4-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (2S, 4S)-2-aminomethyl-4-(3, 5-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (2S, 4S)-2-aminomethyl-4-(2-fluorbenzyl)-hexaanzuur; 25 (2S, 4S) -2-aminomethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-4-methyl-pentaanzuur; (2 S)-2-aminomethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-pentaanzuur; (2S, 4S)-2-aminomethyl-4-(2, 6-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (2Sf 4S)-2-aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)-hexaanzuur; 30 (2S, 4S)-2-aminomethyl-4-(2,5-difluorbenzyl)-hexaanzuur; (2S, 4S) -2-aminomethyl-4-(3-fluorbenzyl)-hexaanzuur; (25.45) -2-aminomethyl-4-pentafluorfenylmethyl-hexaanzuur; en (2S, 4S) -2-aminomethyl-4-(4-trifluormethylbenzyl)-hexaan-35 zuur;
4. Verbinding met een structuur voorgesteld door formule VI h2n. hoA^ R4 VI 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij R3 een fenyl of benzyl is, waarbij het alkyl-deel van benzyl eventueel is gesubstitueerd met één 15 tot twee fluoratomen en waarbij elk fenyldeel even tueel is gesubstitueerd met één tot vijf substituen-ten onafhankelijk gekozen uit chloor, fluor, amino, nitro, cyano, hydroxy, (C1-C3) alkylamino, (Ci-C3)alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot drie 20 fluoratomen, en (Cj-C3)alkoxy eventueel gesubstitu eerd met één tot drie fluoratomen; R4 en R5 elk onafhankelijk een waterstofatoom of (Ci-Cê) alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot vijf fluoratomen zijn, met dien verstande dat R« en 25 R5 niet gelijktijdig waterstofatomen zijn.
5. Verbinding volgens conclusie 4 gekozen uit de volgende verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan: 30 2-aminomethyl-5-fenyl-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-(3-chloor-fenyl)-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-(3-trifluormethyl-fenyl)-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-(4-trifluormethyl-fenyl)-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-(3-chloor-fenyl)-heptaanzuur; 35 2-aminomethyl-5-(3-trifluormethyl-fenyl)-heptaanzuur; 2-aminomethyl-5-(4-trifluormethyl-fenyl)-heptaanzuur; 2-aminomethyl-5-methyl-6-fenyl-hexaanzuur; 2-aminomethyl-6-(3-chloorfenyl)-5-methyl-hexaanzuur; 2-aminomethyl-5-methyl-6-(3-trifluormethyl-fenyl)-hexaan- zuur; 5 2-aminomethyl-5-methyl-6-(4-trifluormethyl-fenyl)-hexaan- zuur; 2-aminomethyl-5-benzyl-heptaanzuur; 2-aminomethyl-5-(3-chloor-benzyl)-heptaanzuur; 2-aminomethyl-5-(3-trifluormethyl-benzyl)-heptaanzuur; en 10 2-aminomethyl-5-(4-trifluormethyl-benzyl)-heptaanzuur.
6. Farmaceutisch preparaat, omvattende: een therapeutisch effectieve hoeveelheid van 15 een verbinding volgens één van de conclusies 1-5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
7. Gebruik van een verbinding volgens één van de con- 20 clusies 1-5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen uit: epilepsie, flauwteaanvallen, fibromyalgie, hy-25 pokinesie, craniale aandoeningen, opvliegers en es sentieel trillen; chemische afhankelijkheden en verslavingen aan alcohol, amfetaminen en amfetamineachtige stoffen, caffeïne, cannabis, cocaïne, heroïne, hallucinoge-30 nen, tabak, geïnhaleerde stoffen en aërosoldrijfmid- delen, nicotine, opioïden, fenylglycidinederivaten, sedatieven, hypnotica, benzodiazepinen en andere anxiolytica; ontwenningssymptomen verbonden met de afhanke-35 lijkheden, verslavingen of verslavende gedragingen, waaronder gokken; en migraine; spasticiteit, spierspasticiteit, hy-potonie met verlamming, artritis, prikkelbare darm-syndroom, chronische pijn, acute pijn, neuropatische pijn, post-herpetische neuralgie, lage rugpijn, chi-5 rurgische pijn, vasculaire hoofdpijn, sinushoofd pi jn, chronische hoofdpijn, ontstekingsaandoeningen, reumatoïde artritis, osteoartritis, psoriasis, ziekte modificatie van osteoartritisziekte, diurese, premenstruaal syndroom, premenstruale disforische 10 aandoening, tinnitus en maagschade.
8. Gebruik van een verbinding volgens één van de conclusies 1-5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor het bereiden van een geneesmiddel voor 15 het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen uit: delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder ziekte van Parkinson, de ziekte van Hunting-20 ton, de ziekte van Alzheimer, seniele dementie, de mentie van het Alzheimer type, geheugenaandoening, vasculaire dementie en andere dementieën, waaronder dementie ten gevolge van HlV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte 25 van Piek, Creutzfeldt-Jakob ziekte of ten gevolge van meervoudige etiologieën; bewegingsaandoeningen waaronder akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiaire paroxysmale dys-kinesieën, spasticiteiten, syndroom van Tourette, 30 syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-stijf syn droom; extra-pyramidale bewegingsaandoeningen zoals geneesmiddel-geïnduceerde bewegingsaandoeningen, waaronder neuroleptisch-geïnduceerd Parkinsonisme, 35 neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neuroleptisch- geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch-geïndu- ceerde acute akathisie, neuroleptisch-geïnduceerde tardieve dyskinesie en geneesmiddel-geïnduceerd hou-dingstrillen; syndroom van Down; 5 demyelinerende ziekten waaronder multiple scle rose en amylolaterale sclerose, perifere neuropathie, waaronder diabetische en chemotherapie-geïndu-ceerde neuropathie, of post-herpetische neuralgie, trigeminale neuralgie, segmentale of intercostale 10 neuralgie en andere neuralgieën; en cerebrale vasculaire aandoeningen ten gevolge van acute of chronische cerebrovasculaire schade waaronder cerebraal infarct, subarachnoïde bloeding of cerebraal oedeem. 15
9. Gebruik van een verbinding volgens één van de conclusies 1-5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen 20 uit slaapaandoeningen, slapeloosheid, geneesmiddel- geassocieerde slapeloosheid, REM-slaapaandoeningen, hypersomnie, narcolepsie, slaap-waakcyclus- aandoeningen, slaapapneusyndromen, parasomnieën, rusteloos beensyndroom, jetlag, periodieke ledemaat-25 bewegingsaandoening, veranderde slaaparchitectuur, of slaapaandoeningen verbonden met ploegenwerk en onregelmatige werkuren.
10. Gebruik van een verbinding volgens één van de con- 30 clusies 1-5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen uit: stemmingsaandoeningen, waaronder depressie of 35 depressieve aandoeningen, waaronder enkelvoudig epi sodische of herhalende majeure depressieve aandoe- ningen, dysthymische aandoeningen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholieke depressie, waaronder anorexie, gewichtsverlies, slapeloosheid, vroeg in de ochtend wakker worden en psycho-5 motorvertraging, atypische depressie of reactieve depressie, waaronder verhoogde eetlust, hypersomnie, psycho-motoragitatie of irriteerbaarheid, seizoens-affectieve aandoening en pediatrische depressie; bipolaire aandoeningen of manische depressie, 10 waaronder bipolaire I aandoening, bipolaire II aan doening en cyclothymische aandoening; gedragsaandoening en verstorend gedragsaandoe- ning ; angstaandoeningen, waaronder panische aandoe-15 ning met of zonder agorafobie, agorafobie zonder ge schiedenis van panische aandoening, specifieke fobieën, waaronder specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie, obsessief-compulsieve aandoening, stressaandoeningen, waaronder posttraumatische 20 stressaandoening en acute stressaandoening en gege neraliseerde angstaandoeningen; borderline personaliteitsaandoening; schizofrenie en andere psychotische aandoeningen, waaronder schizofreniforme aandoeningen, schi-25 zo-affectieve aandoeningen, waanvoorstellingsaandoe- ningen, korte psychotische aandoeningen, gedeelde psychotische aandoeningen, psychotische aandoeningen met waanvoorstellingen of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst verbonden met psycho-30 se, psychotische stemmingsaandoeningen, waaronder ernstige majeure depressieve aandoening; stemmingsaandoeningen verbonden met psychotische aandoeningen waaronder acute manie en depressie verbonden met bipolaire aandoening, stemmingsaandoe-35 ningen verbonden met schizofrenie; en gedragsverstoringen verbonden met mentale achterlijkheid, autistische aandoening, en gedragsaan-doening. 1029821
NL1029821A 2003-09-25 2005-08-26 Aminozuren met affiniteit voor het alfa-2-delta-proteïne. NL1029821C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50595303P 2003-09-25 2003-09-25
US50595303 2003-09-25
US50744303P 2003-09-30 2003-09-30
US50744303 2003-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1029821A1 NL1029821A1 (nl) 2005-10-13
NL1029821C2 true NL1029821C2 (nl) 2006-06-19

Family

ID=34396281

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1027115A NL1027115C2 (nl) 2003-09-25 2004-09-24 Aminozuren met affiniteit voor het alfa-2-delta-proteïne.
NL1029821A NL1029821C2 (nl) 2003-09-25 2005-08-26 Aminozuren met affiniteit voor het alfa-2-delta-proteïne.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1027115A NL1027115C2 (nl) 2003-09-25 2004-09-24 Aminozuren met affiniteit voor het alfa-2-delta-proteïne.

Country Status (27)

Country Link
US (3) US7179934B2 (nl)
EP (1) EP1667957A2 (nl)
JP (2) JP4001349B2 (nl)
KR (2) KR100768974B1 (nl)
AP (1) AP2006003544A0 (nl)
AR (1) AR046022A1 (nl)
AU (1) AU2004276072A1 (nl)
BR (1) BRPI0414781A (nl)
CA (1) CA2540208A1 (nl)
CO (1) CO5680413A2 (nl)
CR (1) CR8290A (nl)
EA (1) EA200600467A1 (nl)
EC (1) ECSP066450A (nl)
IL (1) IL173764A0 (nl)
IS (1) IS8308A (nl)
MA (1) MA28048A1 (nl)
MX (1) MXPA06003395A (nl)
NL (2) NL1027115C2 (nl)
NO (1) NO20061812L (nl)
OA (1) OA13258A (nl)
PA (1) PA8613101A1 (nl)
PE (1) PE20050434A1 (nl)
RS (1) RS20060210A (nl)
TN (1) TNSN06095A1 (nl)
TW (1) TW200528420A (nl)
UY (1) UY28533A1 (nl)
WO (1) WO2005030700A2 (nl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008505879A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アルファ−２−デルタタンパク質に親和性を有するベータ−アミノ酸の製造
CA2602418A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Preparation of optically pure beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
JP2009516675A (ja) * 2005-11-17 2009-04-23 ファイザー・リミテッド 疼痛を治療するためのイソシステイン誘導体
BRPI0708671A2 (pt) * 2006-03-06 2011-06-07 Pfizer Prod Inc ligantes alfa-2-delta para sono não restaurador
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
EP1903027A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2014069626A1 (ja) * 2012-11-01 2014-05-08 協和発酵キリン株式会社 ピリミドジアゼピノン化合物の製造方法
US10610512B2 (en) 2014-06-26 2020-04-07 Island Breeze Systems Ca, Llc MDI related products and methods of use
CN116351339A (zh) * 2022-06-07 2023-06-30 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种液体组合物的生产设备及其制备方法和用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US195251A (en) * 1877-09-18 Improvement in coffee-roasters
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5578606A (en) * 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6153650A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
US6306909B1 (en) * 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
GEP20074142B (en) * 1999-06-10 2007-07-10 Warner Lambert Co Mono- and Disubstituted 3-Propyl Gamma-Aminobutyric Acids
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
GB0322140D0 (en) * 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations

Also Published As

Publication number Publication date
PA8613101A1 (es) 2005-08-04
CO5680413A2 (es) 2006-09-29
JP4001349B2 (ja) 2007-10-31
WO2005030700A2 (en) 2005-04-07
US7179934B2 (en) 2007-02-20
AP2006003544A0 (en) 2006-04-30
US20050101643A1 (en) 2005-05-12
WO2005030700A3 (en) 2005-08-04
IL173764A0 (en) 2006-07-05
US7388023B2 (en) 2008-06-17
CR8290A (es) 2006-10-17
MA28048A1 (fr) 2006-07-03
JP2007291124A (ja) 2007-11-08
AU2004276072A1 (en) 2005-04-07
KR100768974B1 (ko) 2007-10-22
NL1027115A1 (nl) 2005-03-29
AR046022A1 (es) 2005-11-23
US20050124668A1 (en) 2005-06-09
MXPA06003395A (es) 2006-06-08
TW200528420A (en) 2005-09-01
PE20050434A1 (es) 2005-06-14
EP1667957A2 (en) 2006-06-14
BRPI0414781A (pt) 2006-11-21
TNSN06095A1 (fr) 2007-10-03
JP2007506727A (ja) 2007-03-22
KR20060058137A (ko) 2006-05-29
ECSP066450A (es) 2006-09-18
RS20060210A (en) 2008-09-29
NL1027115C2 (nl) 2005-09-07
US20070129550A1 (en) 2007-06-07
NL1029821A1 (nl) 2005-10-13
IS8308A (is) 2006-02-16
NO20061812L (no) 2006-06-26
CA2540208A1 (en) 2005-04-07
OA13258A (en) 2007-01-31
KR20070039986A (ko) 2007-04-13
EA200600467A1 (ru) 2006-08-25
UY28533A1 (es) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1029821C2 (nl) Aminozuren met affiniteit voor het alfa-2-delta-proteïne.
EP1492761B1 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
US20060247282A1 (en) Methods for using amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
ZA200601389B (en) Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
AU2005203759B2 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060209

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20100401